Clopidogrel Zentiva
Artikli sisukord
Clopidogrel Zentiva
Clopidogrel Zentiva on ravim, mille toimeaine on klopidogreel. Seda turustatakse roosade tablettidena (ümmargused 75 mg, piklikud 300 mg).
Clopidogrel Zentiva
Kokkuvõte üldsusele
Clopidogrel Zentiva
klopidogreel
Mis on Clopidogrel Zentiva?
Clopidogrel Zentiva on ravim, mille toimeaine on klopidogreel. Seda turustatakse roosade tablettidena (ümmargused 75 mg, piklikud 300 mg).
Milleks Clopidogrel Zentivat kasutatakse?
Clopidogrel Zentivat kasutatakse trombidest (soonesisestest verehüüvetest) põhjustatud probleemide ennetamiseks täiskasvanutel, kellel on:
hiljuti olnud südameinfarkt; Clopidogrel Zentiva manustamist tohib alustada mõne kuni 35 päeva jooksul pärast infarkti;
hiljuti olnud isheemiline insult (aju teatud osa verevarustushäiretest tingitud insult); Clopidogrel Zentiva manustamist tohib alustada 7 päeva kuni 6 kuu jooksul pärast insulti;
perifeersete arterite haigus (arteriverevoolu probleemid);
ägedaks koronaarsündroomiks nimetatav haigusseisund. Sel juhul tuleb Clopidogrel Zentivat manustada koos aspiriiniga (samuti antikoagulant). Äge koronaarsündroom on südamehaiguste rühm, kuhu kuuluvad südameinfarkt ja ebastabiilne stenokardia (rinnaangiin, teatud tugev rindkerevalu). Mõnedele nendele patsientidele on paigaldatud stent (ahenenud arterit avardav väike toru).
kodade virvendus (südamekodade korrapäratu kiire kokkutõmbumine), mille korral tuleb ravimit manustada koos aspiriiniga. Ravimit kasutatakse patsientidel, kellel on vähemalt üks
Varasem nimetus Clopidogrel Winthrop.
vaskulaarhäirete, näiteks südameinfarkti või insuldi riskitegur, kes ei saa võtta K-vitamiini antagoniste (vere hüübimist pärssivad ravimid) ja kellel on väiksem verejooksu risk.
Clopidogrel Zentiva on retseptiravim.
Kuidas Clopidogrel Zentivat kasutatakse?
Clopidogrel Zentiva tavaannus on üks 75 mg tablett üks kord ööpäevas. Ägeda koronaarsündroomi korral algab ravi üldiselt küllastusannusega, kus võetakse üks 300 mg tablett või neli 75 mg tabletti. Seejärel jätkatakse tavalise annusega 75 mg ööpäevas vähemalt 4 nädalat (ST-segmendi elevatsiooniga infarkti korral) või kuni 12 kuud (ebastabiilse stenokardia või Q-sakita südameinfarkti korral). Ägeda koronaarsündroomi ja kodade virvenduse korral kasutatakse Clopidogrel Zentivat koos aspiriiniga, mille annus ei tohi ületada 100 mg.
Clopidogrel Zentiva muundub organismis toimeaine aktiivseks vormiks. Geneetilistel põhjustel ei suuda kõikide patsientide organism Clopidogrel Zentivat edukalt muundada, mis võib nende ravivastust vähendada. Nendel patsientidel kasutatav parim annus ei ole veel kindlaks määratud.
Kuidas Clopidogrel Zentiva toimib?
Clopidogrel Zentiva toimeaine klopidogreel on trombotsüütide agregatsiooni (vereliistakute kokkukleepumise) inhibiitor, mis aitab ennetada trombide (soonesiseste verehüüvete) tekkimist. Veri hüübib teatud vererakkude – trombotsüütide (vereliistakute) – agregatsiooni (kokkukleepumise) tõttu. Klopidogreel peatab trombotsüütide agregatsiooni, blokeerides adenosiindifosfaadi seondumise teatud retseptoriga trombotsüütide pinnal. Nii ei kleepu trombotsüüdid kokku ja väheneb trombide tekke risk, millega ennetatakse järgmist infarkti või insulti.
Kuidas Clopidogrel Zentivat uuriti?
Clopidogrel Zentivat võrreldi aspiriiniga uuringus (CAPRIE), milles osales ligikaudu 19 000 patsienti, kellel oli hiljuti olnud südameinfarkt või isheemiline insult või väljakujunenud perifeersete arterite haigus. Efektiivsuse põhinäitaja oli arv, mitmel patsiendil tekkis uus isheemianäht (südameinfarkt, isheemiline insult või surm) 1–3 aasta jooksul.
Ägeda koronaarsündroomi uuringus võrreldi Clopidogrel Zentivat platseeboga (näiv ravim) uuringus, milles osales üle 12 000 ST-segmendi elevatsioonita patsiendi, kellest 2172 patsiendile sisestati uuringu ajal stent (uuring CURE, kestis kuni aasta). Clopidogrel Zentivat võrreldi platseeboga järgmises kahes uuringus, milles osalesid ST-segmendi elevatsiooniga patsiendid: CLARITY, milles osales üle 3000 patsiendi ja mis kestis kuni 8 päeva, ning COMMIT, milles osales ligi 46 000 patsienti ja milles patsiendid manustasid kuni 4 nädala vältel Clopidogrel Zentivat koos metoprolooliga (samuti südameprobleemide või kõrge vererõhu ravim) või ilma. Ägeda koronaarsündroomi uuringutes manustasid kõik patsiendid ka aspiriini ja efektiivsuse põhinäitaja oli nende patsientide arv, kellel esines uuringu ajal teatud näht, näiteks arteriummistus või uus südameinfarkt, või kes surid.
Kodade virvenduse korral võrreldi Clopidogrel Zentivat platseeboga (mõlemat manustatuna koos aspiriiniga) ühes põhiuuringus, milles osales ligikaudu 7500 vaskulaarhäirete vähemalt ühe riskiteguriga patsienti, keda ei saa ravida K-vitamiini antagonistiga. Patsiente raviti keskmiselt 3 aastat ja efektiivsuse põhinäitaja oli nende patsientide arv, kellel tekkis näht, näiteks südameinfarkt, isheemiline insult või surm.
Clopidogrel ZentivaF EMA/860041/2011 Lk 2/3Clopidogrel ZentivaF EMA/860041/2011 Lk 3/3
Milles seisneb uuringute põhjal Clopidogrel Zentiva kasulikkus?
Clopidogrel Zentiva oli uute isheemianähtude ennetamisel aspiriinist efektiivsem. Uuringus CAPRIE tekkis Clopidogrel Zentivaga ravitute rühmas 939 isheemianähtu ja aspiriinirühmas 1020, mis näitab Clopidogrel Zentiva korral riski suhtelist vähenemist 9% võrrelduna aspiriiniga. See tähendab, et Clopidogrel Zentiva kasutamisel tekib uusi isheemianähte väiksemal arvul patsientidel kui aspiriini kasutamisel. Teisisõnu jääb ligikaudu 10 patsiendil 1000st 2 aasta jooksul pärast seda, kui nad on hakanud võtma aspiriini asemel Clopidogrel Zentivat, uus isheemianäht tekkimata.
ST-segmendi elevatsioonita ägeda koronaarsündroomi korral oli nähtude tekke üldine suhteline risk 20% väiksem kui platseebo korral. Vähenemine esines ka stentiga patsientidel. ST-segmendi elevatsiooniga müokardiinfarkti korral esines Clopidogrel Zentiva manustanud patsientide hulgas vähem nähte kui platseebot saanute seas (uuringus CLARITY 262 patsiendil 377st ning uuringus COMMIT 2121 patsiendil 2310st). See näitas, et Clopidogrel Zentiva vähendab nähtude tekke riski.
Kodade virvendusega patsientidel toimunud uuringus võrrelduna koos aspiriiniga manustatud platseeboga vähendas koos aspiriiniga võetud Clopidogrel Zentiva uute haigusnähtude riski 11%, kusjuures kõige rohkem vähenes insuldi risk (28%).
Mis riskid Clopidogrel Zentivaga kaasnevad?
Clopidogrel Zentiva kõige sagedamad kõrvalnähud (esinenud 1–10 patsiendil 100st) on hematoom (verevalum), epistaksis (ninaverejooks), seedekulgla hemorraagia (verejooks maos või sooles), kõhulahtisus, kõhuvalu, düspepsia (kõrvetised) ning verevalumid ja veritsemine süstekohal. Clopidogrel Zentiva kohta teatatud kõrvalnähtude täielik loetelu on pakendi infolehel.
Clopidogrel Zentivat ei tohi kasutada patsiendid, kes võivad olla klopidogreeli või selle ravimi mis tahes muu koostisaine suhtes ülitundlikud (allergilised). Clopidogrel Zentivat ei tohi kasutada patsiendid, kellel on raske maksahaigus või verejookse põhjustav haigus, näiteks maohaavand või ajuverejooks.
Miks Clopidogrel Zentiva heaks kiideti?
Inimravimite komitee otsustas, et Clopidogrel Zentiva kasulikkus on suurem kui sellega kaasnevad riskid, ja soovitas anda ravimi müügiloa.
Muu teave Clopidogrel Zentiva kohta
Euroopa Komisjon andis Clopidogrel Zentiva müügiloa, mis kehtib kogu Euroopa Liidu territooriumil, 16. juulil 2008. Müügiluba põhineb 1998. aastal antud Plavixi müügiloal (teabel põhineva nõusoleku alusel). Ravimi nimetus muudeti 23. augustil 2011 Clopidogrel Zentivaks.
Euroopa avaliku hindamisaruande täistekst Clopidogrel Zentiva kohta on ameti veebilehel: website ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports. Kui vajate ravimiga Clopidogrel Zentiva toimuva ravi kohta lisateavet, lugege palun pakendi infolehte (mis on samuti Euroopa avaliku hindamisaruande osa) või pöörduge oma arsti või apteekri poole.
Kokkuvõtte viimane uuendus: 11-2011.
LISA I
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Clopidogrel Zentiva 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 75 mg klopidogreeli (vesiniksulfaadina)
Abiained: iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 3 mg laktoosi ja 3,3 mg hüdrogeenitud
kastoorõli
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett.
Roosa, ümmargune, kaksikkumer, ühele poolele on sisse pressitud “75” ja teisele poolele “1171”.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Aterotrombootiliste haigusjuhtude ärahoidmine
Klopidogreel on näidustatud:
· müokardiinfarkti (tekkinud mõni päev kuni 35 päeva tagasi), isheemilise insuldi (tekkinud
7 päeva kuni 6 kuud tagasi) või perifeersete arterite kindlakstehtud haigusega täiskasvanud
patsientidele.
· ägeda koronaarsündroomiga täiskasvanud patsientidele:
- ST-segmendi elevatsioonita ägeda koronaarsündroomi korral (ebastabiilne stenokardia või
Q-sakita müokardiinfarkt), k.a patsiendid, kellele paigaldatakse veresoonde võrktoru
(koronaarstent) perkutaanse koronaarse interventsiooni käigus; kombinatsioonis
atsetüülsalitsüülhappega (ASH).
- ST-segmendi elevatsiooniga ägeda müokardi infarkti korral kombinatsioonis ASH-ga
farmakoteraapiat saavatel patsientidel, kellele on näidustatud trombolüütiline ravi
Aterotrombootiliste ja trombemboolsete haigusjuhtude ärahoidmine südamekodade virvenduse korral
Klopidogreel on näidustatud kombinatsioonis ASH-ga aterotrombootiliste ja trombemboolsete
haigusjuhtude, k.a insuldi ärahoidmiseks südamekodade virvendusega täiskasvanud patsientidel, kellel
on vähemalt üks vaskulaarsete haigusjuhtude riskifaktor, ravi K-vitamiini antagonistidega (VKA) ei ole
sobiv ja veritsusoht on madal.
