Copegus - õhukese polümeerikattega tablett (200mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

ATC Kood: J05AP01

Toimeaine: ribaviriin

Tootja: Roche Eesti OÜ

Artikli sisukord

Lehekülg 3 / 3

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Copegus, 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg ribaviriini. INN. Ribavirinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Heleroosa, lame ovaalse kujuga õhukese polümeerikattega tablett (märgistusegaga “RIB 200” ühel küljel ja “ROCHE” teisel küljel).

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Kroonilise C-hepatiidi ravi kombinatsioonis teiste ravimitega.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi peaks alustama ja patsienti jälgima kroonilise C-hepatiidi ravi kogemusega arst.

Vt ka C-hepatiidi raviks kombinatsioonis Copegus’ega kasutatavate ravimpreparaatide ravimi omaduste kokkuvõtteid.

Manustamisviis

Copegus õhukese polümeerikattega tablette manustatakse suukaudselt söögi ajal kaheks annuseks jaotatuna (hommikul ja õhtul). Ribaviriini teratogeense toime tõttu ei tohi tablette poolitada ega purustada.

Annustamine

MANUSTATAV ANNUS

Copegus’e annus põhineb patsiendi kehakaalul, viiruse genotüübil ja Copegus’ega kombinatsioonis kasutataval ravimil (vt tabel 1). Copegus’e tablette manustatakse suu kaudu koos toiduga iga päev kaheks annuseks jaotatuna (hommikul ja õhtul).

Tabel 1. Copegus’e annustamissoovitused vastavalt samaaegselt kasutatavale ravimile

Samaaegselt kasutatav	Copegus’e ööpäevane annus	200/400 mg tablettide arv
ravim
Otsese toimega	< 75 kg = 1000 mg	5 x 200 mg
viirusevastased ravimid		(2 hommikul, 3 õhtul)
(direct acting antivirals,	≥75 kg = 1200 mg	6 x 200 mg
DAA)		(3 hommikul, 3 õhtul)
Alfa-2a-pegIFN koos DAA-	< 75 kg = 1000 mg	5 x 200 mg
ga		(2 hommikul, 3 õhtul)
	≥75 kg = 1200 mg	6 x 200 mg
		(3 hommikul, 3 õhtul)

Alfa-2a-pegIFN ilma DAA-ta	Genotüübiga 2/3 varem ravi
	mittesaanud patsiendid
	Genotüüp 2/3/4 ja HIV-koinfektsioon
	800 mg	4 x 200 mg
		(2 hommikul, 2 õhtul)
		või
		2 x 400 mg
		(1 hommikul, 1 õhtul)
	Genotüüp 1/4
	Genotüübiga 2/3 varem ravi saanud
	patsiendid
	Genotüüp 1 ja HIV-koinfektsioon
		5 x 200 mg
	< 75kg = 1000 mg	(2 hommikul, 3 õhtul)
	≥75 kg = 1200 mg	6 x 200 mg
		(3 hommikul, 3 õhtul)
Alfa-2a-IFN ilma DAA-ta	< 75 kg = 1000 mg	5 x 200 mg
		(2 hommikul, 3 õhtul)
	≥75 kg = 1200 mg	6 x 200 mg
		(3 hommikul, 3 õhtul)
Alfa-2b-pegIFN koos DAA-	< 65 kg = 800 mg	4x 200 mg (2 hommikul, 2 õhtul)
ga või ilma		või
		2 x 400 mg (1 hommikul, 1
		õhtul)
	65...80 kg = 1000 mg	5 (2 hommikul, 3 õhtul)
	81...105 kg = 1200 mg	6 (3 hommikul, 3 õhtul)
	> 105 kg = 1400 mg	7 (3 hommikul, 4 õhtul)

RAVI KESTUS

Ravi kestus sõltub ravimitest, mida kasutatakse kombinatsioonis Copegus’ega ning võib sõltuda mitmetest patsiendi ja viiruse omadustest, sealhulgas genotüübist, koinfektsiooni esinemisest, eelnevalt kasutatud ravist, raviaegsest ravivastusest.

Vt Copegus’ega kombineeritult kasutatava ravimpreparaadi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Annuse muutmine kõrvaltoimete tekkimisel

Copegus’e annuse muutmine sõltub sellega kombinatsioonis kasutatavatest ravimitest.

Kui patsiendil tekib raske kõrvaltoime, mis on potentsiaalselt seotud ribaviriiniga, tuleb vajadusel ribaviriini annust muuta või ravi katkestada, kuni kõrvaltoime taandumiseni või selle raskusastme vähenemiseni. Tabelis 2 on toodud annuse muutmise ja ravi katkestamise juhised patsiendi hemoglobiini kontsentratsiooni ja kardiaalse seisundi alusel.

Tabel 2. Annuste muutmise juhised ravi tõttu tekkinud aneemia puhul

	Vähendada Copegus’e annust	Katkestada Copegus´e
Laboratoorsed näitajad	kuni [1] [2], kui:	manustamine, kui
Hemoglobiin	<10 g/dl	<8,5 g/dl
südamehaiguseta patsientidel
Hemoglobiin stabiilse	Hemoglobiini langus ≥2 g/dl	<12 g/dl vaatamata
südamehaigusega patsientidel	ükskõik millise 4-nädalase	4-nädalasele ravile vähendatud
	raviperioodi jooksul (püsiv	annustega
	annuse vähendamine)

[1]Patsientidel, kes saavad 1000 mg (< 75 kg) või 1200 mg (> 75 kg) annust, tuleb Copegus’e annust vähendada 600 mg-ni ööpäevas (manustatuna ühe 200 mg tabletina hommikul ja kahe 200 mg tabletina või ühe 400 mg tabletina õhtul). Kui kõrvaltoime on taandunud, võib raviarsti otsusel uuesti alustada Copegus’e manustamist annuses 600 mg ööpäevas ja suurendada annust 800 mg-ni ööpäevas. Suuremate annuste uuesti kasutuselevõtmine ei ole siiski soovitatav.

[2]Patsientidel, kes saavad 800 mg (< 65 kg)-1000 mg (65...80 kg)-1200 mg (81...105 kg) või 1400 mg

(> 105 kg) annust, on esimene Copegus’e annuse vähendamine 200 mg võrra ööpäevas (välja arvatud patsientidel, kes saavad 1400 mg, neil tuleb annust vähendada 400 mg võrra ööpäevas). Vajadusel leiab aset veel teine Copegus’e annuse vähendamine 200 mg võrra ööpäevas. Patsiendid, kellel vähendatakse Copegus’e annust 600 mg-ni ööpäevas, saavad ühe 200 mg tableti hommikul ja kaks 200 mg tabletti õhtul.

Annuse muutmise ja/või ravi katkestamise kohta vt alfapeginterferooni või alfainterferooni ravimi omaduste kokkuvõtteid juhul, kui tekib tõsine kõrvaltoime, mis võib olla seotud nende ravimitega.

Patsientide erirühmad

Kasutamine neerukahjustuse korral: neerukahjustusega patsientidel võib soovitatud annuste kasutamisel (kohandatud kehakaalule 75 kg) ribaviriini plasmakontsentratsioon oluliselt suureneda. Patsientidel kreatiniini kliirensiga ≤ 50 ml/min tuleb Copegus’e ööpäevast koguannust vähendada, nagu on toodud tabelis 3 (vt ka lõik 5.2).

Tabel 3. Annuse muutmine neerukahjustuse korral

Kreatiniini kliirens	Copegus’e annus (ööpäevane)

30...50 ml/min	Vahelduvad annused, 200 mg ja 400 mg ülepäeviti

Alla 30 ml/min	200 mg ööpäevas

Hemodialüüs	200 mg ööpäevas

Ravi tuleb alustada (või jätkata, kui neerukahjustus tekib ravi ajal) äärmise ettevaatusega, jälgides kogu raviperioodi vältel pidevalt hemoglobiini kontsentratsiooni ning vajadusel korrigeerida annuseid (vt lõik 4.4).

Raskete kõrvaltoimete või laboratoorsete kõrvalekallete tekkimisel tuleb ravi Copegus’ega vajadusel katkestada kuni kõrvaltoimete taandumiseni või nende raskusastme vähenemiseni. Kui talumatus püsib pärast Copegus-ravi taasalustamist, tuleb ravi lõpetada. Neerukahjustusega laste kohta andmed puuduvad.

Kasutamine maksakahjustuse korral: Maksafunktsioon ei mõjuta ribaviriini farmakokineetikat (vt lõik 5.2). Seetõttu pole vajalik Copegus´e annuste kohandamine maksakahjustusega patsientidel.

Kasutamine üle 65-aastastel eakatel patsientidel: Ribaviriini farmakokineetika ei sõltu vanusest. Alati tuleb aga sarnaselt noortele patsientidele enne Copegus´e manustamist hinnata neerufunktsiooni.

Kasutamine alla 18-aastastel patsientidel: Copegus-ravi ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel (vanuses alla 18 aasta) ribaviriini ja teiste C-hepatiidi ravimite kombinatsioonravi ohutuse ja efektiivsuse ebapiisavate andmete tõttu. Alfa-2a-peginterferooniga kombineeritud ravi ohutuse ja efektiivsuse kohta lastel ja noorukitel (vanuses 6...18 aastat) on andmed vähesed. Copeguse’e kasutamise suhtes lastel on vajalik juhupõhine kasu ja riski suhte hindamine (vt lõik 4.4).

4.3Vastunäidustused

Copegus on vastunäidustatud järgmisel juhtudel:

-ülitundlikkus ribaviriini või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

-rasedad naised (vt lõik 4.4). Copegus ravi alustamiseks peab vahetult enne ravi tehtud rasedustest olema negatiivne.

-rinnaga toitmine (vt lõik 4.6).

-viimasel kuuel kuul olnud raske südamehaigus, sh ebastabiilne või ravile allumatu südamehaigus.

-hemoglobinopaatiad (näiteks talasseemia, sirprakuline aneemia).

Copegus’ega kombineeritult kasutatavate ravimite vastunäidustusi vt vastavatest ravimi omaduste kokkuvõtetest.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Copegus’t ei tohi kasutada monoteraapiana.

