Crixivan - Crixivan toote info LISA I

 

 

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CRIXIVAN 200 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Kõvakapsel sisaldab indinaviirsulfaati koguses, mis vastab 200 mg indinaviirile.

Abiaine: üks 200 mg kapsel sisaldab 74,8 mg laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel.

Kapslid on valged, poolläbipaistvad, sinise kirjaga "CRIXIVAN™ 200 mg".

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

HIV-1 infektsiooni ravi täiskasvanutel, noorukitel ja üle 4-aastastel lastel kombinatsioonis

retroviirusevastaste nukleosiidi analoogidega. Lastel ja noorukitel tuleb kaaluda, kas indinaviir-ravist

saadav kasu ületab suurenenud neerukivitõve ohtu (vt lõik 4.4).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

CRIXIVAN’i tohib määrata ainult HIV-infektsiooni ravi kogemusega arst. Olemasolevate

farmakodünaamika andmete alusel tuleb indinaviiri kasutada kombinatsioonis teiste

retroviirusevastaste preparaatidega, kuna monoteraapia korral kujuneb kiiresti välja viiruse resistentsus

(vt lõik 5.1).

Annustamine

Täiskasvanud

Indinaviiri soovitatav annus on 800 mg suu kaudu iga 8 tunni järel.

Andmed avaldatud uuringutest näitavad, et alternatiivseks annustamiskeemiks võib olla CRIXIVAN

400 mg kombinatsioonis 100 mg ritonaviiriga, mida mõlemat manustatakse suu kaudu kaks korda

päevas. See soovitus põhineb vähestel avaldatud andmetel (vt lõik 5.2).

Indinaviiri annust tuleb vähendada 600 mg-ni iga 8 tunni järel, kui seda manustatakse üheaegselt

itrakonasooli või ketokonasooliga (vt lõik 4.5).

Lapsed ja noorukid vanuses 4…17 eluaastat

CRIXIVAN’i soovitatav annus 4...17-aastastele patsientidele on 500 mg/m2 (annus määratakse

pikkuse ja kehakaalu järgi arvutatud keha pindala põhjal) suu kaudu iga 8 tunni järel (vt alljärgnevat

tabelit). See annus ei tohi ületada täiskasvanu annust 800 mg iga 8 tunni järel. CRIXIVAN’i

kõvakapsleid tohib anda ainult lastele, kes on võimelised kõvakapsleid alla neelama.

Laste annus (500 mg/m2), mis manustatakse iga 8 tunni järel

Keha pindala (m2)

CRIXIVAN’i annus, mis

manustatakse iga 8 tunni

järel (mg)

0,50

0,75

1,00

1,25

1,50

300

400

500

600

800

Patsientide erirühmad

Maksakahjustus

Patsientidel, kellel esineb tsirroosist tingitud kerge kuni keskmise raskusega maksakahjustus, tuleb

indinaviiri annust vähendada 600 mg-ni iga 8 tunni järel. See soovitus põhineb piiratud

farmakokineetilistel andmetel (vt lõik 5.2). Raske maksakahjustusegapatsiente ei ole uuritud, mistõttu

ei saa annustamise kohta soovitusi anda (vt lõik 4.4).

Neerukahjustus

Preparaadi ohutust neerutalitluse kahjustusega patsientidel ei ole uuritud; siiski, vähem kui 20%

indinaviirist eritub uriiniga muutumatul kujul või metaboliitidena (vt lõik 4.4).

Lapsed

CRIXIVAN’i ohutus ja efektiivsus alla 4-aastastel lastel pole tõestatud (vt lõik 5.1 ja 5.2). Hetkel

teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8 ja 5.1, aga alla 4-aastaste laste jaoks ei ole võimalik anda

soovitusi annustamise kohta.

Manustamisviis

Kõvakapslid tuleb tervelt alla neelata.

CRIXIVAN’i peab võtma 8-tunniste intervallidega, seetõttu tuleks raviskeemi koostamisel arvestada

patsiendi mugavusega. Optimaalse imendumise tagamiseks tuleks CRIXIVAN’i manustada ilma

toiduta, kuid koos veega 1 tund enne või 2 tundi pärast sööki. Kui see ei ole võimalik, võib

CRIXIVAN’i võtta madala rasvasisaldusega kerge einega.

Koos ritonaviiriga manustamisel võib CRIXIVAN’i manustada koos toiduga või ilma.

Piisava hüdratatsiooni tagamiseks on soovitatav, et täiskasvanud patsiendid jooks 24 tunni jooksul

vähemalt 1,5 liitrit vedelikku. Alla 20 kg kaaluvad lapsed peaksid jooma vähemalt 75 ml/kg ja

20...40 kg kaaluvad lapsed vähemalt 50 ml/kg ööpäevas (vt lõik 4.4).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ükskõik millise abiaine suhtes.

Indinaviiri koos ritonaviiriga või ilma ei tohi manustada koos kitsa terapeutilise vahemikuga

ravimpreparaatidega, mis on CYP3A4 substraadid. CYP3A4 inhibeerimine nii CRIXIVAN’i kui

ritonaviiri poolt võib põhjustada nende ravimite plasmakontsentratsiooni suurenemist, mille tagajärjel

võivad tekkida tõsised või eluohtlikud kõrvaltoimed (vt lõik 4.5).

CRIXIVAN’i koos ritonaviiriga või ilma ei tohi manustada samaaegselt amiodarooni, terfenadiini,

tsisapriidi, astemisooli, alprasolaami, triasolaami, suukaudse midasolaami (ettevaatus parenteraalselt

manustatava midasolaami puhul vt lõik 4.5), pimosiidi, ergotamiini derivaatide, simvastatiini või

lovastatiiniga (vt lõik 4.4).

Vastunäidustatud on rifampitsiini kombineerimine CRIXIVAN’iga, mida manustatakse koos väikeses

annuses ritonaviiriga või ilma (vt lõik 4.5). Indinaviiri samaaegne manustamine koos naistepunaürti

(hypericum perforatum) sisaldavate taimsete preparaatidega on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).

Lisaks ei tohi indinaviiri ja ritonaviiri manustada koos alfusosiini, meperidiini, piroksikaami,

propoksüfeeni, bepridiili, enkainiidi, flekainiidi, propafenooni, kinidiini, fusidiinhappe, klosapiini,

klorasepaadi, diasepaami, estasolaami ja flurasepaamiga.