Lisainformatsiooni vt lõik 5.1.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
· Täiskasvanud ja vanurid.
Klopidogreeli tuleb manustada ühekordse ööpäevase annusena 75 mg.
Ägeda koronaarsündroomiga patsiendid:
- ST segmendi elevatsioonita ägeda koronaarsündroomiga patsientidel (ebastabiilse
stenokardia või Q-sakita müokardiinfarkt), alustatakse ravi klopidogreeliga ühekordse
löökannusega 300 mg, seejärel jätkatakse 75 mg-ga üks kord päevas (koos
atsetüülsalitsüülhappega (ASH) 75...325 mg päevas). Kuna ASH suuremad annused
suurendavad verejooksu riski, ei soovitata suuremaid ASH annuseid kui 100 mg. Ravi
optimaalne kestus ei ole teada. Kliiniliste uuringute tulemuste põhjal võiks soovitada kuni
12 kuud kestvat ravi ja maksimaalset efekti täheldati 3. kuul (vt lõik 5.1).
- ST segmendi elevatsiooniga ägeda müokardi infarkti korral peab klopidogreeli manustama
75 mg üks kord päevas, alustades 300 mg küllastusannusega kombinatsioonis ASH-ga
koos trombolüütiliste ravimitega või ilma. Üle 75 aasta vanustel patsientidel peab alustama
ravi klopidogreeliga ilma küllastusannuseta. Kombinatsioonravi peab alustama nii ruttu
kui võimalik pärast sümptomite teket ning jätkama vähemalt 4 nädalat. Klopidogreeli ja
ASH kombinatsioonravist saadavat kasu üle neljanädalase kasutamise korral ei ole antud
näidustusel uuritud (vt lõik 5.1).
Südamekodade virvendusega patsientidele tuleb klopidogreeli manustada ühekordse päevase
annusena 75 mg. Peab alustama ASH manustamist (75...100 mg ööpäevas) ja jätkama seda
kombinatsioonis klopidogreeliga (vt lõik 5.1).
Kui annus jääb vahele:
- ja tavapärasest plaanilisest manustamisajast on möödunud vähem kui 12 tundi, peab
patsient võtma annuse otsekohe ja järgmise annuse tavapärasel plaanilisel ajal;
- ja möödunud on üle 12 tunni, peab patsient võtma järgmise annuse tavapärasel plaanilisel
ajal ja ei tohi annust kahekordistada.
· Lapsed
Klopidogreeli ei soovitata kasutada lastel seoses efektiivsusega (vt lõik 5.1).
· Neerukahjustus
Neerukahjustusega patsientidel on kasutamise kogemus piiratud (vt lõik 4.4).
· Maksakahjustus
Mõõduka maksakahjustusega patsientidel, kellel võib olla verejooksu diatees (vt lõik 4.4), on
kasutamise kogemus piiratud.
Manustamisviis
Suukaudne.
Ravimit võib võtta koos toiduga või ilma.
4.3 Vastunäidustused
· Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
· Raske maksakahjustus.
· Äge verejooks, nt peptilisest haavandist või koljusisene verejooks.
4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Veritsemine ja hematoloogilised häired
Veritsusohu ja hematoloogiliste kõrvaltoimete riski tõttu tuleb vererakkude arvu määrata ja/või kõiki
muid vajalikke analüüse teha otsekohe, kui ravi ajal ilmnevad mingidki veritsusele viitavad kliinilised
sümptomid (vt lõik 4.8). Sarnaselt teiste trombotsüütide agregatsiooni pärssivate ainetega tuleb
klopidogreeli manustamisel olla ettevaatlik patsientide puhul, kellel on traumade, operatsioonide või
muude patoloogiliste seisundite tõttu verejooksu oht tõusnud ja patsientide puhul, keda ravitakse ASH,
hepariini, glükoproteiin IIb/IIIa inhibiitorite või mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (MSPVA),
sealhulgas Cox-2 inhibiitoritega. Kõiki verejooksule viitavaid sümptomeid patsientidel tuleb väga
hoolikalt jälgida, kaasa arvatud varjatud verejooksud, eriti ravi esimeste nädalate jooksul ja/või pärast
invasiivset kardiaalset protseduuri või kirurgiat. Klopidogreeli samaaegset kasutamist suukaudsete
antikoagulantidega ei soovitata, kuna see võib suurendada veritsuse intensiivsust (vt lõik 4.5).
Kui patsiendile kavatsetakse teha plaaniline operatsioon ja trombotsüütide agregatsiooni vastane toime
ei ole ajutiselt soovitud, tuleks klopidogreeli manustamine lõpetada 7 päeva enne operatsiooni.
Patsiendid peavad informeerima arste ja hambaarste klopidogreeli kasutamisest enne iga kirurgilist
protseduuri, samuti enne iga uue ravimi kasutamist. Klopidogreel pikendab veritsusaega, seda tuleb
kasutada ettevaatlikult patsientide puhul, kellel esinevad veritsusele kalduvad kahjustused (eriti
seedetrakti- ja silmasisesed).
Patsiente tuleb informeerida sellest, et klopidogreelravi ajal (kombinatsioonis ASH-ga või ilma) võib
verejooksu peatumine võtta kauem aega kui tavaliselt ning et nad peavad kõigist ebatavalistest
(lokalisatsioon või kestvus) veritsustest arstile teatama.
Trombootiline trombotsütopeeniline purpur (TTP)
Väga harvadel juhtudel on klopidogreeli manustamise järgselt teatatud trombootilise
trombotsütopeenilise purpuri (TTP) esinemist, mõnikord isegi pärast lühiajalist kasutamist. Seda
iseloomustab trombotsütopeenia ja mikroangiopaatiline hemolüütiline aneemia koos neuroloogiliste
nähtude, neerufunktsiooni häirete või palavikuga. TTP on potentsiaalselt fataalne seisund, mis vajab
kohest ravi, k.a plasmaferees.
Hiljutine isheemiline insult
Kuna puuduvad vastavad andmed, ei soovitata klopidogreeli kasutamist ägeda isheemilise insuldi
esimese 7 päeva jooksul.
Tsütokroom P450 2C19 (CYP2C19)
Farmakogeneetika: puuduliku CYP2C19 metaboliseerimisvõimega patsientidel moodustub klopidogreeli
soovitatava annuse korral vähem klopidogreeli aktiivset metaboliiti ning toime trombotsüütidele on
nõrgem. On olemas diagnostilised proovid patsiendi CYP2C19 genotüübi määramiseks.
Klopidogreel metaboliseerub aktiivseks metaboliidiks osaliselt CYP2C19 vahendusel, mistõttu selle
ensüümi aktiivsust pärssivad ravimid vähendavad oodatavasti klopidogreeli aktiivse metaboliidi taset.
Selle koostoime kliiniline tähtsus ei ole teada. Ettevaatusabinõuna tuleb vältida CYP2C19 tugevalt või
mõõdukalt inhibeerivate ravimite samaaegset kasutamist (vt lõik 4.5 CYP2C19 inhibeerijate nimekiri, vt
ka lõik 5.2).
Neerukahjustus
Klopidogreeli kasutamise kogemus neerukahjustusega patsientidel on piiratud. Seetõttu tuleb taoliste
patsientide puhul klopidogreeli kasutada ettevaatlikult (vt lõik 4.2) .
Maksakahjustus
Kogemused on piiratud patsientidega, kellel esineb mõõdukas maksahaigus ja kellel võib esineda
veritsusdiatees. Sellistel juhtudel tuleb klopidogreeli kasutada väga ettevaatlikult (vt lõik 4.2).
Abiained
Clopidogrel Zentiva sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, Lapp’i
laktaasipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi imendumishäirega patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.
See ravimpreparaat sisaldab hüdrogeenitud kastoorõli, mis võib tekitada maoärritusnähte ja
kõhulahtisust.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Suukaudsed antikoagulandid: klopidogreeli samaaegset kasutamist suukaudsete antikoagulantidega ei
soovitata, kuna see võib suurendada veritsuse intensiivsust ( vt lõik 4.4). Ehkki klopidogreel,
manustatuna annuses 75 mg ööpäevas, ei mõjutanud S-varfariini farmakokineetikat või INR-i
(international normalised ratio) pikaajalist varfariinravi saavatel patsientidel, suurendab klopidogreeli
ja varfariini koosmanustamine veritsusohtu kummagi ravimi sõltumatu toime tõttu hemostaasile.
Glükoproteiin IIb/IIIa inihibiitorid: klopidogreeli manustamisel tuleb olla ettevaatlik patsientide puhul,
keda samaaegselt ravitakse glükoproteiin IIb/IIIa inhibiitoritega (vt. lõik 4.4).
Atsetüülsalitsüülhape (ASH): ASH ei muutnud klopidogreeli toimet pärssida ADP poolt esile kutsutud
trombotsüütide agregatsiooni , küll aga võimendas klopidogreel ASH toimet kollageeni poolt esile
kutsutud trombotsüütide agregatsioonile. Siiski, 500 mg ASH samaaegne manustamine kaks korda
päevas ühe päeva jooksul ei tugevdanud klopidogreeli poolt esile kutsutud veritsusaja pikenemist.
Klopidogreeli ja atsetüülsalitsüülhappe vaheline farmakodünaamiline interaktsioon, mis suurendab
verejooksu riski, on võimalik. Seetõttu tuleb nende samaaegsel kasutamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).
ASH ja klopidogreeli on siiski samaaegselt kasutatud kuni ühe aasta jooksul (vt lõik 5.1).
Hepariin: tervetel vabatahtlikel läbi viidud kliinilises uuringus ei nõudnud klopidogreeli manustamine
hepariini annuse muutmist ega muutnud hepariini toimet koagulatsioonile. Hepariini samaaegne
manustamine ei avaldanud mõju klopidogreeli poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni
pärssimisele. Võimalik on klopidogreeli ja hepariini vaheline farmakodünaamiline koostoime, mis
suurendab verejooksu riski. Seetõttu tuleb nende samaaegsel kasutamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).
Trombolüütikumid: klopidogreeli, fibriin-spetsiifiliste või mittespetsiifiliste trombolüütiliste ravimite ja
hepariinide samaaegse manustamise ohutust hinnati ägeda müokardiinfarktiga patsientidel. Kliiniliselt
oluliste veritsuste esinemissagedus oli sarnane sellele, mida täheldati trombolüütliste ravimite ja
hepariini manustamisel koos ASH-ga (vt lõik 4.4).
MSPVA: tervetel vabatahtlikel läbi viidud kliinilises uuringus suurendas klopidogreeli ja naprokseeni
samaaegne manustamine varjatud verekaotust seedetraktist. Kuid kuna puuduvad koostoime uuringud
teiste MSVPA-dega, on hetkel ebaselge, kas suurenenud seedetrakti verejooksu oht kaasneb kõigi
MSVPA-dega. Järelikult tuleb klopidogreeli koos MSVPA preparaatidega, sealhulgas Cox-2
inhibiitoritega, manustada ettevaatusega (vt lõik 4.4).
Muu kaasuv ravi:
Klopidogreel metaboliseerub aktiivseks metaboliidiks osaliselt CYP2C19 vahendusel, mistõttu selle
ensüümi aktiivsust pärssivad ravimid vähendavad oodatavasti klopidogreeli aktiivse metaboliidi taset.