Ribaviriini ja alfa(peg)interferooni kombinatsioonravi

Ribaviriini ja alfa(peg)interferooni kombinatsioonraviga on seotud mitmeid raskeid kõrvaltoimeid. Nendeks on:

-rasked psühhiaatrilised ja kesknärvisüsteemi kõrvaltoimed (näiteks depressioon, enesetapumõtted ja –katsed ning agressiivne käitumine jms);

-rasked silma kahjustused;

-hammaste ja parodondi kahjustused;

-kasvupeetus lastel ja noorukitel, mis mõnedel patsientidel võib olla pöördumatu.

Üksikasjaliku teabe saamiseks nende kõrvaltoimete jälgimise ja ohjamise soovituste kohta palun tutvuge enne ravi alustamist alfa(peg)interferooni ravimi omaduste kokkuvõttega.

Teratogeensuse risk: vt lõik 4.6.

Enne ribaviriinravi määramist peab arst patsienti põhjalikult informeerima ribaviriini manustamisega kaasnevast teratogeensuse ohust, vajadusest pidevalt kasutada efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid, rasestumisvastaste meetodite usaldusväärsusest ja ribaviriini kasutamise tagajärgedest rasestumise korral. Laboratoorne jälgimine raseduse ajal vt Laboratoorsed analüüsid.

Kartsinogeensus: mõnede in vitro ja in vivo genotoksilisuse testide põhjal on ribaviriin mutageense toimega. Välistada ei saa ribaviriini kartsinogeenset toimet (vt lõik 5.3).

Hemolüüs ja südame-veresoonkonna süsteem: patsientidel, kes on 48 nädalat saanud 1000/2000 mg Copegus´t kombineerituna alfa-2a peginterferoon või alfa-2a-interferooniga on vastavalt kuni 15%-l ja kuni 19%-l täheldatud hemoglobiinitaseme langust <10 g/dl. Kui 800 mg Copegus´t kombineeriti alfa- 2a-peginterferooniga 24 nädalat, oli 3%-l patsientidest hemoglobiinitaseme langus <10 g/dl. Aneemia tekke risk on suurem naispatsientidel. Kuigi ribaviirinil ei ole otsest toimet südame-veresoonkonna süsteemi, võib Copegus´e ravist tingitud aneemia põhjustada südametegevuse häireid või/ja südame isheemiatõve ägenemisi. Seega tuleb Copegus´t kasutada südamehaigusega patsientidel ettevaatusega. Südamefunktsiooni seisundit tuleb hinnata enne ravi alustamist ja ravi ajal pidevalt jälgida. Seisundi halvenemisel tuleb ravi katkestada (vt lõik 4.2). Südame paispuudulikkusega, müokardiinfarktiga ja/või varem esinenud või kestvate südame rütmihäiretega patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Soovitatav on südamehaigusega patsientidele teha enne ravi alustamist ja ravi ajal elektrokardiogrammid. Südame rütmihäired (primaarselt supraventrikulaarsed) alluvad üldiselt tavalisele ravile, kuid vajalik võib olla Copegus-ravi katkestamine.

Kirjanduses on andmeid pantsütopeenia ja luuüdi supressiooni tekkest 3...7 nädala jooksul pärast ribaviriini ja peginterferooni manustamist koos asatiopriiniga. Müelotoksilisus oli pöörduv 4...6 nädala

jooksul pärast HCV viirusevastase ravi ja samaaegse asatiopriini manustamise lõpetamist ning see ei tekkinud uuesti, kui kumbagi nimetatud ravi taasalustati üksinda (vt lõik 4.5).

Copegus’e ja alfa-2a-peginterferoon kombinatsioonravi kasutamist kroonilise C-hepatiidiga patsientidel, kes ei allunud eelnevale ravile, ei ole piisavalt uuritud patsientidel, kes katkestasid eelneva ravi hematoloogiliste kõrvaltoimete tõttu. Arstid, kes kaaluvad nende patsientide ravi, peavad hoolega kaaluma korduva raviga seotud riske ja kasu.

Äge ülitundlikkusreaktsioon: ägeda ülitundlikkusreaktsiooni tekkimisel (näiteks urtikaaria, angioödeem, bronhospasm, anafülaksia) tuleb Copegus´e manustamine koheselt katkestada ja rakendada vastavat ravi. Ajutise lööbe tekkimisel ei ole vajalik ravi katkestamine.

Maksafunktsioon: maksapuudulikkuse tekkimisel ravi ajal tuleb Copegus´e ja teiste ravimite kombinatsioonravi katkestada. Kui vaatamata annuse langetamisele ALT tase tõuseb püsivalt ja väljendub kliiniliselt või kaasneb direktse bilirubiini tõus, tuleks ravi katkestada.

Neerukahjustus: neerufunktsioonihäirega patsientidel on ribaviriini farmakokineetika muutunud seoses kliirensi langusega. Seetõttu on soovitatav enne Copegus´e ravi määramist hinnata patsientide neerufunktsiooni, eelkõige kreatiniini kliirensit. Patsientidel seerumi kreatiniiniga >2 mg/dl või kreatiniini kliirensiga <50 ml/min on täheldatud ribaviriini plasmakontsentratsiooni olulist suurenemist, seetõttu on nendel patsientidel soovitatav Copegus’e annust kohandada (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Ravi ajal tuleb pidevalt jälgida hemoglobiini kontsentratsioone ja vajadusel korrigeerida (vt lõik 4.2).

Transplantatsioon: Alfa-2a-peginterferoon ja Copegus-ravi ohutus ja efektiivsus maksatransplantaadiga ja teiste transplantaatidega patsientidel ei ole kindlaks tehtud. Alfa-2a- peginterferoon kasutamisel monoteraapiana või kombinatsioonis Copegus’ega on kirjeldatud maksa- ja neerutransplantaadi äratõukereaktsiooni.

HIV-HCV koinfektsioon: Palun tutvuge nende retroviirusevastaste preparaatide ravimi omaduste kokkuvõtetega, mida on plaanis kasutada koos HCV raviga, et teada igale preparaadile iseloomulikke toksilisi toimeid ja nende ravi ning võimalikku toksilisuse suurenemist ribaviriini ja teiste ravimite samaaegsel kasutamisel. Uuringus NR15961, kus patsiendid said samaaegselt stavudiini ja interferoonravi (koos ribaviriiniga või ilma), oli pankreatiidi ja/või laktatsidoosi esinemissagedus 3% (12/398).

HIV-nakkusega kroonilise C-hepatiidiga patsientidel, kes saavad retroviiruse vastast ravi (Highly Active Anti-Retroviral Therapy, HAART), on suurem risk tõsiste kõrvaltoimete tekkeks (näiteks laktatsidoos, perifeerne neuropaatia, pankreatiit).

Ravimisel Copegus kombinatsioonis interferoonidega võib koinfektsiooni ning progresseerunud tsirroosiga patsientidel retroviiruse vastast ravi saades olla suurem ka maksa dekompensatsiooni ja võimalik, et surma risk. Koinfektsiooniga tsirroosihaigetel esinevad ravieelsed näitajad, mis võivad olla seotud maksafunktsiooni dekompensatsiooniga: seerumi bilirubiinisisalduse suurenemine, hemoglobiinisisalduse vähenemine, alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemine või trombotsüütide arvu langus ning ravi didanosiiniga (ddI). Seetõttu tuleb olla ettevaatlik lisades alfa-2a-peginterferoon ja Copegus´t HAART ravile (vt lõik 4.5).

Aneemia suurenenud riski tõttu ei ole ribaviriini ja zidovudiini samaaegne kasutamine soovitatav (vt lõik 4.5).

Koinfektsiooniga patsiente tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida maksa dekompensatsiooni tunnuste ja sümptomite suhtes (sh astsiit, entsefalopaatia, verejooks veenilaienditest, maksa sünteesifunktsiooni häired; nt Child-Pugh skoor 7 või enam). Child-Pugh skoori võivad mõjutada raviga seotud tegurid (st indirektne hüperbilirubineemia, albumiinisisalduse langus) ning see ei pruugi olla tingimata seotud maksa dekompensatsiooniga. Maksa dekompensatsiooni tekkimisel tuleb kombinatsioonravi Copegus’e ja teiste ravimitega otsekohe lõpetada.

Copegus’e ja didanosiini koosmanustamist ei soovitata mitokondrite kahjustuse ohu tõttu (vt lõik 4.5). Samuti tuleb vältida Copegus’e ja stavudiini koosmanustamist, et piirata osaliselt kattuvat mitokondrite kahjustuse riski.

Laboratoorsed analüüsid: biokeemiline ja kliiniline vereanalüüs (üldveri ja leukotsütaarne valem, trombotsüütide arv, elektrolüüdid, glükoos, seerumi kreatiniin, maksafunktsiooni näitajad, kusihape) tuleb patsientidel võtta enne ravi alustamist. Sobivad näitajad Copegus-ravi alustamiseks on:

Hemoglobiin

≥12 g/dl (naised); ≥13 g/dl (mehed)

HIV-HCV koinfektsiooniga patsientidelt, kellel on CD4-rakkude arv alla 200 raku/mikroliitris, on saadud vähe andmeid efektiivsuse ja ohutuse kohta. Seetõttu peab madala CD4-rakkude arvuga patsiente ravima ettevaatusega.

Laborianalüüsid tuleb teostada ravi 2. ja 4. nädalal ja edasi perioodiliselt vastavalt vajadusele.

Viljakas eas naised: vajalik on igakuine rasedustest ravi ajal ja 4 kuud pärast ravi lõppemist. Meespatsientide naispartnerid peavad tegema ravi ajal ja 7 kuud pärast ravi lõppemist üks kord kuus rasedustesti.

Hemolüüsi tõttu võib Copegus´e tarvitamisel tõusta kusihappe tase ja seetõttu tuleb eelsoodumusega patsiente hoolikalt jälgida podagra tekke suhtes.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Uuritud on ribaviriini ja alfa-2a-peginterferoon, alfa-2b-interferoon ja antatsiidide vahelisi koostoimeid. Ribaviriini kontsentratsioonid on samasugused manustatuna üksinda või samaaegselt alfa-2b-interferoon või alfa-2a-peginterferooniga.

Seoses pika poolväärtusajaga püsib koostoimete võimalus kuni 2 kuud (5 ribaviriini poolväärtusaega) pärast Copegus-ravi katkestamist.

In vitro uuringute tulemused nii inimeste kui ka rottide maksa mikrosoomide preparaatidega ei viidanud ribaviriini tsütokroom P450 ensüümi vahendatud metabolismile. Ribaviriin ei inhibeeri tsütokroom P450 ensüüme. Toksilisuse uuringute põhjal pole tõendeid, et ribaviriin aktiveerib maksaensüüme. Seetõttu on väike võimalus P450 ensüümidega seotud koostoimete tekkeks.

Antatsiidid: ribaviriin 600 mg biosaadavus langes magneesiumi, alumiiniumi ja metikooni sisaldavate antatsiidide manustamisel. AUCTF vähenes 14%. Pole välistatud, et selles uuringus kindlaks tehtud biosaadavuse langus on seotud ribaviriini hilinenud imendumise või pH muutusega. See koostoime ei ole kliiniliselt oluline.

Nukleosiidide analoogid: ribaviriin inhibeerib in vitro zidovudiini ja stavudiini fosforüleerimist, mille kliiniline tähtsus ei ole veel selge. Üha enam on ilmnenud in vitro leide, et zidovudiini või stavudiini samaaegne kasutamine Copegus´ega võib suurendada HIV vireemiat. Seetõttu on soovitatav sageli kontrollida HIV RNA taset Copegus´e lisamisel kahele nimetatud ravimile. Kui HIV RNA tase tõuseb, tuleks üle hinnata Copegus´e ja pöördtranskriptaasi inhibiitorite samaaegse ravi vajadus.

Didanosiin (ddI): Ribaviriini ja didanosiini koosmanustamine ei ole soovitatav. Didanosiini manustamisel koos ribaviriiniga suureneb in vitro didanosiini või tema aktiivse metaboliidi (dideoksüadenosiin 5’-trifosfaadi) ekspositsioon. Ribaviriini kasutamisel on teatatud surmaga lõppeva maksapuudulikkuse, samuti perifeerse neuropaatia, pankreatiidi ja sümptomaatilise hüperlakteemia/laktatsidoosi tekkest.

Asatiopriin: Inosiinmonofosfaadi dehüdrogenaasi pärssiva toimega ribaviriin võib häirida asatiopriini metabolismi, mis võib viia 6-metüültioinosiinmonofosfaadi (6-MTIMP) kuhjumiseni, mida on

seostatud müelotoksilisusega asatiopriinravi saavatel patsientidel. Copegus’e ja alfa-2a-peginterferoon manustamist koos asatiopriiniga tuleb vältida. Üksikjuhtudel, kui Copegus’e ja asatiopriini samaaegsest manustamisest saadav kasu ületab võimalikud riskid, on asatiopriini samaaegse kasutamise ajal soovitatav hoolikas verepildi kontroll, et avastada müelotoksilisuse ilmingud, mille puhul tuleb nende ravimite manustamine lõpetada (vt lõik 4.4).

HIV-HCV koinfektsiooniga patsiendid

Koostoimeid teiste ravimitega ei täheldatud 47 HIV-HCV koinfektsiooniga patsiendil, kes osalesid 12-nädalases farmakokineetika alauuringus, mis hindas ribaviriini toimet mõnede nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorite (lamivudiini ja zidovudiini või stavudiini) intratsellulaarsele fosforüülimisele. Ent suure varieeruvuse tõttu olid usaldusvahemikud küllalt laiad. Nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorite samaaegne manustamine ei mõjutanud ribaviriini plasmakontsentratsiooni.

Ribaviriinist tingitud aneemia süvenemist on kirjeldatud zidovudiini kasutamisel osana HIV-vastasest raviskeemist, kuigi selle täpne mehhanism ei ole teada. Aneemia suurenenud riski tõttu ei ole ribaviriini ja zidovudiini samaaegne kasutamine soovitatav (vt lõik 4.4). Kaaluda tuleb zidovudiini asendamist kombineeritud ART raviskeemis, kui see on juba kasutusele võetud. See on eriti tähtis patsientide puhul, kellel on teadaolevalt esinenud zidovudiinist tingitud aneemiat.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Prekliinilised andmed: erinevate loomaliikidega läbiviidud adekvaatsetes uuringutes on tõestatud ribaviriini märkimisväärne teratogeenne ja/või embrüotsiidne toime, mis on ilmnenud ka inimestel soovitatud annustest palju madalamate puhul. Täheldati kolju, suulae, silmade, lõua, jalgade-käte, luustiku ja seedetrakti väärarenguid. Teratogeensete toimete esinemissagedus ja raskusaste suurenesid ribaviriini annuste tõstmisel. Loodete ja vastsündinute elulemus langes.

Naispatsiendid: Copegus´t ei tohi manustada rasedatele naistele (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Raseduse vältimiseks tuleb naispatsientidel võtta tarvitusele maksimaalsed abinõud. Enne Copegus ravi alustamist peab vahetult enne ravi tehtud rasedustest olema negatiivne. Ükski rasestumisvastane meetod ei paku 100%-list kaitset. Seetõttu on äärmiselt oluline, et viljakas eas naised kasutaksid ravi ajal ja ravile järgneva 4 kuu jooksul efektiivset rasestumisvastast vahendit. Sama aja vältel tuleb teha iga kuu rasedustest. Rasestumise korral ravi ajal või 4 kuud pärast ravi lõppu, tuleb patsienti informeerida ribaviriini olulisest teratogeensest riskist lootele.

Meespatsiendid ja nende seksuaalpartnerid: Copegus-ravi saavate meespatsientide partnerid peavad võtma tarvitusele kõik vajalikud meetmed rasestumise ärahoidmiseks. Ribaviriin kuhjub rakusiseselt ja väljub organismist väga aeglaselt. Loomuuringute põhjal põhjustas ribaviriin sperma muutusi juba raviannustest madalamate juures. Pole teada, kas spermas sisalduv ribaviriin omab teratogeenset mõju munaraku viljastamise järgselt. Viljakas eas meespatsiendid või nende naissoost partnerid peavad seetõttu ravi ajal ja ravile järgneva 7 kuu jooksul kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit. Enne ravi alustamist peavad naised tegema rasedustesti. Rasedate naiste meespartneritele tuleb soovitada kondoomi kasutamist, et võimalus ribaviriini ülekandeks partnerile oleks võimalikult väike.

Imetamine: ei ole teada, kas ribaviriin eritub inimese rinnapiima. Kahjulike toimete võimaluse tõttu rinnapiimatoidul lastel tuleb imetamine lõpetada enne ravi alustamist.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Copegusel ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Siiski võib mõju avaldada Copegus’e kasutamine kombinatsioonis alfapeginterferooni või alfainterferooni või teiste ravimitega. Lisateabe saamiseks tutvuge Copegus’ega kombineeritult kasutatavate ravimpreparaatide ravimi omaduste kokkuvõtetega.

4.8Kõrvaltoimed

Ribaviriiniga seotud märkimisväärne ohutusalane probleem on hemolüütiline aneemia, mis tekib esimestel ravinädalatel. Ribaviriinraviga seotud hemolüütiline aneemia võib viia südametalitluse halvenemise ja/või olemasoleva südamehaiguse süvenemiseni. Mõnedel patsientidel täheldati ka hemolüüsiga seotud kusihappesisalduse ja indirektse bilirubiini väärtuste tõusu (vt allpool ja lõik 4.4).

Selles lõigus loetletud kõrvaltoimeid on kirjeldatud kliinilistes uuringutes ja/või nende kohta on saadud spontaanseid teateid peamiselt Copegus’e kasutamisel kombinatsioonis alfa-2a- interferooniga või alfa-2a-peginterferooniga.

Copegus’e kõrvaltoimed kombinatsioonis alfa-2a-interferooniga on põhiliselt samad, mis Copegus’e kombineerimisel alfa-2a-peginterferooniga.

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tutvuge ka Copegus’ega kooskasutatavate ravimpreparaatide ravimi omaduste kokkuvõtetega nende ravimite kõrvaltoimete osas.

Krooniline C-hepatiit

Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed Copegus´e kombineerimisel 180 mikrogrammi alfa-2a- peginterferooniga on kerged või mõõduka raskusega. Enamus neist olid lahendatavad ilma annuste muutmise või ravi katkestamiseta.

Krooniline C-hepatiit eelnevale ravile mittereageerinud patsientidel

Eelnevale ravile mittereageerinud patsientidel oli Copegus’e ja alfa-2a-peginterferoon kombinatsiooni ohutusprofiil üldiselt sarnane varem ravi mittesaanud patsientidel täheldatule. Kliinilises uuringus patsientidel, kes ei olnud reageerinud eelnevale ravile pegüleeritud alfa-2b-interferoon/ribaviriiniga, mida kasutati 48 või 72 nädala vältel, oli kõrvaltoimete või laboratoorsete kõrvalekallete tõttu alfa-2a-peginterferoon ravi ja Copegus-ravi katkestamise sagedus vastavalt 6% ja 7% 48-nädala rühmades ning vastavalt 12% ja 13% 72-nädala rühmades. Sarnaselt oli maksatsirroosiga või maksatsirroosi eelstaadiumis patsientidel alfa-2a-peginterferoon ravi ja Copegus-ravi katkestamise sagedus suurem 72-nädala ravirühmades (13% ja 15%) kui 48-nädala rühmades (6% ja 6%). Sellesse uuringusse ei kaasatud patsiente, kes katkestasid eelneva ravi pegüleeritud alfa-2b- interferoon/ribaviriiniga hematoloogilise toksilisuse tõttu.

Ühes teises kliinilises uuringus raviti 48 nädala vältel ravile mittereageerinud patsiente, kellel oli kaugelearenenud fibroos või tsirroos (Ishaki skoor 3...6) ja trombotsüütide algarv 50000/mm. Uuringu esimese 20 nädala jooksul täheldatud laboratoorsed hematoloogilised kõrvalekalded olid aneemia (26% patsientidest oli hemoglobiinisisaldus <10 g/dl), neutropeenia (30%-l oli neutrofiilide absoluutarv <750/mm) ja trombotsütopeenia (13%-l oli trombotsüütide arv <50000/mm) (vt lõik 4.4).

