Cystadane

 

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Cystadane 1 g suukaudne pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 g pulbrit sisaldab 1 g veevaba betaiini.

Kolme mõõtelusikaga võib mõõta 1 g, 150 mg ja 100 mg veevaba betaiini.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudne pulber

Valge vabalt voolav pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Homotsüstinuuria lisaravi:

• tsüstationiini beetasüntaasi,

• 5,10-metüleentetrahüdrofolaadi reduktaasi,

• kobalamiini kofaktori metabolismi

puudulikkuse korral.

Cystadane't kasutatakse lisaks muule ravile, nt B6-vitamiin (püridoksiin), B12-vitamiin (kobalamiin),

folaat ja eridieet.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Cystadane'ga peaks toimuma homotsüstinuuriaga patsientide ravis kogemusi omava arsti

järelevalve all.

Täiskasvanute ja üle 10 aasta vanuste pediaatriliste patsientide soovituslik koguannus on 6 g päevas,

mis manustatakse jagatud annustena suukaudselt 3 g kaks korda päevas. Pediaatrilistel patsientidel on

siiski soovitatav annust titreerida.

Alla 10 aasta vanuste pediaatriliste patsientide tavaline efektiivne raviskeem on 100 mg kehamassi kg

kohta päevas, mis manustatakse 2 annusena päevas; sageduse suurendamine rohkem kui kahele

korrale päevas ja/või annuse suurendamine üle 150 mg kehamassi kg kohta päevas homotsüsteiini

vähendavat toimet ei paranda.

Kasutamine maksa- või neerukahjustuse korral

Kogemused betaiini kasutamisega neerupuudulikkusega või alkoholist mittepõhjustatud

maksasteatoosiga patsientidel on näidanud, et Cystadane annustamisskeemi kohandamine ei ole

vajalik.

Pudelit tuleb enne avamist veidi loksutada. Lisatud on kolm mõõtelusikat, millega võib mõõta 1 g,

150 mg või 100 mg veevaba betaiini. Soovitatav on võtta nõust kuhjaga mõõtelusikatäis ja tõmmata

tasase pinnaga, näiteks noaseljaga, üle mõõtelusika pealispinna. Selliselt saate järgmised annused:

väike mõõt 100 mg, keskmine mõõt 150 mg ja suur mõõt 1 g veevaba betaiini.

Pulber tuleb segada vee, mahla, piima, toitesegu või toiduga, kuni see on täielikult lahustunud, ja võtta

sisse kohe pärast segamist.

Ravi jälgimine:

Ravi eesmärk on hoida üldhomotsüsteiini tase vereplasmas alla 15 μM või võimalikult madal.

Stabiilne ravivastus tekib tavaliselt ühe kuu jooksul.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus betaiini suhtes.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

2 nädala kuni 6 kuu jooksul alates ravi alustamisest betaiiniga esines aeg-ajalt rasket ajuturset ja

hüpermetionineemiat (vt lõik 4.8). Pärast ravi katkestamist need seisundid täielikult taandusid:

- plasma metioniinitaset tuleb jälgida ravi algul ja perioodiliselt pärast seda. Plasma

metioniinikontsentratsioon tuleb hoida allpool 1000 μM.

- kui tekivad ajuturse sümptomid, näiteks hommikused peavalud koos oksendamisega ja/või

nägemishäired, tuleb kontrollida plasma metioniinitaset ja dieedi järgimist ning katkestada ravi

Cystadane'ga.

- kui pärast ravi taasalustamist tekib uuesti ajuturse, tuleb ravi betaiiniga määramatuks ajaks

lõpetada.

Võimalike koostoimete ohu minimeerimiseks on soovitatav jätta betaiini ja aminohappesegude ja/või

vigabatriini ja GABA analooge sisaldavate ravimite võtmise vahele 30 minutit (vt lõik 4.5).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

In vitro andmete põhjal võib betaiinil tekkida koostoimeid aminohappesegudega ja vigabatriini ja

GABA analooge sisaldavate ravimitega.

4.6 Rasedus ja imetamine

Rasedus

Piiratud arvu (7) rasedate kohta saadud andmed ei näita betaiini kahjulikku toimet rasedusele ja

loote/vastsündinu tervisele. Praeguseks puuduvad teised asjakohased epidemioloogilised andmed.