Selle koostoime kliiniline tähtsus ei ole teada. Ettevaatusabinõuna tuleb vältida CYP2C19 tugevalt või
mõõdukalt inhibeerivate ravimite samaaegset kasutamist (vt lõigud 4.4 ja 5.2).
CYP2C19 inhibeerivate ravimite hulka kuuluvad omeprasool ja esomeprasool, fluvoksamiin,
fluoksetiin, moklobemiid, vorikonasool, flukonasool, tiklopidiin, tsiprofloksatsiin, tsimetidiin,
karbamasepiin, okskarbasepiin ja klooramfenikool.
Prootonpumba inhibiitorid (PPI):
Omeprasool, manustatuna annuses 80 mg üks kord ööpäevas klopidogreeliga samal ajal või 12-tunnise
vahega, vähendas aktiivse metaboliidi süsteemset saadavust 45% võrra (küllastusannuse korral) ja 40%
võrra (säilitusraviannuse korral). Trombotsüütide agregatsiooni pärssimine langes sellega seoses 39%
(küllastusannus) ja 21% (säilitusraviannus). Esomeprasoolil on eeldatavalt samasugune koostoime
klopidogreeliga.
Jälgimisuuringutes ja kliinilistes uuringutes on saadud vasturääkivaid andmeid selle farmakokineetilise
(FK)/farmakodünaamilise (FD) koostoime kliinilise tähtsuse kohta seoses suuremate
kardiovaskulaarsete juhtudega. Ettevaatusabinõuna tuleb vältida omeprasooli või esomeprasooli
samaaegset kasutamist (vt lõik 4.4).
Pantoprasooli ja lansoprasooliga on täheldatud väiksemat langust aktiivse metaboliidi süsteemses
saadavuses.
Samaaegse ravi korral pantoprasooliga annuses 80 mg ööpäevas oli aktiivse metaboliidi
kontsentratsioon vereplasmas 20% madalam (küllastusannus) ja 14% madalam (säilitusraviannus).
Sellega seoses vähenes trombotsüütide agregatsiooni pärssimine vastavalt 15% ja 11%. Need tulemused
näitavad, et klopidogreeli võib manustada koos pantoprasooliga.
Puuduvad tõendid teiste maohapet vähendavate ravimite nt H2 blokaatorite (välja arvatud tsimetidiin,
mis on CYP2C19 inhibiitor) või antatsiidide koostoime kohta klopidogreeli trombotsüütide
agregatsiooni vastase toimega.
Muud ravimid: Klopidogreeli ja teiste ravimitega on tehtud mitmeid kliinilisi uuringuid võimalike
farmakodünaamiliste ja farmakokineetiliste koostoimete avastamiseks. Ühtegi kliiniliselt olulist
farmakodünaamilist koostoimet ei täheldatud klopidogreeli samaaegsel manustamisel atenolooli,
nifedipiini või mõlema - atenolooli ja nifedipiiniga. Samaaegne fenobarbitaali või östrogeenide
manustamine ei mõjutanud märkimisväärselt klopidogreeli farmakodüaamilist aktiivsust.
Klopidogreeli samaaegne manustamine ei mõjutanud digoksiini ega teofülliini farmakokineetikat.
Antatsiidid ei mõjutanud klopidogreeli imendumise ulatust.
CAPRIE uuringu tulemused näitavad, et CYP2C19 vahendusel metaboliseeruvaid fenütoiini ja
tolbutamiidi võib klopidogreeliga ohutult koos manustada.
Peale ülalkirjeldatud koostoimeuuringute ei ole klopidogreeli ja mõnede teiste, aterotrombootiliste
haigustega patsientidele tavapäraselt manustatavate ravimite kohta koostoimete alaseid uuringuid veel
teostatud. Siiski, kliinilistes uuringutes osalenud patsientidele manustati koos klopidogreeliga väga
paljusid erinevaid ravimeid, s.h diureetikumid, beeta-adrenoblokaatorid, AKE inhibiitorid,
kaltsiumikanali blokaatorid, kolesterooli taset langetavad ained, pärgartereid laiendavad ravimid,
antidiabeetilised ravimid (k.a insuliin), antiepileptilised ravimid ja GPIIb/IIIa antagonistid, mis ükski ei
põhjustanud kliiniliselt olulisi ebasoovitavaid koostoimeid.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Kuna klopidogreeli kasutamise kohta raseduse ajal puuduvad kliinilised andmed, ei soovitata
klopidogreeli ettevaatuse mõttes raseduse ajal kasutada.
Loomuuringutes ei ilmnenud klopidogreeli kasutamisel tõendeid raseduse, embrüonaalse/loote arengu,
poegimise ja postnataalse arengu kahjustuste kohta. (vt lõik 5.3).
Imetamine
Ei ole teada, kas klopidogreel eritub inimese rinnapiima. Loomkatsed on näidanud, et klopidogreel
eritub rinnapiima. Ettevaatusabinõuna ei tohi Iscover’iga ravi ajal rinnaga toitmist jätkata Clopidogrel
Zentiva.
Fertiilsus
Klopidogreel ei mõjutanud fertiilsust loomkatsetes.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Klopidogreelil ei ole toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele või on see toime ebaoluline.
4.8 Kõrvaltoimed
Klopidogreeli ohutust on uuritud enam kui 44000 patsiendil, kes osalesid kliinilistes uuringutes, kaasa
arvatud enam kui 12000 patsienti, keda raviti 1 aasta või kauem. Kokkuvõtvalt oli CAPRIE uuringus
klopidogreel annuses 75 mg/ööpäevas võrreldav ASH annusega 325 mg/ööpäevas sõltumata vanusest,
soost ja rassist. Alljärgnevalt käsitletakse kliiniliselt olulisi kõrvaltoimeid, mida täheldati CAPRIE,
CURE, CLARITY, COMMIT ja ACTIVE-A-nimelistes uuringutes. Lisaks kogemusele kliinilistest
uuringutest, on täheldatud spontaanseid kõrvaltoimeid.
Veritsus on kõige sagedasem kõrvaltoime kliinilistes uuringutes, samuti turustamisjärgselt, enamasti
esimese kuu jooksul oli see kõige sagedamini täheldatud.
CAPRIE uuringus oli veritsuse esinemissagedus nii klopidogreeli kui ka ASH-ga ravitud patsientidel
9,3%. Tõsiste juhtude esinemissagedus oli klopidogreeli ja ASH-ga sarnane.
CURE uuringus ei lisandunud suurte verejooksude arv 7 päeva jooksul pärast koronaaršunteerimist
klopidogreel pluss ASH rühma patsientidel, kes lõpetasid ravi viis päeva enne kirurgiat. Patsientidel,
kes jätkasid koronaarkirurgiani jäänud viie päeva jooksul ravi, esines verejookse klopidogreel pluss
ASH grupis 9,6%ja platseebo pluss ASH grupis 6,3%.
CLARITY uuringus suurenes veritsuste üldine esinemissagedus klopidogreel pluss ASH grupis,
võrreldes platseebo pluss ASH grupiga. Suurte verejooksude esinemissagedus oli mõlemas grupis
samaväärne. Lähteparameetrite ning fibrinolüütilise või hepariinravi alusel määratletud patsientide
alagruppides olid tulemused samalaadsed.
COMMIT uuringus oli mittetserebraalsete ja tserebraalsete suurte verejooksude üldine esinemissagedus
madal ning samaväärne mõlemas grupis.
ACTIVE-A uuringus oli suurte verejooksude esinemissagedus klopidogreel + ASH grupis kõrgem kui
platseebo + ASH grupis (6,7% versus 4,3%). Suured verejooksud olid mõlemas grupis enamasti
ekstrakraniaalsed (5,3% klopidogreel + ASH grupis; 3,5% platseebo + ASH grupis), peamiselt
seedetraktis (3,5% vs 1,85%). Intrakraniaalseid verejookse oli klopidogreel + ASH grupis rohkem kui
platseebo + ASH grupis (vastavalt 1,4% versus 0,8%). Rühmadevaheline fataalsete verejooksude
esinemissagedus ei erinenud statistiliselt olulisel määral (1,1% klopidogreel + ASH grupis ja 0,7%
platseebo + ASH grupis), samuti hemorraagilise insuldi esinemissagedus (vastavalt 0,8% ja 0,6%).
Kliinilistes uuringutes või spontaanselt registreeritud teised kõrvaltoimed on loetletud alljärgnevas
tabelis. Nende esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: sage (>1/100, 1/1000,
1/10000, <1/1000); väga harv (<1/10000). Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed
toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.
4.9 Üleannustamine
Üleannustamine klopidogreeli manustamisel võib viia veritsusaja pikenemisele ja järgnevatele
veritsustüsistustele. Veritsemise tekkimisel tuleb kaaluda vastavat ravi.
Klopidogreeli farmakoloogilise toime antidooti ei tunta. Kui on tarvilik kohene pikenenud veritsusaja
korrigeerimine, võib trombotsüütide infusioon avaldada klopidogreelile vastupidist toimet.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: trombotsüütide agregatsiooni inhibiitor, v.a hepariin; ATC-kood: B01AC-04.
Klopidogreel on eelravim, üks selle metaboliitidest on trombotsüütide agregatsiooni inhibiitor.
Klopidogreel peab metaboliseeruma CYP450 ensüümide vahendusel, et moodustuks aktiivne metaboliit,
mis inhibeerib trombotsüütide agregatsiooni. Klopidogreeli aktiivne metaboliit pärsib valikuliselt
adenosiindifosfaadi (ADP) seondumist trombotsüütide P2Y12 retseptoriga ja järgnevat ADP vahendatud
glükoproteiin GPIIb/IIIa kompleksi aktiveerumist, pärssides seeläbi trombotsüütide agregatsiooni.
Seoses pöördumatu seondumisega on mõjutatud trombotsüüdid kahjustatud elutsükli lõpuni (ligikaudu
7...10 päeva) ja trombotsüütide normaalne funktsioon taastub vastavuses trombotsüütide taastekke
kiirusega. Teiste, ADP-st erinevate agonistide poolt esile kutsutav trombotsüütide agregatsioon on
samuti pärsitud seoses blokeeritud trombotsüütide aktivatsiooni võimendumisega vabanenud ADP
poolt.
Kõikidel patsientidel ei saavutata trombotsüütide adekvaatset pärssimist, sest aktiivne metaboliit
moodustub CYP450 ensüümide vahendusel, millest osa on polümorfsed või pärsitakse muude ravimite
poolt.
Korduvad annused 75 mg päevas põhjustasid ADP vahendusel toimuva trombotsüütide agregatsiooni
pärssimise esimesest päevast alates; toime suurenes progresseeruvalt ja jõudis tasakaalufaasi 3 ja
7 päeva vahel. Tasakaalufaasis oli keskmine pärssimise ulatus päevase annusega 75 mg vahemikus
40% ja 60%. Trombotsüütide agregatsiooni ja veritsusaja normaalsed väärtused taastusid üldiselt
5 päeva jooksul peale ravi katkestamist.
Klopidogreeli ohutust ja efektiivsust on hinnatud 5 topeltpimemeetodil teostatud uuringus, milles osales
üle 88000 patsiendi: CAPRIE uuringus võrreldi klopidogreeli ASH-ga, CURE, CLARITY, COMMIT
ja ACTIVE-A uuringutes võrreldi klopidogreeli platseeboga, mõlemat ravimit manustatuna koos ASH
ja muulaadse standardraviga.
