Carbaglu

 

 

LISA 1

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Carbaglu 200 mg dispergeeritavad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

2.1 Üldine kirjeldus

Iga tablett sisaldab 200 mg kargluumhapet.

2.2 Kvalitatiivne ja kvantitatiivne koostis

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1

3. RAVIMVORM

Dispergeeritav tablett

Tabletid on valged ja pikliku kujuga ning kolme jaotusmärgiga ühele küljele on sisse pressitud kolm murdejoont.

Tableti võib jagada kaheks võrdseks osaks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Carbaglu on näidustatud järgmistel juhtudel:

• N-atsetüülglutamaadi sünteesi defitsiidist tingitud hüperammoneemia ravi

• isopalderjanhape-atsideemiast tingitud hüperammoneemia ravi

• metüülmaloonhape-atsideemiast tingitud hüperammoneemia ravi

• propioonhape-atsideemiast tingitud hüperammoneemia ravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Carbaglu ravikuuri tuleb alustada metaboolsete häirete ravi puhul kogenud arsti järelevalve all.

Annustamine

• N-atsetüülglutamaadi sünteesi defitsiidi puhul:

Vastavalt kliinilistele kogemustele võib ravi alustada juba esimesest elupäevast alates.

Esialgne päevane annus peaks olema 100 mg/kg, vajadusel kuni 250 mg/kg.

Seejärel tuleb annustamist reguleerida individuaalselt vastavalt normaalsele lämmastikutasemele plasmas (vt lõiku 4.4).

Pikemas perspektiivis tuleb annust vastavalt kehakaalule võibolla tõsta, kuni saavutatakse piisav metaboolne kontroll; päevased annused varieeruvad 10 mg/kg kuni 100 mg/kg vahel.

Kargluumhappe tundlikkuse test

Enne pikaajalise ravikuuri alustamist on soovitav läbi viia individuaalne kargluumhappe tundlikkuse test. Näiteks

- Koomaseisundis lapse puhul alustage annusega 100 kuni 250 mg/kg/päevas ja mõõtke lämmastiku kontsentratsiooni plasmas vähemalt enne iga manustamist; see peaks normaliseeruma mõne tunni jooksul peale Carbaglu tarvitamist.

- Mõõdukate hüperammoneemiate puhul kasutage testdoosi 100...200 mg/kg/päevas kolme päeva jooksul pideva valgu manustamise ja lämmastikutaseme kontrolliga (enne sööki ja üks tund peale sööki), et selgitada välja annus, mis tagab normaalse lämmastikutaseme.

• Isopalderjanhape-atsideemia, metüülhape-atsideemia ja propioonhape-atsideemia puhul:

Ravi tuleks alustada orgaanilise atsideemiaga patsientidel hüperammoneemia tekkimisel. Esialgne päevane annus peaks olema 100 mg/kg, vajadusel kuni 250 mg/kg.

Seejärel tuleb annust individuaalselt reguleerida, et säilitada plasma normaalne ammoniaagi tase (vt jaotis 4.4).

Manustamisviis

Farmakokineetiliste andmete ja kliinilise kogemuse põhjal on soovitav päevane annus jagada kaheks või neljaks annuseks, mida manustatakse enne söögiaega või toitmist. Tablettide poolitamise abil saab annustamist reguleerida. Mõnikord on arstil otstarbekohane annustamise paremaks reguleerimiseks välja kirjutada ka veerandtablette.

Tabletid tuleb lahustada vähemalt 5...10 ml vees ning need tuleb koheselt alla neelata või manustada kiirelt läbi süstla nasogastraalsondi kaudu.

Suspensioonil on kergelt happeline maitse.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Kargluumhappe kasutuse ajal on rinnaga toitmine vastunäidustatud (vt lõigud 4.6 ja 5.3).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud ravimi kasutamisel

Raviseire

Lämmastiku ja aminohapete plasma tasemed peavad jääma normaalpiiridesse.

Kuna kargluumhappe ohutuse kohta on väga vähe andmeid, on soovitav süstemaatiliselt jälgida maksa, neeru, südamefunktsioonide ja hematoloogilisi parameetreid.

Toitumisalased soovitused

Proteiini piiramine ja arginiiniga asendamine võib olla näidustatud, kui on tegemist madala proteiini taluvusega.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Spetsiaalseid koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Kargluumhappe kasutamise kohta raseduse ajal ei ole kliinilisi andmeid.

Loomkatsetes on ilmnenud vähene kahjulik toime arengusse (vt lõik 5.3). Raseduse ajal tuleb ravimit kasutada ettevaatusega.

Imetamine

Kuigi pole teada, kas kargluumhape eritub inimese rinnapiima, on toimeainet sedastatud lakteerivate rottide piimas (vt lõik 5.3). Seetõttu on kargluumhappe võtmise ajal rinnaga toitmine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8 Kõrvaltoimed

Allpool on teatatud kõrvaltoimed esitatud organsüsteemide ja esinemissageduse järgi. Sagedus on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10) ja aeg-ajalt (≥1/10 000 kuni <1/100). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

- N-atsetüülglutamaadi sünteesi defitsiidi kõrvaltoimedUuringud

Aeg-ajalt: suurenenud transaminaaside aktiivsus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage: suurenenud higistamine

- Orgaanilise atsideemia kõrvaltoimed

Südame häired

Aeg-ajalt: bradükardia

Seedetrakti häired

Aeg-ajalt: kõhulahtisus, oksendamine

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Aeg-ajalt: püreksia

4.9 Üleannustamine

Ühe kargluumhappega ravitud patsiendi puhul, kui annust suurendati kuni 750 mg/kg/päevas, ilmnesid mürgistuse sümptomid, mida võib kirjeldada sümpatomimeetilise reaktsioonina: tahhükardia, tugev higistamine, tõusnud bronhiaalsekretsioon, tõusnud kehatemperatuur ja rahutus. Sümptomid lahenesid annuse vähendamisel koheselt.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: aminohapped ja nende derivaadid, ATC-kood: A16A A05

Toimemehhanism

Kargluumhape on N-atsetüülglutamaadi struktuuriline analoog, mis esineb karbamüülfosfaadi süntetaasi aktivaatorina, uurea tsükli esimese ensüümina.

Kargluumhape on in vitro näidanud maksa karbamüülfosfaatsüntetaasi aktiveerimist. Vaatamata karbamüülfosfaatsüntetaasi madalamale afiinsusele kargluumhappe kui N-atsetüülglutamaadi suhtes, on kargluumhape näidanud in vivo karbamüülfosfaatsüntetaasi stimuleerimist ja suuremat efektiivsust rottidel lämmastikumürgistuse ärahoidmisel kui N-atsetüülglutamaat. Seda võib seletada järgmistelt:

i) Mitokondri membraan on kargluumhappe jaoks kergemini läbitav kui N-atsetüülglutamaadi jaoks.

ii) Kargluumhape on N-atsetüülglutamaadiga võrreldes tsütosoolis oleva aminoatsülaasi tõttu hüdrolüüsi suhtes vastupidavam.

Farmakodünaamilised toimed

Rottidega viidi erinevatel eksperimenditingimustel läbi teisi katseid, mis tõstsid lämmastiku sisaldust (nälgimine, proteiinivaba või kõrge proteiinisisaldusega dieet). Kargluumhape vähendas ammoniaagi taset ja tõstis uurea taset veres ning uriinis, kusjuures maksa karbamüülfosfaatsüntetaasi aktivaatorite sisaldus oli märkimisväärselt tõusnud.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

N-atsetüülglutamaadi sünteesi defitsiidiga patsientide puhul tekitas kargluumhape kiire lämmastikutaseme normaliseerumise tavaliselt 24 tunni jooksul. Kui ravi ordineeriti enne jääva ajukahjustuse algust, oli patsientide kasv ja psühhomotoorne areng normaalne.

Orgaanilise atsideemiaga patsientidel (vastsündinud ja muud) tekitas ravi kargluumhappega kiire lämmastiku plasmataseme languse, vähendades neuroloogiliste tüsistuste ohtu.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Kargluumhappe farmakokineetikat on uuritud tervetel meessoost vabatahtlikel, kasutades nii radioaktiivselt märgistatud kui ka märgistamata toimeainet.

Imendumine

Ühekordselt suu kaudu võetud 100 mg/kg kargluumhappe annusest imendub ligikaudu 30%. Selle annuse puhul saavutati 12-l Carbaglu tabletti saanud vabatahtlikul maksimaalne plasmakontsentratsioon 2,6 μg/ml (keskmine näitaja; vahemik 1,8-4,8) kolme tunni möödudes (keskmine näitaja; vahemik 2-4).

Jaotumine

Kargluumhappe plasmast eliminatsiooni kõver on kahefaasiline, esimesele kiirele faasile (12 tundi pärast manustamist) järgneb aeglane faas (terminaalne poolväärtusaeg 28 tundi).

Erütrotsüütidesse toimeaine ei difundeeru. Valkudele seondumist pole kinnitatud.

Metabolism

Osa kargluumhappest metaboliseeritakse. Arvatakse, et aktiivsusest sõltuvalt võib soolemirkofloora soodustada lõhustumisprotsesside käivitumist, mille tulemusel metaboliseeritakse molekule eri ulatuses. Üks väljaheites kindlaks tehtud metaboliit on glutamaat. Metaboliitide plasmasisaldus on suurim 36-48 tunni möödudes ja see näitaja langeb väga aeglaselt (poolväärtusajaga ligikaudu 100 tundi).

Kargluumhappe metabolismi lõpp-produktis on süsinikdioksiid, mis viiakse organismist välja kopsude kaudu.

Eliminatsioon

Pärast 100 mg/kg kargluumhappe ühekordset suu kaudu võtmist eritub 9% muutumatul kujul toimeainet uriiniga ja 60% väljaheitega.

Kargluumhappe taset plasmas mõõdeti kõikide vanusekategooriate puhul alates vastsündinutest kuni täisealisteni, kellele manustati igapäevaseid annuseid (7...122 mg/kg/päevas). Ajavahemik on ühtlane nii tervete täiskasvanute kui vastsündinute puhul. Sõltumata päevase annuse suurusest täheldati aeglast alanemist 15 tunni jooksul tasemeni 100 ng/ml.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse alased uuringud näitasid, et Carbaglu suu kaudu manustamine annustes 250, 500 ja 1000 mg/kg ei omanud mingit olulist mõju hingamisele, kesknärvisüsteemile ega südame-veresoonkonna süsteemile.

Carbaglu ei näidanud olulist mutageenset aktiivsust läbiviidud genotoksilistel testidel in vitro (Amesi test, inimese lümfotsüütide metafaasi analüüs) ja in vivo (rottide micronucleus test).

Kargluumhape-kuni 2800 mg/kg mahuga suu kaudu manustatavad ja 239 mg/kg intravenoosselt manustatavad üksikannused ei põhjustanud täiskasvanud rottide suremust ega ebanormaalseid kliinilisi nähte. Vastsündinud rottide puhul, kes said igapäevaselt suu kaudu kargluumhapet 18 päeva jooksul, ega noorte rottide puhul, kes said igapäevaselt kargluumhapet 26 nädala jooksul, määrati mittemärgatavaks mõju tasemeks kogus 500 mg/kg/päevas ja mittemärgatava ebasoodsa mõju tasemeks 1000 mg/kg/päevas.

Kahjulikku toimet emas- ja isasloomade viljakusele ei ole täheldatud. Rottidel ja küülikutel tehtud uuringutes pole saadud viiteid kahjulike toimete kohta embrüole, lootele ega väärarengute teket, kui kasutati emasloomale toksilisi annuseid, mis olid rottide puhul viiskümmend korda ja küülikute puhul seitse korda suuremad kui inimesele mõeldud vastavad annused. Kargluumhape eritub lakteerivate rottide rinnapiima ja kuigi arengunäitajaid ei mõjutatud, täheldati mõningaid toimeid kehakaalu/kehakaalu iibesse nendel rotipoegadel, kelle emad said kargluumhapet annuses 500 mg/kg päevas ja suremus oli kõrgem nende rotipoegade seas, kelle emad said kargluumhapet annuses 2000 mg/kg päevas (emale toksiline annus). Emasloomade süsteemsed kontsentratsioonid pärast annuste 500 ja 2000 mg/kg päevas saamist olid kakskümmend viis ja seitsekümmend korda suuremad, kui inimese puhul oodatud.

Kargluumhappega-ei ole kartsinogeensusuuringuid läbi viidud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mikrokristalne tselluloos

naatriumlaurilsulfaat

hüpromelloos

kroskarmelloosnaatrium

kolloidaalne anhüdreeritud ränidioksiid

naatriumstearüülfumaraat

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav

6.3 Kõlblikkusaeg

30 kuud

Pärast tabletipakendi esmast avamist 1 kuu

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C).

Pärast tabletipakendi esmast avamist

Mitte hoida külmkapis.

Mitte hoida temperatuuril üle 30 °C.

Niiskuskaitseks tuleb pakendit hoida tihedalt suletuna.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

5, 15 või 60 tabletti sisaldav polüpropüleenist purk, mida sulgeb polüetüleenist kork, mis sisaldab kuivusainet.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused hävitamiseks

Erinõuded puuduvad

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Orphan Europe SARL

Immeuble “Le Wilson”

70 avenue du Général de Gaulle

F-92800 Puteaux

Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/02/246/001 (15 dispergeeritavat tabletti)

EU/1/02/246/002 (60 dispergeeritavat tabletti)

EU/1/02/246/003 (5 dispergeeritavat tabletti)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 24. jaanuar 2003

Müügiloa uuendamise kuupäev: 24. jaanuar 2008

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMA) kodulehel