Loomadega ei ole reproduktiivuuringuid läbi viidud. Betaiini manustamine raseduse ajal lisaks

püridoksiinile, folaadile, antikoagulandile ja dieedile vereplasma homotsüsteiinitaseme hoolika

jälgimisega on ema ja loote tervisele kasulik. Kuid Cystadane't ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see

ei ole hädavajalik.

Imetamine

Ei ole teada, kas betaiin imendub inimese rinnapiima (kuigi selle metaboolse eelkäija koliini tase

inimese rinnapiimas on kõrge). Andmete puudumisel peab olema Cystadane määramisel imetavatele

naistele olema ettevaatlik.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8 Kõrvaltoimed

Kogemusi ravist betaiiniga on omandatud ligikaudu 1000 patsiendiga.

Allpool on loetletud esinenud kõrvaltoimed organsüsteemide ja sageduse järgi.

Sagedus on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100, < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000,

< 1/100), harv (≥ 1/10 000, < 1/1000), väga harv (< 1/10 000). Igas esinemissageduse grupis on

kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Ainevahetus- ja toitumishäired Aeg-ajalt: anoreksia

Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt: rahutus, depressioon, ärrituvus, isiksusehäire,

unehäired

Närvisüsteemi häired Aeg-ajalt: ajuturse*

Seedetrakti häired

Aeg-ajalt: hammaste häired, kõhulahtisus, keelepõletik,

iiveldus, ebamugavustunne kõhus, oksendamine

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt: juuste väljalangemine, lööve, naha

ebanormaalne lõhn

Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt: kusepidamatus

Uuringud Väga sage: vere metioniinisisalduse suurenemine*

*2 nädala kuni 6 kuu jooksul alates ravi alustamisest betaiiniga esines aeg-ajalt rasket ajuturset ja

hüpermetionineemiat, mis pärast ravi katkestamist täielikult taandusid. Neil patsientidel olid

metioniinitasemed vereplasmas kõrged, 1000 kuni 3000 μM. Kuna ka hüpermetionineemiaga

patsientidel on kirjeldatud ajuturset; siis betaiiniraviga seoses tekkivat sekundaarset

hüpermetionineemiat on peetud võimalikuks toimemehhanismiks.

Konkreetseid soovitusi vt lõik 4.4.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamisest ei ole teatatud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: seedekulgla ja ainevahetuse ravim, ATC-kood: A16A A06.

Betaiin on alandanud uuringutes homotsüsteiini taset vereplasmas kolme liiki homotsüstinuuria korral,

s.t tsüstationiini beetasüntaasi puudulikkuse, 5,10-metüleentetrahüdrofolaadi reduktaasi puudulikkuse

ja kobalamiini kofaktori metabolismi puudulikkuse korral. Ravimi mõju ulatus sõltus

hüperhomotsüsteineemia absoluutsest astmest, olles raske hüperhomotsüsteineemia puhul suurem.

Betaiin toimib homotsüstinuuriaga patsientidel homotsüsteiini remetüleerimisel metioniiniks

metüülrühma loovutajana. Selle tulemusena peaks neil patsientidel homotsüsteiini tase vereplasmas

vähenema 20-30%-ni ravieelsest tasemest.

Homotsüsteiini kõrget taset vereplasmas seostatakse selliste südame ja veresoonkonna nähtudega nagu

tromboos, osteoporoos, skeleti häired ja silmaläätse nihked. Vaatlusuuringutes täheldas raviarst

(südame ja veresoonkonna seisundi ja neuroloogilise arengu) kliinilist paranemist ligikaudu 75%-l

patsientidest, kes kasutasid betaiini. Enamik neist patsientidest kasutas lisaks muid ravimeid, nt B6-

vitamiini (püridoksiin), B12-vitamiini (kobalamiin) ja folaati, ning neil oli erinevaid biokeemilisi

ravivastuseid. Enamikul juhtudel vähenes betaiini lisamisel homotsüsteiini tase vereplasmas veelgi.

Tõenäoliselt võidi nende patsientide mitmekülgse ravi tõttu (dieet, farmatseutiline, toetav ravi)

betaiiniravi kliinilist toimet teataval määral üle hinnata. Haiguse püsimist põhjustab ka

homotsüstinuuria hiline avastamine seisundis, kus on tekkinud sümptomid, sest sel juhul on tekkinud

(oftalmoloogilised, skeleti) sidekoe pöördumatud kahjustused, mida ei saa edasise raviga korrigeerida.