Kroonilise C-hepatiidi ja inimese immuunpuudulikkuse viiruse koinfektsioon

HIV-HCV koinfektsiooniga patsientidel olid kliinilised kõrvaltoimed, mida kirjeldati alfa-2a- peginterferoon kasutamisel monoteraapiana või kombinatsioonis ribaviriiniga, sarnased nendega, mida täheldati ainult HCV-infektsiooniga patsientidel. Copegus’e ja alfa-2a-peginterferoon kombinatsioonravi saavatel HIV-HCV koinfektsiooniga patsientidel on muid kõrvaltoimeid kirjeldatud esinemissagedusega ≥ 1% kuni ≤ 2%: hüperlaktatsideemia/laktatsidoos, gripp, kopsupõletik, meeleolu kõikumine, apaatia, neelu-kõri valu, huulepõletik, omandatud lipodüstroofia ja kromatuuria. Alfa-2a-peginterferoon ravi seostati CD4+ rakkude absoluutarvu vähenemisega esimese 4 nädala jooksul ilma CD4+ rakkude protsentuaalse vähenemiseta. CD4+ rakkude arvu langus oli pöörduv pärast annuse vähendamist või ravi lõpetamist. Alfa-2a-peginterferoon ravil ei olnud märkimisväärset ebasoodsat mõju HIV vireemia kontrollile ravi ajal või jälgimisperioodil. Piiratud

ohutusandmed on saadud koinfektsiooniga patsientidelt CD4+ rakkude arvuga < 200 raku/mikroliitris. (Vt alfa-2a-peginterferoon ravimi omaduste kokkuvõte.)

Tabelis 4 on toodud kõrvaltoimed, millest on teatatud Copegus’e kasutamisel peamiselt koos alfa-2a- peginterferoon või alfa-2a-interferooniga.

Tabel 4 Copegus’t peamiselt koos alfa-2a-peginterferoon või alfa-2a-interferooniga saanud HCV-ga patsientidel kirjeldatud kõrvaltoimed

Organsüsteem	Väga sage	Sage	Aeg-ajalt	Harv	Väga harv	Esinemis-
	≥1/10	≥1/100 kuni <1/10	≥1/1000 kuni	≥1/10000 kuni	<1/10000	sagedus
			<1/100	<1/1000		teadmata*
Infektsioonid ja		Ülemiste	Alumiste	Endokardiit,
infestatsioonid		hingamisteede	hingamisteede	väliskõrva-
		infektsioon,	infektsioon,	põletik
		bronhiit, suuõõne	kopsupõletik,
		kandidoos, herpes	kuseteede
		simplex	infektsioon,
			nahainfektsioon
Vere ja	Aneemia,	Trombotsüto-		Pantsütopeenia	Aplastiline	Isoleeritud
lümfisüsteemi	neutropeenia	peenia,			aneemia	erütro-
häired		lümfadenopaatia				tsütaarne
						aplaasia
Immuun-			Sarkoidoos,	Anafülaksia,	Idiopaatiline	Maksa- ja
süsteemi häired			türeoidiit	süsteemne	või	neerutrans-
				erütematoosne	trombotsüto-	plantaadi
				luupus,	peeniline	äratõuke-
				reumatoidartriit	purpur	reaktsioon,
						Vogt-
						Koyanagi-
						Harada
						sündroom
Endokriin-		Hüpotüreoidism,	Diabeet
süsteemi häired		hüpertüreodism
Ainevahetus- ja	Anoreksia		Dehüdratsioon
toitumishäired
Psühhiaatrilised	Depressioon,	Meeleolu-	Suitsiidimõtted,	Suitsiid,		Mania,
häired	unetus	muutused,	hallutsi-	psühhootiline		bipolaarsed
		emotsionaalsed	natsioonid, viha	häire		häired,
		häired, ärevus,				tapmismõtted
		agressiivsus,
		närvilisus, libiido
		langus
Närvisüsteemi	Peavalu,	Mäluhäired,	Perifeerne	Kooma,	Aju isheemia
häired	pearinglus,	minestus, nõrkus,	neuropaatia	krambid,
	keskendumis-	migreen,		näonärvi
	raskused	hüpesteesia,		halvatus
		hüperesteesia,
		paresteesia,
		treemor,
		maitsetundlikkuse
		muutused,
		hirmuunenäod,
		somnolentsus
Silma		Ähmane nägemine,	Reetina	Nägemisnärvi	Nägemise	Tõsine silma
kahjustused		silmavalu,	hemorraagia	neuropaatia,	kaotus	võrkkesta
		silmapõletik,		papillödeem,		irdumine
		kseroftalmia		reetina
				veresoonte
				kahjustus,
				retinopaatia,
				silma sarvkesta
				haavand

Organsüsteem	Väga sage	Sage	Aeg-ajalt	Harv	Väga harv	Esinemis-
	≥1/10	≥1/100 kuni <1/10	≥1/1000 kuni	≥1/10000 kuni	<1/10000	sagedus
			<1/100	<1/1000		teadmata*
Kõrva ja		Vertiigo,	Kuulmise kadu
labürindi		kõrvavalu, kohin
kahjustused		kõrvus
Südame häired		Tahhükardia,		Müokardi-
		südame-		infarkt,
		pekslemine,		kongestiivne
		perifeersed tursed		südame-
				puudulikkus,
				stenokardia,
				supra-
				ventrikulaarne
				tahhükardia,
				arütmia,
				kodade
				virvendus,
				perikardiit
Vaskulaarsed		Naha õhetus,	Hüpertensioon	Ajuverejooks,
häired		hüpotensioon		vaskuliit
Respiratoorsed,	Hingeldus,	Pingutusdüspnoe,	Vilisev	Letaalse
rindkere ja	köha	ninaverejooks,	hingamine	lõppega
mediastiinumi		nasofarüngiit,		interstitsiaalne
häired		ninakõrval-		pneumoniit,
		koobaste		kopsuemboolia
		limaskesta turse,
		ninalimaskesta
		turse, nohu,
		kurguvalu
Seedetrakti	Kõhulahtisus,	Oksendamine,	Seedetrakti	Peptiline		Isheemiline
häired	iiveldus,	düspepsia,	verejooks,	haavand,		koliit,
	kõhuvalu	düsfaagia,	huulepõletik,	pankreatiit		haavandiline
		suuhaavandid,	gingiviit			koliit, keele
		igemete				pigmentat-
		veritsemine,				sioon
		glossiit, stomatiit,
		kõhupuhitus,
		kõhukinnisus,
		suukuivus
Maksa ja			Maksa-	Maksa-
sapiteede häired			funktsiooni	puudulikkus,
			häired	kolangiit,
				rasvmaks
Naha ja	Alopeetsia,	Lööve, suurenenud			Toksiline
nahaaluskoe	dermatiit,	higistamine,			epidermise
kahjustused	sügelus, naha	psoriaas,			nekrolüüs,
	kuivus	urtikaaria, ekseem,			Stevens-
		nahakahjustus,			Johnsoni
		valgustundlikkus-			sündroom,
		reaktsioon, öine			angioödeem,
		higistamine			multiformne
					erüteem
Lihas-skeleti ja	Lihasvalu,	Seljavalu, artriit,		Müosiit		Rabdo-
sidekoe	liigesvalu	lihasnõrkus,				müolüüs
kahjustused		luuvalu, kaelavalu,
		lihas-skeleti valu,
		lihaskrambid
Neerude ja						Neeru-
kuseteede häired						puudulikkus,
						nefrootiline
						sündroom

Organsüsteem	Väga sage	Sage	Aeg-ajalt	Harv	Väga harv	Esinemis-
	≥1/10	≥1/100 kuni <1/10	≥1/1000 kuni	≥1/10000 kuni	<1/10000	sagedus
			<1/100	<1/1000		teadmata*
Reproduktiivse		Impotentsus
süsteemi ja
rinnanäärme
häired
Üldised häired	Palavik,	Valu rindkeres,
ja	külma-	gripilaadne haigus,
manustamiskoha	värinad, valu,	halb enesetunne,
reaktsioonid	asteenia,	letargia,
	väsimus,	kuumahood, janu
	ärritatavus
Uuringud		Kehakaalu langus

Vigastus,				Ravimi
mürgistus ja				üleannustamine
protseduuri
tüsistused
* Tuvastatud turuletulekujärgselt

Laboratoorsed analüüsid: kliinilistes uuringutes Copegus´e ja alfa-2a-peginterferoon või alfa-2a- interferoon kombinatsioonraviga möödusid enamus laboratoorsete anlüüside muutustest annuse kohandamisel (vt lõik 4.2). Alfa-2a-peginterferoon ja Copegus´e kombinatsioonraviga tekkis kuni 2%- l patsientidest ALT tasemete suurenemine, mis viis annuse muutmiseni või ravi katkestamiseni.

Hemolüüs on ribaviriinravi annust limiteerivaks kõrvaltoimeks. Copegus´e 1000/1200 mg ja alfa-2a- peginterferoon või alfa-2a-interferoon kombinatsioonravi 48 nädalat saanud patsientidest on vastavalt kuni 15%-l ja kuni 19%-l täheldatud hemoglobiinitaseme langust <10 g/dl. Kui 800 mg Copegus´t kombineeriti alfa-2a-peginterferooniga 24 nädalat, tekkis 3%-l patsientidest hemoglobiini langus <10 g/dl. Enamustel juhtudel langes hemoglobiini tase juba ravi alguses ja stabiliseerus seejärel kompensatoorse retikulotsüütide tõusu tõttu.

Enamus aneemia, leukopeenia ja trombotsütopeenia juhtudest olid kergekujulised (MTO raskusaste 1). MTO 2 raskusastme laboratoorsete analüüside muutusi täheldati hemoglobiini (4% patsientidest), leukotsüütide (24% patsientidest) ja trombotsüütide (2% patsientidest) puhul. Keskmist (neutrofiilide üldarv 0,749-0,5x10/l) ja rasket (neutrofiilide üldarv <0,5x10/l) neutropeeniat täheldati vastavalt 24%-l (216/887) ja 5%-l (41/887) patsientidest, kes said Copegus´e 1000/1200 mg ja alfa-2a- peginterferoon kombinatsioonravi 48 nädalat.

Hemolüüsist tingitud kusihappe ja indirektse bilirubiini väärtuste tõusu on samuti täheldatud mõnel Copegus alfa-2a-peginterferoon või alfa-2a-interferoon kombinatsioonravi saanud patsientidest. Neli nädalat pärast ravi lõppemist langesid nimetatud väärtused algtasemele tagasi. Harvadel juhtudel (2/755) põhjustas see kliinilist väljendumist (podagra).

