Biopoin

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Biopoin 1000 RÜ/0,5 ml süstelahus eeltäidetud süstlas

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks eeltäidetud süstal 0,5 ml süstelahusega sisaldab 1000 rahvusvahelist ühikut (RÜ) (8.3 μg)

teetaepoetiini, mis vastab 2000 RÜ (16.7 μg) teetaepoetiinile ml kohta.

Teetaepoetiin (rekombinantne inimese erütropoetiin) on toodetud rekombinantse DNA tehnoloogia abil

hiina hamstri munasarja rakkudes (CHO-K1).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus (süst) eeltäidetud süstlas

Lahus on läbipaistev ja värvitu.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

- Kroonilisest neerupuudulikkusest tingitud sümptomaatilise aneemia ravi, täiskasvanud patsientidel.

- Sümptomaatilise aneemia ravi vähiga täiskasvanutel patsientidel, kes saavad kemoteraapiat

mittemüeloidse pahaloomulise protsessi korral.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Erinõuded

Teetaepoetiiniga ravi võivad alustada ülalpool nimetatud näidustuste ravikogemusega arstid.

Manustamisviisid

Lahust võib manustada subkutaanselt (s.c.) või intravenoosselt (i.v.). Perifeersete veenide punktsiooni

vältimiseks eelistatakse subkutaanset kasutust patsientide puhul, kes ei ole dialüüsravil. Kui teetaepoetiin

asendatakse mõne muu epoetiiniga, tuleks kasutada sama manustamisviisi. Teetaepoetiini tuleb manustada

subkutaanselt vähihaigetele, kes saavad kemoteraapiat mittemüeloidse pahaloomulise protsessi korral.

Annustamine

Kroonilisest neerupuudulikkusest tingitud sümptomaatiline aneemia

Aneemia sümptomid ja jääknähud võivad varieeruda olenevalt vanusest, soost ja haiguse üldisest

raskusastmest; arst peab hindama iga patsiendi haiguse kliinilist kulgu ja seisundit eraldi. Teetaepoetiini

tuleb manustada subkutaanselt või intravenoosselt selleks, et suurendada hemoglobiinisisaldust kuni

12 g/dl (7,45 mmol/l).

Patsiendi seisundi varieeruvuse tõttu võib aeg-ajalt patsiendil täheldada soovitud hemoglobiini tasemest

kõrgemaid või madalamaid hemoglobiini väärtusi. Hemoglobiini taseme varieeruvust tuleb reguleerida

annuse kohandamisega, võttes arvesse, et eesmärgiks on saavutada hemoglobiinisisaldus vahemikus

10 g/dl (6,21 mmol/l) kuni 12 g/dl (7,45 mmol/l). Vältida tuleb hemoglobiini taset, mis püsivalt ületab

12 g/dl (7,45 mmol/l); alljärgnevalt on esitatud juhised sobivaks annuse kohandamiseks juhul, kui

hemoglobiini väärtused ületavad 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Hemoglobiinisisalduse tõusu rohkem kui 2g/dl (1,24 mm/l) nelja nädala jooksul tuleb vältida.

Kui hemoglobiinisisaldus tõuseb 4 nädalaga rohkem kui 2 g/dl (1,24 mmol/l) või hemoglobiinisisaldus

ületab 12 g/dl (7,45 mmol/l), tuleb annust vähendada 25…50% võrra. Hemoglobiini väärtust soovitatakse

määrata iga kahe nädala järel kuni taseme stabiliseerumiseni ning seejärel perioodiliselt. Kui

hemoglobiinisisaldus siiski jätkuvalt tõuseb, tuleb ravi katkestada, kuni hemoglobiinisisaldus hakkab

langema, tuleb ravi jätkata endisest annusest ligikaudu 25 % väiksema annusega.

Hüpertensiooni, südame-veresoonkonna, tserebrovaskulaarse või perifeerse veresoonkonna haigusi

põdevatel patsientidel tuleb hemoglobiinisisalduse tõus ja hemoglobiini väärtus veres määrata

individuaalselt, võttes arvesse kliinilist pilti.

Ravi teetaepoetiiniga on jagatud kahte faasi.

Korrektsioonifaas

Subkutaanne manustamine: algannus on 20 RÜ/kg kehakaalu kohta 3 korda nädalas. Kui hemoglobiini

taseme tõus ei ole piisav (<1 g/dl [0,62 mmol/l] 4 nädalaga), võib annust 4 nädala pärast suurendada

40 RÜ/kg-ni 3 korda nädalas. Edasised annuse suurendamised 25% võrra on lubatud 1-kuuliste

intervallidega kuni hemoglobiini individuaalse sihtväärtuse saavutamiseni.

Intravenoosne manustamine: algannus on 40 RÜ/kg kehakaalu kohta 3 korda nädalas. Annust võib

4 nädala pärast suurendada 80 RÜ/kg-ni 3 korda nädalas ning edaspidi võib vajadusel suurendada

annuseid 25% võrra 1-kuuliste intervallidega.

Mõlema annustamisviisi korral ei tohi maksimumannus ületada 700 RÜ/kg keha kaalu kohta nädalas.

Säilitusfaas

Annust kohandatakse vastavalt individuaalselt soovitud hemoglobiinisisaldusele, vahemikus 10 g/dl

(6.21 mmol/l) to 12 g/dl (7.45 mmol/l), mis ei tohi ületada hemoglobiini taset 12 g/dl (7,45 mmol/l). Kui

soovitud hemoglobiini taseme säilitamiseks on vajalik annuse kohandamine, soovitatakse annust

kohandada ca 25% kaupa.

Subkutaanne manustamine: nädalaannuse võib manustada ühe või kolme süstina nädalas.

Intravenoosne manustamine: patsiente, kes on kolm korda nädalas annustamisskeemiga stabiilses

seisundis, võib üle viia kaks korda nädalas manustamisele.

Manustamise sageduse muutmisel tuleb hoolikalt jälgida hemoglobiini taset ning vajadusel annust

kohandada.

Maksimaalne annus ei tohi ületada 700 RÜ/kg kehakaalu kohta nädalas.

Kui teetaepoetiin asendatakse mõne muu epoetiiniga, tuleb hoolikalt jälgida hemoglobiini taset ning

kasutada sama manustamisviisi.

Patsiente tuleb hoolikalt jälgida, et aneemia sümptomite piisavaks allutamiseks ravile oleks tagatud

teetaepoetiini väikseima heakskiidetud annuse kasutamine.

Sümptomaatiline aneemia vähihaigetel, kes saavad kemoteraapiat mittemüeloidse pahaloomulise protsessi

korral

Aneemiaga patsientidele (hemoglobiini kontsentratsioon ≤10 g/dl [6,21 mmol/l]) tuleb teetaepoetiini

manustada subkutaanselt. Aneemia sümptomid ja jääknähud võivad varieeruda olenevalt vanusest, soost ja

haiguse üldisest raskusastmest; arst peab hindama iga patsiendi haiguse kliinilist kulgu ja seisundit eraldi.

Patsiendi seisundi varieeruvuse tõttu võib aeg-ajalt patsiendil täheldada soovitud hemoglobiini tasemest

kõrgemaid või madalamaid hemoglobiini väärtuseid. Hemoglobiini taseme varieeruvust tuleb reguleerida

annuse kohandamisega, võttes arvesse, et eesmärgiks on saavutada hemoglobiinisisaldus vahemikus

10 g/dl (6,21 mmol/l) kuni 12 g/dl (7,45 mmol/l). Vältida tuleb hemoglobiini taset, mis püsivalt ületab

12 g/dl (7,45 mmol/l); alljärgnevalt on esitatud juhised sobivaks annuse kohandamiseks juhul, kui

hemoglobiini väärtused ületavad 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Soovitatav algannus on olenemata kehakaalust 20000 RÜ üks kord nädalas. Kui 4-nädalase ravi järel on

hemoglobiini väärtus tõusnud vähemalt 1 g/dl (0,62 mmol/l) võrra, tuleb jätkata käesoleva annusega. Kui

hemoglobiini väärtus ei ole vähemalt 1 g/dl (0,62 mmol/l) võrra tõusnud, tuleb nädalaannust

kahekordistada 40000 RÜ-ni nädalas. Kui pärast täiendavat 4 ravinädalat on hemoglobiini taseme tõus

veel ebapiisav, tuleb nädalaannust suurendada 60000 RÜ-ni nädalas.

Maksimaalne annus ei tohi ületada 60000 RÜ nädalas.

Kui pärast 12-nädalast ravi ei ole hemoglobiini väärtus tõusnud vähemalt 1 g/dl (0,62 mmol/l) võrra, on

ravivastus ebatõenäoline ning ravi tuleb katkestada.

Kui hemoglobiinisisaldus tõuseb 4 nädalaga rohkem kui 2 g/dl (1,24 mmol/l) või hemoglobiini tase ületab

12 g/dl (7,45 mmol/l), tuleb annust vähendada 25…50% võrra. Teetaepoetiiniga ravi tuleb ajutiselt

katkestada, kui hemoglobiini tase ületab 13 g/dl (8,07 mmol/l). Kui hemoglobiini tase on langenud 12 g/dl

(7,45 mmol/l) peale või madalamale, tuleb ravi jätkata eelmisest annusest 25% võrra väiksema annusega.

Ravi tuleb jätkata kuni 4 nädalat pärast kemoteraapia lõpetamist.

Patsiente tuleb hoolikalt jälgida, et aneemia sümptomite piisavaks allutamiseks ravile oleks tagatud

teetaepoetiini väikseima heakskiidetud annuse kasutamine.

Erigrupid

Lapsed

Puudub ravimi kasutamise kogemus lastel või noorukitel.

Annustamisviis

Lahust võib manustada subkutaanselt või intravenoosselt. Subkutaanne annustamisviis on soovitav

patsientidele, kellel ei tehta parajasti hemodialüüsi, et vältida perifeersete veenide punktsiooni. Sama

annustamisviisi tuleks kasutada, kui teetaepoetiini asemel kasutatakse mõnda muud epoetiini.

Vähipatsiendid, kellel esineb mitte-müoloidne vähk, ning kes on just saanud keemiaravi, tuleks

teetaepoetiini manustada ainult subkutaanselt.

Teetaepoetiini võib süstida subkutaanselt kõhuseina, kätte või reide.

Biopoin on pakendatud ühekordselt kasutatavasse eeltäidetud süstlasse. Enne kasutamist tuleb lahust

visuaalselt kontrollida. Kasutada tohib ainult selgeid, värvituid lahuseid, mis ei sisalda osakesi.

Süstelahust ei tohi loksutada. Süstimiseks tuleb sellel lasta saavutada sobiv temperatuur (15 °C…25ºC).

Biopoin-t ei tohi kokku segada teiste ravimitega (vt lõik 6.2).

Süstekohti tuleks vahetada ja süstimist teostada aeglaselt, et vältida ebamugavustunnet süstekohas.

4.3 Vastunäidustused

- Ülitundlikkus toimeaine, teiste epoetiinide ja nende derivaatide või ravimi ükskõik millise abiaine

suhtes.

- Ravile allumatu hüpertensioon.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldised

Täiendavat ravi rauapreparaatidega soovitatakse kõikidele patsientidele, kelle seerumi ferritiini väärtused

on alla 100 μg/l või transferriini saturatsioon alla 20%. Efektiivse erütropoeesi tagamiseks tuleb raua

staatust hinnata kõigil patsientidel enne ravi ja ravi käigus.

Ravivastuse puudumisel teetaepoetiiniga ravile tuleb otsida põhjuslikke tegureid. Raua-, foolhappe või

vitamiin B12 puudus vähendab epoetiinide efektiivsust, mistõttu need seisundid tuleb korrigeerida.

Kaasuvad infektsioonid, põletikulised seisundid või traumad, varjatud verekaotus, hemolüüs,

alumiiniumimürgistus, olemasolevad hematoloogilised haigused või luuüdi fibroos võivad samuti häirida

erütropoeesi. Uurimise käigus tuleb määrata ka retikulotsüütide arvu.

Isoleeritud erütrotsütaarne aplaasia (PRCA)

Kui puuduva ravivastuse tüüpilised põhjused on välistatud ja patsiendil tekib retikulotsütopeeniast tingitud

hemoglobiini taseme järsk langus, tuleb isoleeritud erütrotsütaarse aplaasia diagnoosimiseks teostada

erütropoetiinivastaste antikehade ja luuüdi uuring. Ravi teetaepoetiiniga tuleb katkestada.

Ravimisel erütropoetiiniga on kirjeldatud erütropoetiinivastaste neutraliseerivate antikehade poolt

põhjustatud isoleeritud erütrotsütaarset aplaasiat. Nendel antikehadel on teadaolev ristreaktiivsus kõikide

epoetiinidega ning patsiente, kellel kahtlustatakse või on kindlaks tehtud erütropoetiinivastaste

neutraliseerivate antikehade olemasolu, ei tohi üle viia ravile teetaepoetiiniga (vt lõik 4.8).

Hemoglobiini paradoksaalse langemise ja väheste retikulotsüütidega tekkiva raske aneemia puhul tuleb

erütropoetiinravi katkestada ning teha testid erütropoetiinivastaste antikehade olemasolu suhtes. Selliseid

juhtumeid on esinenud patsientidel, kes C-hepatiidi tõttu saavad interferooni ja ribaviriini samaaegselt

epoetiinidega. Epoetiini pole lubatud kasutada C-hepatiidiga seotud aneemia ravis.

Hüpertensioon

Teetaepoetiiniga ravitavatel patsientidel võib tekkida vererõhu tõus või olemasoleva hüpertensiooni

süvenemine, eriti ravi algusfaasis.

Seetõttu tuleb teetaepoetiiniga ravi saavatel patsientidel eriti hoolikalt jälgida ja korrigeerida vererõhku.

Vererõhk tuleb saada piisava kontrolli alla enne ravi alustamist ja ravi ajal, vältimaks ägedaid tüsistusi,

nagu hüpertensiivne kriis entsefalopaatiale sarnanevate sümptomitega (nt peavalu, segasusseisund, kõneja

kõndimishäired) ja selle tüsistustega (krambid, ajuinfarkt), mis võivad tekkida üksikutel patsientidel ka

normaalse või madala vererõhu korral.Nende sümptomite esinemisel on vaja kohest arstipoolset

tegutsemist ja intensiivravi. Erilist tähelepanu tuleb pöörata äkilisele teravale migreenitaolisele peavalule

kui võimalikule hoiatussignaalile.

Vererõhu tõus võib vajada ravi antihüpertensiivsete ravimitega või olemasolevate antihüpertensiivsete

ravimite annuste tõstmist. Lisaks sellele tuleb kaaluda teetaepoetiini manustatava annuse vähendamist.

Kui vererõhu väärtused jäävad kõrgeks, on vaja teetaepoetiiniga ravi ajutiselt katkestada. Kui

hüpertensioon on intensiivsema raviga saadud kontrolli alla, tuleb teetaepoetiiniga ravi jätkata vähendatud

annustes.

Valesti kasutamine

Teetaepoetiini valesti kasutamine tervetel inimestel võib viia organismi hemoglobiini ja hematokriti

sisalduse suurenemisele. See võib tekitada eluohtlikke kardiovaskulaarseid tüsistusi.

Erirühmad

Teetaepoetiini vähese kasutuse tõttu ei saa hinnata maksafunktsioonipuudulikkusega või homosügootse

sirprakulise aneemiaga patsientidel teetaepoetiini ohutust ja efektiivsust.

Kliinilistes uuringutes osalenud üle 75-aastastel patsientidel oli teetaepoetiinravi ajal suurem

kõrvaltoimete esinemissagedus. Selles vanusegrupis esines ka suurem surmade arv võrreldes nooremate

vanuserühmadega.

Laboriuuringud

Teetaepoetiinravi ajal on soovitav hemoglobiini mõõtmine, täielik vereanalüüs, ja regulaarne

trombotsüütide kontroll.

Kroonilisest neerupuudulikkusest tingitud sümptomaatiline aneemia

Teetaepoetiini kasutamise vajalikkuse üle nefroskleroosiga patsientidel, kes ei ole veel dialüüsravil, tuleb

otsustada individuaalselt, kuna neerupuudulikkuse kiireneva progresseerumise võimalust ei saa täie

kindlusega välistada.

Hemodialüüsi käigus võivad teetaepoetiiniga ravitavad patsiendid vajada tugevamat antikoagulatiivset

ravi, et vältida arteriovenoosse šundi tromboseerumist.

Kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel ei tohi säilitusfaasi hemoglobiini kontsentratsioon ületada

eesmärgiks seatud hemoglobiini kontsentratsiooni ülemist piiri, mida soovitati lõigus 4.2. Kliinilistes

uuringutes täheldati surmajuhtumite ja tõsiste kardiovaskulaarsete tüsistuste esinemise riski suurenemist,

kui epoetiinide manustamise tulemusena tõusis hemoglobiini tase kõrgemale kui 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Kontrollitud kliinilistes uuringutes ei ole näidatud, et epoetiinide manustamisest oleks saadud olulist kasu,

kui hemoglobiini kontsentratsioon on tõusnud kõrgemale kui on vajalik aneemia sümptomite kontrolli all

hoidmiseks ja vereülekande vältimiseks.

Sümptomaatiline aneemia vähiga patsientidel, kes saavad kemoteraapiat mittemüeloidse pahaloomulise

protsessi korral

Epoetiinid on kasvufaktorid, mis peamiselt stimuleerivad erütrotsüütide tootmist. Erütropoetiini

retseptorid võivad olla ekspresseeritud mitmete kasvajarakkude pinnal. Nii nagu kõikide kasvufaktorite

puhul, on ka epoetiinide puhul probleemiks see, et nad võivad stimuleerida kasvajarakkude kasvu (vt lõik

5.1).

Mitmes kontrollitud uuringus on näidatud, et epoetiinid ei paranda vähist tingitud aneemiaga patsientidel

üldist elulemust ega vähenda kasvaja progresseerumise riski. Kontrollitud kliinilistes uuringutes on

epoetiinide kasutamisel täheldatud järgmist:

- kasvaja progresseerumise kiirenemine kaugelearenenud peaja kaelavähiga patsientidel, kes said

kiiritusravi ajal, kui ravimi manustamisega seati eesmärgiks hemoglobiini tase, mis oli kõrgem kui

14g/dl (8,69mmol/l),

- haiguse progresseerumisest tingitud lühem üldine elulemus ja suurenenud suremus 4kuu möödudes

metastaatilise rinnavähiga patsientidel, kes said kemoteraapiat ajal, kui ravimi manustamisega seati

eesmärgiks hemoglobiini tase 12…14g/dl (7,45…8,69mmol/l),

- surmajuhtumite suurenenud esinemisrisk aktiivse pahaloomulise kasvajaga patsientidel, kes ei

saanud keemiaega kiiritusravi, kui ravimi manustamisega seati eesmärgiks hemoglobiini tase 12g/dl

(7,45 mmol/l).

Epoetiinid ei ole näidustatud selles patsiendigrupis kasutamiseks.

Ülaltoodul põhinedes on teatud kliinilistes situatsioonides vähiga patsientide aneemia ravimisel eelistatud

ravimeetodiks vereülekanne. Rekombinantsete erütropoetiinide manustamise üle otsustamine peab

põhinema kasu-riski hindamisel koos iga üksiku patsiendiga, võttes arvesse spetsiifilist kliinilist konteksti.

Selle hindamise juures tuleb kaaluda selliseid tegureid, nagu kasvaja tüüp ja staadium, aneemia raskusaste,

eeldatav eluiga, patsiendi ravikeskkond ja patsiendipoolne eelistus (vt lõik 5.1).

Abiained

Ravimi ühes eeltäidetud süstlas sisaldub vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg), st see on põhimõtteliselt

„naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringuid ei ole läbi viidud.

4.6 Rasedus ja imetamine

Kliinilised andmed teetaepoetiini kohta rasedusele puuduvad. Loomkatsed muude epoetiinidega ei näita

otsest kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või sünnijärgsele arengule (vt lõik

5.3). Rasedatel naistel tuleb ravimit kasutada ettevaatusega.

Ei ole teada, kas teetaepoetiin eritub inimese rinnapiima, kuid vastsündinutelt saadud andmetel

erütropoetiin ei imendunud ja sellel puudus farmakoloogiline aktiivsus, kui seda anti koos rinnapiimaga.

Otsustamisel, kas jätkata/katkestada rinnaga toitmine või jätkata/katkestada ravi epoetiiniga, peab arvesse

võtma imetamisest saadavat kasu lapsele ja teetaepoetiiniga ravist saadavat kasu naisele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Teetaepoetiin ei avalda märkimisväärset toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Teetaepoetiini ohutust on hinnatud tulemuste põhjal, mis on saadud kliinilistest uuringutest 972 patsiendil.

Kõrvaltoimed võivad tekkida ligikaudu 9%-l patsientidest. Kõige sagedamini esinevateks kõrvaltoimeteks

on hüpertensioon, gripilaadne haigusseisund ja peavalu.

Allpool loetletud kõrvaltoimed on klassifitseeritud vastavalt organsüsteemi klassidele. Esinemissageduse

grupid on kindlaks määratud järgmise kokkuleppe põhjal:

Väga sage: ≥1/10;

Sage: ≥1/100 kuni <1/10;

Aeg-ajalt: ≥1/1000 kuni <1/100;

Harv: ≥1/10000 kuni <1/1000;

Väga harv: <1/10000;

Teadmata: ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel.

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Sagedus

Kroonilisest

neerupuudulikkusest

tingitud

sümptomaatiline

aneemia

Sümptomaatiline

aneemia vähiga

patsientidel, kes saavad

kemoteraapiat

mittemüeloidse

pahaloomulise

protsessi korral

Trombemboolsed

tüsistused

Vere ja lümfisüsteemi — Teadmata

häired

Šundi tromboseerumine Sage —

Immuunsüsteemi

häired

Ülitundlikkusreaktsioonid Teadmata

Närvisüsteemi häired Peavalu Sage

Vaskulaarsed häired Hüpertensioon Sage

Hüpertensiivne kriis Sage —

Naha ja nahaaluskoe

kahjustused

Nahareaktsioonid Sage

Lihas-skeleti ja sidekoe

kahjustused

Artralgia — Sage

Üldised häired ja

manustamiskoha

reaktsioonid

Gripilaadne

haigusseisund

Sage

Madala vererõhu eelsoodumusega või arteriovenoosse fistuli tüsistustega (nt stenoosid, aneurüsmid)

patsientidel võib tekkida šundi tromboos (vt lõik 4.4).

Üks kõige sagedasematest kõrvaltoimetest teetaepoetiiniga ravi käigus on vererõhu tõus või olemasoleva

hüpertensiooni süvenemine, eriti ravi algfaasis. Korrektsioonifaasis esineb hüpertensiooni, eriti

neerupuudulikkusega patsientidel, sagedamini kui säilitusfaasis. Hüpertensiooni saab ravida vastavate

ravimitega (vt lõik 4.4).

Hüpertensiivse kriisi entsefalopaatia-taolised nähud (nt peavalu, segasusseisund, kõnehäired,

keskendumishäired, halvenenud kõnnak) ja sellega seotud tüsistused (krambid, insult) võivad tekkida ka

üksikutel patsientidel, kellel on muidu normaalne või madal vererõhk (vt lõik 4.4).

Võivad esineda nahareaktsioonid, nagu näiteks lööve, sügelemine või süstekoha reaktsioonid.

Kirjeldatud on gripilaadse haigusseisundi sümptomeid, nagu palavik, külmavärinad ja nõrkustunne.

Teiste epoetiinidega seoses on kirjeldatud järgmisi kõrvaltoimeid, mida teetaepoetiini puhul pole veel

täheldatud: üksikutel juhtudel on kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel kirjeldatud teiste

epoetiinidega ravist tingitud erütropoetiinivastaste neutraliseerivate antikehade poolt vahendatud PRCA

teket. PRCA diagnoosimisel tuleb teetaepoetiiniga ravi katkestada ja neid patsiente ei tohi üle viia ravile

mõne teise rekombinantse epoetiiniga (vt lõik 4.4).

4.9 Üleannustamine

Teetaepoetiini terapeutiline laius on väga suur. Üleannustamisel võib tekkida polütsüteemia.

Polütsüteemia tekkimisel tuleb teetaepoetiini kasutamine ajutiselt katkestada.

Raskekujulise polütsüteemia tekkimisel võib hemoglobiinisisalduse vähendamiseks rakendada

konventsionaalseid meetodeid (flebotoomia).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: aneemiavastased ained, ATC kood: B03XA01

Toimemehhanism

Inimese erütropoetiin on endogeenne glükoproteiinhormoon, mis on erütropoeesi esmane regulaator

koostoime vahendusel luuüdi erütroidsete eellasrakkude erütropoetiini retseptoriga. Ta toimib mitoosi

stimuleeriva ja rakkude diferentseerimist mõjutava faktorina. Erütropoetiini toodavad ja reguleerivad

eelkõige neerud vastavalt muutustele kudede hapnikuga varustamises. Kroonilise neerupuudulikkusega

haigetel on endogeense erütropoetiini tootmine kahjustatud ja nende puhul on aneemia primaarseks

põhjuseks erütropoetiini vaegus. Keemiaravi saavatel vähiga patsientidel on aneemia etioloogia

multifaktoriaalne. Neil patsientidel süvendavad aneemiat oluliselt nii erütropoetiini vaegus kui ka

erütroidsete eellasrakkude tundlikkuse vähenemine endogeense erütropoetiini suhtes.

Teetaepoetiin on aminohappelise järjestuse poolest identne ja süsivesikulise koostise (glükosülatsiooni)

poolest sarnane inimese endogeense erütropoetiiniga.

Prekliiniline toime

Teetaepoetiini bioloogilist toimet intravenoossel ja subkutaansel manustamisel on demonstreeritud in vivo

erinevatel loommudelitel (hiired, rotid, koerad). Teetaepoetiini manustamise järgselt suureneb

erütrotsüütide ja retikulotsüütide arv ning hematokriti väärtus.

Kliiniline toime ja ohutus

Kroonilisest neerupuudulikkusest tingitud sümptomaatiline aneemia

284-l kroonilise neerupuudulikkusega haigel läbi viidud korrektsioonifaasi uuringute andmetel oli

hemoglobiini ravivastus (määratletud kui hemoglobiini tase üle 11 g/dl kahel järjestikul mõõtmisel)

teetaepoetiini grupis kõrge (dialüüsi saavatel ja veel mittesaavatel patsientidel vastavalt 88,4% ja 89,4%)

võrreldav beetaepoetiiniga (vastavalt 86,2% ja 81,0%). Keskmine ravivastuse saabumise aeg oli

ravigruppides sarnane, hemodialüüsi patsientidel 56 päeva ja hemodialüüsi veel mittesaavatel patsientidel

49 päeva.

270-l hemodialüüsi saaval patsiendil ja 288-l hemodialüüsi veel mitte saaval patsiendil, kes said püsiravi

beetaepoetiiniga, viidi läbi kaks randomiseeritud kontrollitud uuringut. Hemoglobiini taseme säilitamiseks

randomiseeriti patsiendid oma senist ravi jätkama või vahetama seda teetaepoetiini vastu (beetaepoetiiniga

samas annuses). Hindamisperioodil (15. kuni 26. nädal) oli teetaepoetiiniga ravitavatel patsientidel

hemoglobiini keskmine ja mediaanne tase praktiliselt võrdne uuringu algväärtusega. Neis kahes uuringus

lülitati 180 hemodialüüsi saavat patsienti ja 193 hemodialüüsi mittesaavat patsienti beetaepoetiiniga ravi

säilitusfaasilt kuueks kuuks ümber teetaepoetiiniga ravile, mille korral hemoglobiini väärtused püsisid

stabiilsetena ning ohutusprofiil oli sama nagu beetaepoetiinil. Kliinilised uuringud näitasid, et patsiendid,

kes ei saanud dialüüsravi (subkutaanne manustamisviis), katkestasid uuringu tihedamini, kui patsiendid,

kes said hemodialüüsi (intravenoosne manustamisviis), kuna nad pidid uuringu lõpetama, et dialüüsiga

alustada.

Kahes pikaajalises uuringus hinnati teetaepoetiini toimet 124-l hemodialüüsi saaval patsiendil ja 289-l

dialüüsi veel mittesaaval patsiendil. 15-kuulise perioodi jooksul püsisid hemoglobiini tasemed soovitud

vahemikus ning teetaepoetiini taluti hästi.

Kliinilistes uuringutes on dialüüsieelseid patsiente ravitud teetaepoetiiniga üks kord nädalas, 174 patsienti

ühes säilitusfaasi uuringus ja 111 patsienti ühes pikaajalises uuringus.

Sümptomaatiline aneemia vähiga patsientidel, kes saavad kemoteraapiat mittemüeloidsete pahaloomuliste

protsesside korral

Kahes prospektiivses, randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus osales 409 vähiga

patsienti, kes said kemoteraapiat. Esimene uuring viidi läbi 186-l aneemiaga patsiendil, kes said

plaatinavaba kemoteraapiat mittemüeloidsete pahaloomuliste protsesside korral (55% hematoloogilised

maliigsed protsessid ja 45% soliidtuumorid). Teine uuring viidi läbi 223-l erinevate soliidtuumoritega

patsientidel, kes said plaatina sisaldavat kemoteraapiat. Mõlemas uuringus tekkis teetaepoetiiniga ravi

tulemusena platseeboga võrreldes oluline hemoglobiini ravivastus (p <0,001), mis oli määratletud kui

hemoglobiini taseme tõus ≥2 g/dl ilma vereülekandeta, ja oluliselt vähenes vereülekannete vajadus.

Toime kasvaja kasvule

Erütropoetiin on kasvufaktor, mis peamiselt stimuleerib erütrotsüütide tootmist. Erütropoetiini retseptorid

võivad paikneda mitmesuguste kasvajarakkude pinnal.

Elulemust ja kasvaja progresseerumist on uuritud viies suures kontrollitud uuringus, kus osales kokku

2833 patsienti ja millest neli olid topeltpimedad, platseebokontrolliga uuringud ja üks oli avatud uuring.

Kahte uuringusse kaasati patsiendid, kes said keemiaravi. Kahes uuringus oli eesmärgiks seatud

hemoglobiini kontsentratsioon >13 g/dl; ülejäänud kolmes uuringus oli see 12…14 g/dl. Avatud uuringus

ei olnud erinevust üldise elulemuse osas inimese rekombinantse erütropoetiiniga ravitud patsientide ja

kontrollgrupi vahel. Neljas platseebokontrolliga uuringus jäi üldise elulemuse riski suhe vahemikku

1,25…2,47, olles parem kontrollgrupis. Nendes uuringutes täheldati kontrollgrupiga võrreldes

järjepidevat, seletamatut, statistiliselt oluliselt kõrgemat suremust patsientide seas, kellel esines erinevatest

sageli esinevatest vähkidest tingitud aneemia ja kellele manustati inimese rekombinantset erütropoetiini.

Uuringutes esinenud üldist elulemust ei ole võimalik rahuldavalt seletada trombooside ja sellega seotud

tüsistuste erineva esinemissagedusega inimese rekombinantse erütropoetiiniga ravitud patsientidel ja

kontrollgrupi patsientidel.

Teetaepoetiinil puudus negatiivne mõju elulemusele kolmes platseebokontrolliga kliinilises uuringus 586-l

aneemia ja vähiga patsiendil. Nendes uuringutes oli teetaepoetiini grupis suremus madalam (6,9%) kui

platseebogrupis (10,3%).

Koostatud on ka süstemaatiline ülevaade, mis hõlmab üle 9000 vähiga patsienti, kes osalesid 57-s

kliinilises uuringus. Üldise elulemuse andmete metaanalüüsi tulemusena saadi riskisuhte punkthinnanguks

1,08 kontrollgrupi kasuks (95% CI: 0,99, 1,18; 42 uuringut ja 8167 patsienti). Patsientidel, keda raviti

inimese rekombinantse erütropoetiiniga, täheldati trombembooliliste tüsistuste suhteliselt suuremat

esinemisriski (RR 1,67, 95% CI: 1,35, 2,06; 35 uuringut ja 6769 patsienti). Seega on olemas kindel

tõendus, et inimese rekombinantse erütropoetiiniga ravi võib vähiga patsientidele põhjustada olulist kahju.

Ei ole selge, millisel määral need tulemused kehtivad inimese rekombinantse erütropoetiini manustamisel

keemiaravi saavatele vähiga patsientidele, et vähendada nende hemoglobiini kontsentratsiooni alla 13 g/dl,

kuna ülevaade hõlmas väheste nimetatud patsientide andmeid.

53 kontrollitud mitmete epoetiinide kliinilises uuringus osaleval rohkem kui 13 900 vähki põdeval

patsiendil (said kemoteraapiat, radioteraapiat, radiokemoteraapiat või ei saanud ravi) tehti patsientide

andmeanalüüs. Elulemuse koguandmete metaanalüüs andis riskisuhte hinnanguks 1,06 kontrollgrupi

kasuks (95% CI: 1,00, 1,12, 53 uuringut ja 13 933 patsienti); kemoteraapiat saavatel vähki põdevatel

patsientidel oli üldine elulemuse riskisuhe 1,04 (95% CI: 0,97, 1,11; 38 uuringut ja 10 441 patsienti).

Metaanalüüsid näitavad kõik ka trombembooliliste tüsistuste riski märkimisväärset tõusu inimese

rekombinantset erütropoetiini saavatel vähki põdevatel patsientidel (vt lõik 4.4).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Üldine

Teetaepoetiini farmakokineetikat on uuritud tervetel vabatahtlikel, kroonilise neerupuudulikkusega

patsientidel ja vähiga patsientidel, kes said kemoteraapiat. Teetaepoetiini farmakokineetika ei sõltu

vanusest ega soost.

Subkutaanne manustamine

40 RÜ/kg kehakaalu kohta teetaepoetiini manustamisel subkutaanselt kolme erinevasse kohta (õlavars,

kõhusein, reis) tervetele vabatahtlikele täheldati sarnaseid plasmakontsentratsioone. Imendumise määr

(AUC) oli kõhuseina süstimisel mõnevõrra suurem kui teiste kohtade puhul. Maksimaalne

kontsentratsioon saabub keskmiselt 10 kuni 14 tunniga ning keskmine terminaalne poolväärtusaeg on

vahemikus 22 kuni 41 tundi.

Teetaepoetiini subkutaanse manustamise järgselt on keskmine biosaadavus ca 31% võrreldes

intravenoosse manustamisega.

Kroonilise neerupuudulikkusega dialüüsieelsetel patsientidel tekib 40 RÜ/kg kehakaalu kohta

subkutaansel manustamisel pikaajalise imendumise tõttu kontsentratsiooni platoo ning maksimaalne

kontsentratsioon saabub keskmiselt 14 tunniga. Terminaalne poolväärtusaeg on pikem kui intravenoossel

manustamisel, ühekordse annuse puhul keskmiselt 25 tundi ja püsikontsentratsiooni juures korduval kolm

korda nädalas manustamisel 34 tundi; sealjuures ei toimu teetaepoetiini akumuleerumist.

Kemoteraapiat saavatel vähiga patsientidel on 20000 RÜ teetaepoetiini korduval üks kord nädalas

subkutaansel manustamisel terminaalne poolväärtusaeg 29 tundi esimese annuse järel ja 28 tundi

püsikontsentratsiooni juures. Teetaepoetiini akumuleerumist ei ole täheldatud.

Intravenoosne manustamine

Kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel, kes saavad dialüüsi, on teetaepoetiini eliminatsiooni

poolväärtusaeg 6 tundi pärast ühekordset annust ning 4 tundi püsikontsentratsiooni juures 40 RÜ/kg

kehakaalu kohta epoetiini korduval intravenoossel manustamisel kolm korda nädalas. Teetaepoetiini

akumuleerumist ei ole täheldatud. Intravenoossel manustamisel on jaotusruumala ligikaudu võrdne

ringleva vere mahuga.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Konventsionaalsete ohutusalaste ja korduva annuse toksilisuse mittekliiniliste uuringute andmetel ei

kujuta teetaepoetiin endast spetsiifilist ohtu inimestele.

Konventsionalsete genotoksilisuse ja reproduktiivse toksilisuse mittekliiniliste uuringute andmetel ei

kujuta teised epoetiinid endast spetsiifilist ohtu inimestele.

Teiste epoetiinidega läbi viidud reproduktiivse toksilisuse uuringutes täheldati annuste juures, mis

ulatuslikult ületasid inimestele soovitatavaid annuseid, teisejärgulisi toimeid, mis leiti olevat tingitud ema

kehakaalu vähenemisest.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat

Naatriumkloriid

Polüsorbaat 20

Trometamool

Vesinikkloriidhape (6 M) (pH reguleerimiseks)

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega kokku segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2ºC…8ºC).

Mitte hoida sügavkülmas.

Hoida eeltäidetud süstal välispakendis valguse eest kaitstult.

Ambulatoorsel kasutamisel võib patsient ravimi külmkapist välja võtta ja hoida seda toatemperatuuril kuni

25 °C , lühikese perioodi jookul, maksimaalselt 7 ööpäeva, ilma säilimiskuupäeva ületamata. Külmkapist

välja võetuna peab ravimi ära kasutama pakendil antud perioodi jookul või hävitama.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

0,5 ml süstelahust, eeltäidetud süstal (I tüüpi klass), millel on kolb (bromobutüülkumm) ja kork

(tefloniseeritud klorobutüülkumm), süstlanõel (roostevaba teras) koos või ilma kaitseseadiseta.

Pakend sisaldab 6 eeltäidetud süstalt koos või ilma kaitseseadisega.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Eeltäidetud süstlad on ühekordseks kasutamiseks. Järele jäänud lahus tuleb kõrvaldada.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

CT Arzneimittel GmbH

Lengeder Straße 42a

D-13407 Berlin

Saksamaa

See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/09/565/001

EU/1/09/565/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 23. oktoober 2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMEA) kodulehel