Indinaviiri ei tohi koos ritonaviiriga manustada patsientidele, kellel on kompenseerimata maksahaigus,

sest ritonaviir metaboliseerub ja elimineeritakse peamiselt maksa kaudu (vt lõik 4.4).

CRIXIVAN’i kasutamisel koos ritonaviiriga: täiendavad vastunäidustused vt ritonaviiri ravimi

omaduste kokkuvõte.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Neerukivitõbi ja tubulointerstitsiaalne nefriit

Indinaviiri kasutamisel võib täiskasvanud ja lapspatsientidel tekkida neerukivitõbi. Selle kumulatiivne

esinemissagedus on lastel oluliselt suurem (29%) kui täiskasvanutel (12,4%; vahemik eri uuringutes

4,7%...34,4%). Neerukivitõve juhtude kumulatiivne esinemissagedus tõuseb CRIXIVAN’i

ekspositsiooni suurenemisega, siiski risk jääb aja jooksul suhteliselt konstantseks. Arstid, kes kaaluvad

lapspatsientidel indinaviiri kasutamist ilma teiste proteaasi inhibiitorite võimaluseta, peavad olema

teadlikud, et selle patsientide rühma kohta on vähe andmeid ja et on suurenenud neerukivitõve risk.

Mõnel juhul on neerukivitõbe seostatud neerupuudulikkuse või ägeda neerupuudulikkuse tekkega;

enamikel juhtudel on need olnud pöörduva iseloomuga. Neerukivitõve ilmingute ja sümptomite

tekkimisel, sh küljevalud koos hematuuriaga (ka mikrohematuuria) või ilma, tuleks mõelda ravi

lühiajalisele katkestamisele (nt 1…3 päevaks) haiguse ägedas perioodis, või ravi lõpetamisele.

Küljevaludega lapspatsiente tuleb uurida võimaliku neerukivitõve suhtes. Uuringud sisaldavad

uriinianalüüsi, seerumi uurea- ja kreatiniinisisalduse määramist ning kusepõie ja neerude

ultraheliuuringut. Neerukivitõve pikaajalised tagajärjed lastel ei ole teada. Adekvaatset hüdratatsiooni

soovitatakse kõigile patsientidele, kes saavad indinaviiri (vt lõik 4.2 ja 4.8).

Patsiendile, kellel on esinenud üks või enam neerukivitõve episoodi, tuleb tagada piisav hüdratatsioon

ning vajadusel kaaluda ravi ajutist katkestamist (nt 1…3 päevaks) neerukivitõve ägedal perioodil või

ravi lõpetamist.

Asümptomaatilise raske leukotsütuuriaga (>100 raku/suure suurenduse vaateväljas) patsientidel on

täheldatud medullaarse kaltsifikatsiooni ja kortikaalse atroofiaga interstitsiaalse nefriidi juhtusid.

Kõrge riskiga patsientidel, nt lastel, tuleb teha korduvaid uriinianalüüse. Püsiva raske leukotsütuuria

korral tuleb kaaluda patsiendi edasist uurimist.

Ravimite koostoimed

Indinaviiri tuleb kasutada ettevaatlikult koos tugevatoimeliste CYP3A4 indutseerivate preparaatidega.

Nendega koos manustamine võib põhjustada indinaviiri kontsentratsiooni vähenemist plasmas ja

kujutada riski suboptimaalseks raviks, mis soodustab resistentsuse teket (vt lõik 4.5).

Indinaviiri koos ritonaviiriga manustamisel võivad koostoimed suureneda. Võimalike koostoimetega

on soovitav tutvuda ka ritonaviiri ravimi omaduste kokkuvõttes.

Atasanaviiri, nagu ka indinaviiri, seostatakse UDP-glükuronosüültransferaasi (UGT) inhibeerimisest

tingitud kaudse (mitte-konjugeeritud) hüperbilirubineemia tekkega. Atasanaviiri, kas koos või ilma

ritonaviirita, ja Crixivani kombinatsiooni ei ole uuritud ning nende ravimpreparaatide

koosmanustamine ei ole soovitatav nende kõrvaltoimete ägenemise riski tõttu.

Indinaviiri ei soovitata kasutada koos lovastatiini või simvastatiiniga, kuna suureneb müopaatia, sh

rabdomüolüüsi risk. Lopinaviiri/ritonaviiri koostoimeuuringu põhjal ei ole soovitatav kombineeritud

ravi rosuvastatiini ja proteaasi inhibiitoritega. Ettevaatlik peab olema ka indinaviiri kasutamisel koos

atorvastatiiniga. Indinaviiri või indinaviiri/ritonaviiri koostoimed pravastatiini või fluvastatiiniga ei ole

teada (vt lõik 4.5).

CRIXIVAN’i manustamisel koos sildenafiili, tadalafiili ja vardenafiiliga (PDE5 inhibiitorid) võib

oluliselt suureneda nende ravimite plasmakontsentratsioon, millega kaasneb PDE5 inhibiitoriga seotud

kõrvaltoimete, sh hüpotensiooni, nägemishäirete ja priapismi esinemissageduse suurenemine (vt lõik 4.5.).

Äge hemolüütiline aneemia

On kirjeldatud ägedat hemolüütilist aneemiat, mis on mõnel juhul olnud raske ja kiiresti

progresseeruv. Kui diagnoos on selge, tuleb rakendada sobivaid meetmeid hemolüütilise aneemia

raviks, millega võib kaasneda ka indinaviir-ravi katkestamine.

Hüperglükeemia

Proteaasi inhibiitoreid (PI) saavatel patsientidel on esinenud esmakordselt diagnoositud suhkurtõbe,

hüperglükeemiat või varem diagnoositud suhkurtõve ägenemist. Mõningatel juhtudel oli

hüperglükeemia raske ja mõnel juhul seotud ka ketoatsidoosiga. Paljudel patsientidel esinesid

kaasnevad haigused, mis mõningatel juhtudel vajasid ravi ravimitega, mille kasutamist seostatakse

suhkurtõve või hüperglükeemia tekkimisega.

Rasva ümberjaotumine

Kombineeritud retroviirusevastast ravi on seostatud keha rasva ümberjaotumisega (lipodüstroofia)

HIV patsientidel. Selle pikaajalised tagajärjed ei ole hetkel teada. Ka selle tekkemehhanismi kohta on

teadmised vähesed. Hüpoteesina on esitatud seost vistseraalse lipomatoosi ja PI-te ning lipoatroofia ja

nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorite vahel. Suuremat lipodüstroofia riski on seostatud

individuaalsete teguritega, nagu kõrgem iga, ja ravimiga seotud teguritega, nagu retroviirusevastase

ravi pikem kestus ja sellega seotud metaboolsed häired. Arstlik läbivaatus peab hõlmama rasva

ümberjaotumisnähtude hindamist. Kaaluda tuleb tühja kõhuga seerumi lipiidide ja veresuhkru

määramist. Lipiidide ainevahetushäireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele (vt lõik 4.8).

Maksahaigus

Väljendunud maksahaigusega patsientidel ei ole indinaviiri ohutus ja efektiivsus kindlaks tehtud.

Patsientidel, kellel on krooniline hepatiit B või C ja kes saavad kombineeritud retroviirusevastast ravi,

on suurem oht raskete ja potentsiaalselt surmaga lõppevate maksakõrvaltoimete tekkeks. Samaaegse

B- või C-hepatiidi viirusevastase ravi korral tutvuge palun nende preparaatide ravimi omaduste

kokkuvõtetega.

Maksahaigusega (sh krooniline aktiivne hepatiit) patsientidel on kombineeritud retroviirusevastase

ravi ajal suurenenud maksafunktsiooni häirete esinemissagedus ning neid tuleb jälgida vastavalt

tavapraktikale. Kui neil patsientidel tekib maksahaiguse progresseerumine, tuleb kaaluda ravi

katkestamist või lõpetamist.

Maksahaigusega patsientidel on indinaviir-ravi ajal täheldatud neerukivitõve esinemissageduse

suurenemist.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud

retroviirusevastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või

residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite

halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast

kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt

põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja

Pneumocystis carinii pneumoonia. Hinnang tuleb anda mistahes põletikunähtudele ja vajadusel

alustada ravi.

Kaasnevad haigused

Kirjeldatud on verejooksude sagedasemat esinemist, sh spontaansed nahahematoomid ja hemartroosid

A ja B tüüpi hemofiilia haigetel, keda raviti PI-tega. Mõnele patsiendile manustati lisaks VIII faktorit.

Rohkem kui pooltel neist juhtudest jätkati ravi PI-tega või alustati katkestatud ravi uuesti. Oletatakse

põhjuslikku seost, kuigi toimemehhanism ei ole teada. Seetõttu peaksid hemofiiliahaiged olema

teadlikud verejooksu suurenenud võimalusest.

Patsientidel, kellel on tsirroosist tingitud kerge või keskmise raskusega maksapuudulikkus, tuleb

vähendada indinaviiri annust indinaviiri aeglustunud metabolismi tõttu (vt lõik 4.2). Raske

maksapuudulikkusega patsiente ei ole uuritud, seetõttu tuleks neile patsientidele indinaviiri manustada

ettevaatusega indinaviiri kontsentratsiooni suurenemise ohu tõttu.

Preparaadi ohutust neerufunktsiooni häiretega patsientidel ei ole uuritud; alla 20% indinaviirist eritub

uriiniga muutumatul kujul või metaboliitidena (vt lõik 4.2).

Osteonekroos

Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamise,

alkoholi tarvitamise, raske immuunsupressiooni ja kõrge kehamassi indeksi), on teatatud haiguse

esinemisest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist kombineeritud retroviirusevastast

ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi, kui esineb liigesvalu, -jäikus või

liikumisraskused.

Laktoos

Selle ravimpreparaadi iga 800 mg annus (maksimaalne üksik annus) sisaldab 299,2 mg laktoosi.

Seda ravimit ei tohi kasutada patsiendid, kellel on harva esinev pärilik galaktoosi talumatus, Lapp’i

laktaasi vaegus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel. Nende tulemuste tähtsus lastel ei ole teada.

Indinaviiri metabolismi vahendab tsütokroom P450 ensüüm CYP3A4. Ravimid, mis metaboliseeruvad

sama ensüümi vahendusel või mõjutavad CYP3A4 aktiivsust, võivad mõjutada ka indinaviiri

farmakokineetikat. Sarnaselt võib ka indinaviir mõjutada teiste CYP3A4 vahendusel

metaboliseeruvate ravimite farmakokineetikat.

Potentseeritud indinaviiril (indinaviir koos ritonaviiriga) võib olla aditiivne farmakokineetiline toime

CYP3A4 kaudu metaboliseeruvatele ravimitele, kuna nii ritonaviir kui indinaviir inhibeerivad

tsütokroom P450 ensüümi CYP3A4.

Indinaviiri koos ritonaviiriga või ilma ei tohi manustada koos kitsa terapeutilise vahemikuga

ravimpreparaatidega, mis on CYP3A4 substraadid. CYP3A4 inhibeerimine nii CRIXIVAN’i kui

ritonaviiri poolt võib põhjustada nende ravimite plasmakontsentratsiooni suurenemist, mille tagajärjel

võivad tekkida tõsised või eluohtlikud kõrvaltoimed. CRIXIVAN’i koos ritonaviiriga või ilma ei tohi

manustada samaaegselt amiodarooni, terfenadiini, tsisapriidi, astemisooli, alprasolaami, triasolaami,

suukaudse midasolaami (ettevaatus parenteraalselt manustatava midasolaami puhul vt tabelid 1 ja 2

allpool), pimosiidi, ergotamiini derivaatide, simvastatiini või lovastatiiniga. Lisaks ei tohi indinaviiri

ja ritonaviiri manustada koos alfusosiini, meperidiini, piroksikaami, propoksüfeeni, bepridiili,

enkainiidi, flekainiidi, propafenooni, kinidiini, fusidiinhappe, klosapiini, klorasepaadi, diasepaami,

estasolaami ja flurasepaamiga.

Indinaviiri samaaegne manustamine koos rifampitsiini või naistepunaürti (hypericum perforatum)

sisaldavate taimsete preparaatidega on vastunäidustatud.

Ülalloetletud ravimeid ei korrata tabelites 1 ja 2, välja arvatud juhul, kui nende kohta on olemas

spetsiifilised koostoimeandmed.

Vt ka lõigud 4.2 ja 4.3.

 

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Indinaviiri kasutamise kohta rasedatel ei ole tehtud asjakohaseid ning hästi kontrollitud kliinilisi

uuringuid. Indinaviiri võib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui potentsiaalne kasu kaalub üle

võimaliku riski lootele. Kuna ühes väikeses uuringus on täheldatud oluliselt väiksemaid annuseid

HIV-nakatunud rasedatel patsientidel sünnituseelselt ning väheste andmete tõttu selles populatsioonis,

siis ei soovitata indinaviiri HIV-nakatunud rasedatel patsientidel kasutada (vt lõik 5.2).

Hüperbilirubineemia (enamasti indirektse bilirubiini tõusust) on indinaviiri kasutamise ajal tekkinud

14%-l patsientidest. Kuna ei ole teada, kas indinaviiri toimel süveneb vastsündinute füsioloogiline

hüperbilirubineemia, tuleb hoolikalt kaaluda indinaviiri kasutamist rasedatel sünnituseelsel perioodil

(vt lõik 4.8).

Indinaviiri manustamine vastsündinud reesusahvidele põhjustas sünnijärgse mööduva füsioloogilise

hüperbilirubineemia kerget süvenemist. Indinaviiri manustamisel tiinetele reesusahvidele raseduse

kolmandal trimestril selline toime vastsündinutele puudus. Indinaviir läbis platsentat ainult osaliselt.

Imetamine

HIV-nakatunud naistel soovitatakse lapsi mitte mingil juhul rinnaga toita, et vältida HI-viiruse

ülekannet. Ei ole teada, kas indinaviir eritub rinnapiima. Seega tuleb ravi ajal rinnaga toitmine

lõpetada.

Fertiilsus

CRIXIVAN’i mõju kohta meeste või naiste fertiilsusele andmed puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Puuduvad andmed, mis viitaksid indinaviiri omadusele mõjutada autojuhtimise ja masinate

käsitsemise võimet. Ometi tuleks patsiente informeerida sellest, et indinaviiri kasutamisega võib

kaasneda pearinglus ja ähmane nägemine.

4.8 Kõrvaltoimed

Kontrollrühmaga kliiniliste uuringute ühendatud analüüside põhjal esines umbes 10 % CRIXIVAN’i

potentseerimata annusega ravitud patsientidel neerukivitõbe (vt ka tabel allpool ja lõik 4.4)

Järgnevalt on toodud uuringu läbiviijate arvates võimalikult, tõenäoliselt või kindlasti ravimiga seotud

kõrvaltoimed, mida esines ≥5% haigetest, kes said 24 nädala jooksul raviks CRIXIVAN’i

monoteraapiana või kombineeritult (n=309). Paljusid neist kõrvaltoimetest identifitseeriti kui tavalisi

ravieelseid või sageli esinevaid seisundeid antud populatsioonis. Need kõrvaltoimed olid: iiveldus

(35,3%), peavalu (25,2%), kõhulahtisus (24,6%), asteenia/väsimus (24,3%), lööve (19,1%),

maitsetundlikkuse häired (19,1%), naha kuivus (16,2%), kõhuvalu (14,6%), oksendamine (11,0%),

pearinglus (10,7%). Kui välja arvata nahakuivus, lööve ja maitsetundlikkuse häired, oli kliiniliste

kõrvaltoimete esinemine sarnane või suurem patsientidel, keda raviti retroviirusevastase nukleosiidi

analoogiga, kui patsientidel, keda raviti CRIXIVAN’iga monoteraapiana või kombinatsioonis. Üldine

ohutusprofiil jäi samaks ka 107 patsiendil, keda raviti CRIXIVAN’iga monoteraapiana või

kombinatsioonis kuni 48 nädala jooksul. Kõrvaltoimete, sh neerukivitõve tõttu võib osutuda vajalikuks

ravi katkestamine.

Ülemaailmselt läbi viidud kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes manustati indinaviiri

monoteraapiana või koos teiste retroviirusevastaste preparaatidega (zidovudiin, didanosiin, stavudiin

ja/või lamivudiin) umbes 2000 patsiendile, kellest enamus olid valge nahavärviga täiskasvanud mehed

(naisi 15%).

Indinaviir ei muutnud põhiliste teadaolevate zidovudiini, didanosiini või lamivudiini kasutamisega

seotud kõrvaltoimete tüüpi, esinemissagedust ega raskust.

Järgmistest kõrvaltoimetest on teatatud kliinilistes uuringutes täiskasvanutel ja/või pärast

müügiletulekut CRIXIVAN’i kasutamisel monoteraapiana või kombineeritud retroviirusevastase

ravina.

Väga sage (≥ 1/10); Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); Harv (≥ 1/10000

kuni < 1/1000); Väga harv (< 1/10000); teadmata (ei saa olemasolevate andmete põhjal kindlaks

määrata). Kõrvaltoimetest on teatatud ka pärast ravimi müügiletulekut*, ent kuna need on saadud

spontaansete teadetena, ei ole esinemissagedused kindlaks määratavad.

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoime

CRIXIVAN

Vere ja lümfisüsteemi häired väga sage

teadmata *

MCV tõus, neutrofiilide arvu langus.

hemofiiliahaigetel spontaansete verejooksude

sagenemine; aneemia, sh äge hemolüütiline

aneemia; trombotsütopeenia (vt lõik 4.4).

Immuunsüsteemi häired teadmata * anafülaktilised reaktsioonid

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoime

CRIXIVAN

Ainevahetus- ja toitumishäired teadmata * esmakordselt diagnoositud suhkurtõbi või

hüperglükeemia või varem diagnoositud suhkurtõve

süvenemine hüpertriglütserideemia,

hüperkolesteroleemia, keha rasva ümberjaotumine

(lipomatoos, lipoatroofia) (vt lõik 4.4).

Närvisüsteemi häired väga sage

sage

teadmata *

peavalu, pearinglus

unetus, hüpesteesia, paresteesia

suu paresteesia.

Seedetrakti häired väga sage

sage

teadmata *

iiveldus; oksendamine; kõhulahtisus; düspepsia

kõhupuhitus; suukuivus; regurgitatsioon

hepatiit, sh maksapuudulikkus; pankreatiit

Maksa ja sapiteede häired väga sage

teadmata *

isoleeritud asümptomaatiline

hüperbilirubineemia, ALAT ja ASAT aktiivsuse

suurenemine

maksafunktsiooni näitajate kõrvalekalded normist

Naha ja nahaaluskoe

kahjustused

väga sage

sage

teadmata *

nahalööve, nahakuivus

sügelus

nahalööve, sh multiformne erüteem ja

Stevens-Johnsoni sündroom; ülitundlikkusega

seotud vaskuliit; alopeetsia, hüperpigmentatsioon;

urtikaaria; küünte sissekasvamine ja/või paronühhia

Lihas-skeleti, sidekoe ja luu

kahjustused

sage

teadmata *

müalgia

müosiit; rabdomüolüüs, KFK aktiivsuse

suurenemine, osteonekroos (vt lõik 4.4).

Neerude ja kuseteede häired väga sage

sage

teadmata *

hematuuria, proteinuuria, kristalluuria,

neerukivitõbi; düsuuria.

neerukivitõbi, mõnel juhul koos neerufunktsiooni

häirete või ägeda neerupuudulikkuse tekkega;

püelonefriit; interstitsiaalne nefriit, mida mõnikord

on seostatud indinaviiri kristallide sadestumisega.

Mõnel patsiendil ei ole interstitsiaalne nefriit

indinaviir-ravi lõpetamisel paranenud;

neerupuudulikkus, kaugelearenenud

neerupuudulikkus, leukotsütuuria (vt lõik 4.4).

Üldised häired ja

manustamiskoha reaktsioonid

väga sage

asteenia/väsimus; maitsetundlikkuse häired;

kõhuvalu

Retroviirusevastast kombinatsioonravi on seostatud ainevahetushäiretega, nagu

hüpertriglütserideemia, hüperkolesteroleemia, insuliiniresistentsus, hüperglükeemia ja

hüperlaktateemia (vt lõik 4.4).

Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud

retroviirusevastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või

residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele (vt lõik 4.4).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Neerukivitõbi

Neerukivitõbe, millega kaasnesid küljevalud koos hematuuriaga (ka mikrohematuuria) või ilma,

kirjeldati umbes 10% kliiniliste uuringute käigus soovitatavas annuses CRIXIVAN’i saanud

patsientidest (252/2577). Kontrollgrupis oli vastav väärtus 2,2%. Üldiselt ei olnud need juhud seotud

neerufunktsiooni häiretega ning lahenesid hüdratsiooni ja ravi ajutise katkestamisega (nt 1…3 päeva).

Hüperbilirubineemia

Ligikaudu 14% CRIXIVAN’i monoteraapiana või kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste

preparaatidega saanud haigetest leiti isoleeritud asümptomaatiline hüperbilirubineemia (üldbilirubiin

≥ 2,5 mg/dl, 43 μmol/l), mis esines valdavalt tõusnud indirektse bilirubiini näol ja oli harva seotud

maksaensüümide või alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemisega. Enamik patsiente jätkas ravi

CRIXIVAN’iga annust vähendamata ja bilirubiini väärtused langesid järk-järgult normi piiridesse.

Hüperbilirubineemiat esines sagedamini juhtudel, kus ravimi annus ületas 2,4 g päevas.

Lapsed

3-aastastel ja vanematel lastel läbi viidud kliinilistes uuringutes oli kõrvaltoimete esinemissagedus

sarnane täiskasvanutega, välja arvatud neerukivitõbi, mida esines 29% lastest (20/70), kes said

CRIXIVAN’i soovitatavas annuses 500 mg/m2 iga 8 tunni järel. Mõnel juhul kaasnes

kreatiniinisisalduse vähene suurenemine seerumis.

4.9 Üleannustamine

CRIXIVAN’i üleannustamist on inimestel esinenud. Kõige sagedasemad olid sümptomid seedetrakti

(nt iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus) ja neerude (nt neerukivitõbi, küljevalu, hematuuria) poolt.

Ei ole teada, kas indinaviir on organismist eemaldatav peritoneaal- või hemodialüüsi abil.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, proteaasi inhibiitorid,

ATC-kood: J05AE02

Toimemehhanism

Indinaviir pärsib rekombinantset HIV-1 ja HIV-2 proteaasi, olles ligikaudu 10 korda selektiivsem

HIV-1 kui HIV-2 proteaasi suhtes. Indinaviir seondub pöörduvalt proteaasi aktiivosaga ja inhibeerib

konkureerivalt ensüümi, vältides seejuures viiruse polüproteiinprekursorite lõhustumist uute

viiruspartiklite küpsemise käigus. Selle tagajärjel tekkivad ebaküpsed osakesed ei ole nakkuslikud ega

võimelised uute infektsioonitsüklite käivitamiseks. Indinaviir ei pärsi oluliselt eukarüootseid proteaase

nagu inimese reniin, inimese katepsiin D, inimese elastaas ja inimese Xa faktor.

Mikrobioloogia

Kontsentratsioonis 50…100 nM inhibeeris indinaviir viiruse leviku HIV-1 erinevate variantidega LAI,

MN, RF nakatatud inimorganismi T-lümfotsüütide rakukultuuris 95% ulatuses (IC95) (võrreldes

viirusega nakatatud ravita kontrollkultuuriga); samuti viiruse makrofaagide suhtes troopse

SF-162 variandiga nakatatud inimese monotsüütides/makrofaagides. Kontsentratsioonis 25…100 nM

põhjustas indinaviir viiruse leviku 95% inhibeerimise inimese perifeerse vere mitogeen-aktiveeritud

mononukleaaride kultuuris, mis olid nakatatud erinevate HIV-1 primaarsete kliiniliste isolaatidega, sh

zidovudiinile ja mitte-nukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitoritele resistentsete isolaatidega.

HIV-1 LAI variandiga nakatatud inimese T-lümfotsüütide inkubeerimisel indinaviiri ja kas

zidovudiini, didanosiini või mitte-nukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitoritega leiti sünergistlik

retroviirusevastane toime.

Ravimresistentsus

Mõnedel patsientidel vähenes viiruse RNA taseme supressioon, kuid CD4 rakkude arv püsis sageli

ravieelsest tasemest kõrgemal. Viiruse RNA taseme supressiooni vähenemisega kaasnes tavaliselt

tsirkuleeriva ravimtundliku viiruse asendamine resistentsete viiruse tüvedega. Resistentsus korreleerus

viiruse genoomi mutatsioonide kumuleerumisega, mille tulemuseks oli viiruse proteaasi aminohapete

asendamine.

On teada vähemalt üksteist HIV-1 proteaasi aminohapete positsiooni, mis on seotud resistentsuse

tekkimisega: L10, K20, L24, M46, I54, L63, I64, A71, V82, I84 ja L90. Nende osa resistentsuse

kujunemises on kompleksne. Üksik muutus ei ole võimeline inhibiitori suhtes olulist resistentsust välja

kujundama. Näiteks ühe või paari muutuse tulemusel märkimisväärset (enam kui neljakordset)

resistentsust indinaviirile ei tekkinud ning resistentsuse määr on sõltuv kombinatsioonist rohkete

muutuste korral. Tugevam resistentsus tekib üldiselt suurema arvu samaaegsete muutuste tulemusena

eeltoodud üheteistkümnes positsioonis. Enamikul viirusliku RNA taastõusuga patsientidest, kes said

indinaviiri 8 tunni järel monoteraapiana, olid muutused ainult kolmes positsioonis: V82 (A või F-le),

M46 (I või L-le) ja L10 (I või R-le). Teisi asendusi esines harvem. Tundus, et need asendused tekkisid

järk-järgult, tõenäoliselt viiruse kestva replikatsiooni tulemusena.

Tuleb märkida, et viiruse RNA taseme supressioon vähenes sagedamini juhul, kui CRIXIVAN-ravi

alustati soovitatavast (2,4 g päevas) väiksemate annustega. Seetõttu tuleb viiruse replikatsiooni

supressiooni suurendamiseks ja seega resistentse viiruse tekkimise takistamiseks CRIXIVAN’i

manustada soovitatud annustes.

Indinaviiri samaaegne kasutamine nukleosiidi analoogidega (mida haige ei ole varem saanud) võib

vähendada resistentsuse tekke riski nii indinaviiri kui nukleosiidi analoogide suhtes. Ühes võrdlevas

uuringus näitas kombineeritud ravi nukleosiidi analoogidega (kombinatsioonis lisati zidovudiin ja

didanosiin) kaitset viiruse selektsiooni vastu, mis väljendus vähemalt ühe resistentsusega seotud

aminohappe supressioonis nii indinaviiril (13/24-st 2/20-ni 24. ravinädalal) kui ka nukleosiidi

analoogidel (10/16-st 0/20-ni 24. ravinädalal).

Ristresistentsus

Indinaviiri suhtes vähenenud tundlikkusega haigetelt isoleeritud HIV-1 tüvedel esines ristresistentsus

erinevate HIV PI-te, sh ritonaviiri ja sakvinaviiri suhtes. Täielikku ristresistentsust täheldati indinaviiri

ja ritonaviiri vahel; sakvinaviiri ristresistentsus oli erinevate isolaatide puhul erinev. Paljud proteaasi

aminohapete asendused olid seotud resistentsusega ritonaviiri ja sakvinaviiri ning samuti indinaviiri

suhtes.

Farmakodünaamilised toimed

Täiskasvanud

Indinaviiri manustamisel monoteraapiana või kombineeritult teiste retroviirusevastaste preparaatidega

(s.o nukleosiidi analoogidega) vähendab olemasolevatel andmetel viiruse hulka ja suurendab

CD4 lümfotsüütide hulka patsientidel, kellel CD4 rakkude koguarv on alla 500 raku/mm3.

Ühes avaldatud uuringus viidi 20 HIV-infektsiooniga patsienti, kellel ei olnud viiruse hulk plasmas

määratav (<200 koopiat/ml) ning kes said 800 mg indinaviiri iga 8 tunni järel, üle avatud ristuva

ülesehitusega rühma, kus nad said indinaviiri/ritonaviiri 400/100 mg iga 12 tunni järel. 18 patsienti

osalesid uuringus 48 nädalat. Kõikidel patsientidel püsis viiruse hulk 48 nädala jooksul alla

200 koopia/ml.

Ühes teises avaldatud uuringus hinnati 40-le varem retroviirusevastast ravi mitte saanud patsiendile

iga 12 tunni järel manustatud 400/100 mg indinaviiri/ritonaviiri efektiivsust ja ohutust. 30 isikut

läbisid 48 ravinädalat. Neljandal nädalal oli indinaviiri Cmin 500 ng/ml väärtuste olulise

varieeruvusega (vahemikus 5...8100 ng/ml). Ravikavatsuse alusel teostatud analüüsi järgi oli 65%

patsientidest HIV RNA <400 koopiat/ml ja 50% oli viiruse hulk <50 koopiat/ml; raviaegse analüüsi

järgi oli 96% patsientidest HIV RNA <400 koopiat/ml ja 74% oli viiruse hulk <50 koopiat/ml.

Kolmandasse avaldatud uuringusse kaasati 80 varem retroviirusevastast ravi mitte saanud patsiendid.

Selles avatud mitterandomiseeritud ühe rühmaga uuringus said patsiendid raviks stavudiini ja

lamivudiini pluss indinaviiri/ritonaviiri 400/100 mg iga 12 tunni järel. 62 patsienti osalesid uuringus

96. nädalani. Ravikavatsuse ja ravi analüüsi alusel oli 96. nädalal HIV RNA <50 koopiat/ml vastavalt

68,8% ja 88,7% patsientidest.

Indinaviir monoteraapiana või kombineeritult nukleosiidi analoogidega (zidovudiin/stavudiin ja

lamivudiin) lükkab võrreldes nukleosiidi analoogidega edasi haiguse kliinilist progresseerumist ning

omab kestvat toimet viiruse hulgale ja CD4 rakkude arvule.

Zidovudiini saanud patsientidele indinaviiri, zidovudiini ja lamivudiini kombinatsiooni manustamisel

vähenes AIDSiga seotud haiguste või surma risk 48. ravinädalal 13%-lt 7%-ni võrreldes patsientidega,

kellele manustati lamivudiini ja zidovudiini kombinatsiooni. Samuti vähenes patsientidel, kes varem ei

olnud retroviirusevastast ravi saanud ning kes said indinaviiri monoteraapiat või indinaviiri

kombineeritult zidovudiiniga, AIDSiga seotud haiguste või surma risk 15%-lt 6%-ni võrreldes ainult

zidovudiini saanud patsientidega.

Indinaviiril oli nukleosiidi analoogidega kombineeritult parem toime viiruse hulgale, kuid erinevates

uuringutes kõikus 24. ravinädalal patsientide osakaal, kelle viiruse RNA tase oli alla 500 koopia/ml,

40% ja 80% vahel. Nimetatud proportsioon säilib ka pikaajalise jälgimise käigus. Samuti oli

indinaviiril nukleosiidi analoogidega kombineeritult parem efekt CD4 rakkude hulgale kui

monoteraapia puhul. Pikaajalisel jälgimisel see toime säilib.

Lapsed

Kahe kliinilise uuringu, milles osaleb 41 last vanuses 4...15 aastat, eesmärk on hinnata indinaviiri

ohutust, retroviirusevastast efektiivsust ja farmakokineetikat selle kasutamisel kombinatsioonis

stavudiini ja lamivudiiniga. Ühes uuringus oli 24. nädalal patsientide osakaal, kellel viiruse RNA tase

oli alla 400 koopia/ml, 60%; CD4 rakkude arvu keskmine suurenemine oli 242 rakku/mm3 ning

CD4 rakkude arvu keskmine protsentuaalne suurenemine oli 4,2%. 60. nädalal oli patsientide protsent,

kellel viiruse RNA tase oli alla 400 koopia/ml, 59%. Teises uuringus oli 16. nädalal patsientide

osakaal, kellel viiruse RNA tase oli alla 400 koopia/ml, 59%; CD4 rakkude arvu keskmine

suurenemine oli 73 rakku/mm3 ning CD4 rakkude arvu keskmine protsentuaalne suurenemine oli

1,2%. 24. nädalal oli patsientide protsent, kellel viiruse RNA tase oli alla 400 koopia/ml, 60%.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Tühja kõhuga sissevõtmisel imendub indinaviir kiiresti, saavutades maksimaalse kontsentratsiooni

plasmas 0,8±0,3 (keskmine±standardhälve) tunni pärast. Indinaviiri plasmakontsentratsioonide

suuremat kui annus-proportsionaalset tõusu täheldati annusevahemikus 200…800 mg. 800…1000 mg

annuste puhul oli annus-proportsionaalsuse hälve vähem märgatav. Lühikese poolväärtusaja

(1,8±0,4 tundi) tõttu esines pärast korduvat manustamist ainult minimaalne plasmakontsentratsiooni

suurenemine. Indinaviiri ühekordse 800 mg annuse biosaadavus oli umbes 65% (90% usaldusvahemik

(confidence interval, CI) 58;72%).

Tervetel vabatahtlikel läbiviidud tasakaalukontsentratsiooni uuringutest on ilmnenud, et indinaviiri

farmakokineetika varieerub ööpäeva jooksul. 800 mg indinaviiri iga 8 tunni järel manustamisel oli

maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) hommikul, pärastlõunal ja õhtul vastavalt 15550 nM,

8720 nM ja 8880 nM. Vastavad plasmakontsentratsioonid 8 tundi pärast manustamist olid 220 nM,

210 nM ja 370 nM. Selle leiu asjakohasus ritonaviiri ja indinaviiri koosmanustamisel on teadmata.

Ühes HIV-seropositiivsetel täiskasvanud patsientidel läbiviidud uuringus saadi indinaviiri 800 mg

8 tunni järel manustamisel tasakaalukontsentratsiooni tingimustes järgmised geomeetrilised

keskmised: AUC0-8h 27813 nM*h (90% CI 22185;34869), maksimaalne plasmakontsentratsioon

11144 nM (90% CI 9192;13512) ja plasmakontsentratsioon 8 tundi pärast manustamist 211 nM (90%

CI 163;274).

Toidu mõju

Ühes tervete vabatahtlikega läbiviidud uuringus saadi 800 mg indinaviiri/100 mg ritonaviiri

manustamisel koos vähese rasvasisaldusega toiduga iga 12 tunni järel tasakaalukontsentratsiooni

tingimustes järgmised geomeetrilised keskmised: AUC0-12h 116067 nM*h (90% CI 101680;132490),

maksimaalne plasmakontsentratsioon 19001 nM (90% CI 17538;20588) ja plasmakontsentratsioon

12 tundi pärast manustamist 2274 nM (90% CI 1701;3042). Antud raviskeemi kasutamisel koos

rasvarikka toiduga olulisi erinevusi ei ilmnenud.

Indinaviiri potentseeritud raviskeem. Koos väikeses annuses ritonaviiriga manustatud indinaviiri

farmakokineetika kohta on andmeid vähe. Kaks korda päevas koos ritonaviiriga (100 mg) manustatud

indinaviiri (400 mg) farmakokineetikat on uuritud kahes uuringus. Ühes uuringus viidi

farmakokineetiline analüüs läbi 19 patsiendil – indinaviiri keskmised (vahemik) AUC 0-12hr, Cmax ja

Cmin väärtused olid vastavalt 25421 nM*h (21489...36236 nM*h), 5758 nM (5056...6742 nM) ja 239

(169...421 nM). Teises uuringus olid farmakokineetilised näitajad võrreldavad.

HIV-infektsiooniga pediaatrilistele patsientidele indinaviiri kõvakapslite manustamisel annuses

500 mg/m2 iga 8 tunni järel oli AUC0...8t 27412 nM*h, maksimaalne plasmakontsentratsioon 12182 nM

ja plasmakontsentratsioon 8 tundi pärast manustamist 122 nM. AUC ja maksimaalne

plasmakontsentratsioon olid üldiselt sarnased eelnevalt vaadeldud täiskasvanud HIV-infektsiooniga

patsientide samadele väärtustele, kes said indinaviiri 800 mg iga 8 tunni järel; märkida tuleb, et

plasmakontsentratsioon 8 tundi pärast ravimi manustamist oli madalam.

On näidatud, et raseduse ajal on indinaviiri süsteemne toime oluliselt vähenenud (PACTG 358.

CRIXIVAN’i 800 mg iga kaheksa tunni tagant+ zidovudiini 200 mg iga kaheksa tunni tagant+

lamivudiini 150 mg kaks korda päevas). Keskmine indinaviiri plasma AUC0-8h raseduse 30. kuni 32.

nädalal (n=11) oli 9231 nM•h, mis on 74% (95% CI 50;86%) vähem kui 6 nädalat pärast sünnitust

mõõdetu. Neist kuuel patsiendil üheteistkümnest (55%) oli keskmine indinaviiri

plasmakontsentratsioon 8 tundi pärast manustamist (Cmin) alla usaldusväärse sisalduse määramise piiri.

Indinaviiri farmakokineetika neil 11 patsiendil 6 nädalat pärast sünnitust oli üldiselt sarnane ühes

teises kliinilises uuringus osalenud mitte-rasedatel mõõdetuga (vt lõik 4.6).

Indinaviiri manustamisel koos suure kalorsusega, rasvase ja valgurohke toiduga oli tagajärjeks

imendumise vähenemine ja aeglustumine, millega kaasnes ligikaudu 80% AUC ja 86% Cmax

vähenemine. Manustamisel koos kerge einega (nt kuivik keedise või puuviljakonserviga, õunamahl ja

kohv kooritud või rasvavaba piima ja suhkruga või maisihelbed, kooritud või rasvavaba piima ja

suhkruga) oli tulemuseks plasmakontsentratsioon, mida võis võrrelda vastavate väärtustega tühja

kõhuga manustamisel.

Õunakastmega segatud indinaviiri sulfaatsoolana (avatud kõvakapslitest) manustamisel oli indinaviiri

farmakokineetika üldiselt võrreldav tühja kõhuga kõvakapslitena manustatud indinaviiri

farmakokineetikaga. HIV-infektsiooniga lastel olid õunakastmega segatult manustatud indinaviiri

farmakokineetilised näitajad järgmised: AUC0-8h 26980 nM*h, maksimaalne plasmakontsentratsioon

13711 nM ja plasmakontsentratsioon 8 tundi pärast manustamist 146 nM.

Jaotumine

Indinaviir ei seondu oluliselt plasmavalkudega (39% sidumata).

Puuduvad andmed indinaviiri tungimisest inimese kesknärvisüsteemi.

Biotransformatsioon

On teada seitse põhilist metaboliiti; metaboliseerumise teed on järgmised: lämmastik-püridiini

glükuronisatsioon, püridiin-N-oksüdatsioon koos 3’-hüdroksüleerumisega indaanringis või ilma

selleta; indaani 3’-hüdroksüleerumine, fenüülmetüülosa p-hüdroksüleerumine ja

N-depüridometüleerumine koos 3’-hüdroksüleerumisega või ilma. Inimese maksa mikrosoomide in

vitro uuringutest ilmnes, et CYP3A4 on ainus tsütokroom P450 isoensüüm, millel on oluline osa

indinaviiri oksüdatiivses metabolismis. Indinaviiriga ravitud haigete plasma- ja uriinianalüüsidest on

ilmnenud, et metaboliitide osa indinaviiri üldises in vivo proteaasi inhibeerivas toimes on väike.

Eliminatsioon

Nii vabatahtlikele kui HIV-infitseeritud haigetele 200…1000 mg annuste manustamise korral leiti

indinaviiri uriinist annusest sõltuvast pisut suuremas koguses. Indinaviiri renaalne kliirens

(116 ml/min) sõltub kontsentratsioonist kõigi kliiniliste annuste puhul. Alla 20% indinaviirist eritub

neerude kaudu muutumatul kujul. Tühja kõhuga manustamisel eritus ravim neerude kaudu ühekordse

700 mg annuse järgselt keskmiselt 10,4% ulatuses ja 1000 mg annuse järgselt keskmiselt 12,0%

ulatuses. Indinaviir eritub kiiresti, ravimi poolväärtusaeg on 1,8 tundi.

Preparaadi toime erinevatel patsientidel

Indinaviiri farmakokineetika ei sõltu ilmselt haige soost ega rassist.

HIV-seropositiivsete naiste ja HIV-seropositiivsete meeste vahel ei esine kliiniliselt olulisi indinaviiri

farmakokineetika erinevusi.

Kerge või keskmise raskusega maksapuudulikkuse korral ja kliiniliselt väljendunud tsirroosiga

haigetel indinaviiri metabolism vähenes, mistõttu 400 mg annuse manustamise järgselt oli AUC

ligikaudu 60% suurem. Indinaviiri poolväärtusaeg pikenes umbes 2,8 tunnini.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottide, ühe ahvi ja ühe koera uriinis on leitud kristalle. Kristallide leid ei olnud seotud ravimist

põhjustatud neerukahjustusega. Kilpnäärme massi suurenemine ja kilpnäärme follikulaarrakkude

vohamine, mis oli tingitud türoksiini kliirensi tõusust, esines rottidel, keda raviti indinaviiri annustega

≥ 160 mg/kg/päevas. Maksa kaalu suurenemine tekkis rottidel, keda raviti indinaviiri annustega

≥ 40 mg/kg/päevas ja sellega kaasnes maksarakkude hüpertroofia annuste korral ≥ 320 mg/kg/päevas.

Indinaviiri maksimaalne suukaudne mitteletaalne annus oli rottidel ja hiirtel vähemalt 5000 mg/kg,

mis oli ka kõrgeim annus, mida testiti ägeda toksilisuse uuringutes.

Uuringutest rottidega on ilmnenud, et imendumine ajukoesse oli piiratud, jaotumine lümfisüsteemi ja

sellest väljumine oli kiire ning lakteerivate rottide piima eritumine oli ulatuslik. Indinaviiri

platsentaarbarjääri läbimine oli märkimisväärne rottidel, kuid piiratud küülikutel.

Mutageensus

Indinaviiril ei olnud mutageenset ega genotoksilist aktiivsust, nagu näitasid uuringud metaboolse

aktivatsiooniga või ilma selleta.

Kartsinogeensus

Kartsinogeensust ei ilmnenud, kui hiirtele manustati maksimaalne talutav annus, mis oli umbes

2...3 korda suurem terapeutilisest annusest. Rottidel täheldati sarnase annuse korral kilpnäärme

adenoomi esinemissageduse suurenemist, mis oli tõenäoliselt seotud TSH (kilpnääret stimuleeriva

hormooni) vabanemise sekundaarse suurenemisega türoksiini tõusnud kliirensi tõttu. Nende leidude

tähtsus inimestele on vähene.

Teratogeensus

Rottidel, küülikutel ja koertel läbi viidud uuringutes (milles kasutatud annused olid võrreldavad või

veidi suuremad inimestel kasutatavatest terapeutilistest annustest) ravimi teratogeenset toimet ei

täheldatud. Rottidel väliseid ega vistseraalseid muutusi ei täheldatud, küll aga täheldati lisaroiete ja

tservikaalsete roiete sagedasemat esinemist. Küülikutel ja koertel väliseid, vistseraalseid ega

skeletimuutusi ei täheldatud. Rottidel ja küülikutel ei ilmnenud toimet loote elulemusele ega kaalule.

Koertel oli veidi suurenenud loote resorptsiooni sagedus, kuid kõik ravimit saanud loomadelt sündinud

järglased olid elujõulised ja elussündinute arv ravimigrupis oli võrreldav kontrollgrupiga.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu

veevaba laktoos

magneesiumstearaat

Kapslikest

želatiin

titaandioksiid (E 171)

trükivärv: titaandioksiid (E 171) ja indigokarmiin (E 132).

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpudelis. Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

180, 270 või 360 kapsliga HDPE pudel, millel on polüpropüleenist kork ja mille avaus on enne esmast

avamist kaetud fooliumiga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Pudel sisaldab kuivatusaine pakikest, mis peab sinna jääma.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/96/024/001

EU/1/96/024/002

EU/1/96/024/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 04/10/1996

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 07/10/2006