Laboratoorsed väärtused HIV-HCV koinfektsiooniga patsientidel

Kuigi hematoloogilist toksilisust neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia kujul esines sagedamini HIV-HCV koinfektsiooniga patsientidel, taandus enamik juhtudest annuse muutmise ja kasvufaktorite kasutamise järgselt; vajadus ravi enneaegse lõpetamise järele tekkis harva. ANC langust alla

500 raku/mm3 täheldati 13% ja 11% patsientidest, kes said alfa-2a-peginterferooni vastavalt monoteraapiana ja kombinatsioonravina. Trombotsüütide arvu langust alla 50000/mm3 täheldati 10% ja 8% patsientidest, kes said alfa-2a-peginterferooni vastavalt monoteraapiana ja kombinatsioonravina. Aneemiat (hemoglobiinisisaldus < 10 g/dl) kirjeldati 7% ja 14% patsientidest, kes said alfa-2a-peginterferooni vastavalt monoteraapiana või kombinatsioonravina.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Copegus´e üleannustamise juhtusid pole kliiniliste uuringute käigus kirjeldatud. Maksimaalsest soovitatud annusest neli korda suuremaid annuseid saanud isikutel on täheldatud hüpokaltseemiat ja hüpomagneseemiat. Mitmel sellisel juhul oli ribaviriini manustatud intravenoosselt. Suure jaotusruumala tõttu ei ole ribaviriin olulistes kogustes efektiivselt hemodialüüsitav.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Nukleosiidid ja nukleotiidid (v.a pöördtranskriptaasi inhibiitorid) ATC-kood: J05AB04.

Toimemehhanism: ribaviriin on sünteetiline nukleosiidi analoog, millel on in vitro tingimustes tõestatud mõnede RNA ja DNA viiruste vastane toime. Ribaviriini viirusevastase toime mehhanism ei ole teada.

Ravile reageerivatel C-hepatiidiga patsientidel, kes said 180 mikrogrammi alfa-2a-peginterferooni, vähenevad HCV RNA tasemed bifaasiliselt. Esimene langus ilmnes 24 kuni 36 tundi pärast esimest alfa-2a-peginterferoon annust, järgnes teine faas, mis kestis järgmised 4 kuni 16 nädalat, patsientidel, kes saavutasid püsiva vastuse. Patsientidel, keda raviti Copegus´e ja pegüleeritud alfa-2a-interferoon või alfa-2a-interferoon kombinatsiooniga, ei olnud Copegus´el olulist toimet viiruste kineetikale esimesel 4 kuni 6 nädalal.

Kroonilise C-hepatiidi raviks monoteraapiana kasutatud ribaviriini suukaudseid ravimvorme on uuritud mitme uuringu käigus. Nende tulemusena ei omanud ribaviriini monoteraapia mingit HCV- RNA viirust hävitavat toimet ega maksa histoloogilise leiu tulemuste paranemist 6...12-kuulise ravi ajal ja 6 kuud pärast ravi lõppu.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Copegus kombinatsioonis DAA-ga

Selle kombinatsiooni täieliku kliiniliste andmete kirjelduse leiate vastava otsese toimega viirusevastase preparaadi ravimi omaduste kokkuvõttest. Käesolevas ravimi omaduste kokkuvõttes on toodud ainult informatsioon Copegus’e kasutamise kohta koos (peg)interferooniga.

Copegus´e ja alfa-2a-peginterferooni kombinatsioonravi

Vastuse ennustatavus

Palun tutvuge alfa-2a-peginterferooni ravimi omaduste kokkuvõttega.

Uuringu tulemused varem ravi mittesaanud patsientidel

Copegus´e ja alfa-2a-peginterferoon kombinatsiooni efektiivsus ja ohutus määrati kahes keskses uuringus (NV15801 + NV15942), mis hõlmasid kokku 2405 patsienti. Uuritav populatsioon koosnes varem interferooni mittesaanud patsientidest, kellel on kroonilise C hepatiidi diagnoos kinnitatud seerumi HCV RNA määratavate tasemete olemasoluga, tõusnud ALT ja maksabiopsia vastusega, mis sobib kroonilisele C hepatiidi infektsioonile. Uuringus NR15961 osalesid ainult HIV-HCV koinfektsiooniga patsiendid (vt tabel 13). Neil patsientidel oli stabiilne HIV-infektsioon ja keskmine CD4 T-rakkude arv ligikaudu 500 rakku/mikroliitris.

Uuring NV15801 (raviti 1121 patsienti) käsitles 48 nädalase alfa-2a-peginterferoon (180 mikrogrammi üks kord nädalas) ja Copegus´e (1000/1200 mg päevas) kombinatsioonravi efektiivsust võrreldes alfa- 2a-peginterferoon monoteraapiaga või alfa-2b-interferoon ja ribaviriini kombineeritud raviga. Alfa-2a-

peginterferoon ja Copegus´e kombinatsioon oli oluliselt efektiivsem nii alfa-2b-interferoon ja ribaviriini kombineeritud ravist kui ka alfa-2a-peginterferoon monoteraapiast.

Uuring NV15942 (raviti 1284 patsienti) võrdles kahte erineva kestusega ravi (24 nädalat võrreldes 48 nädalaga) ja kahte Copegus´e annust (800 mg võrreldes 1000/1200 mg).

Ainult HCV-infektsiooniga patsientide ja HIV-HCV koinfektsiooniga patsientide raviskeemid, ravi kestus ja uuringu tulemused vt tabelid 5, 6, 7 ja 13. Viroloogiline vastus oli defineeritud kui mittemääratav HCV RNA mõõdetuna COBAS AMPLICOR HCV testiga, versioon 2,0 (määratavuse piir 100 koopiat/ml, mis on võrdne 50 rahvusvahelise ühikuga (IU, International Unit)/ml, ja püsiv ravivastus defineeriti kui üks negatiivne analüüs 6 kuud pärast ravi lõppemist.

Tabel 5. Viroloogiline vastus uuritavas populatsioonis (kaasa arvatud mittetsirrootilised ja tsirrootilised patsiendid)

	Uuring NV15942	Uuring NV15801

	Copegus	Copegus	Ribaviriin
	1,000/1,200 mg	1,000/1,200 mg	1,000/1,200 mg
	&	&	&
	alfa-2a-peginterferoon	alfa-2a-peginterferoon	alfa-2b-interferoon
	180 µg	180 µg	3 MIU
	(N=436)	(N=453)	(N=444)
	48 nädalat	48 nädalat	48 nädalat
Vastus ravi	68%	69%	52%
lõpus
Üldine püsiv	63%	54%*	45%*
vastus

*95% CI erinevusele: 3% ja 16% p-väärtus (stratifitseeritud Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,003

Copegus´e ja alfa-2a-peginterferoon kombinatsiooniga ravitud ainult HCV-infektsiooniga patsientide viroloogiliste vastuste seos genotüübi ja ravieelse vireemia tasemega ning seos genotüübi, ravieelse vireemia taseme ja 4. nädalaks saavutatud kiire viroloogilise ravivastusega on kokku võetud vastavalt tabelis 6 ja tabelis 7. NV15942 uuringu tulemused annavad loogilise aluse soovitamaks genotüübist, ravieelsest vireemia tasemest ja 4. nädalaks saavutatud viroloogilisest ravivastusest lähtuvaid raviskeeme (vt tabelid 1, 6 ja 7).

Erinevused eri raviskeemide vahel ei olnud üldiselt seotud tsirroosi olemasolu/puudumisega, seetõttu ei sõltu ravisoovitused genotüüp 1, 2 või 3 puhul sellest ravieelsest tunnusest.

Tabel 6. Püsiv viroloogiline vastus lähtuvalt genotüübist ja ravieelsest vireemia tasemest pärast Copegus´e ja alfa-2a-peginterferoon kombineeritud ravi

		Uuring NV15942			Uuring NV15801
	Copegus	Copegus	Copegus	Copegus	Copegus	Ribaviriin
	800 mg	1000/1200 mg	800 mg	1000/1200 mg	1000/1200 mg	1000/1200 mg
	&	&	&	&	&	&
	Alfa-2a PEG-	Alfa-2a PEG-	Alfa-2a PEG-	Alfa-2a PEG-	Alfa-2a PEG-	Alfa-2b-
	IFN	IFN	IFN	IFN	IFN	interferoon
	180 µg	180 µg	180 µg	180 µg	180 µg
						3 MIU
	24 nädalat	24 nädalat	48 nädalat	48 nädalat	48 nädalat
						48 nädalat
Genotüüp 1	29% (29/101)	42% (49/118)†	41%	52%	45% (134/298)	36% (103/285)
			(102/250)*	(142/271)*†
Madal
vireemia	41% (21/51)	52% (37/71)	55% (33/60)	65% (55/85)	53% (61/115)	44% (41/94)
Kõrge
vireemia	16% (8/50)	26% (12/47)	36% (69/190)	47% (87/186)	40% (73/182)	33% (62/189)
Genotüüp	84% (81/96)	81% (117/144)	79% (78/99)	80% (123/153)	71% (100/140)	61% (88/145)
2/3
Madal
vireemia	85% (29/34)	83% (39/47)	88% (29/33)	77% (37/48)	76% (28/37)	65% (34/52)
Kõrge
vireemia	84% (52/62)	80% (78/97)	74% (49/66)	82% (86/105)	70% (72/103)	58% (54/93)
Genotüüp 4	0% (0/5)	67% (8/12)	63% (5/8)	82% (9/11)	77% (10/13)	45% (5/11)

Madal vireemia tase= ≤ 800000 IU/ml; kõrge vireemia tase= > 800000 IU/ml

* Copegus 1000/1200 mg + alfa-2a-peginterferoon 180 mikrogrammi 48 nädalat vrd. Copegus 800 mg + alfa-2a- peginterferoon 180 mikrogrammi 48 nädalat: riskisuhe (95% CI) = 1,52 (1,07 kuni 2,17) p-väärtus (stratifitseeritud Cochran-Mantel-Haenszeli test) = 0,020

† Copegus 1000/1200 mg + alfa-2a-peginterferoon 180 mikrogrammi 48 nädalat vrd. Copegus 1000/1200 mg + alfa-2a-peginterferoon 180 mikrogrammi 24 nädalat: riskisuhe (95% CI) = 2,12 (1,30 kuni 3,46) p-väärtus (stratifitseeritud Cochran-Mantel-Haenszeli test) = 0,020

Ravi kestuse 24 nädalani lühendamise võimalust 1. ja 4. genotüübiga patsientidel uuriti püsiva kiire viroloogilise ravivastuse põhjal, mida täheldati 4. nädalaks kiire viroloogilise ravivastuse saavutanud patsientidel uuringutes NV15942 ja ML17131 (vt tabel 7).