Kättesaadavad kliinilised andmed ei võimalda ka annustamist kliinilise efektiivsusega seostada.

Taluvuse väljakujunemise kohta tõendid puuduvad.

Betaiin on uuringutes 5,10-metüleentetrahüdrofolaadi reduktaasi puudulikkuse ja kobalamiini

kofaktori metabolismi puudulikkusega patsientidel tõstnud ka metioniini ja S-adenosüülmetioniini

taset vereplasmas. Tsüstationiini beetasüntaasi puudulikkusega patsientidel, kelle dieedi

metioniinisisaldust ei ole piiratud, on täheldatud metioniini ülemäärast akumuleerumist. Mõnedel

juhtudel seostati plasma metioniinitaseme tõusu ajutursega (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Homotsüsteiini plasmatasemete jälgimine on näidanud, et betaiini toime algas mitme päeva jooksul

ning et stabiilne ravivastus saavutati ühe kuu jooksul.

Alla 10 aasta vanuste pediaatriliste patsientide tavaline efektiivne raviskeem on 100 mg kehamassi kg

kohta päevas, mis manustatakse 2 annusena päevas; sageduse suurendamine rohkem kui kahele

korrale päevas ja/või annuse suurendamine üle 150 mg kehamassi kg kohta päevas homotsüsteiini

vähendavat toimet ei paranda.

Betaiini lisamine parandas homotsüstinuuriaga patsientidel seljaajuvedeliku metaboolseid häireid.

Betaiini vereplasma kontsentratsioonide jälgimine ei aita määrata ravi efektiivsust, sest need

kontsentratsioonid ei vasta otseselt voolule betaiini homotsüsteiini metüültransferaasi tsütosoolse tee

kaudu.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Betaiini absoluutset biosaadavust ei ole kindlaks määratud. Tervetel täiskasvanud vabatahtlikel

(vanuses 21 kuni 49 aastat) imendus betaiini ühekordne suukaudne annus (50 mg/kg) kiiresti

(tmax = 0,9 ± 0,3 tundi ja Cmax = 0,9 ± 0,2 mM). Betaiin jagunes kiiresti suhteliselt suurele mahule (V/F

= 1,3 l/kg), selle eliminatsiooni määr oli aeglane (keskmine poolväärtusaeg = 14 tundi, keskmine

kogukliirens kehas CL/F = 84 ml kehamassi kg kohta tunnis), neerukliirens oli vähene (5%

kogukliirensist kehas), eeldades 100%-list biosaadavust. Pärast korduvat annust 100 mg kehamassi kg

kohta päevas 5 päeva jooksul imendumise kineetika ei muutunud, kuid jaotumise poolväärtusaeg

oluliselt pikenes (kuni 36 tundi), mis näitas transpordi- ja ümberjaotumisprotsesside

küllastumisvõimet.

Farmakokineetilised andmed pikaajalist lisaravi betaiiniga saanud homotsüstinuuriaga patsientide

kohta on väga sarnased tervete vabatahtlike kohta saadud andmetega. See näitab, et erinevused betaiini

kineetikas tulenevad väga tõenäoliselt betaiini ammendumisest ravimata homotsüstinuuria korral ja

omavad tähendust vaid ravi algul.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel ilmnes suurte annuste korral depressiivne toime kesknärvisüsteemile ja seedetrakti ärritav

toime. Pikaajalisi kartsinogeensuse ja paljunemisvõimet kahjustava mürgisuse uuringuid ei ole

betaiiniga läbi viidud. Standardsed genotoksilisuse uuringud ei ole näidanud spetsiifilist ohtu

inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Puuduvad.

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata pudel: 3 aastat.

Pärast esmakordset avamist: 3 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

Hoida pudel tihedalt suletuna. Hoida niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Lastekindla sulguriga kõrgtihedast polüetüleenist pudelid.

Üks pakend sisaldab üht pudelit, milles on 180 g pulbrit.

Igas pakendis on kolm mõõtelusikat.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Orphan Europe SARL

Immeuble “Le Wilson”

70 Avenue du General de Gaulle

F-92 800 Puteaux

Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/06/379/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

15/02/2007

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV