Bydureon

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

BYDUREON 2 mg toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni pulber ja lahusti.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Igas viaalis on 2 mg eksenatiidi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni pulber ja lahusti.

Pulber: valge kuni tuhmvalge pulber

Lahusti: läbipaistev, värvitu kuni helekollane kuni helepruun lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

BYDUREON on näidustatud 2. tüüpi diabeedi ravis koos

• metformiini,

• sulfonüüluurea preparaatide,

• tiasolidiindiooni,

• metformiini ja sulfonüüluurea preparaatide,

• metformiini ja tiasolidiindiooniga

täiskasvanutel, kes ei ole saavutanud piisavat glükeemilist kontrolli mainitud ravimite maksimaalsete

talutavate annustega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav annus on 2 mg eksenatiidi kord nädalas.

Patsientidel, kes lähevad kaks korda päevas manustatavalt eksenatiidilt (BYETTA) üle

BYDUREON’ile, võib esineda mööduv veresuhkru tõus, mis möödub tavaliselt esimese kahe nädala

jooksul alates ravi alustamisest.

Kui BYDUREON lisatakse metformiin- ja/või tiasolidiindioonravile, võib metformiini ja/või

tiasolidiindiooni võtmist jätkata samas annuses. Kui BYDUREON lisatakse sulfonüüluurea

preparaadile, tuleb hüpoglükeemia riski vähendamiseks kaaluda sulfonüüluurea preparaadi annuse

vähendamist (vt lõik 4.4).

BYDUREON’i tuleb manustada kord nädalas ja alati samal nädalapäeval. Vajadusel saab iganädalase

annuse manustamispäeva muuta, kuid oluline on, et järgmine annus manustataks vähemalt üks päev

(24 tundi) hiljem. BYDUREON’i võib manustada suvalisel kellaajal koos toiduga või ilma.

Kui annus jääb vahele, tuleb see manustada niipea, kui see on praktiliselt võimalik. Seejärel võib

patsient jätkata tavapärast iganädalast annustamist. Kahte süsti ei tohiks teha samal päeval.

BYDUREON’i kasutamisel ei ole täiendav enesejälgimine vajalik. Veresuhkru täiendav jälgimine

võib vajalikuks osutuda sulfonüüluurea preparaadi annuse kohandamisel.

Kui BYDUREON-ravi lõpetamisel alustatakse muu antidiabeetilise raviga, tuleb arvestada

BYDUREON’i pikendatud vabanemisajaga (vt lõik 5.2).

Eripopulatsioonid

Eakad

Annuse reguleerimine sõltuvalt vanusest ei ole vajalik. Kuna neerufunktsioon üldiselt vananedes

nõrgeneb, tuleb patsiendi neerufunktsiooniga siiski arvestada (vt lõiku „Neerupuudulikkusega

patsiendid”). Kliiniline kogemus üle 75-aastaste patsientidega on väga piiratud (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 50–80 ml/min) patsientide puhul ei ole annuse

kohandamine vajalik. Kliiniline kogemus mõõduka neerukahjustusega patsientidega (kreatiniini

kliirens 30–50 ml/min) on väga piiratud (vt lõik 5.2). BYDUREON’i ei soovitata nendel patsientidel

kasutada.

BYDUREON’i ei soovitata kasutada lõppstaadiumis neeruhaigusega või raske neerukahjustusega

(kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidel (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientide puhul ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed

BYDUREON’i ohutust ja efektiivsust alla 18-aastastel lastel pole veel uuritud (vt lõik 5.2). Andmed

puuduvad.

Manustamisviis

BYDUREON’i manustab patsient ise. Iga komplekti tohib kasutada vaid üks isik ning see on mõeldud

vaid ühekordseks kasutamiseks.

Kui toodet manustab mittemeedik, on soovitatav teda koolitada. Patsient peab hoolikalt järgima karbis

olevaid kasutusjuhiseid.

Kõik annused tuleb manustada nahaaluselt kõhtu, reide või õlavarre tagapinnale kohe pärast pulbri

suspendeerimist lahustis.

Instruktsioonid ravimpreparaadi suspensiooni valmistamiseks enne manustamist, vt lõik 6.6 ja

kasutusjuhiseid.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

BYDUREON’i ei tohi kasutada 1. tüüpi diabeedi korral ega diabeetilise ketoatsidoosi ravis.

BYDUREON'i ei tohi manustada veeni- või lihasesiseselt.

See ravim sisaldab naatriumi vähem kui 1 mmol (23 mg) ühes annuses, seega on praktiliselt

„naatriumivaba“.

Neerukahjustus

Dialüüsravi saavatel lõppstaadiumi neeruhaigetel suurendasid eksenatiidi kaks korda päevas

manustatavad ühekordsed annused seedetrakti kõrvaltoimete sagedust ja raskusastet, mistõttu ei

soovitata BYDUREON'i kasutada neeruhaiguse lõppstaadiumi või raske neerukahjustusega

(kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidel. Kliiniline kogemus mõõduka neerukahjustusega

patsientidel on väga piiratud ja BYDUREON’i pole soovitatav neil kasutada.

Eksenatiidi manustamisel on harva esinenud neerufunktsiooni spontaanset muutust, sh seerumi

kreatiniinisisalduse tõus, neerukahjustus, kroonilise neerupuudulikkuse süvenemine ja äge

neerupuudulikkus, mis vahel on nõudnud hemodialüüsi. Mõnel juhul kaasnesid nende sündmustega

patsientidel hüdratsiooni mõjutavad sümptomid, sh iiveldus, oksendamine ja/või kõhulahtisus ja/või

ravimite tarbimine, mis mõjutavad neerufunktsiooni ja vedelikutasakaalu. Samaaegselt kasutatavateks

ravimiteks olid angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid, angiotensiin-II antagonistid,

mittesteroidsed põletikuvastased ained ja diureetikumid. Toetava ravi ja võimaliku põhjusliku aine, sh

eksenatiidi manustamise lõpetamise foonil täheldati neerufunktsiooni muutuse pöörduvust.

Seedetrakti raske haigus

BYDUREON’i ei ole uuritud seedetrakti raske haigusega, nt gastropareesiga patsientidel. Selle

kasutamisega kaasnevad sageli seedetrakti kõrvaltoimed, sh iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus.

Seetõttu ei ole BYDUREON’i seedetrakti raske haigusega patsientidel soovitatav kasutada.

Äge pankreatiit

Teatatud on harvaesinevatest spontaansetest ägeda pankreatiidi juhtumitest. Patsiente tuleb teavitada

ägeda pankreatiidi iseloomulikust sümptomist: püsiv tugev kõhuvalu. Toetava raviga on täheldatud

pankreatiidi taandumist, kuid väga harvadel juhtudel on teatatud nekrotiseeruvast või hemorraagilisest

pankreatiidist ja/või surmajuhtudest. Pankreatiidi kahtlusel tuleb lõpetada BYDUREON’i ja teiste seda

potentsiaalselt põhjustanud ravimite kasutamine. Pärast pankreatiidi diagnoosimist ei tohi ravi

BYDUREON’iga uuesti alustada.

Samaaegselt kasutatavad ravimid

BYDUREON’i kasutamist samaaegselt insuliini, D-fenüülalaniini derivaatide (meglitiniidide) või α-

glükosidaasi inhibiitoritega, dipeptidüülpeptidaas-4 inhibiitorite või muude GLP-1 retseptori

agonistidega ei ole uuritud. BYDUREON’i ja kaks korda päevas manustatava eksenatiidi (BYETTA)

samaaegset kasutamist ei ole uuritud ja see pole soovitatav.

Hüpoglükeemia

Kliinilistes uuringutes suurenes hüpoglükeemia risk juhul, kui BYDUREON’i kasutati kombineerituna

sulfonüüluurea preparaatidega. Kliinilistes uuringutes täheldati kerge neerukahjustusega patsientidel,

kellel ravimit kombineeriti sulfonüüluurea preparaatidega, suuremat hüpoglükeemia esinemissagedust

kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Sulfonüüluurea preparaatide kasutamisega kaasneva

hüpoglükeemia riski vähendamiseks tuleb kaaluda sulfonüüluurea preparaadi annuse vähendamist.

Kehakaalu kiire langus

Eksenatiidiga ravitud patsientidel on täheldatud kehakaalu kiiret langust kiirusega >1,5 kg nädalas.

Kehakaalu nii kiire langus võib olla kahjulik.

Koostoime varfariiniga

On teatatud juhtumitest, kus varfariini ja eksenatiidi samaaegsel kasutamisel tõusis INR (International

Normalized Ratio), millega mõnikord on kaasnenud veritsus (vt lõik 4.5).

Ravi katkestamine

Pärast ravi katkestamist võib BYDUREON’i toime püsida, kuna eksenatiidi plasmakontsentratsioon

väheneb 10 nädala jooksul. Muude ravimite ja nende annuste valikul tuleb seda arvestada, kuna

kõrvaltoimed ja toime võivad eksenatiidi kontsentratsiooni taandumiseni vähemalt osaliselt püsida.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Paratsetamooli mao tühjenemise markerina kasutava uuringu tulemused näitavad, et BYDUREON’i

maotühjenemist aeglustav toime on minimaalne ja ei põhjusta samaaegselt manustatud ravimite

imendumise kiiruse ja ulatuse kliiniliselt olulisi muutusi. Seetõttu ei ole mao tühjenemise suhtes

tundlike ravimite annuseid muuta vaja.

Paratsetamooli 1000 mg tablettide manustamisel koos toiduga või ilma ei täheldatud 14-nädalase

BYDUREON-ravi foonil kontrollperioodiga võrreldes olulisi muutusi paratsetamooli AUC-s.

Paratsetamooli Cmax vähenes 16% võrra (tühja kõhuga) ja 5% võrra (söögijärgselt) ning tmax suurenes

umbes 1 tunnilt kontrollperioodis 1,4 tunnile (tühja kõhuga) ja 1,3 tunnile (söögijärgselt).

Sulfonüüluurea preparaadid

Sulfonüüluurea preparaatide annuse kohandamine võib olla vajalik sellega seotud suurema

hüpoglükeemiariski tõttu (vt lõike 4.2 ja 4.4).

Kaks korda päevas manustatava 10 μg eksenatiidiga on viidud läbi allpool mainitud uuringud, kuid

neid ei ole tehtud kord nädalas manustatava eksenatiidiga.

Koostoimete uuringud eksenatiidiga on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

HMG Co – Hüdroksümetüülglutarüül-koensüüm A reduktaasi inhibiitorid

Kui kaks korda päevas manustatavat eksenatiidi manustati samaaegselt koos lovastatiini ühe annusega

(40 mg), vähenesid lovastatiini AUC ja Cmax vastavalt u 40% ja 28% ja tmax pikenes u 4 h (võrrelduna

lovastatiiniga monoteraapiana). Kaks korda päevas manustatava eksenatiidi 30-nädalastes

platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes ei leitud seost eksenatiidi ja HMG CoA reduktaasi

inhibiitorite samaaegse kasutamise ja lipiidide profiili pidevate muutuste vahel (vt lõik 5.1). Annuse

eelnev kohandamine ei ole vajalik; siiski tuleb lipiidide profiile vajalikul määral jälgida.

Varfariin

Kui varfariini manustati 35 minutit pärast kaks korda päevas manustatavat eksenatiidi, täheldati tmax

umbes 2-tunnist edasilükkumist. Kliiniliselt olulist mõju parameetrile Cmax ega AUC ei täheldatud.

Varfariini ja kaks korda päevas manustatava eksenatiidi samaaegse kasutamise ajal on täheldatud INRi

tõusu. Kui BYDUREON-ravi alustatakse varfariini ja/või kumariini derivaate saavatel patsientidel,

tuleb INR-i jälgida (vt lõik 4.8).

Digoksiin ja lisinopriil

Kaks korda päevas manustatava eksenatiidiga tehtud uuringud koostoime osas digoksiini ja

lisinopriiliga ei leitud kliiniliselt olulisi toimeid parameetritele Cmax ja AUC, siiski täheldati tmax

edasilükkumist 2 tunni võrra.

Etinüülöstradiool ja levonorgestreel

Kombineeritud suukaudse kontratseptiivi (30 μg etinüülöstradiool ja 150 μg levonorgestreel)

manustamine üks tund enne kaks korda päevas manustatavat eksenatiidi ei mõjutanud

etinüülöstradiooli ega levonorgestreeli parameetreid AUC, Cmax ja Cmin. Suukaudse kontratseptiivi

manustamine 35 minutit pärast eksenatiidi ei mõjutanud AUC-d, kuid andis tulemuseks

etinüülöstradiooli Cmax vähenemise 45% võrra ja levonorgestreeli Cmax vähenemise 27–41% võrra ning

tmax edasilükkumise 2–4 h võrra mao tühjenemise aeglustumise tõttu. Cmax langus on piiratud kliinilise

tähendusega ning suukaudsete kontratseptiivide annuse kohandamine ei ole vajalik.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised

Kui patsient soovib rasestuda või rasestub, tuleb ravi BYDUREON’iga katkestada. BYDUREON-ravi

tuleb lõpetada vähemalt 3 kuud enne planeeritud rasestumist.

Rasedus

BYDUREON’i kasutamise kohta rasedatel pole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud

kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Potentsiaalne risk inimesele pole teada.

BYDUREON’i ei tohi kasutada raseduse ajal ning soovitatav on kasutada insuliini.

Imetamine

Pole teada, kas eksenatiid eritub rinnapiima. BYDUREON’i ei tohi kasutada imetamise ajal.

Fertiilsus

Fertiilsuse uuringuid pole inimestel läbi viidud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid ravimi mõju kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele pole läbi viidud. Kui

BYDUREON’i kasutatakse kombineerituna sulfonüüluurea preparaatidega, tuleb patsientidele

soovitada rakendada ettevaatusabinõusid hüpoglükeemia vältimiseks auto juhtimise ja masinate

käsitsemise ajal.

4.8 Kõrvaltoimed

Kokkuvõte ohutusprofiilist

Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed (≥5 % BYDUREON-ravi juhtudest) olid seotud peamiselt

seedetraktiga (iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus ja kõhukinnisus). Kõige sagedamini esinev üksikkõrvaltoime

oli iiveldus ja see oli seotud ravi alustamisega ning leevenes aja jooksul. Lisaks süstekoha

reaktsioonidele (sügelemine, sõlmed, erüteem) esines ka hüpoglükeemiat (koos sulfonüüluurea

preparaatidega) ja peavalu. Enamik BYDUREON’iga seotud kõrvaltoimeid olid intensiivsuselt kerged

kuni mõõdukad.

Alates kaks korda päevas manustatava eksenatiidi turustamisest on harva teatatud ägeda pankreatiidi ja

ägeda neerupuudulikkuse juhtudest (vt lõik 4.4).

Kokkuvõte kõrvaltoimetest tabelis

BYDUREON’i kõrvaltoimed sagedusega ≥ 1 % on kokku võetud tabelis 1 allpool.

Andmed on pärit kahest platseebokontrollitud uuringust (üks kestis 10 ja teine 15 nädalat) ning 3

uuringust, kus võrreldi BYDUREON’i kaks korda päevas manustatava eksenatiidiga (30 nädalat

kestnud uuring), sitagliptiini ja pioglitasooniga (26-nädalane uuring) ning insuliinglargiiniga (26-

nädalane uuring). Lisaks kasutati ravis dieeti ja füüsilist koormust, metformiini, sulfonüüluurea

preparaate, tiasolidiindiooni või suukaudsete diabeedivastaste ravimite kombinatsiooni.

Turustamisjärgsetes ja kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed kaks korda päevas manustatava

eksenatiidi kasutamisel, mida BYDUREON’i puhul sagedusega ≥1 % ei täheldatud, on toodud tabelis

2 allpool.

Allpool loetletud reaktsioonide kirjeldamiseks on kasutatud MedDRA poolt heakskiidetud termineid,

ning need on jaotatud organsüsteemi klasside ja absoluutse sageduse kaupa. Kõrvaltoimete

esinemissagedus on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt

(≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000) ja väga harv (< 1/10000).

Igas sagedusrühmas on kõrvaltoimed loetletud raskusastme vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Kliinilistes uuringutes täheldatud BYDUREON’i kõrvaltoimed sagedusega ≥ 1 %. n=592

(patsiendid, kes said sulfonüüluurea preparaate n=135).

Väga sage Sage

Ainevahetus- ja toitumishäired

Hüpoglükeemia (sulfonüüluurea preparaatidega)1 Isu vähenemine1

Närvisüsteemi häired

Pearinglus1

Peavalu1

Seedetrakti häired

Kõhukinnisus Pingetunne kõhus

Kõhulahtisus1 Kõhuvalu1

Iiveldus1 Düspepsia1

Oksendamine1 Röhitised

Flatulents1

Gastroösofageaalne refluks1

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Süstekoha sügelus Jõuetus1

Erüteem süstekohas

Lööve süstekohas

Somnolentsus

1Reaktsioonide esinemissagedus oli kaks korda päevas manustatava eksenatiidi rühmas sama.

Tabel 2. Turustamisjärgsetes ja kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed kaks korda päevas

manustatava eksenatiidi kasutamisel, mida BYDUREON’i puhul sagedusega ≥1 % ei täheldatud, on

toodud allpool.

Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv

Immuunsüsteemi häired

Anafülaktiline

reaktsioon2

Ainevahetus- ja toitumishäired

Dehüdratsioon, mis

üldiselt on seotud

iivelduse, oksendamise

ja/või kõhulahtisusega. 2

Närvisüsteemi häired

Düsgeusia2

Seedetrakti häired

Äge pankreatiit (vt

lõik 4.4). 13

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Hüperhidroos1 Maakulopapulloosne lööve2

Sügelus ja/või urtikaaria2

Angioneurootiline ödeem2

Alopeetsia2

Neerude ja kuseteede häired

Neerufunktsiooni

muutused, sh äge

neerupuudulikkus,

kroonilise

neerupuudulikkuse

süvenemine,

neerukahjustus, seerumi

kreatiniini tõus2

(vt lõik 4.4).

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Asteenia1

Närvilisus1

Uuringud

Varfariini kasutamisega

samaaegne INR-i tõus,

vahel koos verejooksuga

(vt lõik 4.4). 2

1 Sagedus põhineb kaks korda päevas manustatava eksenatiidi kliiniliste uuringute andmetel.

2 Sagedus põhineb kaks korda päevas manustatava eksenatiidi spontaansetel andmetel.

3 Sündmused esinesid kõigis ravigruppides aeg-ajalt.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Hüpoglükeemia

Hüpoglükeemia risk suurenes juhul, kui BYDUREON’i kasutati kombineerituna sulfonüüluurea

preparaatidega (15,9 % võrreldes 2,2 %-ga) (vt lõik 4.4). Sulfonüüluurea preparaatide kasutamisega

kaasneva hüpoglükeemia riski vähendamiseks tuleb kaaluda sulfonüüluurea preparaadi annuse

vähendamist (vt lõike 4.2 ja 4.4).

BYDUREON’i seostati hüpoglükeemia märkimisväärselt madalama esinemissagedusega kui

insuliinglargiini puhul patsientidel, kes said raviks ka metformiini (3 % võrreldes 19 %-ga) ja

patsientidel, kes saavad ka metformiini koos sulfonüüluurea preparaadiga (20 % võrreldes 42 %-ga).

Kõikides uuringutes oli enamik hüpoglükeemia episoode (96,8 % n=32) kergekujulised ning lahenesid

süsivesikute suukaudse manustamisega. Ühel patsiendil tekkis oluline hüpoglükeemia (2,2 mmol/l) ja

selle lahendas süsivesikute suukaudne manustamine.

Iiveldus

Kõige sagedamini esines kõrvaltoimetest iiveldust. BYDUREON’iga ravitud patsientidest teatas 20 %

vähemalt ühte iiveldusepisoodi, võrrelduna 34 % patsientidega, kes manustasid eksenatiidi kaks korda

päevas. Enamik iivelduse episoode olid kerged kuni mõõdukad. Ravi jätkamisel iivelduse

esinemissagedus seda kurtnud patsientidel vähenes.

Kõrvaltoimetest tingitud ravi katkestamise sagedus oli 30-nädalases uuringus BYDUREON’iga

ravitud patsientidel 6 % ja kaks korda päevas eksenatiidi manustavatel patsientidel 5 %. Kõige

sagedasemad ravi katkestamist põhjustavad kõrvaltoimed olid mõlemas ravigrupis iiveldus ja

oksendamine. Iiveldusest või oksendamisest tingitud ravi katkestamist esines BYDUREON’iga

ravitud patsientidel <1 % ja kaks korda päevas manustatavat eksenatiidi kasutavate patsientide grupis 1 %.

Süstekoha reaktsioonid

Süstekoha reaktsioone täheldati uuringute 6-kuulise kontrollitud faasi ajal sagedamini

BYDUREON’iga kui võrdlusravimiga ravitud patsientidel (vastavalt 16 % ja 2–7 %). Süstekoha

reaktsioonid olid üldiselt kerged ja tavaliselt ei põhjustanud uuringute katkestamist. Ravi jätkamisel

võib patsientidele ordineerida sümptomeid leevendavat ravi. Edaspidi tuleb igal nädalal kasutada

muud süstekohta.

Väga sageli täheldati kliiniliste uuringute käigus väikesi nahaaluseid sõlmi süstekohas, mis ühtisid

polü-(D,L-laktiid-ko-glükoliid)polümeeri mikrosfääride teadaolevate omadustega. Enamik sõlmi olid

asümptomaatilised, ei mõjutanud uuringus osalemist ning lahenesid 4 kuni 8 nädala jooksul.

Immunogeensus

Kuna proteiinse ja peptiidse ehitusega ravimid võivad avaldada immunogeenseid omadusi, võivad

patsientidel pärast BYDUREON-ravi välja areneda eksenatiidivastased antikehad. Enamikul

patsientidest, kel arenevad antikehad, vähenevad aja jooksul antikehade tiitrid.

Antikehade olemasolu (kõrge või madala tiitriga) alusel ei saa ennustada üksikpatsiendi glükeemilist

kontrolli.

BYDUREON’i kliinilistes uuringutes esines uuringu lõpphetkel umbes 45 %-l patsientidest madalas

tiitris eksenatiidi vastaseid antikehasid. Üldiselt oli antikehadega patsientide protsent kliiniliste

uuringute lõikes ühtlane. Glükeemilise kontrolli tase (HbA1c) oli üldiselt sama, mis patsientidel, kellel

antikehi ei esinenud. Keskmiselt oli 3. faasi uuringutes 12 %-l patsientidest antikehi kõrgemas tiitris.

Proportsionaalselt neil patsientidel glükeemiline reaktsioon uuringute kontrollitud perioodide lõpuks

BYDUREON’ile puudus; 2,6 %-l patsientidest, kellel antikehi oli kõrges tiitris, puudus

glükoosisisalduse paranemine, samas kui ravivastus puudus ka 1,6 %-l patsientidest, kellel antikehi ei

esinenud.

Patsientidel, kellel tekkisid antikehad eksenatiidi suhtes, esineb rohkem süstekoha reaktsioone (nt

nahapunetus ja sügelemine), kuid muus osas esines neil kõrvaltoimeid samas sageduses ning need olid

sama tüüpi, kui patsientidel, kellel eksenatiidi suhtes antikehad puudusid.

BYDUREON-ravi saanud patsientidel oli 30-nädalases ja kahes 26-nädalases uuringus potentsiaalselt

immunogeensete süstekohareaktsioonide (enamasti sügelus koos punetusega või ilma)

esinemissagedus 9 %. Antikeha-negatiivsetel patsientidel esines neid reaktsioone vähem kui antikehapositiivsetel

patsientidel (vastavalt 4 % ja 13 %), suurem esinemissagedus oli neil, kellel antikehi

esines kõrges tiitris.

Antikeha-positiivsete proovide uurimisel ei tuvastatud olulist ristreaktiivsust sarnaste endogeensete

peptiididega (glükagoon või GLP-1).

Kehakaalu kiire langus

30-nädalases uuringus tekkis umbes 3 % (n=4/148) BYDUREON-ravi saavatel patsientidel vähemalt

ühel ajaperioodil kehakaalu kiire langus (kehakaalu langus oli kahel järjestikusel uuringul rohkem kui

1,5 kg nädalas).

4.9 Üleannustamine

Eksenatiidi (põhineb kaks korda päevas manustatava eksenatiidi kliinilistel uuringutel) üleannustamise

tunnusteks on tugev iiveldus, tugev oksendamine ja veresuhkru kiire langus. Üleannustamise korral

tuleb alustada sobivat toetusravi vastavalt patsiendi kliinilistele sümptomitele.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Diabeedi puhul kasutatavad ravimid, teised veresuhkrut langetavad

ravimid, v.a insuliinid, ATC-kood: A10BX04.

Toimemehhanism

Eksenatiid on glükagooni sarnase peptiid-1 (GLP-1) retseptori agonist, millel on glükagooni sarnase

peptiid-1 (GLP-1) mitmeid antihüperglükeemilisi toimeid. Eksenatiidi aminohapete järjestus kattub

osaliselt inimese GLP-1 aminohapete järjestusega. In vitro on tõestatud, et eksenatiid seob ja

aktiveerib teadaolevat inimese GLP-1 retseptorit, kusjuures tema toimemehhanismi vahendab

tsükliline AMP ja/või muud rakusisesed signaalsüsteemid.

Eksenatiid suurendab glükoositasemest olenevalt insuliini sekretsiooni pankrease β-rakkudest. Kui

glükoosi kontsentratsioon veres väheneb, taandub ka insuliini sekretsioon. Kui eksenatiidi kasutati

ainult koos metformiiniga ja/või tiasolidiindiooniga, ei täheldatud mingit hüpoglükeemia

esinemissageduse suurenemist, võrreldes platseebo ja metformiini ja/või tiasolidiindiooni

kombinatsiooniga, mis võib olla tingitud sellest glükoos-sõltuvast insulinotroopsest mehhanismist (vt

lõik 4.4).

Eksenatiid surub maha glükagooni sekretsiooni, mis on 2. tüüpi diabeedi korral liigselt tõusnud.

Glükagooni madalam kontsentratsioon põhjustab glükoosi vabanemise vähenemist maksas. Eksenatiid

ei mõjuta aga organismi normaalset reaktsiooni glükagoonile ega teisi hormonaalseid reaktsioone

hüpoglükeemiale.

Eksenatiid aeglustab mao tühjenemist, vähendades seega ka toidust saadava glükoosi jõudmist

vereringesse.

Eksenatiidi manustamisel on täheldatud söödud toiduhulga vähenemist isu vähenemise tõttu ning

suuremat täiskõhutunnet.

Farmakodünaamilised toimed

Eksenatiid parandab veresuhkru regulatsiooni hilisema toime kaudu, kuna alandab 2. tüüpi diabeedi

patsientidel söögijärgset ja tühja kõhu puhuseid glükoosi kontsentratsioone. Erinevalt loomulikust

GLP-1-st on BYDUREON’il inimeste puhul farmakokineetiline ja farmakodünaamiline profiil, mis

võimaldab selle manustamist kord nädalas.

Eksenatiidiga läbi viidud farmakodünaamiline uuring näitas 2. tüüpi diabeediga patsientidel (n=13)

insuliini sekretsiooni esimese faasi taastumist ja teise faasi paranemist pärast glükoosi veenisisest

boolust.

Kliiniline efektiivsus

Allpool on toodud BYDUREON’iga läbi viidud pikaajalised kliinilised uuringud; neis osales 1628

uuritavat (804 said ravi BYDUREON’iga), 54 % neist olid mehed ja 46 % naised, 281 uuritavat (141

said ravi BYDUREON’iga) olid vanuses ≥ 65 aastat.

Glükeemiline kontroll

Kahes uuringus võrreldi BYDUREON’i üks kord nädalas manustatud 2 mg annust eksenatiidi kaks

korda päevas manustatud annusega 5 μg 4 nädala jooksul ning seejärel jätkati annusega 10 μg kaks

korda päevas. Üks uuring kestis 24 nädalat (n= 252) ja teine 30 nädalat (n= 295); seejärel viidi läbi

avatud laienduuring, kus kõik patsiendid said ravi BYDUREON’iga 2 mg kord nädalas veel 22 nädala

jooksul (n= 243). Mõlemas uuringus ilmnes HbA1c vähenemine mõlemas ravigrupis juba HbA1c

esmakordsel mõõtmisel (4. või 6. nädalal).

Võrreldes kaks korda päevas manustatava eksenatiidiga andis BYDUREON tulemuseks HbA1c

märkimisväärse vähenemise (tabel 3).

BYDUREON’i ja kaks korda päevas manustatava eksenatiidi kliiniliselt olulist toimet HbA1c-le

täheldati mõlemas uuringus sõltumata diabeediravimitest, mida patsiendid varem kasutanud olid.

Patsiendid, kes said BYDUREON’i, saavutasid võrreldes kaks korda päevas manustatava

eksenatiidiga kliiniliselt ja statistiliselt olulisel määral suurema HbA1c vähenemise ≤ 7 % või <7 %

kahes uuringus (vastavalt p < 0,05 ja p=< 0,0001).

Võrreldes algväärtusega saavutasid nii BYDUREON’i kui kaks korda päevas manustatavat eksenatiidi

kasutavad patsiendid kehakaalu vähenemise, erinevus kahe ravimigrupi vahel polnud siiski

märkimisväärne.

Patsientidel, kes lõpetasid nii kontrollitud 30-nädalase uuringu kui ka kontrollimata laienduuringu,

täheldati HbA1c kontsentratsiooni edasist vähenemist ja püsivat kaalulangust vähemalt 52 nädala

jooksul. Patsiendid, kes kaks korda päevas manustatava eksenatiidi asendasid BYDUREON’iga (n=

121), saavutasid laienduuringu 22. nädala lõpuks võrreldes algväärtusega HbA1c muutuse –2,0 %, mis

oli võrreldav patsientidega, kes said ravi BYDUREON’iga 52 nädalat.

Tabel 3. Kahe uuringu tulemused, kus võrreldi ravi BYDUREON’i ja kaks korda päevas manustatava

eksenatiidiga kombineerituna ainult dieedi ja füüsilise aktiivsusega, metformiini ja/või sulfonüüluurea

preparaadi ja metformiini ja/või tiasolidiindiooniga (ravikavatsused).

Läbi on viidud 26-nädalane uuring, milles BYDUREON 2 mg võrreldi insuliinglargiiniga QD.

Võrreldes insuliinglargiiniga andis BYDUREON tulemuseks HbA1c olulise muutuse. Võrreldes

insuliinglargiinraviga langetas BYDUREON-ravi oluliselt keskmist kehakaalu ja oli seotud väiksema

arvu hüpoglükeemiliste episoodidega (tabel 4).

Tabel 4. Ühe 26-nädalase uuringu tulemused, kus võrreldi BYDUREON’i insuliinglargiiniga

kombineerituna metformiini ja/või sulfonüüluurea preparaadiga (ravikavatsus).