Tabel 7. Püsiv viroloogiline ravivastus 4. nädalaks saavutatud kiire viroloogilise ravivastuse järgi genotüüpide 1 ja 4 puhul pärast Copegus’e ja alfa-2a-peginterferoon kombinatsioonravi HCV-ga patsientidel

	Uuring NV15942		Uuring ML17131
	Copegus	Copegus	Copegus
	1000/1200 mg	1000/1200 mg	1000/1200 mg
	&	&	&
	alfa-2a-peginterferoon	alfa-2a-peginterferoon	alfa-2a-peginterferoon
	180 µg	180 µg	180 µg
	24 nädalat	48 nädalat	24 nädalat
Genotüüp 1 RVR	90% (28/31)	92% (47/51)	77% (59/77)
Madal vireemia tase	93% (25/27)	96% (26/27)	80% (52/65)
Kõrge vireemia tase	75% (3/4)	88% (21/24)	58% (7/12)
Genotüüp 1	24% (21/87)	43% (95/220)	-
mitte-RVR
Madal vireemia tase	27% (12/44)	50% (31/62)	-
Kõrge vireemia tase	21% (9/43)	41% (64/158)	-
Genotüüp 4 RVR	(5/6)	(5/5)	92% (22/24)

Genotüüp 4	(3/6)	(4/6)	-
mitte-RVR

Madal vireemia tase= ≤ 800000 IU/ml; kõrge vireemia tase= > 800000 IU/ml.

RVR = kiire viroloogiline ravivastus (HCV RNA mittemääratav) 4. nädalal ja HCV RNA mittemääratav 24. nädalal

Kuigi vastavaid andmeid on vähe, on need näidanud, et ravi kestuse lühendamisega 24 nädalani võib kaasneda suurem haiguse retsidiveerumise risk (vt tabel 8).

Tabel 8. Viroloogilise ravivastuse kadumine ravi lõpus kiire viroloogilise ravivastuse saavutanud patsientidel

	Uuring NV15942		Uuring NV15801
	Copegus	Copegus	Copegus
	1000/1200 mg	1000/1200 mg	1000/1200 mg
	&	&	&
	alfa-2a-peginterferoon	alfa-2a-peginterferoon	alfa-2a-peginterferoon
	180 µg	180 µg	180 µg
	24 nädalat	48 nädalat	48 nädalat
Genotüüp 1 RVR	6,7% (2/30)	4,3% (2/47)	0% (0/24)
Madal vireemia tase	3,8% (1/26)	0% (0/25)	0% (0/17)
Kõrge vireemia tase	25% (1/4)	9,1% (2/22)	0% (0/7)
Genotüüp 4 RVR	(0/5)	(0/5)	0% (0/4)

Ravi kestuse 16 nädalani lühendamise võimalust genotüübiga 2 või 3 patsientidel uuriti püsiva kiire viroloogilise ravivastuse põhjal, mida täheldati kiire viroloogilise ravivastusega patsientidel 4. nädalal uuringus NV17317 (vt tabel 9).

Viiruse genotüübiga 2 või 3 nakatunud patsientidel läbi viidud uuringus NV17317 said kõik patsiendid alfa-2a-peginterferooni annuses 180 mikrogrammi s.c. kord nädalas ja Copegus’t annuses 800 mg ning nad randomiseeriti saama ravi 16 või 24 nädala jooksul. Üldiselt oli 16 nädalat kestnud ravi tulemuseks madalam püsiv viroloogiline ravivastus (65%) kui 24 nädalat kestnud ravi puhul (76%) (p < 0,0001).

4. nädalaks HCV RNA negatiivsete ja ravieelselt madala vireemia tasemega (LVL) patsientide retrospektiivses alagrupi analüüsis uuriti ka 16-nädalase ja 24-nädalase raviga saavutatud püsivat viroloogilist ravivastust (vt tabel 9).

Tabel 9 Püsiv viroloogiline ravivastus üldiselt ja 4. nädalaks saavutatud kiire viroloogilise ravivastuse põhjal genotüübi 2 või 3 puhul pärast Copegus’e ja alfa-2a- peginterferoon kombinatsioonravi HCV patsientidel

Uuring NV17317

	Copegus	Copegus	Ravi erinevus		p-väärtus
	800 mg	800 mg		95%CI
	&	&
	alfa-2a-	alfa-2a-
	peginterferoon	peginterferoon
	180 µg	180 µg
	16 nädalat	24 nädalat

Genotüüp 2 või 3	65% (443/679)	76% (478/630)	-10,6%	[-15,5% ; -0,06%]	P<0,0001
Genotüüp 2 või 3 RVR	82% (378/461)	90% (370/410)	-8,2%	[-12,8% ; -3,7%]	P=0,0006
Madal vireemia tase	89% (147/166)	94% (141/150)	-5,4% [-12% ; 0,9%]		P=0,11
Kõrge vireemia tase	78% (231/295)	88% (229/260)	-9,7%	[-15,9% ; -3,6%]	P=0,002

Madal vireemia tase= ravieelselt ≤ 800000 IU/ml; kõrge vireemia tase= ravieelselt > 800000 IU/ml RVR = kiire viroloogiline ravivastus (HCV RNA mittemääratav) 4. nädalal

Praegu ei ole selge, kas Copegus’e suurema annuse (nt 1000/1200 mg ööpäevas kehakaalu alusel) kasutamisel saavutatakse suurem püsiva viroloogilise ravivastuse määr kui 800 mg ööpäevas puhul, kui ravi lühendatakse 16 nädalani.

Andmed näitasid, et ravi kestuse lühendamine 16 nädalani on seotud suurema riskiga retsidiivi tekkeks (vt tabel 10).

Tabel 10 Viroloogilise ravivastuse kadumine pärast ravi lõppu kiire viroloogilise ravivastuse saavutanud genotüübiga 2 või 3 patsientidel

Uuring NV17317

	Copegus 800 mg	Copegus 800 mg	Ravi erinevus	p-väärtus
	&	&	95%CI
	alfa-2a-	alfa-2a-
	peginterferoon	peginterferoon
	180 µg	180 µg
	16 nädalat	24 nädalat

Genotüüp 2 või 3 RVR	15% (67/439)	6% (23/386)	9,3% [5,2% ; 13,6%]	P<0,0001
Madal vireemia tase	6% (10/155)	1% (2/141)	5% [0,6% ; 10,3%]	P=0,04
Kõrge vireemia tase	20% (57/284)	9% (21/245)	11,5% [5,6% ; 17,4%]	P=0,0002

Krooniline C-hepatiit eelnevale ravile mittereageerinud patsientidel

Uuringus MV17150 randomiseeriti patsiendid, kes ei olnud reageerinud eelnevale ravile pegüleeritud alfa-2b-interferoon pluss ribaviriiniga, saama nelja erinevat ravi:

-alfa-2a-peginterferoon 360 mikrogrammi nädalas 12 nädala vältel, millele järgnes 180 mikrogrammi manustamine nädalas veel 60 nädala jooksul

-alfa-2a-peginterferoon 360 mikrogrammi nädalas 12 nädala vältel, millele järgnes 180 mikrogrammi manustamine nädalas veel 36 nädala jooksul

-alfa-2a-peginterferoon 180 mikrogrammi nädalas 72 nädala vältel

-alfa-2a-peginterferoon 180 mikrogrammi nädalas 48 nädala vältel

Kõik patsiendid said Copegus’t (1000 või 1200 mg päevas) kombinatsioonis alfa-2a-peginterferooniga. Kõikides ravirühmades leidis aset 24-nädalane ravivaba järelkontroll.

Mitmese regressiooni ja ühendatud gruppide analüüsid, mis hindasid ravi kestuse ja induktsioonannuse kasutamise mõju, näitasid selgelt, et ravi kestus 72 nädalat on esmane tegur püsiva viroloogilise ravivastuse saavutamiseks. Püsiva viroloogilise ravivastuse (SVR) erinevused ravi kestuse, demograafiliste andmete ja eelneva ravi toimel saavutatud parimate ravivastuste alusel on toodud tabelis 11.

Tabel 11: 12. nädala viroloogiline ravivastus (VR) ja püsiv viroloogiline ravivastus (SVR) patsientidel, kes saavutasid Copegus’e ja alfa-2a-peginterferoon kombinatsioonravi järgselt 12. nädalaks viroloogilise ravivastuse, kuid ei olnud reageerinud eelnevale ravile alfa-2b-peginterferoon pluss ribaviriiniga

	Copegus		Copegus	Copegus
	1000/1200 mg		1000/1200 mg	1000/1200 mg
		&	&		&
		alfa-2a-	alfa-2a-	alfa-2a-
	peginterferoon		peginterferoon	peginterferoon
	360/180 või 180 µg		360/180 või 180 µg	360/180 või 180 µg
	72 või 48 nädalat		72 nädalat	48 nädalat
	(N = 942)		(N = 473)	(N = 469)
	12. näd VR-iga		SVR patsientidel,	SVR patsientidel,
	patsiendid A		kes saavutasid	kes saavutasid
	(N = 876)		12. näd VR-i B	12. näd VR-i B
			(N = 100)	(N = 57)
Üldine	18%	(157/876)	57% (57/100)	35%	(20/57)
Madal vireemia tase	35%	(56/159)	63% (22/35)	38%	(8/21)
Kõrge vireemia tase	14%	(97/686)	54% (34/63)	32%	(11/34)

Genotüüp 1/4	17%	(140/846)	55% (52/94)	35%	(16/46)
Madal vireemia tase	35%	(54/154)	63% (22/35)	37%	(7/19)
Kõrge vireemia tase	13%	(84/663)	52% (30/58)	35%	(9/26)
Genotüüp 2/3	58%	(15/26)	(4/5)		(3/10)
Madal vireemia tase		(2/5)			(1/2)
Kõrge vireemia tase		(11/19)	(3/4)		(1/7)
Tsirroosi staatus
Tsirroos	8%	(19/239)	(6/13)		(3/6)
Tsirroosi puudumine	22%	(137/633)	59% (51/87)	34%	(17/50)
Parim ravivastus eelneva ravi
jooksul
HCV RNA langus ≥2log	28%	(34/121)	68% (15/22)		(6/12)
HCV RNA langus <2log	12%	(39/323)	64% (16/25)		(5/14)
Parima eelneva ravivastuse	19%	(84/432)	49% (26/53)	29%	(9/31)
puudumine

Kõrge vireemia tase = > 800000 IU/ml, madal vireemia tase = ≤ 800000 IU/ml.

a Patsiendid, kes saavutasid 12. nädalaks viiruse supressiooni (mittemääratav HCV RNA <50 IU/ml), loeti 12. nädala viroloogilise ravivastuse saavutanuteks. Patsiendid, kellel puudusid 12. nädala HCV RNA tulemused, on analüüsist välja arvatud.

b Patsiendid, kes saavutasid 12. nädalaks viiruse supressiooni, kuid kellel puudusid järelkontrolli lõpus HCV RNA tulemused, loeti ravile mittereageerinuteks.

HALT-C uuringus said kroonilise C-hepatiidi ja kaugelearenenud fibroosi või tsirroosiga patsiendid, kes ei olnud reageerinud eelnevale alfainterferoon või pegüleeritud alfainterferoon monoteraapiale või kombineeritud ravile ribaviriiga, ravi alfa-2a-peginterferooniga annuses 180 mikrogrammi nädalas ja Copegus’ega 1000/1200 mg päevas. Patsiendid, kes saavutasid pärast 20 nädalat kestnud ravi mittemääratava HCV RNA taseme, jätkasid alfa-2a-peginterferoon pluss Copegus’e kombinatsioonravi kokku 48 nädala vältel ning neid jälgiti 24 nädala jooksul pärast ravi lõppu. Püsiva viroloogilise ravivastuse tõenäosus varieerus sõltuvalt eelnevast raviskeemist (vt tabel 12).

Tabel 12 Püsiv viroloogiline ravivastus HALT-C uuringus eelneva raviskeemi järgi ravile mittereageerinud patsientidel

		Copegus 1000/1200 mg
		&
	Eelnev ravi	alfa-2a-peginterferoon 180 µg
	Eelnev ravi	48 nädalat
		48 nädalat
	Interferoon	27% (70/255)
	Pegüleeritud interferoon	34% (13/38)
	Interferoon pluss ribaviriin	13% (90/692)
	Pegüleeritud interferoon pluss ribaviriin	11% (7/61)

Normaalse ALT tasemega HCV patsiendid

Uuringus NR16071 randomiseeriti normaalse ALT tasemega HCV patsiendid 72 nädala jooksul mitteravitud kontrollgruppi või nad said alfa-2a-peginterferooni 180 mikrogrammi/nädalas ja Copegus’t 800 mg/päevas kas 24 või 48 nädalat, millele järgnes 24-nädalane ravivaba jälgimisperiood. SVR (sustained virological response) selle uuringu gruppides oli sarnane uuringu NV15942 vastavates gruppides saadule.

Lapsed ja noorukid

Uurija poolt sponsoreeritud uuringus CHIPS (Chronic Hepatitis C International Paediatric Study, rahvusvaheline kroonilise C-hepatiidi uuring lastel) raviti 65 kroonilise HCV infektsiooniga last ja noorukit (vanuses 6…18 aastat) alfa-2a-peginterferooniga annuses 100 mikrogrammi/m2 subkutaanselt üks kord nädalas ja Copegus’ega annuses 15 mg/kg ööpäevas 24 nädala (genotüübid 2 ja 3) või 48 nädala vältel (kõik teised genotüübid). Esialgsete ja piiratud ohutusandmete põhjal ei täheldatud ilmseid erinevusi selle kombinatsiooni teadaolevast ohutusprofiilist kroonilise HCV infektsiooniga täiskasvanutel, kuid tähtis on märkida, et võimalikku mõju kasvule ei ole kirjeldatud. Efektiivsuse tulemused olid sarnased täiskasvanutel kirjeldatuga.

HIV-HCV koinfektsiooniga patsiendid

Viroloogilised ravivastused Copegus’e ja peginterferoon alfa-2a kombinatsioonravi saanud HIV-HCV koinfektsiooniga patsientidel viirusgenotüübi ja ravieelse vireemia taseme järgi on toodud tabelis 13.

Tabel 13. Püsiv viroloogiline ravivastus genotüübi ja ravieelse vireemia taseme järgi pärast kombinatsioonravi Copegus’e ja alfa-2a-peginterferooniga HIV-HCV koinfektsiooniga patsientidel

Uuring NR15961

	Alfa-2a-interferoon	Alfa-2a-peginterferoon	Alfa-2a-peginterferoon
	3 MIU	180 µg	180 µg
	&	&	&
	Copegus 800 mg	platseebo	Copegus 800 mg
	48 nädalat	48 nädalat	48 nädalat
Kõik patsiendid	12% (33/285)*	20% (58/286)*	40% (116/289)*
Kõik patsiendid

Genotüüp 1	7% (12/171)	14% (24/175)	29% (51/176)
Madal vireemia tase	19% (8/42)	38% (17/45)	61% (28/46)
Kõrge vireemia tase	3% (4/129)	5% (7/130)	18% (23/130)

Genotüüp 2-3	20% (18/89)	36% (32/90)	62% (59/95)
Madal vireemia tase	27% (8/30)	38% (9/24)	61% (17/28)
Kõrge vireemia tase	17% (10/59)	35% (23/66)	63% (42/67)

Madal vireemia tase= ≤ 800000 IU/ml; kõrge vireemia tase= > 800000 IU/ml

* alfa-2a-peginterferoon 180 mikrogrammi + Copegus 800 mg VS. alfa-2a-interferoon 3 MIU + Copegus 800 mg: riskisuhe (95% usaldusvahemik) = 5,40 (3,42…8,54), P-väärtus (stratifitseeritud Cochran-Mantel-Haenszel’i test) = < 0,0001;

*alfa-2a-peginterferoon 180 mikrogrammi + Copegus 800 mg vs. Pegasys 180 mikrogrammi: riskisuhe (95% usaldusvahemik) = 2,89 (1,93…4,32), P-väärtus (stratifitseeritud Cochran-Mantel-Haenszel’i test) = < 0,0001;

*alfa-2a-interferoon 3 MIU + Copegus 800 mg VS. alfa-2a-peginterferoon 180 mikrogrammi: riskisuhe (95% usaldusvahemik) = 0,53 (0,33…0,85), P-väärtus (stratifitseeritud Cochran-Mantel-Haenszel’i test) = < 0,0084.

Järgnevas uuringus (NV18209), kus osalesid HCV 1. genotüübi ja HIV koinfektsiooniga patsiendid, võrreldi 180 µg/nädalas alfa-2a-peginterferoon kasutamist koos Copegus’ega annuses 800 mg või 1000 mg (<75 kg)/1200 mg (≥75 kg) ööpäevas 48 nädala jooksul. Uuringul ei olnud võimsust efektiivsuse hindamiseks. Mõlemas Copegus’e rühmas oli ohutusprofiil kooskõlas alfa-2a- peginterferoon ja Copegus’e kombinatsioonravi teadaoleva ohutusprofiiliga ning ei näidanud olulisi erinevusi; erandiks oli aneemia esinemissageduse vähene suurenemine Copegus’e suure annuse rühmas.

Ribaviriin kombineerituna alfa-2a-interferooniga

Alfa-2a-interferoon monoteraapia ja kombineeritult suukaudse ribaviriiniga kasutamise terapeutilisi toimeid uuriti varem mitteravitud patsientidel ja taastekkinud haigusega patsientidel, kellel oli viroloogiliselt, biokeemiliselt ja histoloogiliselt dokumenteeritud krooniline C-hepatiit. Kuus kuud pärast ravi lõpetamist hinnati püsivat bikeemilist ja viroloogilist vastust ja ka histoloogilist paranemist.

Taastekkinud haigusega patsientidel (M23136; N=99) leiti püsiva viroloogilise ja biokeemilise vastuse statistiliselt oluline kümnekordne tõus (4 % kuni 43%, p <0,01). Soodsat profiili kombinatsioonravi kasuks näitasid ka uuringud ravivastuse seotusest HCV genotüübi ja algse vireemia suurusega. Kombinatsioonravi ja interferooni monoteraapia gruppides olid püsiva ravivastuse sagedused patsientidel HCV genotüüp 1-ga vastavalt 28% ja 0% ja mitte-1 genotüübiga patsientidel 58% ja 8%. Lisaks näitas kombineeritud ravi eelist ka histoloogiline paranemine. Soodsad tulemused (monoteraapia vs kombineeritud ravi; 6% vs 48%, p<0,04) saadi ka väikeses publitseeritud uuringus varem ravi mittesaanud patsientidega (N=40), kus kasutati alfa-2a-interferooni (3 MIU 3 korda nädalas) koos ribaviriiniga.

5.2Farmakokineetilised omadused

Ühe annuse Copegus´e suukaudsel manustamisel imendub ribaviriin kiiresti (keskmine TMAX = 1...2 tundi). Keskmine ribaviriini terminaalfaasi poolväärtusaeg ühe Copegus´e annuse manustamisel on 140...160 tundi. Kirjanduse andmetel on ribaviriini imendumine ulatuslik, ligikaudu 10% radioaktiivselt märgistatud annusest eritub väljaheitega. Absoluutne biosaadavus on ligikaudu 45...65% ning seda tõenäoliselt seoses maksapassaaži läbimisega. Annuse ja AUCTF suhe on ribaviriini ühekordse annuse 200...1200 mg manustamisel peaaegu lineaarne. Üksikannuse 600 mg Copegus´e manustamisel on ribaviriini suukaudne kliirens vahemikus 22...29 l/h. Copegus´e manustamisel on jaotusruumala ligikaudu 4500 liitrit. Ribaviriin ei seondu plasmaproteiinidega.

Copegus´e ühekordse suukaudse annuse manustamisel on ribaviriinil tõestatud suur farmakokineetiliste omaduste varieerumine nii erinevate isikute vahel kui ka samas organismis (erinevused isikute vahel 25% nii AUC kui ka CMAX osas). Seda võib seletada ulatusliku esmase maksapassaažiga ja jaotumisega verekomponentide vahel.

Ribaviriini transporti mitteplasma koostisosadesse on kõige enam uuritud erütrotsüütidel ja see toimub primaarselt eS-tüüpi tasakaalustava nukleosiid transporteri vahendusel. Seda tüüpi transporterit esineb praktiliselt kõikides rakutüüpides ja see võib olla ribaviriini suure jaotusruumala põhjuseks. Sisaldus üldveres: plasma ribaviriini kontsentratsioonid on ligikaudu 60:1; ribaviriini liig talletatakse erütrotsüütides ribaviriin-nukleotiidi sekvestritena.

Ribaviriinil on kaheastmeline ainevahetus: 1) pöörduv fosforülatsioon 2) degradatsioon, sh deribosülatsioon ja amiidhüdrolüüs, mille tulemusena tekivad triasoolkarboksühappe metaboliidid. Ribaviriin ja mõlemad tema triasoolkarboksamiid ja triasoolkarboksühappe metaboliidid väljutatakse neerude kaudu.

Korduval manustamisel kuhjub ribaviriin olulises koguses plasmasse, kirjanduse andmetel on mitmekordsete ja ühekordsete AUCHR suhe kuuekordne. Suukaudsel 600 mg kaks korda päevas manustamisel saavutati tasakaalukontsentratsioon ligikaudu 4 nädalaga, keskmiseks plasmakontsentratsiooniks oli ligikaudu 2200 nanogrammi/ml. Manustamise katkestamisel oli poolväärtusaeg ligikaudu 300 tundi, mis peegeldab tõenäoliselt aeglast eliminatsiooni mitteplasma kompartmentidest.

Toidu mõju: 600 mg Copegus´e üksikannuse manustamisel suurenes biosaadavus kõrge rasvasisaldusega toidu samaaegsel manustamisel. Copegus´e manustamisel kõrge rasvasisaldusega hommikusöögiga suurenesid ribaviriini AUC(0...192T) ja CMAX vastavalt 42% ja 66% võrreldes tühja kõhuga manustamisega. Selle üksikannustega läbiviidud uuringu kliiniline tähtsus pole selge. Ribaviriini toime korduval söögi ajal manustamisel oli võrreldav Copegus´e/alfa-2a-peginterferooni ja ribaviriini/alfa-2b-interferooni vastavate näitajatega. Optimaalsete ribaviriini plasmakontsentratsioonide saavutamiseks on soovitatav manustada ribaviriini koos toiduga.

Neerufunktsioon: Patsientidel kreatiniini kliirensiga ≤50 ml/min, sealhulgas kroonilist hemodialüüsi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel, on ribaviriini kliirens vähenenud, moodustades ligikaudu 30% normaalse neerufunktsiooniga patsientidel esinevast väärtusest. Väikese uuringu põhjal, kus osalenud keskmise raskusega või raske neerukahjustusega patsiendid (kreatiniini kliirens ≤50 ml/min) said Copegust’t vähendatud ööpäevastes annustes 600 mg ja 400 mg, oli ribaviriini ekspositsioon plasmas (AUC) 20...30% kõrgem kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel (kreatiniini kliirens >80 ml/min), kes said Copegus’t tavaannuses. Kroonilist hemodialüüsi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel, kes said Copegus’t ööpäevases annuses 200 mg, oli ribaviriini keskmine ekspositsioon (AUC) ligikaudu 20% madalam kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, kes said Copegus’t ööpäevases tavaannuses 1000/1200 mg. Plasma ribaviriin on hemodialüüsitav ekstratsioonisuhtega ligikaudu 50%, siiski ei ole ribaviriin suure jaotusruumala tõttu olulistes kogustes hemodialüüsi teel organismist eemaldatav. Selles uuringus hinnatud annuseid kasutanud keskmise raskusega ja raske neerukahjustusega patsientidel täheldati kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist.

Farmakokineetilise modelleerimise ja simulatsiooni põhjal soovitatakse olulise neerukahjustusega patsientidel kohandada ravimi annust (vt lõik 4.2). Kohandatud annuste kasutamisel on oodata ribaviriini ekspositsiooni väärtusi plasmas, mis on võrreldavad Copegus’e tavaannust saavatel normaalse neerufunktsiooniga patsientidel saavutatavate väärtustega. Enamik soovitatavaid annuseid saadi farmakokineetilise modelleerimise ja simulatsiooni põhjal ning neid ei ole uuritud kliinilistes uuringutes.

Maksafunktsioon: kerge, keskmise ja raske maksafunktsiooni häirega (Child-Pugh klassifikatsiooni järgi A, B ja C) patsientidel on ribaviriini üksikannuse farmakokineetika sarnane tervetele kontrollisikutele.

Kasutamine üle 65-aastastel eakatel patsientidel: spetsiifilisi farmakokineetilisi uuringuid eakatel patsientidel pole läbi viidud. Avaldatud farmakokineetika populatsiooniuuringute põhjal ei olnud vanusel olulist rolli ribaviriini kineetika mõjutamisel; määravaks faktoriks oli neerufunktsioon.

Alla 18-aastased patsiendid: tutvuge ravimpreparaatide, mis on näidustatud kasutamiseks kombinatsioonis Copegus’ega antud patsientidel, ravimi omaduste kokkuvõtetega.

Alla 18 aasta vanustel patsientidel ei ole Copegus’e farmakokineetilist analüüsi teostatud.

Populatsiooni farmakokineetika: populatsiooni farmakokineetiline analüüs viidi läbi kasutades plasmakontsentratsioonide väärtusi viiest erinevast uuringust. Kui kehakaal ja rass olid statistiliselt olulised seotud muutujad kliirensi mudelil, siis kliiniliselt oluline oli vaid kehakaal. Kliirens suurenes kehakaalu funktsioonina ja eeldatavaks varieeruvuseks 17,7 kuni 24,8 l/h kaaluvahemikus 44 kuni 155 kg. Kreatiniini kliirensi väärtused (isegi 34 ml/min) ei mõjutanud ribaviriini kliirensit.

Ülekanne seemnevedelikku: Uuritud on ribaviriini ülekannet seemnevedelikku. Ribaviriini kontsentratsioon seemnevedelikus on ligikaudu kaks korda suurem kui seerumis. Samas on hinnatud

ribaviriini süsteemset ekspositsiooni naissoost partneri organismis pärast seksuaalvahekorda ravi saava patsiendiga ning leitud, et see on äärmiselt väike võrreldes ribaviriini terapeutilise plasmakontsentratsiooniga.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Kõikide adekvaatsete uuringute põhjal on ribaviriin erinevatele loomaliikidele embrüotoksilise ja/või teratogeense toimega ning seda inimestele soovitatud annustest oluliselt väiksemate puhul. Kirjeldatud on kolju, suulae, silmade, lõua, jalgade-käte, luustiku ja seedetrakti väärarenguid. Annuse suurendamisel tõusis ka teratogeensete toimete esinemissagedus ja raskusaste. Loodete ja vastsündinute elulemus langes.

Loomuuringute (sh koerte ja ahvidega) põhjal on ribaviriin kõige toksilisem erütrotsüütide suhtes. Aneemia tekib kiiresti pärast ravi alustamist, kuid pöördub ravi katkestamisel ka kiiresti tagasi. Hüpoplastilist aneemiat täheldati ainult subkrooniliste uuringute käigus rottidel annustes 160 mg/kg päevas.

Korduvate annustega ribaviriini toksilisuse uuringutes näriliste ja koertega ja samuti ribaviriini subkroonilistes uuringutes ahvidega (lühiajaliselt) täheldati leukotsüütide ja lümfotsüütide arvu vähenemist. Korduvannustega toksilisuse uuringutes rottidel täheldati tüümuse lümfotsüütide varude tühjenemist ja/või põrnas (periarteriolaarsed lümfoidsed kogumikud, valge pulp) ning mesenteeriumi lümfisõlmedes tüümusest sõltuvate varude tühjenemist. Ribaviriini mitme annuse manustamisel koertele täheldati soolekrüptide dilatatsiooni/nekrooside sagenemist ning samuti peensoole kroonilise põletiku ja erosioonide sagenemist.

Hindamaks ribaviriini toimet testistele ja spermale teostati korduvate annustega uuringuid hiirtega, kus tekkisid loomadel sperma muutused terapeutilistest annustest palju madalamate juures. Pärast ravimi manustamise katkestamist möödus toksiline toime testistele ühe või kahe spermatogeense tsükli vältel täielikult.

Genotoksilisuse uuringute põhjal on ribaviriinil teatud genotoksiline toime. Ribaviriin oli aktiivne in vitro Transformation Assay testis. Genotoksilisust on täheldatud in vivo hiirte mikronukleuse testides. Dominantne letaalsuse test rottidel oli negatiivne, mis viitab sellele, et kui rottidel tekkisid mutatsioonid, siis ei kantud neid gameetidega edasi. Ribaviriin on inimestele potentsiaalselt kartsinogeense toimega.

Ribaviriini ja alfa-2a-peginterferooni kombinatsiooni manustamine ei põhjustanud seniteadmata toksilisi toimeid rottidel. Põhiline raviga seotud muutus oli kerge kuni keskmise astmega pöörduv aneemia, mis oli raskekujulisem võrreldes mõlema ravimi eraldi manustamisega.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Preželatiniseeritud maisitärklis

Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A)

Mikrokristalliline tselluloos

Maisitärklis

Magneesiumstearaat

Tableti kate:

Hüpromelloos

Talk

Titaandioksiid (E171)

Kollane raudoksiid (E172)

Punane raudoksiid (E172)

Etüültselluloosi vesidispersioon

Triatsetiin

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Copegus on saadaval kõrgtihedast polüetüleenist (HPDE) purkides, millel on polüpropüleenist lastekindel keeratav kork. Pakend sisaldab 28, 42, 112 või 168 tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Roche Eesti OÜ

Lõõtsa 2

11415 Tallinn

8.MÜÜGILOA NUMBER

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 7.02.2003

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 25.06.2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud aprillis 2015