Äsjane müokardi infarkt (MI), äsjane insult või väljakujunenud perifeersete arterite haigus
CAPRIE uuringusse kaasati 19185 patsienti aterotromboosiga, mis oli väljendunud hiljutise
müokardiinfarktina (<35 päeva), hiljutise isheemilise insuldina (7 päeva kuni 6 kuud) või perifeersete
arterite haigusega (PAD). Patsiendid randomiseeriti kahte rühma, kes hakkasid saama klopidogreeli
75 mg/päevas või ASH-d 325 mg/päevas. Neid jälgiti 1...3 aastat. Müokardiinfarkti alarühmas raviti
enamikku patsiente infarktile järgnenud paari päeva jooksul ASH-ga.
Klopidogreel vähendas oluliselt uute isheemiliste ilmingute esinemist (kombineeritud tulemusnäitaja:
müokardiinfarkt, isheemiline insult ja surm vaskulaarsetel põhjustel) võrreldes ASH-ga. Ravikavatsuse
alusel tehtud analüüsis täheldati 939 juhtu klopidogreeli rühmas ja 1020 juhtu ASH rühmas (suhtelise
riski vähenemine (RRR) 8,7%, [95% CI: 0,2...16,4]; p=0,045), mis tähendab, et iga 1000 patsiendi
kohta, keda raviti kaks aastat, välditi veel 10-l (CI: 0…20) patsiendil uue isheemilise tüsistuse teke.
Kogusuremuse analüüsis, mis oli teisene tulemusnäitaja, ei täheldatud klopidogreeli ja ASH rühmade
vahel olulist erinevust (vastavalt 5,8% ja 6,0%).
Haigusgruppide alusel (müokardiinfarkt, isheemiline insult ja PAD) teostatud alarühmaanalüüsis
täheldati kõige suuremat efekti (statistiliselt olulist, p=0,003) patsientidel, kes kaasati uuringusse PAD
alusel (eriti neil, kellel anamneesis oli ka müokardi infarkt) (RRR=23,7%; CI: 8,9...36,2), väiksemat
efekti (ei erinenud oluliselt ASH rühmast) täheldati insuldi patsientidel (RRR=7,3%; CI: - 5,7...18,7
[p=0,258]). Patsientidel, kes kaasati uuringusse ainult hiljutise müokardiinfarkti põhjal, andis
klopidogreel halvemaid tulemusi kui ASH, kuid erinevus ei olnud statistiliselt oluline (RRR=-4,0%; CI:
-22,5...11,7 [p=0.639]). Lisaks viitas alarühmade analüüs vanuse järgi sellele, et klopidogreeli efekt oli
üle 75 aastastel patsientidel nõrgem kui patsientidel vanusega £75 aastat.
Kuna CAPRIE uuringul ei piisanud võimsust hindamaks efektiivsust alarühmades, ei ole selge, kas
suhtelise riski erinevused patsiendirühmade vahel on tõelised või tekkinud juhuse tõttu.
Äge koronaarsündroom
CURE-uuringusse kaasati 12562 ST-segmendi elevatsioonita ägeda koronaarsündroomiga patsienti
(ebastabiilne stenokardia või Q-sakita müokardiinfarkt), kellel viimane valuhoog rindkeres või isheemia
sümptomaatika esines viimase 24 tunni jooksul. Nõutav oli, et patsientidel olid uuele isheemiale viitavad
EKG muutused või kardiaalsete ensüümide aktiivsuse tõus või troponiin I või T väärtuse tõus vähemalt
kaks korda üle normväärtuse. Patsiendid randomiseeriti kahte rühma, kes said klopidogreeli (300 mg
löökannusena, sellele järgnes 75 mg/päevas, N=6259) või platseebot (N=6303), mõlemad grupid said ka
ASH-d (75...325 mg üks kord päevas) ja muud standardravi. Patsiente raviti kuni üks aasta. CUREuuringus
said 823 (6,6%) patsienti samaaegselt raviks ka GPIIb/IIIa retseptorite antagoniste. Hepariine
manustati rohkem kui 90%-le patsientidest. Samaaegne hepariinravi ei mõjutanud märkimisväärselt
veritsuste suhtelist taset klopidogreeli ja platseeborühma vahel.
Primaarse tulemusnäitajaga patsientide arv [kardiovaskulaarne (CV) surm, müokardiinfarkt (MI) või
insult] oli klopidogreeli rühmas 582 (9,3%) ja platseeborühmas 719 (11,4%), suhtelise riski langus 20%
(95% CI 10...28%; p=0,00009) klopidogreeli rühmas (suhtelise riski langus 17% konservatiivset ravi
saanud patsientidel, 29% kui neil oli perkutaanne transluminaalne koronaaride angioplastika (PTKA)
ilma või koos stendiga ja 10% kui neil teostati koronaararterite šunteerimine (KAŠ)). Uued
kardiovaskulaarsed tüsistused (esmane tulemusnäitaja) hoiti ära suhtelise riski langusega 22% (CI:8,6 ,
33,4), 32% (CI: 12,8 , 46,4), 4% (CI:-26,9 , 26.7), 6%-lise (CI:-35,5 , 34,3) ja 14% (CI: -31,6 , 44,2)
vastavalt 0...1, 1...3, 3...6, 6...9 ja 9...12-kuul hinnatuna. Seega üle 3 kuu kestnud ravi korral
klopidogreel + ASH grupis saavutatud kasu enam ei suurenenud, kuid verejooksu risk säilis (vt lõik 4.4).
Klopidogreeli kasutamine CURE-uuringus seostus trombolüütilise ravi (RRR=43,3%; CI:24,3%,
57,5%) ja GPIIb/IIIa inhibiitorite (RRR=18,2%; CI: 6,5%, 28,3%) vajaduse vähenemisega.
Kombineeritud esmase tulemusnäitajaga (kardiovaskulaarne (CV) surm, MI, insult või refraktoorne
isheemia) patsientide arv oli klopidogreeli rühmas 1035 (16,5%) ja platseeborühmas 1187 (18,8%),
suhtelise riski langus 14% (95% CI 6...21%; p=0,0005) klopidogreeli rühmas. See kasu väljendus
peamiselt müokardiinfarkti esinemissageduse statistiliselt olulises vähenemises (287 (4,6%)
klopidogreeli rühmas ja 363 (5,8%) platseeborühmas). Puudus toime ebastabiilse stenokardiaga
patsientide rehospitaliseerimise sagedusele.
Erinevate näitajatega (nt ebastabiilne stenokardia, või Q-sakita müokardiinfarkt, madal või kõrge risk,
diabeet, revaskularisatsiooni vajadus, vanus, sugu jne) patsiendirühmade tulemused olid vastavuses
esmase analüüsi tulemustega. Eriti näitasid post-hoc analüüsi andmed 2172 patsiendi kohta (17%
CURE kogupopulatsioonist), kellele paigaldati võrktoru (koronaarstent) (stent-CURE), et võrreldes
platseeboga näitas klopidogreel märkimisväärset suhtelise riski vähenemist (RRR) 26,2% esmase
kombineeritud tulemusnäitaja osas (surm kardiovaskulaarsel põhjusel, MI, insult) ning 23,9% teise
esmase kombineeritud tulemusnäitaja osas (surm kardiovaskulaarsel põhjusel, MI, insult või
refraktaarne isheemia). Veelgi enam, klopidogreeli ohutusprofiil selle alagrupi patsientidel ei toonud
esile ühtki erilist probleemi. Seega vastavad selle alarühma tulemused uuringu üldistele tulemustele.
Klopidogreeliga saavutatud kasu oli teistest akuutsetest ja pikaajalistest kardiovaskulaarsetest
raviviisidest (nt hepariin/LMWH, GPIIb/IIIa antagonistid, lipiidide taset vähendavad ravimid, beetaadrenoblokaatorid,
AKE-inhibiitorid) sõltumatu. Klopidogreeli efektiivsust täheldati ASH annusest
(75...325 mg üks kord päevas) sõltumatult.
ST segmendi elevatsiooniga ägeda MI-ga patsientidel uuriti klopidogreeli efektiivsust ja ohutust
2 randomiseeritud platseebo-kontrollitud topeltpimemeetodil teostatud uuringus: CLARITY ja
COMMIT.
CLARITY uuringus osales 3491 patsienti, kellel ST segmendi elevatsiooniga MI algusest oli möödunud
kuni 12 tundi ning planeeriti trombolüütilist ravi. Patsientidele manustati klopidogreeli (300 mg
küllastusannus, seejärel 75 mg/päevas, n=1752) või platseebot (n=1739), mõlemat kombinatsioonis
ASH-ga (küllastusannus 150…325 mg, seejärel 75…162 mg/päevas), fibrinolüütilise ravimi ja
vajadusel hepariiniga. Patsiente jälgiti 30 päeva. Esmane kombineeritud tulemusnäitaja oli infarktiga
seotud arterisulgus angiogrammis enne haiglast väljakirjutamist, surm või korduv MI enne
koronaarangiograafiat. Patsientidel, kellel ei teostatud koronaarangiograafiat, oli esmane tulemusnäitaja
surm või korduv müokardi infarkt 8 päeva jooksul või enne haiglast väljakirjutamist.
Patsiendipopulatsioonis oli ≥65-aastaseid naisi 19,7% ja mehi 29,2%. Kokku 99,7% patsientidest sai
fibrinolüütikume (fibriinspetsiifilisi 68,7% ja mittespetsiifilisi 31,1%), 89,5% hepariini, 78,7%
beetablokaatoreid, 54,7% AKE inhibiitoreid ja 63% statiine.
Viisteist protsenti (15,0%) patsientidest klopidogreeli rühmas ja 21,7% platseeborühmas jõudis esmase
tulemusnäitajani, mis tähendab absoluutse riski vähenemist 6,7% ja sündmuse tekke tõenäosuse
vähenemist 36% klopidogreeli kasuks (95% CI: 24,.47%; p<0,001), peamiselt infarktiga seotud
arterisulguste arvu vähenemise tõttu. Kasu täheldati kõigis, sh ea, soo, infarkti lokalisatsiooni ning
fibrinolüütilise ravimi või hepariini tüübi alusel eelnevalt määratletud alagruppides.
2x2 faktorilise ülesehitusega COMMIT uuringus osales 45852 patsienti, kellel MI kahtlusele viitavate
sümptomite algusest oli möödunud kuni 24 tundi ja EKG-s olid seda toetavad muutused (st ST
elevatsioon, ST depressioon või His’i kimbu vasaku sääre blokaad). Patsientidele manustati
klopidogreeli (75 mg/päevas, n=22961) või platseebot (n=22891), kombinatsioonis ASH-ga
(162 mg/päevas) 28 päeva jooksul või kuni haiglast väljakirjutamiseni. Esmased tulemusnäitajad olid
surm mistahes põhjusel ja kombinatsioonnäitaja esmasest kordusinfarktist, insuldist või surmast.
Patsiendipopulatsioonis oli naisi 27,8%, ≥60-aastaseid 58,4% (≥70-aastaseid 26%) ja fibrinolüütikume
manustati 54,5% patsientidest.
Klopidogreel vähendas märkimisväärselt mistahes põhjusel surma suhtelist riski 7% (p=0,029) ja
reinfarktist, insuldist ja surmast koosneva kombineeritud tulemusnäitaja suhtelist riski 9% (p=0,002),
mis tähendab absoluutse riski vähenemist vastavalt 0,5% ja 0,9%. Kasu täheldati juba 24 tunni jooksul,
sõltumata east, soost, fibrinolüütikumide manustamisest või mitte.
Südamekodade virvendus
ACTIVE uuringuprogrammi eraldi uuringutesse ACTIVE-W ja ACTIVE-A kaasati südamekodade
virvendusega (AF) patsiente, kellel oli vähemalt üks vaskulaarsete haigusjuhtude riskifaktor.
Kaasamiskriteeriumite põhjal kaasasid arstid patsiente ACTIVE-W uuringusse, kui patsientidele oli
näidustatud ravi K-vitamiini antagonistiga (VKA, nt varfariin). ACTIVE-A uuringusse kaasati
patsiente, kes ei olnud võimelised saama ravi VKA-dega või ei soovinud seda.
ACTIVE-W uuring näitas, et hüübimisvastane ravi K-vitamiini antagonistidega oli efektiivsem kui ravi
klopidogreeli ja ASH-ga.
ACTIVE-A uuring (N=7554) oli mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga
uuring, milles võrreldi klopidogreeli 75 mg ööpäevas + ASH (N=3772) ja platseebot + ASH (N=3782).
ASH soovitatav annus oli 75...100 mg ööpäevas. Patsiente raviti kuni 5 aastat.
ACTIVE programmi randomiseeriti patsiendid, kellel oli dokumenteeritud AF, st kas püsiv AF või
vähemalt 2 vahelduvat AF episoodi viimase 6 kuu jooksul, ja vähemalt üks järgnevatest riskifaktoritest:
vanus ≥75 a või vanus 55...74 a ja kaasuv diabeet, mis vajab medikamentoosset ravi või
dokumenteeritud varasem MI või dokumenteeritud varasem südame isheemiatõbi; ravitav
hüpertooniatõbi; eelnev insult, transitoorne ajuisheemiahoog (TIA) või embol suures vereringes
väljaspool kesknärvisüsteemi; vasaku vatsakese düsfunktsioon koos vasaku vatsakese
väljutusfraktsiooniga <45%; või dokumenteeritud perifeersete arterite ateroskleroos. Keskmine
CHADS2 skoor oli 2,0 (vahemik 0...6).
Peamised välistamiskriteeriumid olid dokumenteeritud haavandtõbi eelneva 6 kuu jooksul; eelnev
intratserebraalne hemorraagia; oluline trombotsütopeenia (trombotsüüte <50 x 109/l); klopidogreeli või
suukaudsete antikoagulantide vajadus; või talumatus ükskõik kumma toimeaine suhtes.
Seitsmekümne kolmel protsendil (73%) ACTIVE-A uuringusse kaasatud patsientidest ei olnud ravi
VKA-dega uuringuarsti hinnangul võimalik INR-monitooringu järgimise võimatuse, kukkumise ja
ajutrauma eelsoodumuse või spetsiifilise verejooksuohu tõttu; 26% patsientidest põhines arsti otsus
patsiendi soovimatusel VKA-d võtta.
41,8% patsiendipopulatsioonist olid naised. Keskmine vanus oli 71 aastat; 41,6% patsientidest oli
vanuses ≥75 aastat. Kokku 23,0% patsientidest sai raviks antiarütmikume, 52,1% beetablokaatoreid,
54,6% AKE-inhibiitoreid ja 25,4% statiine.
Esmase tulemusnäitajani (esmakordne insult, MI, kesknärvisüsteemiväline embol suures vereringes või
surm veresoonkonnaga seotud põhjustel) jõudis 832 patsienti (22,1%) klopidogreel + ASH rühmas ja
924 patsienti (2,4%) platseebo + ASH rühmas, suhtelise riski vähenemine 11,1% (95% CI: 2,4% kuni
19,1%; p=0,013), peamiselt insultide esinemissageduse suure languse tõttu. Insult tekkis 296 patsiendil
(7,8%) klopidogreel + ASH rühmas ja 408 patsiendil (10,8%) platseebo + ASH rühmas (suhtelise riski
vähenemine 28,4%; 95% CI: 16,8% kuni 38,3%; p=0,00001).
Lapsed
Suureneva annusega uuringus 86 vastsündinu või imikuga vanuses kuni 24 kuud, kellel esines
tromboosi tekkerisk (PICOLO), hinnati klopidogreeli annuses 0,01; 0,1 ja 0,2 mg/kg vastsündinutel ja
imikutel ning ainult vastsündinutel annuses 0,15 mg/kg. 0,2 mg/kg annuse puhul saadi keskmiseks
inhibeerimise protsendiks 49,3% (5 μMADP-indutseeritud trombotsüütide agregatsioon), mis oli
võrreldav Clopidogrel Zentiva 75 mg/kg täiskasvanutel.
Randomiseeritud, topeltpimedas, paralleelrühmaga uuringus (CLARINET) osales 906 kaasasündinud
tsüanootilise südamerikkega last (vastsündinud ja imikud), kellel on palliatiivselt teostatud süsteemse
vereringe ja kopsuarteri vaheline šunt, ning kes said juhuvaliku alusel klopidogreeli 0,2 mg/kg (n=467)
või platseebot (n=439) koos kaasuva raviga kuni kirurgilise ravi teise staadiumini. Keskmine aeg
palliatiivse šunteerimise ja uuringuravimi esmase manustamise vahel oli 20 päeva. Ligikaudu 88%
patsientidest said samaaegselt ASH (vahemikus 1...23 mg/kg/päevas). 120 päeva enne
tromboosinähtude teket ei olnud (89 (19,1%) klopidogreeli rühmas ja 90 (20,5%) platseebo rühmas) (vt
lõik 4.2) märkimisväärset erinevust surma, tromboosist tingitud šunteerimise või südamega seotud
juhtumi esmases liittulemusnäitajas. Klopidogreeli ja platseebo rühmas oli kõige sagedamini täheldatud
kõrvaltoimeks veritsemine; märkimisväärset erinevust veritsemise sageduses ei olnud. Selle uuringu
ohutuse pikaajalisel jälgimisel täheldati, et 26 patsiendil, kes said klopidogreeli esimesest eluaastast kuni
18 kuuni, oli šunt alles. Sellel pikaajalisel jälgimisperioodil ei täheldatud ohutusega seotud uusi nähte.
CLARNET ja PICOLO uuringus kasutati klopidogreeli lahust. Suhtelise biosaadavuse uuringus oli
klopidogreeli lahuse imendumise määr täiskasvanutel sarnane ja peamise tsirkuleeriva (inaktiivne)
metaboliidi imendumine veidi kiirem võrreldes registreeritud tabletiga.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine
Klopidogreel imendub kiiresti pärast ühekordset ja korduvat manustamist suu kaudu annuses
75 mg/päevas. Muutumatu klopidogreeli keskmine kõrgeim kontsentratsioon vereplasmas (ligikaudu
2,2...2,5 ng/ml pärast 75 mg suukaudse annuse ühekordset manustamist) ilmnes ligikaudu 45 minutit
manustamist. Imendumine on vähemalt 50%, lähtudes klopidogreeli metaboliitide eritumisest uriiniga.
Jaotumine
Klopidogreel ja peamine ringluses olev (mitteaktiivne) metaboliit seonduvad in vitro pöörduvalt inimese
plasma proteiinidega (vastavalt 98% ja 94% ulatuses). Seondumine in vitro on küllastamatu laias
kontsentratsioonivahemikus.
Metabolism
Klopidogreel metaboliseerub ulatuslikult maksas. In vitro ja in vivo metaboliseeritakse klopidogreel
põhiliselt kahes metaboolses rajas: üht vahendavad esteraasid ja see viib hüdrolüüsini inaktiivseks
karboksüülhappe derivaadiks (85% tsirkuleerivast metaboliidist), teine toimub mitmete P450
tsütokroomide vahendusel. Esmalt metaboliseeritakse klopidogreel vahemetaboliidiks – 2-oksoklopidogreeliks.
Vahemetaboliit 2-okso-klopidogreeli edasise metabolismi tulemusena tekib aktiivne
metaboliit – klopidogreeli tioolderivaat. Seda metaboolset rada vahendavad in vitro CYP3A4,
CYP2C19, CYP1A2 ja CYP2B6. Aktiivne tioolmetaboliit, mis on isoleeritud in vitro, seondub kiiresti
ja pöördumatult trombotsüütide retseptoritega, pärssides sellega trombotsüütide agregatsiooni.
Aktiivse metaboliidi Cmax on pärast 300 mg küllastusannuse ühekordset manustamist 2 korda kõrgem
kui pärast 75 mg säilitusannuse korduvat manustamist 4 päeva vältel. Cmax saavutatakse ligikaudu
30...60 minutit pärast manustamist.
Eliminatsioon
Suukaudse klopidogreeli 14C-ga märgistatud annuse manustamise järgselt inimesele eritus 120 tunni
jooksul umbes 50% uriiniga ja umbes 46% väljaheitega. Pärast 75 mg annuse ühekordset manustamist
suu kaudu on klopidogreeli poolväärtusaeg ligikaudu 6 tundi. Peamise ringluses oleva (inaktiivse)
metaboliidi eliminatsiooni poolväärtusaeg oli pärast ühekordset annust ja korduvaid annuseid 8 tundi.
Farmakogeneetika
CYP2C19 osaleb nii aktiivse metaboliidi kui 2-okso-klopidogreeli vahemetaboliidi tekkes. Klopidogreeli
aktiivse metaboliidi farmakokineetika ja toime trombotsüütidele, mõõdetuna ex vivo trombotsüütide
agregatsiooni proovides, erinevad vastavalt CYP2C19 genotüüpidele.
CYP2C19*1 alleel vastab täielikult toimivale metabolismile, kuid CYP2C19*2 ja CYP2C19*3 alleelid
on mittefunktsionaalsed. Enamikul valgenahalistest (85%) ja asiaatidest (99%) on puudulik metabolism
seotud CYP2C19*2 ja CYP2C19*3 alleelidega. Vähenenud metabolismiga seotud muud alleelid on
CYP2C19*4, *5, *6, *7 ja *8. Puuduliku metabolismiga patsiendil on kaks eelnevalt määratletud
mittefunktsioneerivat alleeli. CYP2C19 puuduliku metaboliseerimisvõimega genotüüpide publitseeritud
esinemissagedused on 2% valgenahalistel, 4% mustanahalistel ja 14% asiaatidel. On olemas
diagnostilised proovid patsiendi CYP2C19 genotüübi määramiseks.
Ravimi ristvahetusega uuringus hinnati 40 tervel uuritaval (10 igast neljast CYP2C19
metabolismigrupist – ülikiire, ulatuslik, vahepealne ja puudulik) farmakokineetikat ja trombotsüütide
ravivastust pärast klopidogreeli manustamist annuses 300 mg ja seejärel 75 mg üks kord ööpäevas ning
600 mg ja seejärel 150 mg ööpäevas, kumbki kokku 5 päeva kuni püsitasakaalu saavutamiseni. Ülikiire,
ulatusliku ja vahepealse metabolismi korral ei olnud aktiivse metaboliidi süsteemses saadavuses ja
keskmises trombotsüütide agregatsiooni pärssimises (IPA) olulisi erinevusi. Puuduliku metabolismiga
isikutel langes aktiivse metaboliidi süsteemne saadavus 63%...71%, võrreldes ulatusliku metabolismiga
isikutega. Pärast manustamist annuses 300 mg/75 mg langes trombotsüütide ravivastus puuduliku
metabolismiga isikutel keskmise IPA (5 μm ADP) alusel 24% (24 tundi) ja 37% (5. Päev), võrreldes
IPA-ga ulatusliku metabolismiga isikutel 39% (24 tundi) ja 58% (5.Päev) ning vahepealse
metabolismiga isikutel 37% (24 tundi) ja 60% (5.Päev). Pärast manustamist annuses 600 mg/150 mg
oli puuduliku metabolismiga isikutel aktiivse metaboliidi süsteemne saadavus suurem kui pärast
manustamist annuses 300 mg/75 mg. Lisaks oli IPA 32% (24 tundi) ja 61% (5. Päev), mis oli kõrgem
kui pärast manustamist annuses 300 mg/75 mg puuduliku metabolismiga isikutele ja samaväärne teiste
CYP2C19 metabolismitüüpidega pärast manustamist annuses 300 mg/75 mg. Asjakohane
annustamisskeem selle patsiendipopulatsiooni jaoks ei ole kliinilise tulemusnäitajaga uuringutes
kindlaks tehtud.
Kooskõlas ülaltoodud tulemustega näitas 6 uuringu metaanalüüs 335 klopidogreeliga ravitud patsiendi
kohta, et püsitasakaalu korral oli aktiivse metaboliidi süsteemne saadavus vahepealse metabolismiga
isikutel 28% ja puuduliku metabolismiga isikutel 72% madalam ning trombotsüütide agregatsiooni
pärssimine (5 μm ADP) langenud IPA väärtuste erinedes vastavalt 5,9% ja 21,4%, võrreldes ulatusliku
metabolismiga isikutega.
CYP2C19 genotüübi mõju kliinilistele tulemusnäitajatele ei ole hinnatud prospektiivsetes
randomiseeritud kontrollitud uuringutes. Teostatud on siiski mitmeid retrospektiivseid analüüse, et
hinnata selle mõju klopidogreeliga ravitavatele patsientidele, kelle kohta on olemas
genotüpiseerimisandmed (CURE: n=2721; CHARISMA: n=2428; CLARITY-TIMI 28: n=227;
TRITON-TIMI 38: n=1477; ACTIVE-A: n=601), ning avaldatud mitmeid kohordiuuringuid.
TRITON-TIMI 38 uuringus ja 3 kohordiuuringus (Collet, Sibbing, Giusti) oli kombineeritud
patsiendigrupis, mis koosnes vahepealse või puuduliku metabolismiga isikutest, kõrgem südameveresoonkonna
haigusjuhtude (surm, müokardi infarkt, insult) ja stenditromboosi esinemissagedus kui
ulatusliku metabolismiga isikutel.
CHARISMA uuringus ja ühes kohordiuuringus (Simon) täheldati haigusjuhtude esinemissageduse tõusu
ainult puuduliku metabolismiga isikutel, võrreldes ulatusliku metabolismiga isikutega.
CURE, CLARITY, ACTIVE-A uuringutes ja ühes kohordiuuringus (Trenk) ei täheldatud haigusjuhtude
esinemissageduse tõusu metabolismitüübi alusel.
Ükski nimetatud analüüsidest ei olnud piisavalt suur, et tuvastada olulist erinevust tulemusnäitajates
puuduliku metabolismi korral.
Eripopulatsioonid
Nendes eripopulatsioonides ei ole klopidogreeli aktiivse metaboliidi farmakokineetika teada.
Neerukahjustus
Klopidogreeli korduva manustamisel annuses 75 mg päevas tõsise neeruhaigusega isikutele (kreatiniini
kliirens 5...15 ml/min) oli ADP poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni pärssimine nõrgem
(25%) kui tervetel uuritavatel täheldatu, kuid veritsusaja pikenemine sarnane sellega, mida täheldati
tervetel uuritavatel, kes said 75 mg klopidogreeli päevas. Lisaks oli kliiniline talutavus hea kõigil
patsientidel.
Maksakahjustus
Klopidogreeli korduval manustamisel 10 päeva vältel annuses 75 mg päevas raske maksakahjustusega
patsientidele oli ADP poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni pärssimine sarnane tervetel
uuritavatel täheldatuga. Veritsusaja keskmine pikenemine oli samuti sarnane mõlemas rühmas.
Rass
CYP2C19 alleelide esinemissagedusest tulenev CYP2C19 keskmine ja puudulik
metabolisatsioonivõime erineb sõltuvalt rassist ja etnilisest päritolust (vt Farmakogeneetika).
Kirjandusest on olemas piiratud andmed Aasia populatsiooni kohta, hindamaks CYP genotüübi kliinilist
mõju kliinilistele tulemusnäitajatele.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Rottidel ja paavianidel tehtud mitte-kliinilistes uuringutes täheldati kõige sagedamini maksamuutusi.
Muutused ilmnesid selliste annuste kasutamisel, mis on vähemalt 25 korda suuremad kui inimestel
kasutatav kliiniline annus (75 mg päevas) ja tulenesid metabolismis osalevate maksaensüümide
mõjutamisest. Inimestel ei ole klopidogreeli raviannuse kasutamisel täheldatud mõju metabolismis
osalevatele maksaensüümide aktiivsusele.
Väga suurte annuste kasutamisel täheldati rotil ja paavianil seedetrakti häireid (gastriit, maoerosioonid
ja/või oksendamine).
Kantserogeenne toime ei ilmnenud klopidogreeli manustamisel hiirtele 78 nädala ja rottidele 104 nädala
jooksul annustes kuni 77 mg/kg päevas (mis on vähemalt 25 korda suurem kui inimeste kliiniline annus
75 mg päevas).
Klopidogreeli on uuritud paljudes in vitro ja in vivo genotoksilisuse uuringutes, genotoksilist toimet ei
ole täheldatud.
Klopidogreelil puudus efekt isaste ja emaste rottide fertiilsusele, samuti ei avaldanud ta ei rottidel ega
küülikutel teratogeenset toimet. Imetavatele rottidele manustamisel põhjustas klopidogreel järglase
arengu kerge pidurdumise. Spetsiifilised farmakokineetilised uuringud radioaktiivselt märgistatud
klopidogreeliga on näidanud, et esialgne ühend või tema metaboliidid erituvad piima. Seetõttu ei saa
välistada otsest (kerge toksilisus) või kaudset (maitse halvenemine) toimet.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Tableti sisu:
Mannitool (E421)
Makrogool 6000
Mikrokristalne tselluloos
Hüdrogeenitud kastoorõli
Madalasendatud hüdroksüpropüültselluloos
Tableti kate:
Hüpromelloos (E464)
Laktoosmonohüdraat
Triatsetiin (E1518)
Titaandioksiid (E171)
Punane raudoksiid (E172)
Läikeaine:
Karnaubavaha
6.2 Sobimatus
Ei ole kohaldatav.
6.3 Kõlblikkusaeg
3 aastat.
6.4 Säilitamise eritingimused
PVC/PVDC/alumiinium blistrid: hoida temperatuuril kuni 30°C.
Alumiiniumist blistrid: see ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
PVC/PVDC/Alumiinium blistrid või alumiiniumist blistrid papp-karbis sisaldavad 7, 14, 28, 30, 50, 84,
90 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti.
PVC/PVDC/Alumiinium või alumiiniumist üheannuselised perforeeritud blisterpakendid papp-karbis
sisaldavad 50x1 õhukese polümeerikattega tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erinõuded hävitamiseks
Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
SANOFI
174 Avenue de France
F-75013 Paris
Prantsusmaa
8. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)
EU/1/08/465/001 – 14 õhukese polümeerikattega tabletid PVC/PVDC/Alu blistris ja karbis
EU/1/08/465/002 – 14 õhukese polümeerikattega tabletid alumiiniumblistris ja karbis
EU/1/08/465/003 – 28 õhukese polümeerikattega tabletid PVC/PVDC/Alu blistris ja karbis
EU/1/08/465/004 – 28 õhukese polümeerikattega tabletid alumiiniumblistris ja karbis
EU/1/08/465/005 – 30 õhukese polümeerikattega tabletid PVC/PVDC/Alu blistris ja karbis
EU/1/08/465/006 – 30 õhukese polümeerikattega tabletid alumiiniumblistris ja karbis
EU/1/08/465/007 – 50x1 õhukese polümeerikattega tabletid PVC/PVDC/Alu blistris ja karbis
EU/1/08/465/008 – 50x1 õhukese polümeerikattega tabletid alumiiniumblistris ja karbis
EU/1/08/465/009 – 84 õhukese polümeerikattega tabletid PVC/PVDC/Alu blistris ja karbis
EU/1/08/465/010 – 84 õhukese polümeerikattega tabletid alumiiniumblistris ja karbis
EU/1/08/465/011 – 90 õhukese polümeerikattega tabletid PVC/PVDC/Alu blistris ja karbis
EU/1/08/465/012 – 90 õhukese polümeerikattega tabletid alumiiniumblistris ja karbis
EU/1/08/465/013 – 100 õhukese polümeerikattega tabletid PVC/PVDC/Alu blistris ja karbis
EU/1/08/465/014 – 100 õhukese polümeerikattega tabletid alumiiniumblistris ja karbis
EU/1/08/465/018 – 7 õhukese polümeerikattega tabletid PVC/PVDC/Alu blistris ja karbis
EU/1/08/465/019 – 7 õhukese polümeerikattega tabletid alumiiniumblistris ja karbis
EU/1/08/465/021 – 50 õhukese polümeerikattega tabletid PVC/PVDC/Alu blistris
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 16. juuli 2008
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel
LISA II
A. TOOTMISLOA HOIDJA, KES VASTUTAB RAVIMIPARTII VABASTAMISE EEST
B. MÜÜGILOA TINGIMUSED
A. TOOTMISLOA HOIDJA, KES VASTUTAB RAVIMIPARTII VABASTAMISE EEST
Ravimipartii vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress
- Clopidogrel Zentiva 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Sanofi Winthrop Industrie
1, rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc cedex
Prantsusmaa
Sanofi Synthelabo Limited
Edgefield avenue, Fawdon
Newcastle-Upon-Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT
Ühendkuningriik
Sanofi Winthrop Industrie
6, boulevard de l’Europe
F-21800 Quétigny
Prantsusmaa
- Clopidogrel Zentiva 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Sanofi Winthrop Industrie
1, rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc cedex
Prantsusmaa
Ravimi pakendi infolehel peab olema välja toodud vastava ravimipartii vabastamise eest vastutava
tootja nimi ja aadress.
B. MÜÜGILOA TINGIMUSED
· MÜÜGILOA HOIDJALE ESITATUD HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED JA - PIIRANGUD
Retseptiravim.
· TINGIMUSED VÕI PIIRANGUD, MIS PUUDUTAVAD RAVIMI OHUTUT JA TÕHUSAT KASUTAMIST
Ei ole kohaldatav.
· MUUD TINGIMUSED
Ohutusseire süsteem
Müügiloa hoidja peab tagama, et ravimohutuse järelvalve süsteem, nagu on kirjeldatud müügiloa
taotluse moodulis 1.8.1, on loodud ja toimib enne toote turuletulekut ja toote turustamise ajal.
LISA III
PAKENDI MÄRGISTUS JA INFOLEHT
A. PAKENDI MÄRGISTUS
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
VÄLISPAKEND
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Clopidogrel Zentiva 75mg õhukese polümeerikattega tabletid
klopidogreel
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Iga tablett sisaldab 75 mg klopidogreeli (klopidogreelvesiniksulfaadina).
3. ABIAINED
Sisaldab ka: hüdrogeenitud kastoorõli ja laktoosi. Täiendav info vt infoleht.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
14 õhukese polümeerikattega tabletti
28 õhukese polümeerikattega tabletti
30 õhukese polümeerikattega tabletti
50x1 õhukese polümeerikattega tabletti
84 õhukese polümeerikattega tabletti
90 õhukese polümeerikattega tabletti
100 õhukese polümeerikattega tabletti
7 õhukese polümeerikattega tabletti
50 õhukese polümeerikattega tabletti
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte
Suukaudne
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
Kõlblik kuni: {KK/AAAA}
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida temperatuuril kuni 30°C (PVC/PVDC/alumiinium blistrid)
Või See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi (alumiiniumist blistrid)
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMI VÕI JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS (VAJADUSEL), VASTAVALT RAVIMPREPARAADILE ESITATUD NÕUETELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
SANOFI
174 Avenue de France - F-75013 Paris - Prantsusmaa
12. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)
EU/1/08/465/00114 tabletti
EU/1/08/465/002 14 tabletti
EU/1/08/465/003 28 tabletti
EU/1/08/465/004 28 tabletti
EU/1/08/465/005 30 tabletti
EU/1/08/465/006 30 tabletti
EU/1/08/465/007 50x1 tabletti
EU/1/08/465/008 50x1 tabletti
EU/1/08/465/009 84 tabletti
EU/1/08/465/010 84 tabletti
EU/1/08/465/011 90 tabletti
EU/1/08/465/012 90 tabletti
EU/1/08/465/013 100 tabletti
EU/1/08/465/014 100 tabletti
EU/1/08/465/018 7 tabletti
EU/1/08/465/019 7 tabletti
EU/1/08/465/021 50 tabletti
13. PARTII NUMBER
Partii nr:
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
Retseptiravim.
15. KASUTUSJUHEND
16. INFORMATSIOON BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Clopidogrel Zentiva 75 mg
MINIMAALSED NÕUDED, MIS PEAVAD OLEMA KIRJAS BLISTERPAKENDIL
(BLISTER/7, 14, 28 või 84 tabletti)
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Clopidogrel Zentiva 75mg õhukese polümeerikattega tabletid
klopidogreel
2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI
SANOFI
3. KÕLBLIKKUSAEG
EXP:
4. PARTII NUMBER
Lot:
5. MUU
Nädalapäev:
E
T
K
N
R
L
P
1. nädal
2. nädal (Ainult 14, 28 ja 84 tabletiga pakenditel)
3. nädal (Ainult 28, 84 tabletiga pakenditel)
4. nädal (Ainult 28, 84 tabletiga pakenditel)
PAKENDI INFOLEHT: INFORMATSIOON KASUTAJALE
Clopidogrel Zentiva 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Klopidogreel
Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte.
- Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
- Kui teil on lisaküsimusi, pidage palun nõu arsti või apteekriga.
- Ravim on välja kirjutatud teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik
isegi kui haigussümptomid on sarnased.
- Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet,
mida selles infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile või apteekrile.
Infolehes antakse ülevaade:
1. Mis ravim on Clopidogrel Zentiva ja milleks seda kasutatakse
2. Mida on vaja teada enne Clopidogrel Zentiva´i kasutamist
3. Kuidas Clopidogrel Zentiva´it kasutada
4. Võimalikud kõrvaltoimed
5 Kuidas Clopidogrel Zentiva´it säilitada
6. Lisainfo
1. MIS RAVIM ON CLOPIDOGREL ZENTIVA JA MILLEKS SEDA KASUTATAKSE
Clopidogrel Zentiva kuulub trombotsüütide agregatsiooni pärssivate ravimite rühma. Trombotsüüdid on
väga väikesed vere vormelemendid, mis vere hüübimise käigus kokku kleepuvad. Vältides sellist
kokkukleepumist, vähendavad antiagregandid verehüüvete moodustumise võimalust (seda protsessi
nimetatakse tromboosiks).
Clopidogrel Zentiva´it võetakse verehüüvete (trombide) vältimiseks, mis tekivad kõvastunud veresoontes
(arterites). Seda protsessi nimetatakse aterotromboosiks, mis võib viia aterotrombootiliste kahjustusteni
(nagu insult, südameatakk või surm).
Teile on määratud Clopidogrel Zentiva aitamaks ära hoida verehüübeid ja vähendamaks selliste raskete
kahjustuste tekkeriski, sest:
- teil on arterite seinte jäigastumine (tuntud kui ateroskleroos) ja
- teil on eelnevalt olnud südameatakk, insult või perifeersete arterite haigus, või
- te olete tundnud tõsist valu rindkeres, mida nimetatakse “ebastabiilne stenokardia” või
"südamelihase infarkt" (südameatakk). Sellise seisundi raviks võidakse paigaldada umbunud või
kitsenenud arterisse võrktoru taastamaks vajalik verevool. Arst võib teile määrata veel
atsetüülsalitsüülhapet (seda ravimit kasutatakse valuvaigisti, palavikualandajana ning
verehüüvete vältimiseks).
- Teie südamerütm on ebaregulaarne – seisund, mida nimetatakse südamekodade virvenduseks, – ja
te ei saa võtta ravimeid, mida nimetatakse suukaudseteks antikoagulantideks (K-vitamiini
antagonistid) – need hoiavad ära uute verehüüvete tekke ja takistavad olemasolevate hüüvete
suurenemist. Teile peab olema öeldud, et selle seisundi korral on suukaudsed antikoagulandid
tõhusamad kui atsetüülsalitsüülhape või kombineeritud ravi atsetüülsalitsüülhappe ja Clopidogrel
Zentiva’iga. Teie arst peab olema teile määranud Clopidogrel Zentiva koos
atseüülsalitsüülhappega, kui te ei saa võtta suukaudseid antikoagulante ning teil ei ole suure
verejooksu ohtu.
2. MIDA ON VAJA TEADA ENNE CLOPIDOGREL ZENTIVA´i KASUTAMIST
Ärge kasutage Clopidogrel Zentiva´it:
· kui te olete allergiline (ülitundlik) klopidogreeli või Clopidogrel Zentiva´i mõne koostisosa suhtes;
· kui teil esineb tervisehäire, millega võib kaasneda verejooks näiteks maohaavandist või
ajusiseselt;
· kui te põete rasket maksahaigust.
Kui te arvate, et mõni nendest kehtib teie kohta või kui teil tekib mingeid kahtlusi, konsulteerige enne
klopidogreeli võtmist arstiga Clopidogrel Zentiva.
Eriline ettevaatus on vajalik ravimiga Clopidogrel Zentiva:
Kui teil esineb mõni allpool nimetatud seisund, peate sellest enne klopidogreeli kasutamist arstile
rääkima Clopidogrel Zentiva:
· teil esineb verejooksu oht nagu
- tervisehäire, millega kaasneb sisemise verejooksu oht (nagu näiteks maohaavand)
- verehaigus, millega kaasneb kalduvus sisemistele verejooksudele (veritsus ükskõik millistes teie
keha kudedes, organites või liigestes)
- hiljuti olnud raske vigastus
- hiljuti tehtud operatsioon (ka hambaoperatsioon);
- plaaniline kirurgiline operatsioon (sh hambaoperatsioonile) lähema seitsme päeva jooksul
· kui teil on olnud aju arteri tromb (isheemiline insult) viimase seitsme päeva jooksul
· te põete neeru- või maksahaigust.
Klopidogreeli võtmise ajal Clopidogrel Zentiva:
· rääkige oma arstile kui teile on planeeritud kirurgiline operatsioon (sh hambaoperatsioon).
· rääkige kohe oma arstile kui teil tekib seisund (tuntud kui trombootiline trombotsütopeeniline
purpur või TTP), millega kaasneb palavik ja nahaalused verevalumid, mis võivad avalduda punaste
täppidena,, koos seletamatu äärmise väsimusega või ilma, segasus, silmade või naha kollasus
(kollatõbi) (vt lõik 4 „VÕIMALIKUD KÕRVALTOIMED”).
· kui te lõikate endale sisse või vigastate ennast, võib see veritseda tavalisest veidi kauem. See on
seotud teie ravimi toimega, kuna see takistab verehüüvete moodustumist. Väikeste sisselõigete või
vigastuste korral, nt sisselõige habeme ajamisel, ei ole tavaliselt muretsemiseks põhjust.
Vaatamata sellele, kui te muretsete oma veritsemise pärast, rääkige kohe oma arstiga (vt lõik
4„VÕIMALIKUD KÕRVALTOIMED”).
· teie arst võib teostada teile vereanalüüse.
· kui te märkate mõnda kõrvaltoimet, mida ei ole nimetatud lõigus 4 „VÕIMALIKUD
KÕRVALTOIMED” või te märkate, et ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks, rääkige
sellest oma arstile või apteekrile.
Clopidogrel Zentiva Klopidogreel ei ole ette nähtud lastele või noorukitele.
Kasutamine koos teiste ravimitega:
Mõned teised ravimid võivad mõjutada klopidogreeli toimet ja vastupidi.
Palun informeerige oma arsti, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mingeid muid ravimeid, kaasa
arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid.
Teised ravimid võivad mõjutada Clopidogrel Zentiva’i kasutamist või vastupidi.
Eriti peate te rääkima oma arstile, kui kasutate
- suukaudseid antikoagulante; ravimeid, mida kasutatakse verehüübimise vähendamiseks,
- mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid, mida tavaliselt kasutatakse lihaste ja/või liigeste
valulike ja/või põletikuliste haiguste korral,
- hepariini või teisi süstitavaid ravimeid, mis vähendavad vere hüübimist,
- omeprasooli, esomeprasooli või tsimetidiini – ravimeid, millega ravitakse maoärritust,
- flukonasooli, vorikonasooli, tsiprofloksatsiini või klooramfenikooli, ravimeid, mida kasutatakse
bakteriaalse ja seeninfektsioonide raviks,
- fluoksetiini, fluvoksamiini või moklobemiidi, ravimeid, mida kasutatakse depressiooni raviks,
- karbamasepiini või okskarbasepiini, ravimeid, mida kasutatakse epilepsia teatud vormide raviks,
- tiklopidiini, teist trombotsüütide agregatsiooni vastast ravimit.
Kui teil on olnud tõsine valu rindkeres (ebastabiilne stenokardia või südameatakk), võib arst teile
määrata koos Clopidogrel Zentiva´iga atsetüülsalitsüülhapet, ainet, mida sisaldavad paljud valu- ja
palavikuvastased ravimid. Atsetüülsalitsüülhappe juhupärane kasutamine (vähem kui 1000 mg mistahes
24-tunnise perioodi jooksul) ei tohiks üldiselt probleeme tekitada, kuid pikemaajaliseks kasutamiseks
teistel asjaoludel peab arstiga nõu pidama.
Clopidogrel Zentiva’i võtmine koos toidu ja joogiga
Clopidogrel Zentiva Klopidogreeli võib võtta koos toiduga või ilma.
Rasedus ja imetamine
Seda ravimit ei ole soovitatav võtta raseduse ajal.
Kui te olete rase või kahtlustate rasedust, tuleks sellest enne klopidogreeli võtmise alustamist arstile või
apteekrile teatada Clopidogrel Zentiva. Kui jääte rasedaks Clopidogrel Zentiva´i kasutamise ajal,
konsulteerige viivitamatult arstiga, kuna Clopidogrel Zentiva klopidogreeli võtmine raseduse ajal ei ole
soovitatav.
Te ei tohi imetada, kui te võtate seda ravimit.
Rääkige oma arstile enne ravimi võtmist, kui te imetate või plaanite imetada.
Enne ravimi kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Autojuhtimine ja masinatega töötamine:
Klopidogreel ei tohiks avaldada mõju teie autojuhtimise või masinate käsitsemise võimele.
Oluline teave mõningate Clopidogrel Zentiva’i koostisainete suhtes:
Clopidogrel Zentiva sisaldab laktoosi ja hüdrogeenitud kastoorõli.Kui teie arst on teile öelnud, et te ei
talu teatud suhkruid (nt laktoos), peate te enne ravimi võtmist konsulteerima arstiga.
Clopidogrel Zentiva sisaldab ka hüdrogeenitud kastoorõli, mis võib tekitada maoärritusnähte ja
kõhulahtisust.
3. KUIDAS CLOPIDOGREL ZENTIVA´it KASUTADA
Võtke Clopidogrel Zentiva ´it alati täpselt nii nagu arst on teile rääkinud. Kui te ei ole milleski kindel,
pidage nõu arsti või apteekriga.
Teie arst võib määrata teile ravi alustamiseks 300 mg Clopidogrel Zentiva´it (üks 300 mg tablett või
neli 75 mg tabletti) kui teil on olnud tugev valu rindkeres (ebastabiilne stenokardia või
südamelihaseinfarkt). Seejärel on tavaline annus üks 75 mg Clopidogrel Zentiva’i tablett päevas
suukaudselt koos toiduga või ilma ja iga päev samal kellaajal.
Clopidogrel Zentiva Klopidogreeli tuleb kasutada nii kaua, kui arst teile seda välja kirjutab.
Kui te võtate Clopidogrel Zentiva´it rohkem kui ette nähtud:
Teatage sellest kohe arstile või minge lähima haigla intensiivravi osakonda seoses kõrgenenud
verejooksu tekkimise riskiga.
Kui te unustate Clopidogrel Zentiva´it võtta:
Kui Te unustate klopidogreeli annuse võtmata, kuid see meenub teile lähema 12 tunni jooksul, võtke
tablett kohe sisse ning järgmine annus võtke tavapärasel ajal.
Kui unustate tableti võtmata rohkem kui 12 tunni jooksul, võtke lihtsalt järgmine annus tavapärasel ajal.
Ärge võtke kahekordset annust vahelejäänud annuse tasategemiseks.
Päeva, millal te viimati klopidogreeli tableti võtsite, saate 7-, 14-, 28- ja 84-tabletiste Clopidogrel
Zentiva pakendite puhul kontrollida blisterpakendile trükitud kalendri abil.
Kui te lõpetate Clopidogrel Zentiva’i võtmise
Ärge lõpetage ravi, kui arst ei ole seda öelnud. Enne ravi lõpetamist pidage nõu oma arstiga või
apteekriga.
Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
4. VÕIMALIKUD KÕRVALTOIMED
Nagu kõik ravimid, võib ka Clopidogrel Zentiva põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.
Alljärgnevalt loetletud võimalike kõrvaltoimete esinemissagedus on määratletud järgneva kokkuleppe
alusel:
· väga sage (võib tekkida rohkem kui 1 kasutajal 10-st),
· sage (võib tekkida 1 kuni 10 kasutajal 100-st),
· aeg-ajalt (võib tekkida 1 kuni 10 kasutajal 1000-st),
· harv (võib tekkida 1 kuni 10 kasutajal 10000-st),
· väga harv (võib tekkida vähem kui 1 kasutajal 10000-st),
· teadamata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Võtke otsekohe ühendust oma arstiga, kui teil tekib:
- palavik, infektsioonhaiguse nähud või väljendunud väsimus. Need võivad olla põhjustatud teatud
vereliblede arvu vähenemisest.
- maksahäirete nähud nagu naha ja/või silmade kollasus (kollatõbi) ilma või koos nahaaluse
veritsusega, mis ilmneb punaste täppidena nahal, ja/või segasus (vt lõik 2 „Eriline ettevaatus on
vajalik ravimiga Clopidogrel Zentiva”).
- suulimaskesta turse või nahahäired nagu lööve ja sügelus, villid nahal. Need võivad olla
allergilise reaktsiooni nähud.
Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoime klopidogreeli kasutamisel on Clopidogrel Zentiva
verejooks. Sellised verejooksud nagu mao- või sooleverejooks, nahaalune verevalum, hematoom
(ebatavaline verejooks või nahaalune verevalum), ninaverejooks, veri uriinis. Harva on täheldatud
verejookse silmade, koljusiseste, kopsude või liigeste veresoontest.
Kui märkate Clopidogrel Zentiva’i võtmise ajal veritsusaja pikenemist
Kui te endale sisse lõikate või end vigastate, võib veritsuse peatumine võtta pisut rohkem aega kui
tavaliselt. See on seotud teie ravimi veretrombide teket ennetava toimega. Väiksemate haavade ja
vigastuste korral, näiteks sisselõikamisel habemeajamisel, ei ole tavaliselt põhjust muretsemiseks. Kui
teil siiski on küsimusi veritsemise kohta, võtke otsekohe ühendust oma arstiga (vt lõik 2 „Eriline
ettevaatus on vajalik ravimiga Clopidogrel Zentiva”).
Teised kõrvaltoimed, mida on täheldatud klopidogreeli Clopidogrel Zentiva kasutamisel:
Sagedasti esinevad kõrvaltoimed : kõhulahtisus, kõhuvalu, seedehäired või kõrvetised.
Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed : peavalu, maohaavand, oksendamine, iiveldus, kõhukinnisus, liigse
gaasi teke maos või sooltes, lööve, sügelus, uimasus, surisemistunne ja tuimus.
Harva esinevad kõrvaltoimed : peapööritus.
Väga harva esinevad kõrvaltoimed (esinevad vähem kui 1 patsiendil 10000-st): kollatõbi, tõsine
kõhuvalu koos seljavaluga või ilma, palavik, hingamisraskused, vahel kaasneva köhaga,
generaliseerunud allergilised reaktsioonid, suulimaskesta turse, villid nahal, allergia nahal,
suulimaskesta põletik (stomatiit), vererõhu langus, segasus, hallutsinatsioonid, liigesvalu, lihasvalu,
maitsetundlikkuse muutused.
Lisaks võib teie arst märgata muutusi teie vere- või uriinianalüüsi tulemustes.
Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet, mida selles
infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile või apteekrile.
5. KUIDAS CLOPIDOGREL ZENTIVA ´it SÄILITADA
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
Ärge kasutage klopidogreeli Clopidogrel Zentiva pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja
blisteril pärast „EXP“.
Vaadake säilitamistingimusi karbil.
Kui Clopidogrel Zentiva on pakendatud PVC/PVDC/alumiinium blistrisse, siis hoida temperatuuril kuni
30°C.
Kui Clopidogrel Zentiva on pakendatud alumiiniumist blistrisse, siis see ravimpreparaat ei vaja
säilitamisel eritingimusi.
Ärge kasutage Clopidogrel Zentiva’i, kui märkate mistahes silmaga nähtavat riknemise tunnust.
Ravimeid ei tohi ära visata kanalisatsiooni kaudu ega koos majapidamisprügiga. Küsige oma apteekrilt,
kuidas hävitatakse ravimeid, mida enam ei vajata. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.
6. LISAINFO
Mida Clopidogrel Zentiva sisaldab:
Toimeaine on klopidogreel. Iga tablett sisaldab 75 mg klopidogreeli (vesiniksulfaadina).
Abiained on:
- tableti sisu: mannitool (E421), hüdrogeenitud kastoorõli, mikrokristalne tselluloos, makrogool 6000
ja madalasendatud hüdroksüpropüültselluloos;
- tableti kate: laktoosmonohüdraat (piimasuhkur), hüpromelloos (E464), triatsetiin (E1518), punane
raudoksiid (E172) ja titaandioksiid (E171);
- läikeaine:karnauba vaha.
Kuidas Clopidogrel Zentiva välja näeb ja pakendi sisu
Clopidogrel Zentiva 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid on ümmargused, kaksikkumerad, roosad,
ühele poolele on sisse pressitud “75” ja teisele poolele “1171”. Clopidogrel Zentiva on kartongkarpides,
mis sisaldavad:
- 7, 14, 28, 30, 50, 84, 90 ja 100 PVC/PVDC/alumiiniumblistris või täisalumiiniumblistris;
- 50x1 tabletti PVC/PVDC/alumiiniumblistris või täisalumiinium üheannuselises perforeeritavas
blistris. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
Müügiloa hoidja ja tootja:
Müügiloa hoidja:
SANOFI
174 Avenue de France - F-75013 Paris
Prantsusmaa
Tootja:
Sanofi Winthrop Industrie
1, Rue de la Vierge, Ambarès & Lagrave, F-33565 Carbon Blanc cedex, Prantsusmaa
või
Sanofi-Synthelabo Limited,
Edgefield Avenue, Fawdon
Newcastle Upon Tyne, Tyne&Wear NE3 3TT, Ühendkuningriik
või
Sanofi Winthrop Industrie
6, Boulevard de l’Europe, F-21800 Quetigny, Prantsusmaa
Müügiloa nr. Euroopa Liidus Nimi Tugevus Ravimvorm Manustamistee Pakendi iseloomustus Pakendi suurus
EU/1/08/465/001 Clopidogrel Zentiva 75 mg Õhukese polümeerikattega tablett suukaudne Blister (PVC/PVDC/alu) 14
EU/1/08/465/002 Clopidogrel Zentiva 75 mg Õhukese polümeerikattega tablett suukaudne Blister (alu/alu) 14
EU/1/08/465/003 Clopidogrel Zentiva 75 mg Õhukese polümeerikattega tablett suukaudne Blister (PVC/PVDC/alu) 28
EU/1/08/465/004 Clopidogrel Zentiva 75 mg Õhukese polümeerikattega tablett suukaudne Blister (alu/alu) 28
EU/1/08/465/005 Clopidogrel Zentiva 75 mg Õhukese polümeerikattega tablett suukaudne Blister (PVC/PVDC/alu) 30
EU/1/08/465/006 Clopidogrel Zentiva 75 mg Õhukese polümeerikattega tablett suukaudne Blister (alu/alu) 30
EU/1/08/465/007 Clopidogrel Zentiva 75 mg Õhukese polümeerikattega tablett suukaudne Blister (PVC/PVDC/alu 50x1
EU/1/08/465/008 Clopidogrel Zentiva 75 mg Õhukese polümeerikattega tablett suukaudne Blister (alu/alu) 50x1
EU/1/08/465/009 Clopidogrel Zentiva 75 mg Õhukese polümeerikattega tablett suukaudne Blister (PVC/PVDC/alu) 84
EU/1/08/465/010 Clopidogrel Zentiva 75 mg Õhukese polümeerikattega tablett suukaudne Blister (alu/alu) 84
EU/1/08/465/011 Clopidogrel Zentiva 75 mg Õhukese polümeerikattega tablett suukaudne Blister (PVC/PVDC/alu) 90
EU/1/08/465/012 Clopidogrel Zentiva 75 mg Õhukese polümeerikattega tablett suukaudne Blister (alu/alu) 90
EU/1/08/465/013 Clopidogrel Zentiva 75 mg Õhukese polümeerikattega tablett suukaudne Blister (PVC/PVDC/alu) 100
EU/1/08/465/014 Clopidogrel Zentiva 75 mg Õhukese polümeerikattega tablett suukaudne Blister (alu/alu) 100
EU/1/08/465/015 Clopidogrel Zentiva 300 mg Õhukese polümeerikattega tablett suukaudne Blister (alu/alu) 4x1
EU/1/08/465/016 Clopidogrel Zentiva 300 mg Õhukese polümeerikattega tablett suukaudne Blister (alu/alu) 30x1
EU/1/08/465/017 Clopidogrel Zentiva 300 mg Õhukese polümeerikattega tablett suukaudne Blister (alu/alu) 100x1
EU/1/08/465/018 Clopidogrel Zentiva 75 mg Õhukese polümeerikattega tablett suukaudne Blister (PVC/PVDC/alu) 7
EU/1/08/465/019 Clopidogrel Zentiva 75 mg Õhukese polümeerikattega tablett suukaudne Blister (alu/alu) 7
EU/1/08/465/020 Clopidogrel Zentiva 300 mg Õhukese polümeerikattega tablett suukaudne Blister (alu/alu) 10x1
EU/1/08/465/021 Clopidogrel Zentiva 75 mg Õhukese polümeerikattega tablett suukaudne Blister (PVC/PVDC /alu) 50 tabletti