1Insuliinglargiini annustati nii, et saavutatav veresuhkru kontsentratsioon oleks 4,0–5,5 mmol/l (72–

100 mg/dl). Insuliinglargiini keskmine annus oli ravi alguses 10,1 RÜ/päev, see tõusis

insuliinglargiiniga ravitud patsientidel kuni 31,1 RÜ/päev.

26-nädalases topeltpimeuuringus võrreldi BYDUREON’i sitagliptiini ja pioglitasooni maksimaalsete

päevaste annustega uuritavatel, kes kasutasid ka metformiini. Kõikides ravigruppides esines

algväärtusega võrreldes oluline HbA1c vähenemine. BYDUREON osutus HbA1c muutmisel

algväärtusega võrreldes mõjusamaks nii sitagliptiinist kui ka pioglitasoonist.

BYDUREON osutus sitagliptiiniga võrreldes tugevamaks kehakaalu vähendajaks. Pioglitasooni grupi

patsientidel kehakaal tõusis (tabel 5).

Tabel 5. Ühe 26-nädalase uuringu tulemused, kus võrreldi BYDUREON’i sitagliptiini ja

pioglitasooniga kombineerituna metformiiniga (ravikavatsus).

Kehakaal

Kõikides BYDUREON’iga tehtud uuringutes on täheldatud kehakaalu vähenemist võrreldes

algväärtusega. BYDUREON’iga ravitud patsientidel täheldati kehakaalu vähenemist sõltumata

iivelduse esinemisest, kuid patsientidel, kellel esines iiveldust, oli kehakaalu langus suurem (keskmine

vähenemine –2,9 kg kuni –5,2 kg iivelduse korral, –2,2 kg kuni –2,9 kg ilma iivelduseta).

Patsientide hulk, kellel esines nii kehakaalu kui HbA1c langus, oli umbes 70–79 % (ainult HbA1c

langusega patsientide hulk oli 88–96 %).

Plasma/seerumi glükoosisisaldus

Ravi BYDUREON’iga andis tulemuseks plasma/seerumi glükoosisisalduse olulise vähenemise, mida

täheldati juba 4 nädalat pärast ravi alustamist. Lisaks täheldati postprandiaalse veresuhkru langust.

Tühjakõhu plasma veresuhkru väärtuste paranemine kestis 52 nädalat.

Beetarakkude funktsioon

BYDUREON’i kliinilised uuringud on näidanud beetarakkude funktsiooni paranemist, hindamiseks

kasutati homeostaasimudeli hinnangut (HOMA-B). Toime beetarakkudele säilis 52 nädala jooksul.

Vererõhk

BYDUREON’iga tehtud uuringutes täheldati süstoolse vererõhu langust (2,9 mmHg kuni 4,7 mmHg).

30-nädalases kaks korda manustatava eksenatiidiga tehtud võrdlusuuringus täheldati nii

BYDUREON`i kui ka kaks korda päevas manustatava eksenatiidi puhul märkimisväärset süstoolse

vererõhu langust võrreldes algväärtusega (vastavalt 4,7±1,1 mmHg ja 3.4±1,1 mmHg). Kahe ravi

vahel ei olnud märkimisväärseid erinevusi. Vererõhunäitajate paranemine säilis 52 nädala jooksul.

Lipiidid paastuseerumis

BYDUREON’il ei ole täheldatud lipiidide parameetreid mõjutavat kõrvaltoimet.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada BYDUREON’iga läbi viidud uuringute

tulemused laste ühe või mõne alarühma kohta 2. tüüpi suhkruhaiguse korral (vt lõik 4.2 informatsioon

kasutamise kohta pediaatrilisel populatsioonil).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Eksenatiidi imendumine põhineb BYDUREON’i pikendatud vabanemisajaga koostisel. Vereringesse

imendunud eksenatiid jaotub ja elimineerub vastavalt teadaolevatele süsteemsetele

farmakokineetilistele omadustele (kirjeldatakse käesolevas jaotises).

Imendumine

Pärast 2 mg BYDUREON’i manustamist kord nädalas ületab eksenatiidi keskmine kontsentratsioon 2

nädala jooksul minimaalse efektiivse kontsentratsiooni (~50 pg/ml) ning 6–7 nädala jooksul

eksenatiidi keskmine plasmakontsentratsioon järk-järgult suureneb. Järgnevalt püsis eksenatiidi

kontsentratsioon umbes 300 pg/ml juures, mis näitas, et ühtlane kontsentratsioon oli saavutatud.

Annuste vaheajal säilisid eksenatiidi ühtlased kontsentratsioonid ühe nädala jooksul, minimaalse

tippkontsentratsiooniga ja kergete kõikumistega keskmisest terapeutilisest kontsentratsioonist.

Jaotumine

Pärast eksenatiidi ühekordse annuse nahaalust manustamist on eksenatiidi jaotusruumala 28 l.

Biotransformatsioon ja eliminatsioon

Mittekliinilised uuringud on näidanud, et eksenatiid elimineerub eeskätt glomerulaarse filtratsiooni

teel, millele järgneb proteolüütiline lõhustumine. Eksenatiidi keskmine kliirens on 9 l/h. Need

eksenatiidi farmakokineetika näitajad ei olene annusest. Eksenatiidi keskmine plasmakontsentratsioon

jäi alla minimaalselt tuvastatavat kontsentratsiooni umbes 10 nädalat pärast BYDUREON-ravi

lõpetamist.

