Convulex 300 mgml - tilgad 300mg / ml 100ml - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CONVULEX 300 MG/ML, 300 mg/ml suukaudne lahus, tilgad

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml Convulex lahust sisaldab 300 mg naatriumvalproaati.

INN. Acidum valproicum

Teadaolevat toimet omav abiaine:

See ravimpreparaat sisaldab naatriumi ligikaudu 42,9 mg/ml.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Suukaudne lahus, tilgad.

Värvitu lahus.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Epilepsia

Bipolaarse meeleoluhäire puhul esineva mania ravi ja profülaktika.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Tütarlapsed, naissoost noorukid ning rasestumisvõimelised ja rasedad naised

Ravi Convulex 300 mg/ml tohib alustada ja seda peab jälgima arst, kes on kogenud epilepsia või bipolaarse häire ravis. Ravi tohib alustada ainult juhul, kui muu ravi on ebaefektiivne või ei ole talutav (vt lõigud 4.4 ja 4.6) ja kasu/riski suhet tuleb hoolikalt uuesti kaaluda ravi regulaarselt üle vaadates. Convulex 300 mg/ml peab eelistatult määrama monoravina ja väikseimas efektiivses annuses, võimalusel toimeainet prolongeeritult vabastava ravimvormina, et vältida järske kontsentratsioonitõuse vereplasmas. Ööpäevane annus tuleb jagada vähemalt kaheks üksikannuseks.

Epilepsia

Reeglina tuleb ööpäevane annus jagada mitmeks väiksemaks annuseks. Valproehappega monoteraapia korral võib ööpäevase koguannuse manustada ka üks kord päevas õhtuti (maksimaalselt 15 mg/kg päevas).

Ööpäevane annus sõltub vanusest ja kehakaalust. Optimaalse annuse määrab peamiselt kontrolli saavutamine krambihoogude üle, tavaliselt ei ole vaja kontsentratsiooni vereplasmas rutiinselt kontrollida. Krambihoogude ebapiisava kontrolli või kõrvaltoimete kahtluse korral võib olla vajalik kontsentratsiooni jälgimine vereplasmas (Vt lõik 5.2).

Monoteraapia

Täiskasvanud. Ravi alguses manustatakse 600 mg (5…10 mg/kg kehakaalu kohta), seejärel suurendades annust 5…10 mg/kg kehakaalu kohta 3…7-päevase intervalliga, kuni patsient on krambivaba. Üldiselt on ööpäevane annus vahemikus 1000 mg…2000 mg (20…30 mg/kg kehakaalu kohta). Kui see ei ole piisav krampide kontrollimiseks, võib annust suurendada kuni

2500 mg/ööpäevas.

Lapsed. Ravi alguses manustatakse 10…20 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas, seejärel suurendatakse annust 5…10 mg/kg kehakaalu kohta 3…7-päevase intervalliga, kuni patsient on krambivaba. Üldiselt on ööpäevane annus vahemikus 20…30 mg/kg kehakaalu kohta (vt ka annustamistabel). Kui see ei ole piisav krampide kontrollimiseks, võib annust suurendada kuni 35 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas. Üksikjuhtudel võib ööpäevane annus olla 40 mg/kg kehakaalu kohta.

Suurte annuste (üle 40 mg/kg/ööpäev) korral tuleb lastel regulaarselt jälgida kliinilisi ja hematoloogilisi näitajaid.

Lastel kehakaaluga üle 20 kg on soovitatav algannus on 300 mg ööpäevas.

Eakad patsiendid. Eakatel patsientidel võib valproehappe farmakokineetika muutuda. Annus määratakse vastavalt kontrolli saavutamisele hoogude esinemise üle (vt lõik 5.2)

Naatriumvalproaadi soovitatavad ööpäevased annused (tabelis on orienteeruvad annused)

Neerupuudulikkuse ja/või maksatalitlusehäirega patsiendid. Annuse vähendamine võib olla vajalik. Annust kohandatakse vastavalt kliinilisele seisundile, sest kontsentratsioonide jälgimine vereplasmas võib olla eksitav (vt lõik 5.2).

Kombineeritud ravi.

Alustades Convulex’i manustamist patsientidele, kes juba saavad ravi teiste antikonvulsantidega, tuleb nende annust kohandada aeglaselt. Ravi alustamisel suurendatakse Convulex’i lahuse annust järk-järgult, jõudes sobiva annuseni ligikaudu 2 nädala jooksul. Convulex’i kasutamisel koos krambivastaste ravimitega, mis indutseerivad maksaensüüme, nt fenütoiin, fenobarbitaal või karbamasepiin, võib olla vajalik annuse suurendamine 5...10mg/kg/ööpäevas. Pärast maksaensüümi indutseerijate ära jätmist, võib olla kontroll krampide üle võimalik Convulex’i vähendatud annusega. Barbituraatidega samaaegsel manustamisel, eriti sedatsiooni korral (eriti lastel), tuleb vähendada barbituraadi annust.

Epilepsiaravi kestus

Epilepsia ravi on pikaajaline. Arst (neuroloog, lasteneuroloog) otsustab Convulex’i annuse kohandamise, ravi kestuse ja lõpetamise vajalikkuse lähtuvalt individuaalsest situatsioonist. Reeglina kaalutakse annuse vähendamist või ravi lõpetamist alles pärast 2...3 krambivaba aastat. Järk-järguline annuse vähendamine kestab 1...2 aastat. Lastel võib kasvades annus kehakaalu kg kohta pigem samaks jääda kui kohandada vastavalt eale, kuid EEG leiud ei tohi selle käigus süveneda.

Pikaajalise kasutamise kogemus lastel on piiratud, eriti vanuses alla 6 aasta.

Maaniaepisoodid bipolaarse häire korral

Täiskasvanud. Individuaalse ööpäevase annuse määrab ja seda kontrollib raviarst.

Soovitatav alustusannus on 750 mg ööpäevas. Kliinilistes uuringutes on valproaadi alustusannus 20 mg/kg/ööpäev osutunud ohutusprofiililt samuti vastuvõetavaks. Annust peab suurendama nii kiiresti kui võimalik kuni minimaalse efektiivse raviannuseni, millega saavutatakse soovitud ravitoime. Ööpäevast annust peab kohandama vastavalt kliinilisele ravivastusele, et saavutada madalaim efektiivne annus individuaalse patsiendi jaoks.

Lapsed ja noorukid. Valproaadi efektiivsust ja ohutust bipolaarse häire maaniaepisoodide ravis ei ole hinnatud patsientidel, kes on nooremad kui 18 aastat.

Ravi kestuse määrab raviarst.

Manustamisviis

Convulex’i suukaudne lahus tuleb sisse võtta koos poole klaasitäie veega, söögi ajal või pärast sööki. Täpseks annustamiseks on pakendisse lisatud gradueeritud mõõtesüstal.

Individuaalseks annustamiseks on saadaval ka Convulex’i muud ravimvormid ja tugevused.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus valproehappe, naatriumvalproadi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Äge maksahaigus

Raske maksatalitluse häire, eriti ravimitest tingitud, perekondlikus anamneesis. Manifestne raske pankrease talitlushäire.

Maksaporfüüria.

Hüübimishäired või trombotsütopeenia.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Tütarlapsed/naissoost noorukid/rasestumisvõimelised naised/rasedus.

Convulex 300 mg/ml ei tohi kasutada tütarlaste, naissoost noorukite, rasestumisvõimeliste naiste ja rasedate raviks, välja arvatud juhul, kui alternatiivsed raviviisid on ebaefektiivsed või ei ole talutavad, seoses selle kõrge teratogeensuspotentsiaali ja arenguhäirete tekkeohu tõttu vastsündinutel, kes üsasiseselt puutusid kokku valproaadiga. Kasu ja riski suhet tuleb hoolikalt uuesti kaaluda ravi regulaarselt üle vaadates, puberteedieas ja kiireloomuliselt, kui rasestumisvõimeline naine, kes saab ravi Convulex 300 mg/ml, planeerib rasedust või rasestub.

Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit ja neid tuleb teavitada ohtudest, mis on seotud Convulex 300 mg/ml kasutamisega raseduse ajal (vt lõik 4.6).

Arst peab tagama, et patsient saab kõikehõlmavat teavet ohtude kohta koos asjakohaste teabematerjalidega, nagu patsiendi teabevoldik, mis aitab kaasa ohtude mõistmisele.

Arst peab olema veendunud, et patsient mõistab järgnevat:

•rasedusaegse kokkupuutega seotud riskide, eriti teratogeensusohu ja arenguhäirete tekkeohu, olemus ja suurus;

•vajadus kasutada efektiivset rasestumisvastast vahendit;

•vajadus ravi regulaarselt hinnata;

•vajadus otsekohe arstiga nõu pidada arvatava rasestumise või raseduse kahtluse korral.

Kui naispatsient plaanib rasestuda, tuleb võimalusel teha kõik, et minna üle asjakohasele alternatiivsele ravile enne eostamist (vt lõik 4.6).

Ravi valproaadiga võib jätkata ainult pärast kasu ja riski suhte taashindamist arsti poolt, kellel on kogemusi epilepsia või bipolaarse häire ravis.

Maks

Maksatalitluse uuringud tuleb teha enne ravi alustamist ning esimese 6 ravikuu jooksul, eriti riskirühma patsientidel ja varasema maksahaigusega patsientidel. Neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida (vt ka lõik 4.8).

Maksatalitluse laboriuuringutena tuleb muuhulgas määrata protrombiini aeg, transaminaaside aktiivsus ja/või bilirubiini ja/või fibrinogeeni laguproduktid. Transaminaaside aktiivsus võib esialgu suureneda; see on tavaliselt mööduv ja taandub annust vähendades.

Patsiente, kellel on biokeemiliste näitajate kõrvalekalded, tuleb kliiniliselt hinnata ja jälgida maksatalitlust kuni näitajate normaliseerumiseni (sh protrombiini aeg). Protrombiini aja märkimisväärse pikenemise korral, eriti koos teiste laboratoorsete näitajate kõrvalekalletega, tuleb ravi katkestada.

Naatriumvalproaadiga ravitud patsientidel on teatatud maksatalitluse häiretest, k.a maksapuudulikkus, mis lõppes surmaga. Patsientidest on kõige kõrgema riskiga lapsed, eriti vanuses alla 3 aasta ja kaasasündinud metaboolse või degeneratiivse häirega, ajukahjustusega või raskete krampidega seotud vaimse peetusega lapsed. Enamikul juhtudest tekkis maksakahjustus esimese 6 ravikuu jooksul, enamasti 2...12 nädalal ja tavaliselt mitme krambivastase ravimi kasutamisel. Selles patsiendirühmas on soovitatav kasutada monoteraapiat.

Varases staadiumis maksapuudulikkust aitavad kliinilised sümptomid paremini diagnoosida kui laboratoorsed näitajad. Tõsistele või surmaga lõppevatele juhtudele võivad eelneda mittespetsiifilised sümptomid, tavaliselt ootamatu algusega kontrollimatud krambid, jõuetus, nõrkus, letargia, tursed, anoreksia, oksendamine, kõhuvalu, uimasus, nahakollasus. Selliste sümptomite tekkimisel tuleb otsekohe ravi katkestada. Patsiente tuleb juhendada mistahes sellistest sümptomitest arsti kohe teavitama. Täpselt ei ole veel selge, millistel uuringutel oleks ennetav väärtus, kuid valkude sünteesi kajastavatel uuringutel, nt protrombiini aeg, arvatakse sellega seos olevat.

Maksatalitluse häirega patsientidel on soovitatav katkestada salitsülaatide samaaegne manustamine, sest need biotransformeeruvad samade maksaensüümide vahendusel ja suurendavad maksapuudulikkuse tekkeohtu.

Veri

Enne ravi alustamist ja enne kirurgilist protseduuri tuleb teha vereanalüüs (vererakkude arv, veritsus- ning hüübivusaja määramine), et teha kindlaks võimalik veritsusoht (vt lõik 4.8). Varasema luuüdi kahjustusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

Pankreas

Väga harva on tekkinud raske pankreatiit, mis on lõppenud surmaga. Risk on suurem väikelastel ning vanuse kasvades see väheneb. Riskifaktoriteks võivad olla raskekujulised krambiseisundid, eelnev neuroloogiline kahjustus või kombineeritud antikonvulsiivne ravi. Maksapuudulikkuse ja pankreatiidi samaaegne esinemine suurendab letaalse lõppe riski.

Patsientidele peab soovitama teavitada otsekohe oma arsti, kui tekivad pankreatiidile viitavad sümptmid (nt kõhuvalu, iiveldus, oksendamine). Sellistel patsientidel tuleb teha hoolikas meditsiiniline läbivaatus (k.a amülaaside sisaldus vereseerumis). Pankreatiidi korral tuleb ravi naatriumvalproaadiga lõpetada. Varasema pankreatiidiga patsiente tuleb hoolikalt jälgida (vt ka lõik 4.8).

Kehakaalu tõus

Valproaat põhjustab väga sageli kehakaalu tõusu; see võib olla märkimisväärne ja progresseeruv. Kõiki patsiente tuleb sellest riskist ravi algul teavitada ning anda juhised asjakohaste kehakaalu langetamise meetmete kohta.

Süsteemne erütematoosne luupus

Valproaat võib harva põhjustada süsteemse erütematoosse luupuse teket või süvendada olemasolevat süsteemset erütematoosset luupust.

Karbapeneemid

Samaaegne ravi valproehappe/naatriumvalproaadi ja karbapeneemidega ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Hüperammoneemia

Uureatsükli ensüümpuudulikkuse kahtluse korral tuleb enne ravi alustamist teha metaboolse seisundi uuringud, sest valproaadiga kaasneb hüperammoneemia risk (vt lõik 4.8). Seetõttu tuleb apaatia, unisuse, oksendamise, hüpotensiooni või krambihoogude sagenemise korral jälgida nii ammoniaagi kui ka valproehappe sisaldust vereseerumis.

Kilpnäärmehormoonid

Sõltuvalt kontsentratsioonist vereplasmas võib valproaat kilpnäärmehormoonid sidumiskohtadelt vereplasmavalkudel välja tõrjuda ja suurendada nende biotransformatsiooni, mis võib viia hüpotüreoosi valediagnoosi püsitamiseni.

Enesetapumõtted ja suitsidaalne käitumine

Antiepileptilisi ravimeid erinevate näidustuste puhul kasutanud patsientidel on teatatud enesetapumõtetest ja suitsidaalsest käitumisest. Randomiseeritud platseebokontrolliga uuringute meta- analüüs näitas, et et antiepileptikume kasutavate patsientide hulgas on suitsiidimõtete tekkimise ja suitsidaalse käitumise risk vähesel määral suurenenud (vt ka lõik 5.1). Suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise tekkemehhanism naatriumvalproaadiga ravitavatel patsientidel ei ole teada, kuid olemasolevate andmete põhjal ei saa seda riski välistada.

Seetõttu tuleb patsiente jälgida enesetapumõtete ja suitsidaalse käitumise nähtude osas ja vajadusel rakendada sobivat ravi. Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada vajadusest pöörduda enesetapumõtete või suitsidaalse käitumise ilmnemisel arsti poole.

Rasedus

Rasestumisvõimelised naised ei tohi alustada ravi naatriumvalproaadiga enne neuroloogiga konsulteerimist. Naatriumvalproaat on valikravimiks teatud tüüpi epilepsia korral, nt generaliseerunud epilepsia müokloonusega või valgustundlikkusega või ilma. Partsiaalse epilepsia korral tohib naatriumvalproaati kasutada ainult nendel patsientidel, kes on resistentsed muu ravi suhtes. Rasedust planeerivad naised peavad konsulteerima erialaspetsialistiga võimaliku teratogeense riski tõttu lootele (vt lõik 4.6).

Diabeediga patsiendid

Valproaat eritub põhiliselt neerude kaudu, osalt ketoainetena, mis võib diabeetikultel põhjustada valepositiivseid tulemusi uriinianaüüsis.

Epilepsia

Valproaadiga ravi järsk lõpetamine võib põhjustada krambihoogude sagenemist.

Pikaajaline ravi

Pikaajalisel ravi korral kombinatsioonis teiste krambivastaste ravimitega, eriti fenütoiiniga, võivad tekkida ajukahjustuse (entsefalopaatia) sümptomid ja nähud (krambihoogude sagenemine, tahtejõuetus, stuupor, lihasnõrkus, motoorsed häired, parkinsonism, düstoonia, koorea-düskinees, rasked muutused EEG-s).

Naatrium

See ravimpreparaat sisaldab ligikaudu 6,5 mmol (150 mg) naatriumi täiskasvanu annuse kohta (lastel vähem, vastavuses manustatud annustega).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Valproaadi toime teistele ravimitele

Neuroleptikumid, MAO inhibiitorid, antidepressandid ja bensodiasepiinid

Valproaat võib tugevdada teiste psühhotroopsete ravimite toimet, nt neuroleptikumid, MAO- inhibiitorid, antidepressandid ja bensodiasepiinid. Seetõttu on soovitatav hoolikas kliiniline jälgimine ja annuse kohandamine vajadusel. Kombinatsioonravi klonasepaamiga võib põhjustada absaanse.

Diasepaam

Tervetel vabatahtlikel tõrjus valproaat diasepaami välja sidumiskohtadelt vereplasmavalkudel ja pärssis selle biotransformatsiooni. Samaaegse ravi korral võib vaba diasepaami kontsentratsioon tõusta ning vaba diasepaami kliirens vereplasmas väheneda 25% ja jaotusruumala 20%.

Poolväärtusaeg siiski ei muutu.

Lorasepaam

Tervetel vabatahtlikel, kellele manustati samaaegselt valproaati ja lorasepaami, vähenes lorasepaami kliirens vereplasmas kuni 40%.

Alkohol

Valproaat võib tugevdada alkoholi toimet.

Fenobarbitaal

Valproaat suurendab fenobarbitaali kontsentratsiooni vereplasmas (biotransformatsiooni pärssimine maksas), mistõttu võib tekkida sedatsioon, eriti lastel. Seetõttu on vajalik pidev kliiniline jälgimine kombinatsioonravi esimese 15 päeva vältel ning sedatsiooni tekkides peab fenobarbitaali annust kohe vähendama. Vajadusel võib määrata fenobarbitaali sisaldust vereplasmas.

Primidoon

Valproaat suurendab primidooni kontsentratsiooni vereplasmas, mis võib lisada primidooni kõrvaltoimeid (nt sedatsioon). Pikaajalisel ravil need kõrvaltoimed tavaliselt mööduvad. Soovitatav on hoolikas kliiniline jälgimine, eriti kombinatsioonravi alguses. Vajadusel tuleb annust kohandada.

Fenütoiin

Valproaat vähendab fenütoiini üldkontsentratsiooni vereplasmas. Valproaat suurendab vaba fenütoiini sisaldust vereplasmas ja võib põhjustada üleannustamise sümptomeid (valproaat tõrjub fenütoiini välja sidumiskohtadelt vereplasmavalkudel ning selle biotransformatsioon maksas väheneb). Soovitatav on patsiendi hoolikas kliiniline jälgimine. Määrates fenütoiini taset vereplasmas, tuleb ennekõike määrata selle vaba fraktsioon.

Karbamasepiin

Valproaadi ja karbamasepiini koosmanustamisel on täheldatud kliinilist toksilisust, sest valproaat võib tugevdada karbamasepiini toksilist toimet. Soovitatav on hoolikas kliiniline jälgimine, eriti kombineeritud ravi alguses. Vajadusel tuleb annust kohandada.

Lamotrigiin

Valproaat võib aeglustada lamotrigiini biotransformatsiooni ja pikendada keskmist poolväärtusaega. Vajadusel tuleb annust kohandada (lamotrigiini annust vähendada). Lamotrigiini ja valproaadi kombineerimine võib suurendada (raskete) nahareaktsioonide riski, eriti lastel.

Zidovudiin

Valproaat võib suurendada zidovudiini kontsentratsiooni vereplasmas, suurendades sellega zidovudiini toksilisust.

K-vitamiinist sõltuvad antikoagulandid ja atsetüülsalitsüülhape

Varfariini ja teiste kumariini-tüüpi antikoagulantide hüübimist pidurdav toime ning atsetüülsalitsüülhappe trombotsüütide agregatsiooni pärssiv toime võib tugevneda seoses nende väljatõrjumisega sidumiskohtadelt vereplasmavalkudel valproaadi poolt. Samaaegsel ravil suukaudsete antikoagulantidega tuleb hoolikalt jälgida protrombiini aega.

Felbamaat

Valproaat võib suurendada felbamaadi kontsentratsiooni seerumis kuni 50%.

Temosolomiid

Temosolomiidi ja valproaadi samaaegne manustamine võib põhjustada temosolomiidi kliirensi vähest langust, mis ei ole kliiniliselt oluline.

Teiste ravimite toimed valproaadile

Krambivastaste ravimite (sh fenütoiin, fenobarbitaal, primidoon, karbamasepiin) ensüüme indutseeriva toime tulemusena väheneb valproaadi kontsentratsioon vereplasmas. Kombineeritud ravi korral tuleb annust kohandada vastavalt kontsentratsioonile veres.

Valproaadi ja felbamaadi kombineerimine võib suurendada valproaadi kontsentratsiooni vereplasmas. Seetõttu tuleb vajadusel kohandada naatriumvalproaadi annust.

Meflokviin ja klorokviin võivad alandada krambiläve. Lisaks võib meflokviin vähendada valproaadi taset vereplasmas. Vajadusel tuleb kohandada naatriumvalproaadi annust.

Naatriumvalproaadi ja valke tugevalt siduvate ainete (nt atsetüülsalitsüülhape) samaaegsel kasutamisel võib tõusta vaba valproehappe kontsentratsioon vereplasmas. Valproehapet ja atsetüülsalitsüülhapet sisaldavate ravimite samaaegset kasutamist peab vältima lastel vanuses alla 12 aasta. Täiskasvanutel võib seda kaaluda ainult pärast kasu/riski hoolikat hindamist.

Samaaegsel ravil tsimetidiini või erütromütsiiniga võib valproaadi kontsentratsioon vereplasmas suureneda (aeglustunud biotransformatsiooni tulemusel maksas).

Karbapeneemidega koosmanustamisel on teatatud valproehappe sisalduse vähenemisest vereplasmas 60%...100% ligikaudu kahe päeva jooksul. Karbapeneemidega koosmanustamisel tekkiv valproaadi sisalduse ulatuslik langus vereplasmas ja järsk algus ei ole valproaadiga stabiliseeritud patsiendil korrigeeritavad ning seetõttu tuleks kooskasutamist vältida (vt lõik 4.4).

Kolestüramiin võib vähendada naatriumvalproaadi imendumist.

Fluoksetiini samaaegne manustamine võib suurendada või mõnikord vähendada valproaadi kontsentratsiooni vereseerumis.

Rifampitsiin võib vähendada valproehappe sisaldust vereseerumis, mille tulemuseks on ravitoime puudumine. Rifampitsiiniga koosmanustamisel võib olla vajalik valproaadi annuse kohandamine.

Muud koostoimed

Naatriumvalproaati kasutamisel kombinatsioonis uuemate antiepileptikumidega, mille farmakodünaamilised ja farmakokineetilised omadused ei ole hästi teada, peab olema ettevaatlik,

.

Valproehappe hepatotoksilisuse tugevnemist teiste potentsiaalselt hepatotoksiliste ravimite ja alkoholi toimel ei saa välistada.

Peab arvestama, et valproehape biotransformeerub osaliselt ketokehadeks, mis diabeediga patsiendil võivad uriiniga eritudes anda valepositiivse tulemuse ketoatsidoosi suhtes.

Samaaegne ravi naatriumvalproaadi ja topiramaadiga võib suurendada hüperammoneemia ja/või entsefalopaatia riski. Seetõttu tuleb selliseid patsiente hoolikalt jälgida.

Valproaat ei indutseeri märkimisväärselt maksaensüümide aktiivsust, ei ole ilmnenud mõju suukaudsete kontratseptiivide toimele.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Convulex 300 mg/ml ei tohi kasutada tütarlaste, naissoost noorukite, rasestumisvõimeliste naiste ja rasedate raviks, välja arvatud juhul, kui alternatiivsed raviviisid on ebaefektiivsed või ei ole talutavad. Ravi ajal peavad rasestumisvõimelised naised kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit. Kui naispatsient plaanib rasestuda, tuleb võimalusel teha kõik, et minna üle asjakohasele alternatiivsele ravile enne eostamist.

Valproaadiga seotud oht rasedusele

Valproaat nii monoravimina kui mitmikravi osana on seotud raseduspatoloogiate tekkega. Olemasolevad andmed viitavad, et kaasasündinud väärarendite risk valproaadi kasutamisel mitmikravi osana on suurem kui monoravi korral.

Kaasasündinud väärarendid

Metaanalüüsi (hõlmab nii patsiendiregistreid kui ka kohordiuuringuid) andmed näitavad, et kaasasündinud väärarendiga on 10,73% raseduse ajal valproaadi monoravi saanud epilepsiahaigete naiste lastest (95% usaldusvahemik: 8,16...13,29). See ületab suurte väärarendite tekke tõenäosust üldpopulatsioonis, kus see on ligikaudu 2%..3%. Risk sõltub annusest, kuid annusepiiri, millest väiksemate annuste korral ohtu ei ole, ei ole võimalik kindlaks teha.

Olemasolevad andmed näitavad väiksemate ja suuremate väärarendite tekkesageduse tõusu. Kõige sagedasemad väärarendid on neuraaltoru defektid, näo düsmorfism, huule- ja suulaelõhe, kraniostenoos, südame, neerude ja kuse-suguorganite defektid, käte-jalgade defektid (k.a kodarluu kahepoolne aplaasia) ja erinevate organsüsteemide mitmed anomaaliad.

Arenguhäired

Andmed näitavad, et üsasisene valproaadiga kokkupuude võib lastel põhjustada kõrvaltoimeid vaimses ja kehalises arengus. Risk on ilmselt annusest sõltuv, kuid annusepiiri, millest väiksemate annuste korral ohtu ei ole, ei ole võimalik kindlaks teha. Täpne riski gestatsiooniperiood ei ole teada ning riski kogu raseduse kestel ei saa välistada.

Uuringud on näidanud varase arengu aeglustumist, nt hilinenud kõne ja kõndimise algust, langenud intellektuaalset võimekust, kesist kõneoskust (rääkimine ja arusaamine) ning mäluhäireid 30%...40%-l eelkooliealistest lastest, kellel oli üsasisene kokkupuude valproaadiga.

Ainevahetus- ja toitumishäired

Söögiisu suurenemine, ravi valproehappega võib väga sageli põhjustada kehakaalu tõusu, mis võib olla märkimisväärne ja progresseeruv (vt lõik 4.4).

Võib tekkida hüperammoneemia ilma muutusteta maksatalitluse laboratoorsetes näitajates. Sageli võib tekkida isoleeritud ja mõõdukas hüperammoneemia, mis tavaliselt on mööduv ja ei vaja ravi katskestamist. Siiski võivad kaasuda kliinilised sümptomid nt oksendamine, ataksia ja teadvuse hägustumine. Nende sümptomite ilmnemisel tuleb ravi naatriumvalproaadiga katkestada. On teatatud ka hüperammoneemiast koos neuroloogiliste sümptomitega (vt lõik 4.4).

Väga harva on teatatud hüponatreemia ja antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroomi (SIADH) juhtudest.

Psühhiaatrilised häired

Teadmata: depressioon.

Võib esineda kõrgenenud erksust. Üldiselt on see kasulik, kuid üksikjuhtudel on teatatud agressiivsuse, hüperaktiivsuse ja käitumishäirete tekkest.

Närvisüsteemi häired

Sageli on teatatud paresteesiast.

Sageli on teatatud treemorist; on teateid ataksia ja vertiigo juhtudest, mis on annusest sõltuvad. Teatatud on sedatiivset toime üksikjuhtudest, tavaliselt kombinatsioonravi ajal teiste krambivastaste ravimitega. Monoravi korral on see tekkinud harva ravi alguses ja tavaliselt on olnud mööduv. Harva on teatatud letargiast ja segasusseisundist, mis mõnikord progresseerus stuuporiks, mõnikord kaasnesid hallutsinatsioonid või krambid. Väga harva on täheldatud entsefalopaatiat ja koomat. Need toimed on sageli seotud suurte alustusannuste, annuse liiga kiire suurendamise ja teiste krambivastaste ravimite, eriti fenobarbitaali samaaegse kasutamisega. Need on tavaliselt möödunud pärast ravimi ärajätmist või annuse vähendamist.

Väga harva on teatatud mööduvatest ekstrapüramidaalsümptomitest, k.a parkinsonism, või mööduva tserebraalse atroofiaga seotud mööduvast dementsusest.

Harva on teatatud peavalust ja nüstagmidest.

Kõrva ja labürindi kahjustused

Harva on teatatud tinnituse tekkest ja kurtusest (pöörduv või mittepöörduv); põhjuslik seos ei ole kindlaks tehtud.

Seedetrakti häired

Ravi alguses võib sageli tekkida seedetrakti kerget ärritus. Võivad tekkida iiveldus, oksendamine, diarröa, anoreksia ja kõhukinnisus.

Aeg-ajalt on teatatud liigsest süljeeritusest.

Väga harva on teatatud pankreatiidijuhtudest, mis mõnikord on lõppenud surmaga (vt lõik 4.4).

Maksa ja sapiteede häired

Ravi alguses võib transaminaaside aktiivsus mööduvalt tõusta. Harva on teatatud raskest maksakahjustusest pärast valproehappe manustamist, mis üksikjuhtudel on lõppenud surmaga (vt lõik 4.4). Harva on teatatud porfüüriast.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Mõnel patsiendil on täheldatud mööduvat juuste väljalangemist. See toime ei ole ilmselt annusest sõltuv. Tavaliselt taastub juustekasv kuue kuu jooksul, kuid juuksed võivad olla varasemast enam lokkis. Harva on teatatud nahareaktsioonidest, nt eksanteemne lööve.

Väga harva on teatatud hirsutismist ja aknest.

Eriti harva on tekkinud toksiline epidermolüüs, Stevensi-Johnsoni sündroom ja multiformne erüteem.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Patsientidel keda on pikka aega ravitud valproaati sisaldavate ravimitega on teatatud luu mineraalse tiheduse langusest, osteopeeniast, osteoporoosist ja luumurdudest. Toimemehhanism, millega valproaat mõjutab luu ainevahetust, ei ole kindlaks tehtud.

Randomiseeritud platseebokontrolliga uuringute metaanalüüs (kokku 199 uuringut 27863 patsiendiga ravimrühmades ja 16029 patsiendiga platseeborühmades), mis hõlmas 11 epilepsiaravimi kasutamist epilepsia, psühhiaatriliste häirete (k.a bipolaarne häire, skisofreenia, ärevushäire) või muud seisundite (k.a neuropaatiline valu) raviks, näitas epilepsiaravimitega ravitud patsientidel suuremat suitsiidiriski (suitsidaalsed mõtted ja käitumine) kui platseebot saanutel. Juhud jagunesid ühtlaselt kõikide ravimite vahel ning tekkisid 2. kuni 24. ravinädalal. Suitsidaalsete mõtete ja käitumise risk epilepsiaravi saavatel patsientiidel on hinnanguliselt 0,43%, mis on peaaegu kaks korda kõrgem kui 0,24% platseeborühmas, ja vastab 2 täiendavale juhule 1000 epilepsiaravi saava patsiendi kohta platseeboga võrreldes.

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Valproaat imendub seedetraktist hästi. Absoluutne biosaadavus on ligikaudu 100%. Maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas saabub 1...3 tundi pärast manustamist. Toit ei mõjuta imendunud toimeaine kogust. Püsikontsentratsioon vereplasmas saabub 2...4 päeva möödudes, sõltuvalt manustamisintervallist. Efektiivne terapeutiline kontsentratsioon vereplasmas epilepsiaga patsientidel on vahemikus 40...100 mg/l (278...694 µmol/l) ning bipolaarse häire või migreeniga patsientidel 50...125 mg/l (300...750 µmol/l).

Täheldatud on taseme varieeruvust vereplasmas nii samal indiviidil kui ka eri isikute vahel.

Jaotumine

Valproaat seondub seerumvalkudega ligikaudu 80%...95%. Kui kontsentratsioon vereplasmas ületab 100 mg/ml, suureneb vaba fraktsiooni osakaal. Valproaat jaotub peamiselt vere kaudu. Valproaadi kontsentratsioon tserebrospinaalvedelikus on võrreldav seondumata valproaadi kontsentratsiooniga vereplasmas. Valproaat läbib platsentat ja eritub rinnapiima (1%...10% üldkontsentratsioonist vereseerumis).

Biotransformatsioon

Valproaat biotransformeerub maksas peamiselt glükoroniseerumise teel. Valproaat pärsib tsütokroom P450 ensüüme.

Eritumine

Valproaat eritub peamiselt neerude kaudu glükoronidaatidena. Eritumise poolväärtusaeg on 10...15 tundi ja lastel on märkimisväärselt lühem, 6...10 tundi.

Patsientide erirühmad

Eakad

Eakatel võib farmakokineetika olla muutunud, tingituna suuremast jaotusruumalast ja valkudega seondumise vähenemisest, mille tulemusena võib tõusta vaba ravimi kontsentratsioon.

Neerupuudulikkusega patsiendid

Neerupuudulikkusega patsientidel võib valproaadi farmakokineetika olla muutunud, tingituna valkudega seondumise vähenemisest, mille tulemusena võib tõusta seondumata ravimi kontsentratsioon.

Maksatalitlusehäirega patsiendid

Tsirroosiga ja ägedast pankreatiidist taastuvatel patsientidel võib eritumise poolväärtusaeg märkimisväärselt pikeneda võrreldes kontrollrühmaga, mis viitab kahjustatud kliirensile maksatalitlusehäirega patsientidel.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Kroonilise toksilisuse loomkatsetes rottide ja koertega täheldati spermatogeneesi vähenemist ja testiste atroofiat. Genotoksilisuse katsetes ei täheldatud mutageenset toimet. Kartsinogeensuse

katsetes isaste rottidega täheldati nahaaluste fibrosarkoomide esinemissageduse suurenemist. Selliste leidude tähtsus inimeste jaoks ei ole teada. Valproaat oli loomadele ilmselgelt teratogeenne.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Sahhariinnaatrium, apelsini maitseaine, naatriumkloriid (pH reguleerimiseks), puhastatud vesi.

6.2Sobimatus

Ei ole teada.

6.3Kõlblikkusaeg

5 aastat

Kõlblikkusaeg pärast esimest avamist: 3 kuud.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25ºC. Hoida välispakendis valguse eest kaitstult.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

100 ml merevaiguvärvi klaaspudel, millel on keermekork, adapter ravimi väljutamiseks ja gradueeritud (0...3 ml) mõõtesüstal.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Mõõtesüstla kasutamine:

1.Eemaldage keermega kork.

2.Suruge süstla kolb täielikult süstlasse ja seejärel sisestage süstal pudelisse.

3.Keerake pudel koos mõõtesüstlaga tagurpidi ja tõmmake süstlakolbi kuni vajaliku annuse märgistuseni.

4.Keerake pudel algasendisse tagasi ja eemaldage mõõtesüstal. Surudes süstlakolbi sissepoole, süstige mõõdetud annus klaasi, milles on natuke vett. Vajadusel korrake 3. ja 4. sammu kuni ettenähtud annuse saamiseni.

5.Iga kasutuskorra järgselt:

6.Keerake kork pudelile.

7.Eemaldage kolb süstla küljest ja puhastage hoolikalt mõlemad süstla osad jooksva vee all. Pärast kuivamist pange süstal ja kolb kokku tagasi.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

G.L. Pharma GmbH

Schlossplatz 1

A-8502 Lannach

Austria

8.MÜÜGILOA NUMBER