Eripopulatsioonid

Neerukahjustus

2 mg BYDUREON’i saavate neerukahjustusega patsientide populatsiooni farmakokineetilised

uuringud näitasid, et mõõduka (N=10) ja keskmise (N=56) neerukahjustusega patsientidel võis

süsteemse kokkupuute määr suureneda võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega (N=84)

vastavalt 74 % ja 23 %.

Maksapuudulikkus

Maksapuudulikkusega patsientidega ei ole farmakokineetika uuringuid läbi viidud. Kuna eksenatiid

puhastub eeskätt neerude kaudu, siis maksa funktsioonihäire tõenäoliselt eksenatiidi kontsentratsiooni

veres ei mõjusta.

Sugu, rass ja kehakaal

Sool, rassil ja kehakaalul ei ole kliiniliselt olulist mõju eksenatiidi farmakokineetikale.

Eakad

Eakate populatsiooni kohta on vähe andmeid, kuid need ei viita olulisele eksenatiidi ekspositsiooni

muutusele seoses kõrgema eaga kuni umbes 75 aasta vanustel.

Kaks korda päevas manustatava eksenatiidi farmakokineetilises uuringus 2. tüüpi diabeediga

patsientidel andis eksenatiidi (10 μg) manustamine tulemuseks eksenatiidi AUC keskmise tõusu 36 %

võrra 15 eakal vanuses 75 kuni 85 aastat, võrreldes 15 45- kuni 65-aastase uuritavaga (vt lõik 4.2).

Lapsed

Kaks korda päevas manustatava eksenatiidi ühe annuse farmakokineetiline uuring 13-l 2. tüüpi

diabeediga patsiendi vanusega 12–16 aastat andis eksenatiidi (5 μg) manustamine tulemuseks veidi

madalama keskmise AUC (16 % madalam) ja Cmax (25 % madalam) kui seda täheldati täiskasvanutel.

BYDUREON’iga ei ole lastel farmakokineetika uuringuid läbi viidud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kaks korda päevas manustatava eksenatiidiga või BYDUREON’iga läbi viidud farmakoloogilise

ohutuse, kroonilise toksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku

toimet inimesele.

104-nädalases BYDUREON’iga läbi viidud kartsinogeensuse uuringus täheldati rottidel kõikides

annustes (inimese 1,4- kuni 26-kordne kliiniline ekspositsioon BYDUREON’iga) kilpnäärme crakulise

tuumori (adenoomid ja/või kartsinoomid) esinemissageduse statistiliselt olulist tõusu. Nende

leidude kliiniline tähendus inimesel pole hetkel teada.

Eksenatiidi loomuuringutes ei leitud otsest kahjulikku toimet fertiilsusele; eksenatiidi suured annused

põhjustasid toimeid skeletile ning vähendasid loote ja vastsündinu kaaluiivet.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pulber

polü(D,L-laktiid-ko-glükoliid)

sahharoos

Lahusti

karmelloosnaatrium

naatriumkloriid

polüsorbaat 20

ühealuseline naatriumfosfaat, monohüdraat

kahealuseline naatriumfosfaat, heptahüdraat

süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumisel ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

Pärast lahustamist

Suspensioon tuleb süstida koheselt.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 ºC ... 8 ºC).

Mitte lasta külmuda.

Komplekti võib enne kasutamist hoida kuni 4 nädalat temperatuuril kuni 30 ºC.

Hoida valguse eest kaitstult originaalpakendis.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pulber on pakitud 3 ml I tüüpi klaasist viaali, millel on klorobutüülkummist kork ning alumiiniumkate,

millel on plastikust äratõmmatav kaas.

Lahusti on pakitud 1,5 ml I tüüpi klaasist süstelisse, mis on suletud bromobutüülkummist otsiku ja

kummikolviga.

Igas üheannuselises komplektis on üks viaal 2 mg eksenatiidi pulbriga süstesuspensiooni

valmistamiseks, üks eeltäidetud süstal 0,65 ml lahustiga, üks viaali ühenduslüli ja kaks nõela (üks

neist varunõel).

Pakendi suurused: 4 üheannuselist komplekti ja multipakend, mis koosneb 3 x 4 üheannuselisest

komplektist. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitsemiseks

Patsiendile tuleb õpetada, kuidas süstalt ohutult hävitada, ning et nõel peab pärast süstimist süstla

külge jääma. Patsient peab nõelale korgi uuesti peale asetama. Patsient ei pea üheannuselisest

komplektist mitte ühtegi komponenti alles jätma.

Enne kasutamist tuleb lahusti üle vaadata. Lahustit tohib kasutada vaid juhul, kui see on selge ning kui

selles pole osakesi. Pärast suspensiooni valmistamist tohib BYDUREON’i kasutada vaid juhul, kui

segu on valge kuni tuhmvalge ja hägune.

BYDUREON tuleb süstida kohe pärast pulbri suspendeerimist lahustis.

BYDUREON’i, mis on kunagi külmunud, ei tohi kasutada.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Holland.

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/X/XX/XXX/XXX

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

PP kuu AAAA

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel