Amsparity - Ravimi omaduste kokkuvõte

ATC Kood: L04AB04

Toimeaine: adalimumab

Tootja: Pfizer Europe MA EEIG

Artikli sisukord

Lehekülg 6 / 6

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Amsparity 20mg süstelahus süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks 0,4ml üheannuselinesüstel sisaldab 20mg adalimumabi.

Adalimumab on rekombinantne inimese monoklonaalne antikeha, mis on toodetud hiina hamstri munasarjarakkudel.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Amsparity 20mg süstelahus sisaldab0,08mg polüsorbaat80 ühes 0,4ml üheannuselises süstlis, mis vastab0,2mg/ml polüsorbaat80-le.

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus (süstevedelik).

Läbipaistev värvitu kuni kergelthelepruun lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Juveniilne idiopaatiline artriit

Polüartikulaarne juveniilne idiopaatiline artriit

Amsparity kombinatsioonis metotreksaadiga on näidustatud aktiivse polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidi raviks patsientidel alates 2aasta vanusest, kelle ravivastus ühele või enamale haigust modifitseerivale antireumaatilisele ravimile on olnud ebapiisav. Amsparity’t võib manustada monoteraapiana juhul, kui esineb talumatus metotreksaadi suhtes või kui ravi jätkamine metotreksaadiga ei ole kohane (monoteraapia efektiivsuse kohta vt lõik5.1). Adalimumabi ei ole uuritud alla 2-aastastel patsientidel. Entesiidiga seotud artriit

Amsparity on näidustatud entesiidiga seotud aktiivse artriidi raviks 6-aastastele ja vanematele patsientidel, kellel tavaraviga saavutatud ravivastus on olnud ebapiisav või kes sellist ravi ei talu (vt lõik5.1).

Naastuline psoriaas lastel

Amsparity on näidustatud raske kroonilise naastulise psoriaasi raviks lastel alates 4aasta vanusest ja noorukitel, kelle ravivastus paiksele ravile ja valgusteraapiatele on olnud ebapiisav või kellele selline ravi ei sobi.

Crohni tõbi lastel

Amsparity on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõve raviks lastel(alates 6aasta vanusest), kelle ravivastus tavaravile, sh esmasele toitumisteraapiale ning kortikosteroididele ja/või immunomodulaatoritele on ebapiisav või kes ei talu või kellel on vastunäidustus selliste ravikuuride suhtes.

Uveiit lastel

Amsparity on näidustatud kroonilise mitteinfektsioosse anterioorse uveiidi raviks lastel alates 2aasta vanusest, kelle ravivastus tavaravile on ebapiisav, kes ei ole talunud tavaravi või kellele tavaravi ei sobi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Amsparity’ga ravi peab alustama ja läbi viima eriarst, kellel on nende haiguste, mille puhul Amsparity on näidustatud, diagnoosimise ja ravi kogemus. Enne Amsparity’ga ravi alustamist soovitatakse silmaarstidel nõu pidada vastava eriarstiga (vt lõik4.4). Amsparity’ga ravi saavatele patsientidele tuleb anda patsiendi teabekaart.

Pärast õige süstimistehnika omandamistvõivadpatsiendidendale Amsparity’t ise süstida, kui arst seda lubab, ning vajadusel tagatakse meditsiiniline jälgimine.

Amsparity’ga ravi ajal tuleb optimeerida teised samaaegsed ravikuurid (nt kortikosteroidid ja/või immunomoduleerivad ained).

Annustamine

Lapsed

Juveniilne idiopaatiline artriit

Polüartikulaarne juveniilne idiopaatiline artriit (alates 2aasta vanusest)

Amsparity soovitatav annus polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidele alates 2aasta vanusest põhineb kehakaalul (tabel1). Amsparity’t manustatakse igal teisel nädalal subkutaanse süstena. Tabel1.Amsparity annus polüartikulaarse juveniilse artriidiga patsientidel

Patsiendi kehakaal Annustamisskeem 10kg...<30kg 20mg igal teisel nädalal

Olemasolevad andmed näitavad, et kliiniline ravivastus saavutatakse tavaliselt 12ravinädala jooksul. Kui patsiendil ei ole selle aja jooksul ravivastust tekkinud, tuleb ravi jätkamist hoolikalt kaaluda.

Puudub adalimumabi asjakohane kasutus alla 2-aastastel patsientidel antud näidustusel.

Amsparity võib olla saadaval ka teiste tugevuste ja/või ravimvormidena, sõltuvalt individuaalsest ravivajadusest.

Entesiidiga seotud artriit

Amsparity soovitatav annus entesiidiga seotud artriidiga patsientidele alates 6aasta vanusest põhineb kehakaalul (tabel2). Amsparity’t manustatakse igal teisel nädalal subkutaanse süstena.

Tabel2.Amsparityannus entesiidiga seotud artriidiga patsientidel

Patsiendi kehakaal Annustamisskeem 15kg...<30kg 20mg igal teisel nädalal

Adalimumabi ei ole uuritud entesiidiga seotud artriidiga lastel, kes on nooremad kui 6aastat.

Amsparity võib olla saadaval ka teiste tugevuste ja/või ravimvormidena, sõltuvaltindividuaalsest ravivajadusest.

Naastuline psoriaas lastel

Amsparity soovitatav annusnaastulise psoriaasiga patsientidele vanuses 4...17aastat põhineb kehakaalul (tabel3). Amsparity’t manustatakse subkutaanse süstena.

Tabel3.Amsparityannus naastulise psoriaasiga lastel

Patsiendi kehakaal Annustamisskeem 15kg...<30kg Algannus 20mg, seejärel 20mg igal teisel nädalal, ≥30kg Algannus 40mg, seejärel 40mg igal teisel nädalal,

Kui 16nädala jooksul patsiendil ravivastust ei teki, tuleb ravi jätkamist hoolikalt kaaluda.

Kui Amsparity’ga kordusravi on näidustatud, tuleb kinni pidada eespool kirjeldatud juhenditestravimi annustamise ja ravikestuse kohta.

Adalimumabi ohutust naastulise psoriaasiga lastel hinnati keskmiselt 13kuu jooksul.

Puudub adalimumabi asjakohane kasutus alla 4-aastastel lastel antud näidustusel.

Amsparity võib olla saadaval ka teiste tugevuste ja/või ravimvormidena,sõltuvalt individuaalsest ravivajadusest.

Crohni tõbi lastel

Amsparity soovitatav annusCrohni tõvega patsientidele vanuses 6...17aastat põhineb kehakaalul (tabel4). Amsparity’t manustatakse subkutaanse süstena.

Tabel4.Amsparity annus Crohni tõvegalastel

Patsiendi Induktsioonannus Säilitusannus kehakaal alates 4.nädalast <40kg  40mg 0-nädalal ja 20mg 2.nädalal 20mg igal teisel Juhul,kui vajalik on kiirem ravivastus, võib kasutada järgmist annust, kuid tuleb meeles pidada, et suurema induktsioonannuse kasutamisel on kõrvaltoimete risk suurem:  80mg 0-nädalal ja 40mg 2.nädalal ≥40kg  80mg 0-nädalal ja 40mg 2.nädalal 40mg igal teisel Juhul,kui vajalik on kiirem ravivastus, võib kasutada järgmist annust, kuid tuleb meeles pidada, et suurema induktsioonannuse kasutamisel on kõrvaltoimete risk suurem:  160mg 0-nädalal ja 80mg 2.nädalal

Patsientidel, kelle ravivastus on puudulik, võib olla kasu annuse suurendamisest:  <40kg: 20mg igal nädalal

 ≥40kg: 40mg igal nädalal või 80mg igal teisel nädalal Ravi jätkamist patsiendil, kellel ei ole 12.nädalaks ravivastust, tuleb hoolikalt kaaluda.

Puudub adalimumabi asjakohane kasutus alla 6-aastastel lastel antud näidustusel.

Amsparity võib olla saadaval ka teiste tugevuste ja/või ravimvormidena, sõltuvalt individuaalsest ravivajadusest.

Uveiit lastel

Amsparity soovitatav annus uveiidiga lastele alates 2aasta vanusest põhineb kehakaalul (tabel5). Amsparity’t manustatakse subkutaanse süstena.

Laste uveiidi puhul puudub adalimumabiga ravi kogemus ilma samaaegse ravita metotreksaadiga.

Tabel5.Amsparityannus uveiidiga lastel

Patsiendi kehakaal Annustamisskeem

Amsparity’ga ravi alustamisel võib üks nädal enne säilitusravi algust manustada küllastusannuse 40mg patsientidele kehakaaluga <30kg või 80mg patsientidele kehakaaluga ≥30kg. Puuduvad kliinilised andmed Amsparity küllastusannuse kasutamise kohta alla 6-aastastel lastel (vt lõik5.2).

Puudub adalimumabi asjakohane kasutus alla 2-aastastel lastel antud näidustusel.

Pikaajalise ravi korral on soovitatav kord aastashinnata ravi jätkamise kasu/riskisuhet (vt lõik5.1).

Amsparity võib olla saadaval ka teiste tugevuste ja/või ravimvormidena, sõltuvalt individuaalsest ravivajadusest.

Neeru-ja/või maksakahjustus

Nendel patsientidel ei ole adalimumabi uuritud, mistõttu ei saa annustamissoovitusi anda.

Manustamisviis

Amsparity’t manustatakse subkutaanse süstena. Täpsed juhised on pakendi infolehes.

Amsparity on saadaval ka teiste tugevuste ja ravimvormidena.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Aktiivne tuberkuloos või teised rasked infektsioonid, nt sepsis ja oportunistlikud infektsioonid(vt lõik4.4).

Mõõdukas ja raske südamepuudulikkus (NYHA III/IVklass) (vt lõik4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Infektsioonid

TNF-i antagoniste võtvad patsiendid on vastuvõtlikumad tõsistele infektsioonidele. Kopsufunktsiooni kahjustus võib suurendada infektsioonide arenemise riski. Seetõttu tuleb patsiente enne ja pärast ravi Amsparity’ga ning selle ajal hoolikalt jälgida infektsioonide, sealhulgas tuberkuloosi suhtes. Kuna adalimumabi eritumine võib kesta kuni neli kuud, peab jälgimine jätkuma kogu selle perioodi kestel.

Ravi Amsparity’ga ei tohi alustada patsientidel, kellel esinevad aktiivsed infektsioonid (sealhulgas kroonilised või lokaliseerunud infektsioonid), kuni kontroll nende üle on saavutatud. Patsiente, kellel on olnud kokkupuuteid tuberkuloosiga või kes on reisinud tuberkuloosi või endeemiliste mükooside, nagu histoplasmoos, koktsidioidmükoos, blastomükoos, kõrgeriskiga piirkondades, tuleb Amsparity’ga ravi riskija kasusuhetkaaluda enne ravi alustamist (vt „Teised oportunistlikud infektsioonid“). Hoolegatulebjälgida ning teostadatäielik diagnostiline hindaminepatsientidele, kellel tekib Amsparity’ga ravi ajal uus infektsioon. Kui patsiendil ilmneb uus raske infektsioon või sepsis, tuleb Amsparity manustamine katkestada ning alustada sobiva antimikroobse või seenevastase raviga, kuni kontrolli saavutamiseni infektsiooni üle. Arstid peavad ettevaatusega kaaluma Amsparitykasutamist patsientidel, kellel on anamneesis retsidiveeruv infektsioon või haigused, mis võivad luua eelsoodumuse infektsioonide tekkeks, sh samaaegne immunosupressiivsete ravimite kasutamine.

Tõsisedinfektsioonid

Kliinilistes uuringutes täheldatud teised rasked infektsioonid olid muu hulgas kopsupõletik, püelonefriit, septiline artriit ja septitseemia. Teatatud on infektsioonidega seotud hospitaliseerimisest ja surmajuhtudest.

Tuberkuloos

Adalimumabi saanud patsientidel on teatatud tuberkuloosist, sh reaktivatsioonist ja tuberkuloosi uue avaldumise juhtudest. Teatatud on nii kopsusisese kui ka kopsuvälise (st dissemineerunud) tuberkuloosi juhtudest.

Enne Amsparity’ga ravi alustamist tuleb kõiki patsiente uurida nii aktiivse kui ka inaktiivse (latentse) tuberkuloosi infektsiooni suhtes. See peab sisaldama patsiendilt põhjaliku anamneesi võtmist koos küsimustega põetud tuberkuloosi või võimaliku eelneva kokkupuute kohta aktiivse tuberkuloosiga isikutega ning eelneva ja/või praeguse immunosupressiivse ravi kohta. Kõigile patsientidele tuleb teha vajalikud sõeluuringud (näiteks tuberkuliinproov ja röntgenülesvõte rindkerest; kehtida võivad kohalikud soovitused). Nende uuringute tegemine ja tulemused soovitatakse kirja panna patsiendi teabekaardile. Arstidele tuleb meelde tuletada tuberkuliinproovi valenegatiivsete tulemuste ohtu, eriti raskesti haigetel või immuunpuudulikkusega patsientidel.

Aktiivse tuberkuloosi diagnoosimisel ei tohi Amsparity’ga ravi alustada (vt lõik4.3).

Kõigil alljärgnevatel juhtudel tuleb kasu/riski suhet enne ravi alustamist väga hoolikalt kaaluda.

Kui patsiendil kahtlustatakse latentset tuberkuloosi, tuleb konsulteerida tuberkuloosi ravis kogemust omava arstiga.

Latentse tuberkuloosi diagnoosimisel tuleb enne Amsparity’ga ravi alustamist rakendada sobivat ravi koos tuberkuloosi ennetava raviga vastavaltkohalikelesoovitustele.

Tuberkuloosivastase profülaktilise ravi läbiviimist enne ravi alustamist Amsparity’ga tuleb samuti kaaluda patsientidel, kellel on mitmeid või olulisi tuberkuloosi riskitegureid vaatamata tuberkuloosiproovinegatiivsele tulemusele, ja patsientidel, kellel on anamneesis latentne või aktiivne tuberkuloos ja kelle puhul piisavaravikuuri läbimine pole kinnitust leidnud.

Vaatamata tuberkuloosi profülaktilisele ravile on adalimumabiga ravitud patsientidel esinenud tuberkuloosi reaktivatsiooni juhte. Mõnedel patsientidel, kellel on aktiivne tuberkuloos edukalt välja ravitud, on ravi ajal adalimumabiga tuberkuloos uuesti avaldunud.

Patsiente tuleb juhendada, et nad pöörduksid arsti poole juhul, kui Amsparity’ga ravi ajal või pärast seda tekivad tuberkuloosile viitavad nähud/sümptomid (nt püsiv köha, kõhnumine/kaalulangus, subfebriilne palavik, loidus). Teised oportunistlikud infektsioonid

Adalimumabi saavatel patsientidel on täheldatud oportunistlikke infektsioone, sh invasiivseid seeninfektsioone. Neid infektsioone ei ole TNF-i antagoniste võtvatel patsientidel alati ära tuntudning see on põhjustanud sobiva ravi hilinemist, lõppedes mõnikord surmaga.

Patsientidel, kellel tekivad nähud ja sümptomid, nagu palavik, halb enesetunne, kaalulangus, higistamine, köha, düspnoe ja/või kopsuinfiltraadid või teised rasked süsteemsed haigused, koos kaasuva šokiga või ilma, tuleb kahtlustada invasiivset seeninfektsiooni ning Amsparity manustamine kohe lõpetada. Diagnoosimine ja empiirilise seenevastase ravi alustamine peab toimuma koostöös arstiga, kellel on kogemus invasiivsete seeninfektsioonidega patsientide ravimisel.

B-hepatiidi reaktivatsioon

B-hepatiidi reaktivatsiooni on esinenud TNF-i antagoniste, sh adalimumabi saavatel patsientidel, kes on selle viiruse kroonilised kandjad (st pinnaantigeen positiivne). Mõned juhud on olnud letaalse lõppega. Patsiente tuleb enne Amsparity’ga ravi alustamist uurida HBV infektsiooni suhtes. Patsientidel, kellel B-hepatiidi infektsiooni uuringu tulemus osutub positiivseks, on soovitatav konsulteerida B-hepatiidi ravi kogemust omava arstiga.

Amsparity’ga ravi vajavaid HBV kandjaid tuleb kogu ravi jooksul ja mõne kuu jooksul pärast ravi lõppu hoolikalt jälgida aktiivse HBV infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes. Puuduvad piisavad andmed samaaegselt viirusvastast ja TNF-i antagonistiga ravi saavate patsientide ravimise kohta vältimaks HBV reaktivatsiooni. Patsientidel, kellel areneb HBV reaktivatsioon, tuleb Amsparity’ga ravi katkestada ja alustada efektiivset viirusvastastravi koos sobiva toetava raviga.

Neuroloogilised reaktsioonid

TNF-i antagonistide (sealhulgas adalimumab) kasutamist on harvadel juhtudel seostatud kesknärvisüsteemi demüeliniseeriva haiguse, sh hulgiskleroosi ja optilise neuriidi ning perifeerse närvisüsteemi demüeliniseeriva haiguse, sh Guillaini-Barré sündroomi kliinilistesümptomite ja/või röntgenleiu uue avaldumise või süvenemisega. Arstid peavad ettevaatusega kaaluma Amsparity kasutamist olemasoleva või hiljuti avaldunud kesk-või perifeerse närvisüsteemi demüeliniseeriva haigusega patsientidel; ükskõik millise nimetatudhaiguse tekkimisel tuleb kaaluda Amsparity’ga ravi lõpetamist. Intermediaalse uveiidi ja kesknärvisüsteemi demüeliniseerivate haiguste vahel esineb teadaolev seos. Mitteinfektsioosse intermediaalse uveiidiga patsientidele tuleb neuroloogiline uurimine teha enne Amsparity’ga ravi alustamist ja regulaarselt ravi ajal, et hinnata neid olemasolevate või tekkivate kesknärvisüsteemi demüeliniseerivate haiguste suhtes.

Allergilised reaktsioonid

Kliinilistes uuringutes esines adalimumabikasutamisega seotud raskeid allergilisi reaktsioone harva. Adalimumabiga seotud mitteraskeid allergilisi reaktsioone täheldati kliinilistes uuringutes aeg-ajalt. Adalimumabi manustamise järgselt on teatatud rasketest allergilistest reaktsioonidest, sh anafülaksiast. Anafülaktilise reaktsiooni või muu raske allergilise reaktsiooni tekkimisel tuleb Amsparity manustamine kohe lõpetada ja alustada sobivat ravi.

Immunosupressioon

Uuringus, mille käigus manustati adalimumabi 64reumatoidartriidiga patsiendile, ei leitud hilist tüüpi ülitundlikkuse pärssimist, immunoglobuliinide sisalduse vähenemist ega efektorT-, B-ning NK-rakkude, monotsüütide/makrofaagide ja neutrofiilide hulga muutust.

Pahaloomulised kasvajad ja lümfoproliferatiivsed haigused

TNF-i antagonistidega tehtud kliiniliste uuringute kontrolliga osades täheldati TNF-i antagonisti saavate patsientide hulgas rohkem pahaloomulisi kasvajaid, sealhulgas lümfoomijuhte, võrreldes kontrollrühma patsientidega. Siiski oli nende juhtude esinemissagedus harv. Turuletulekujärgselt on teatatud leukeemia juhtudest patsientidel, kes said ravi TNF-i antagonistiga. Pikaajalise, kõrge aktiivsusega, põletikulisereumatoidartriidiga patsientidel on suurenenud risk lümfoomi või leukeemia tekkeks, mis komplitseerib riski hindamist. Praeguste teadmiste juures ei saa TNF-i antagonistidega ravitud patsientidel lümfoomide, leukeemia ja teiste pahaloomuliste kasvajate võimalikku tekkeriski välistada. TNF-i antagonistidega, sh adalimumabiga ravitud (ravi algus vanuses ≤18aastat) laste, noorukite ja noorte täiskasvanute (kuni 22-aastaste) seas on turuletulekujärgselt teatatud pahaloomulistest kasvajatest, mis mõnikord on lõppenud surmaga. Ligikaudu pooltel juhtudel oli tegemist lümfoomiga. Ülejäänud juhud hõlmasid mitmeid erinevaid pahaloomulisi kasvajaid, sealhulgas harvaesinevaid pahaloomulisi kasvajaid, mida tavaliselt seostatakse immunosupressiooniga. TNF-i antagonistidega ravitud lastel ja noorukitel ei saa välistada riski pahaloomuliste kasvajate tekkeks.

Turuletulekujärgselt on adalimumabiga ravitud patsientidel harva tuvastatud hepatospleenilist T-rakulist lümfoomi. See harvaesinev T-rakuline lümfoom kulgeb väga agressiivselt ning on harilikult letaalse lõppega. Adalimumabiga ravi ajal tekkinud hepatospleeniline T-rakuline lümfoom on mõnikord ilmnenud noortel täiskasvanud patsientidel, keda on ravitud samaaegselt asatiopriini või 6-merkaptopuriiniga, mida kasutatakse põletikulise soolehaiguse puhul. Asatiopriini või

6-merkaptopuriini ja adalimumabi samaaegsel kasutamisel esinevat võimalikkuriski tuleb hoolikalt kaaluda. Ei saa välistada hepatospleenilise T-rakulise lümfoomi teket patsientidel, keda ravitakse Amsparity’ga (vt lõik4.8).

Uuringuid ei ole tehtud patsientidel, kellel on anamneesis pahaloomuline kasvaja või kellel on adalimumabiga ravi jätkamisel tekkinud pahaloomuline kasvaja. Seega tuleb nendel patsientidel kaaluda ravi adalimumabiga erilise ettevaatusega(vt lõik4.8).

Kõiki patsiente, eriti patsiente, kellel on anamneesis ulatuslik immunosupressiivne ravi, või psoriaasiga patsiente, keda on ravitud PUVA-ga, tuleb kontrollida mittemelanoomse nahavähi suhtes enne ravi alustamist ning ravi ajal Amsparity’ga. Patsientidel, keda ravitakse TNF-i antagonistidega, sh adalimumabiga, on teatatud ka melanoomist ja merkelirakk-kartsinoomist (vt lõik4.8).

Uurimuslikus kliinilises uuringus, milles hinnati teise TNF-i antagonisti infliksimabi kasutamist mõõduka kuni raske kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (KOK) patsientidel, täheldati infliksimabiga ravi saanud patsientidel rohkem pahaloomulisikasvajaid(peamiselt kopsu-või pea-ja kaelapiirkonnas) võrreldes kontrollrühma patsientidega. Kõik patsiendid olid minevikus rohkelt suitsetanud. Seetõttu peab olema ettevaatlik TNF-i antagonisti määramisel kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega patsientidele ning patsientidele, kellel pahaloomuliste kasvajate tekkeoht on suurenenud rohke suitsetamise tõttu.

Praeguste andmete põhjal ei ole teada, kas ravi adalimumabiga mõjutab düsplaasia või käärsoolevähi tekkeriski. Kõiki haavandilise koliidiga patsiente, kellel on suurenenud risk düsplaasia või käärsoole kartsinoomi tekkeks (nt pikaajalise haavandilise koliidi või primaarse skleroseeriva kolangiidiga patsiendid) või kellel on eelnevalt olnud düsplaasia või käärsoole kartsinoom, peab regulaarselt enne ravi alustamist ning ravi ajal skriinima düsplaasia suhtes. Uuring peab hõlmama kolonoskoopiat ja biopsiaid vastavalt kohalikele juhenditele.

Hematoloogilised reaktsioonid

TNF-i antagonistidega seoses on harva teatatud pantsütopeenia, sh aplastilise aneemia, juhtudest. Adalimumabiga seoses on teatatud hematoloogilise süsteemi kõrvaltoimetest, sh meditsiiniliselt olulisest tsütopeeniast (nt trombotsütopeenia, leukopeenia). Kõikidel Amsparity’t kasutavatel patsientidel tuleb soovitada otsidakohest meditsiinilist abi, kui neil ilmnevad vere düskraasiatele viitavad nähud ja sümptomid (nt püsiv palavik, verevalumid, veritsemine, kahvatus). Amsparity’ga ravi lõpetamist tuleb kaaluda tõendatud märkimisväärsete hematoloogiliste kõrvalekalletega patsientidel. Vaktsineerimised

Uuringus, milles manustati 226reumatoidartriidiga täiskasvanud patsiendile kas adalimumabi või platseebot, täheldati sarnaseid antikeha vastuseid nii standardsele 23-valentsele pneumokoki vaktsiinile kui ka trivalentsele gripiviiruse vaktsiinile. Puuduvad andmed elusvaktsiinidest lähtuvate infektsioonide sekundaarse ülekande kohta patsientidel, kellele manustatakse adalimumabi.

On soovitatav, et lastele tehakse võimaluse korral kõik immuniseerimised vastavalt kehtivale immuniseerimiskavale enne adalimumabiga ravi alustamist.

Adalimumabiga ravitavatele patsientidele võib samaaegselt manustada ka vaktsiine (v.a elusvaktsiine). Elusvaktsiinide (nt BCG vaktsiin) manustamine vastsündinutele, kes olid emakas eksponeeritud adalimumabile, ei ole soovitatav vähemalt viie kuu jooksul pärast emale raseduse ajal tehtud viimast adalimumabi süsti.

Südame paispuudulikkus

Ühe teise TNF-i antagonistiga tehtud kliinilises uuringus on täheldatud südame paispuudulikkuse süvenemist ja südame paispuudulikkusest tingitud suremuse tõusu. Ka adalimumabi saavatel

patsientidel on teatatud südame paispuudulikkuse süvenemise juhtudest. Kerge südamepuudulikkusega (NYHA I/IIklass) patsientidel peab Amsparity’t kasutama ettevaatusega. Mõõduka kuni raske südamepuudulikkuse korral on Amsparity vastunäidustatud (vt lõik4.3). Ravi Amsparity’ga tuleb katkestada patsientidel, kellel ilmnevad südame paispuudulikkuse uued sümptomid või olemasolevad sümptomid süvenevad.

Autoimmuunprotsessid

Ravi Amsparity’ga võib põhjustada autoantikehade teket. Adalimumabi pikaajalise ravi mõju autoimmuunhaiguste tekkele ei ole teada. Kui patsiendil tekivad pärast Amsparity’ga ravi sümptomid, mis viitavad luupusetaolisele sündroomile, ja patsiendil on tekkinud antikehad kaheahelalise DNA vastu, tuleb ravi Amsparity’ga katkestada (vt lõik4.8).

Bioloogiliste haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimite või TNF-i antagonistide samaaegne manustamine

Anakinra ja teise TNF-i antagonisti etanertsepti samaaegsel kasutamisel täheldati kliinilistes uuringutes raskekujulisiinfektsioone; täiendavat kliinilist kasu võrreldes etanertsepti eraldi manustamisega ei ilmnenud. Etanertsepti ja anakinra kombinatsioonravi korral nähtud kõrvaltoimete iseloomu tõttu võib sarnane toksilisus tekkida anakinra ja teiste TNF-i antagonistide kombinatsiooni kasutamisel. Seetõttu ei soovitata adalimumabi ja anakinrat omavahel kombineerida (vt lõik4.5).

Kuna risk infektsioonide, sh raskete infektsioonide tekkeks ja teiste võimalike farmakoloogiliste koostoimete avaldumiseks võib olla suurenenud, ei ole soovitatav manustada adalimumabi samaaegselt teiste bioloogiliste haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimite (nt anakinra ja abatatsept) või teiste TNF-i antagonistidega (vt lõik4.5).

Kirurgia

Kogemus kirurgiliste protseduuride ohutusest adalimumabiga ravitud patsientidel on piiratud. Kirurgilise protseduuri planeerimisel tuleb arvesse võtta adalimumabi pikka poolväärtusaega. Patsienti, kes vajab Amsparity’ga ravi ajal operatsiooni, tuleb hoolikalt jälgida infektsioonide suhtes ja võtta kasutusele asjakohased meetmed. Kogemus artroplastika ajal adalimumabiga ravi saavate patsientide ohutusest on piiratud.

Peensoole obstruktsioon Crohni tõve ravi ebaõnnestumine võib viidata fikseerunudfibrootilise striktuuri olemasolule, mis võib vajada kirurgilist ravi. Olemasolevad andmed viitavad sellele, et adalimumab ei halvenda ega põhjusta striktuure.

Eakad

Adalimumabiga ravitud isikute seas oli raskete infektsioonide esinemissagedus üle 65-aastastel suurem (3,7%) kui alla 65-aastastel (1,5%). Mõned juhud lõppesid surmaga. Eakate ravimisel tuleb pöörata erilist tähelepanu infektsiooniriskile.

Lapsed

Vt eespool „Vaktsineerimised“.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Polüsorbaat

Ravim sisaldab polüsorbaat80. Amsparity 20mg süstelahus sisaldab 0,08mg polüsorbaat80 ühes 0,4ml üheannuselises süstlis, mis vastab 0,2mg/ml polüsorbaat80-le.Polüsorbaat80 võib põhjustada ülitundlikkusreaktsioone.

Naatrium

Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi 0,4ml annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Reumatoidartriidi, polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidi ja psoriaatilise artriidiga patsientidel on uuritud adalimumabikasutamist nii monoteraapiana kui ka koos metotreksaadiga. Kui adalimumabi kasutati koos metotreksaadiga, oli antikehade teke väiksem võrreldes adalimumabi monoteraapiaga. Adalimumabi manustamine ilma metotreksaadita viis antikehade suurema tekke, adalimumabi kliirensi suurenemise ja efektiivsuse vähenemiseni (vt lõik5.1).

Amsparity ja anakinra kombinatsioon ei ole soovitatav (vt lõik4.4 „Bioloogiliste haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimite või TNF-i antagonistide samaaegne manustamine“).

Amsparity ja abatatsepti kombinatsioon ei ole soovitatav (vt lõik4.4 „Bioloogiliste haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimite või TNF-i antagonistide samaaegne manustamine“).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad kaaluma raseduse vältimiseks piisavate rasestumisvastaste vahendite kasutamist ning jätkama nende kasutamist vähemalt viie kuu jooksul pärast viimast ravi Amsparity’ga.

Rasedus

Prospektiivselt kogutud andmed suure arvu (ligikaudu2100) raseduste kohta, mis olid eksponeeritud adalimumabile ja teadaolevalt lõppesid elussünniga (sh rohkem kui 1500esimesel trimestril eksponeeritud rasedust), ei näita väärarengute esinemissageduse tõusu vastsündinute seas. Prospektiivne kohortregister hõlmas 257reumatoidartriidi (RA) või Crohni tõvega (Crohn’s disease, CD) naist, kes said ravi adalimumabiga vähemalt raseduse esimese trimestri jooksul, ning 120RA või CD-ga naist, kes ei saanud ravi adalimumabiga. Esmane tulemusnäitaja oli suurte sünnidefektide esinemissagedus sündimisel. Vähemalt ühe elusa, suure sünnidefektiga lapse sünniga lõppenud raseduste esinemissagedus oli adalimumabiga ravitud RA-ga naiste seas 6/69 (8,7%) ja ravi mittesaanudRA-ga naiste seas 5/74 (6,8%) (kohandamata šansside suhe (odds ratio, OR) 1,31; 95% usaldusvahemik0,38…4,52); adalimumabiga ravitud CD-ga naiste seas 16/152 (10,5%) ja ravi mittesaanud CD-ga naiste seas 3/32 (9,4%) (kohandamata OR 1,14; 95% usaldusvahemik0,31…4,16). Kohandatud OR (võttes arvesse algtaseme erinevusi) oli 1,10 (95% usaldusvahemik0,45…2,73) RA ja CD kombineerimisel. Puudusid olulised erinevused adalimumabiga ravi saanud ja mittesaanud naiste vahel teiseste tulemusnäitajate (spontaanabordid, kergemad sünnidefektid, enneaegne sünnitus, sünnikaal ja tõsisedvõi oportunistlikud infektsioonid) osas ning surnult sündidest ja väärarengutest ei teatatud. Andmete tõlgendamist võib mõjutada uuringu metodoloogiline piiratus, sh väike valimi suurus ja mitterandomiseeritud ülesehitus.

Ahvidegateostatudarengutoksilisuse uuringusei ilmnenud toksilist toimet emasloomale, embrüotoksilisust ega teratogeensust. Puuduvad prekliinilised andmed adalimumabi postnataalse toksilisuse kohta (vt lõik5.3).

TNFalfa inhibeerimise tõttu võib raseduse ajal manustatud adalimumab mõjutada normaalseid immuunreaktsioone vastsündinul. Adalimumabi tohib raseduse ajal kasutada üksnes selge vajaduse korral.

Adalimumab võib läbi platsenta jõuda nende vastsündinute seerumisse,kelle ema raviti raseduse ajal adalimumabiga. Selle tulemusel võib neil vastsündinutel olla infektsioonide risk suurenenud. Elusvaktsiinide (nt BCG vaktsiin) manustamine vastsündinutele, kellel oli adalimumabiga ekspositsioon emakas, ei ole soovitatav vähemalt viie kuu jooksul pärast emale raseduse ajal tehtud viimast adalimumabi süsti.

Imetamine

Avaldatud kirjandusest saadud piiratud teave näitab, et adalimumab eritub rinnapiima väga väikestes kontsentratsioonides ning adalimumabi kontsentratsioon rinnapiimas on 0,1…1% selle sisaldusest ema seerumis. Suukaudsel manustamisel läbib immunoglobuliin G seedetraktis proteolüüsi ja selle biosaadavus on vähene. Toimet rinnaga toidetavatele vastsündinutele/imikutele ei ole oodata. Seega võib Amsparity’t imetamiseajal kasutada.

Fertiilsus

Puuduvad prekliinilised andmed adalimumabi toime kohta fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Adalimumab mõjutabkergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Pärast Amsparity manustamist võib tekkida peapööritus ja nägemine halveneda (vt lõik4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Adalimumabi uuriti 9506patsiendil kesksetes kontrollitudja avatud uuringutes kuni 60või enama kuu kestel. Need uuringud hõlmasid lühi-ja pikaajalise reumatoidartriidiga, juveniilse idiopaatilise artriidi (polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidi ja entesiidiga seotud artriidi) ning samuti aksiaalse spondüloartriidi (anküloseeriva spondüliidi ja AS-i radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidi), psoriaatilise artriidi, Crohni tõve, haavandilise koliidi, psoriaasi, mädase hidradeniidi ja uveiidiga patsiente. Kontrollitudkesksed uuringud hõlmasid 6089patsienti, kes said kontrollperioodil adalimumabi, ja 3801patsienti, kes said kontrollperioodil platseebot või aktiivset võrdlusravimit. Kesksete uuringute kontrollitudtopeltpimefaasis katkestas kõrvaltoimete tõttu ravi 5,9% adalimumabi- ja 5,4% kontrollrühma patsientidest.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on infektsioonid (nagu nasofarüngiit, ülemiste hingamisteede infektsioonid ja sinusiit), süstekoha reaktsioonid (erüteem, sügelus, verevalum, valu või turse), peavalu ja lihase-skeletivalu.

Adalimumabi kasutamisel on teatatud tõsistestkõrvaltoimetest. TNF-i antagonistid, nagu adalimumab, mõjutavad immuunsüsteemi ja nende kasutamine võib mõjutada organismi kaitsevõimet infektsioonide ja vähi suhtes. Adalimumabi kasutamisel on samuti teatatud surmaga lõppenud ja eluohtlikest infektsioonidest (sh sepsis, oportunistlikud infektsioonid ja tuberkuloos), HBV reaktivatsioonist ja mitmesugustest vähkkasvajatest (sh leukeemia, lümfoom ja hepatospleeniline T-rakuline lümfoom).

Samuti on teatatud tõsistest hematoloogilistest, neuroloogilistest ja autoimmuunreaktsioonidest, sealhulgas harva esinevad teated pantsütopeeniast, aplastilisest aneemiast, tsentraalse ja perifeerse demüelinisatsiooni juhtudest ning luupusest, luupusetaolistest seisunditest ja Stevensi-Johnsoni sündroomist.

Lapsed

Üldiselt olid kõrvaltoimed lastel tüübilt ja esinemissageduselt sarnased täiskasvanud patsientidel esinevatele.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis

Alljärgnev kõrvaltoimete loend tabelis6 põhineb kliiniliste uuringute teabelja turuletulekujärgsel kogemusel ning on esitatud organsüsteemide ja esinemissageduse alusel: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud raskusastme vähenemise järjekorras. Kaasatud on kõrgeim sagedus erinevatel näidustustel kasutamise hulgast. Organsüsteemi klassi tulbas on tärn (*), kui lisainformatsioon on esitatud lõikudes4.3, 4.4 ja 4.8.

Tabel6.Kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Infektsioonid ja Väga sage Hingamisteede infektsioonid (sh alumiste infestatsioonid* ja ülemiste hingamisteede infektsioonid, Hea-, pahaloomulised ja Sage Nahavähk, välja arvatud melanoom (sh täpsustamata kasvajad basaalrakuline vähk ja lamerakk- (sealhulgas tsüstid ja kartsinoom), polüübid)* healoomuline kasvaja

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Vere jalümfisüsteemi Väga sage Leukopeenia (sh neutropeenia ja häired* agranulotsütoos), Immuunsüsteemi häired* Sage Ülitundlikkus, Ainevahetus-ja Väga sage Lipiidide sisalduse suurenemine toitumishäired Sage Hüpokaleemia, Psühhiaatrilised häired Sage Tuju kõikumised (sh depressioon), Närvisüsteemi häired* Väga sage Peavalu Silma kahjustused Sage Nägemiskahjustus, Kõrva ja labürindi Sage Peapööritus kahjustused Aeg-ajalt Kurtus, Südame häired* Sage Tahhükardia

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Vaskulaarsed häired Sage Hüpertensioon, Respiratoorsed, rindkere ja Sage Astma, mediastiinumi häired* düspnoe, Seedetrakti häired Väga sage Kõhuvalu, Maksa ja sapiteede häired* Väga sage Maksaensüümide suurenenud aktiivsus Naha ja nahaaluskoe Väga sage Lööve (sh eksfoliatiivne lööve) kahjustused Sage Psoriaasi halvenemine või uus

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Lihaste, luustiku ja sidekoe Sage Lihasespasmid (sh kreatiinfosfokinaasi kahjustused aktiivsuse suurenemine veres) Neerude ja kuseteede häired Sage Neerupuudulikkus, Reproduktiivse süsteemi ja Aeg-ajalt Erektsioonihäired rinnanäärme häired Üldised häired ja Väga sage Süstekoha reaktsioon (sh süstekoha manustamiskoha punetus) reaktsioonid* Sage Valu rinnus, Uuringud* Sage Koagulatsiooni-ja veritsushäired (sh Vigastus, mürgistus ja Sage Haavade aeglasem paranemine protseduuri tüsistused * lisainformatsioon on esitatud lõikudes4.3,4.4 ja4.8 ** sh avatud jätku-uuringud 1 sh spontaansed teated 2 Täiskasvanutel erinevatel näidustustel 4…6kuud kestnud raviperioodil oli kehamassi keskmine muutus lähtetasemest adalimumabi kasutamisel 0,3...1,0kg ja platseebo kasutamisel 0,4...0,4kg. Pikaajalistes jätkuuuringutes ilma kontrollrühmata, kus keskmine ravikestus oli ligikaudu 1…2aastat, täheldati kehamassi suurenemist 5...6kg võrra, eelkõige Crohni tõbe ja haavandilist koliiti põdevatel patsientidel. Selle kõrvaltoime mehhanism on ebaselge, kuid seda saab seostada adalimumabi põletikuvastase toimega. Uveiit Uveiidiga patsientide puhul, kes said ravi adalimumabiga igal teisel nädalal, oli ohutusprofiil vastavuses adalimumabi teadaoleva ohutusprofiiliga.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Süstekoha reaktsioonid

Kesksetes kontrollituduuringutes täiskasvanutel ja lastel tekkisid süstekoha reaktsioonid (erüteem ja/või sügelus, verejooks, valu või turse) 12,9% adalimumabiga ravi saanud patsientidest võrreldes 7,2%-ga platseebo või aktiivse võrdlusravimi puhul. Süstekoha reaktsioonide tõttu ei olnud üldjuhul vaja ravimi kasutamist katkestada.

Infektsioonid

Kesksetes kontrollituduuringutes täiskasvanutel ja lastel oli infektsioonide esinemissagedus adalimumabiga ravitud patsientidel 1,51patsiendiaastakohta ja platseebo ning aktiivse võrdlusravimiga ravitud patsientidel 1,46patsiendiaastakohta. Infektsioonid olid põhiliselt

nasofarüngiit, ülemiste hingamisteede infektsioonid ja sinusiit. Enamik patsiente jätkas adalimumabiga ravi pärast infektsiooni taandumist.

Tõsiste infektsioonide esinemissagedus oli adalimumabi puhul 0,04patsiendiaasta kohta ja platseebo ning aktiivse võrdlusravimi puhul 0,03patsiendiaasta kohta.

Adalimumabiga tehtud kontrollitudja avatud uuringutes täiskasvanutel ja lastel on teatatud tõsistest infektsioonidest (sh harva fataalsedinfektsioonid): tuberkuloosijuhud (sh miliaarsed ja ekstrapulmonaalsed) ja invasiivsed oportunistlikud infektsioonid (nt dissemineerunud või ekstrapulmonaalne histoplasmoos, blastomükoos, koktsidioidmükoos, pneumotsüstiit, kandidiaas, aspergilloos ja listerioos). Enamik tuberkuloosijuhte ilmnes esimese kaheksa kuu jooksul pärast ravi alustamist ja need võivad tähendada latentse haiguse taasägenemisi.

Pahaloomulised kasvajad ja lümfoproliferatiivsed haigused

Pahaloomulisi kasvajaid ei leitud 249lapsel 655,6patsiendiaasta käigus adalimumabiga tehtud uuringutes juveniilse idiopaatilise artriidiga (polüartikulaarne juveniilne idiopaatiline artriit ja entesiidiga seotud artriit) patsientidel. Lisaks ei leitud pahaloomulisi kasvajaid 192lapsel 498,1patsiendiaasta käigus adalimumabiga tehtud uuringutes Crohni tõvega lastel. Kroonilise naastulise psoriaasiga lastel adalimumabiga tehtud uuringutes ei esinenud 77lapsel 80,0patsiendiaasta jooksul pahaloomulisi kasvajaid. Adalimumabiga tehtud uuringus uveiidiga lastel ei täheldatud pahaloomulisi kasvajaid 60lapsel 58,4patsiendiaasta jooksul.

Adalimumabi kesksete, täiskasvanutel tehtud uuringute kontrollitud osades kestusega vähemalt 12nädalat täheldati mõõduka kuni raske aktiivse reumatoidartriidi, anküloseeriva spondüliidi, AS-i radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidi, psoriaatilise artriidi, psoriaasi, mädase hidradeniidi, Crohni tõve, haavandilise koliidi ja uveiidiga patsientidel pahaloomulisi kasvajaid (v.a lümfoom ja mittemelanoomne nahavähk) 5291adalimumabiga ravitud patsiendi hulgas sagedusega (95% usaldusvahemik) 6,8juhtu (4,4; 10,5) 1000patsiendiaasta kohta versus6,3juhtu (3,4; 11,8) 1000patsiendiaasta kohta 3444kontrollrühma patsiendi hulgas (ravi mediaankestus oli adalimumabiga ravitud patsientidel 4,0kuud ja kontrollrühmas 3,8kuud). Mittemelanoomsete nahavähkide esinemissagedus (95% usaldusvahemik) oli adalimumabiga ravitud patsientidel 8,8juhtu (6,0; 13,0) 1000patsiendiaasta kohta ja kontrollrühma patsientidel 3,2juhtu (1,3; 7,6) 1000patsiendiaasta kohta. Nendest nahavähkidest esines lamerakk-kartsinoome adalimumabiga ravitud patsientidel sagedusega (95% usaldusvahemik) 2,7juhtu (1,4; 5,4) 1000patsiendiaasta kohta ja kontrollrühma patsientidel 0,6juhtu (0,1; 4,5) 1000patsiendiaasta kohta. Lümfoomide esinemissagedus (95% usaldusvahemik) oli adalimumabiga ravitud patsientidel 0,7juhtu (0,2; 2,7) 1000patsiendiaasta kohta ja kontrollrühma patsientidel 0,6juhtu (0,1; 4,5) 1000patsiendiaasta kohta. Kui kombineerida kontrollitud osad nendest kliinilistest uuringutest ja käimasolevatest ja lõpetatud avatud jätku-uuringutest, mille mediaankestus on ligikaudu 3,3aastat ja mis hõlmavad 6427patsienti ning milles ravi kestus ületab 26439patsiendiaastat, on pahaloomuliste kasvajate (v.a lümfoomid ja mittemelanoomsed nahavähid) täheldatud esinemissagedus ligikaudu 8,5juhtu 1000patsiendiaasta kohta. Mittemelanoomsete nahavähkide täheldatud esinemissagedus on ligikaudu 9,6juhtu 1000patsiendiaasta kohta ja lümfoomide täheldatud esinemissagedus ligikaudu 1,3juhtu 1000patsiendiaasta kohta.

Peamiselt reumatoidartriidiga patsientidel põhinevate turuletulekujärgsete kogemuste (jaanuarist2003 detsembrini2010) põhjal on pahaloomuliste kasvajate esinemissagedus spontaansete teadete põhjal ligikaudu 2,7juhtu 1000patsiendiaasta kohta. Mittemelanoomsete nahavähkide ja lümfoomide esinemissagedused on spontaansete teadete põhjal vastavalt ligikaudu 0,2 ja 0,3juhtu 1000patsiendiaasta kohta (vt lõik4.4).

Turuletulekujärgselt on adalimumabiga ravitud patsientidel harva teatatud hepatospleenilise T-rakulise lümfoomi esinemisest(vt lõik4.4).

Autoantikehad

Autoantikehade leidu seerumiproovides uuriti reumatoidartriidi uuringutesI…V mitmel ajahetkel. Nendes uuringutes täheldati 24.nädalal antinukleaarsete antikehade positiivseid tiitreid 11,9% adalimumabi saanud ja 8,1% platseebot ja kontrollravimit saanud patsientidest, kellel need antikehad enne uuringut puudusid. 3441patsiendist, keda raviti adalimumabiga kõigis reumatoidartriidi ja psoriaatilise artriidi uuringutes, tekkisid kahel patsiendil luupusetaolise sündroomi uuele avaldumisele viitavad kliinilised nähud. Patsiendid paranesid pärast ravi lõpetamist. Ühelgipatsiendil ei tekkinud luupusnefriiti ega kesknärvisüsteemi sümptomeid.

Maksa ja sapiteedega seotud kõrvaltoimed

Adalimumabiga tehtud kontrollitud IIIfaasi uuringutesreumatoidartriidi ja psoriaatilise artriidiga patsientidel, mille kontrollperioodi kestus oli vahemikus 4…104nädalat, esines ALAT-i aktiivsuse suurenemine ≥3korda üle normi ülemise piiri 3,7% adalimumabiga ravitud ja 1,6% kontrollrühma patsientidest.

Adalimumabiga tehtud IIIfaasi kontrollituduuringutes juveniilse polüartikulaarse idiopaatilise artriidiga 4…17-aastastel patsientidel ja entesiidiga seotud artriidiga 6…17-aastastel patsientidel esines ALAT-i aktiivsuse suurenemine ≥3korda üle normi ülemise piiri 6,1% adalimumabiga ravitud ja 1,3% kontrollrühma patsientidest. ALAT-i aktiivsuse suurenemine esines enamasti siis, kui samaaegselt kasutati metotreksaati. Adalimumabi IIIfaasi uuringus juveniilse polüartikulaarse idiopaatilise artriidiga 2...<4-aastastel patsientidel ALAT-i aktiivsuse suurenemist ≥3korda üle normi ülemise piiri ei esinenud.

Adalimumabiga tehtud IIIfaasi kontrollitud uuringutes Crohni tõve ja haavandilise koliidiga patsientidel, mille kontrollperioodi kestus oli vahemikus 4…52nädalat, esines ALAT-i aktiivsuse suurenemine ≥3korda üle normi ülemise piiri 0,9% adalimumabiga ravitud ja 0,9% kontrollrühma patsientidest.

Adalimumabiga tehtud IIIfaasi kontrolliga uuringutes naastulise psoriaasiga patsientidel, mille kontrollperioodi kestus oli vahemikus 12…24nädalat, esines ALAT-i aktiivsuse suurenemine ≥3korda üle normi ülemise piiri 1,8% adalimumabiga ravitud ja 1,8% kontrollrühma patsientidest. ALAT-i aktiivsuse suurenemist ≥3korda üle normi ülemise piiri ei esinenudadalimumabiga tehtud IIIfaasi uuringus naastulise psoriaasiga lastel.

Adalimumabiga tehtud kontrolltuduuringutes (algannus 80mg 0-nädalal, millele järgnes 40mg manustamine igal teisel nädalal alates 1.nädalast) uveiidiga täiskasvanud patsientidel kestusega kuni 80nädalat, kus kokkupuutemediaankestusolivastavalt 166,5päeva (adalimumabiga ravitud patsiendid) ja 105,0päeva (kontrollrühma patsiendid), esines ALAT-i aktiivsuse suurenemine ≥3korda üle normi ülemise piiri 2,4% adalimumabiga ravitud ja 2,4% kontrollrühma patsientidest.

Kõikide näidustuste korral olid kliinilistes uuringutessuurenenudALAT-i aktiivsusega patsiendid asümptomaatilised ning enamikul juhtudel oli suurenemine mööduv ja taandus ravi jätkamisel. Samas, turuletulekujärgselt on adalimumabi saavatel patsientidel teatatud nii maksapuudulikkusest kui ka vähem rasketest maksafunktsiooni häiretest, mis võivad eelneda maksapuudulikkusele, nt hepatiit, sh autoimmuunhepatiit.

Samaaegne ravi asatiopriini/6-merkaptopuriiniga

Crohni tõve uuringutes täiskasvanutel täheldati adalimumabi ja asatiopriini/6-merkaptopuriini kombinatsiooni korral pahaloomuliste ja raskete infektsioossete kõrvaltoimete suuremat esinemissagedust kui ainult adalimumabikasutamise korral.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vtV lisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes ei täheldatud annust piiravat toksilisust. Suurim uuritud annus on olnud korduvaltveeni manustatud10mg/kg, mis on ligikaudu 15-kordne soovitatav annus.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, tuumorinekroosifaktori alfa (TNF-alfa) inhibiitorid. ATC-kood: L04AB04

Amsparity on bioloogiliselt sarnane ravimpreparaat. Täpne teave on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

Toimemehhanism

Adalimumab seondub spetsiifiliselt TNF-iga ja neutraliseerib TNF-i bioloogilise funktsiooni, blokeerides selle interaktsiooni TNF-i p55 ja p75 rakupinna retseptoritega.

Adalimumab moduleerib ka TNFpooltindutseeritud või reguleeritud bioloogilisi reaktsioone, sealhulgas leukotsüütide migratsiooni eest vastutavate adhesioonimolekulide taseme muutusi (ELAM-1, VCAM-1 ja ICAM-1: IC =0,1…0,2nM). Farmakodünaamilised toimed Reumatoidartriidiga patsientidel täheldati pärast adalimumabiga ravi ägeda faasi põletikunäitajate (C-reaktiivne valk (CRV) ja erütrotsüütide settereaktsioon (ESR)) ning seerumi tsütokiinide (IL-6) kiiret langustvõrreldes lähteväärtustega. Pärast adalimumabi manustamist vähenes ka kõhre lagunemise eest vastutavate, kudede remodelleerumist põhjustavate maatriksi metalloproteinaaside (MMP-1 ja MMP-3) sisaldus seerumis. Adalimumabiga ravi saanud patsientidel paranesid tavaliselt kroonilise põletiku verenäitajad.

CRV sisalduse kiiret langust pärast ravi adalimumabiga täheldati ka polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidi, Crohni tõve, haavandilise koliidi ja mädase hidradeniidiga patsientidel. Crohni tõvega patsientidel täheldati põletikumarkereid sisaldavate rakkude hulga vähenemist käärsooles, sh TNFalfa taseme märkimisväärset langust. Soole limaskesta endoskoopiline uuring on näidanud limaskesta paranemist adalimumabiga ravitud patsientidel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Reumatoidartriit täiskasvanutel

Reumatoidartriidi kliinilistes uuringutes on adalimumabi hinnatud enam kui 3000patsiendil. Adalimumabi efektiivsust ja ohutust hinnati viies randomiseeritud topeltpimedas põhjaliku kontrolliga uuringus. Mõnedel patsientidel oli ravi kestus kuni 120kuud.

RA uuringusI osales 271mõõduka kuni raske aktiivse reumatoidartriidiga patsienti vanuses ≥18aastat, kelle haigus ei olnud allunud ravile vähemalt ühe haigust modifitseeriva antireumaatilise ravimiga ja kellel metotreksaadi iganädalaste annuste 12,5…25mg (metotreksaadi talumatuse korral 10mg) toime oli olnud ebapiisav ja kelle iganädalane metotreksaadi annus olid muutumatu (10…25mg). Uuringu käigus manustati 20, 40 või 80mg adalimumabi või platseebot igal teisel nädalal 24nädala jooksul.

RA uuringusII osales 544mõõduka kuni raske aktiivsereumatoidartriidiga patsienti vanuses ≥18aastat, kelle haigus ei olnud allunud ravile vähemalt ühe haigust modifitseeriva antireumaatilise ravimiga. Igal teisel nädalal manustati 20 või 40mg adalimumabi subkutaanse süstena,platseebot manustativahepealsetel nädalatel või igal nädalal26nädala jooksul; platseebot manustati kord nädalas samakaua. Teiste haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimite kasutamine ei olnud lubatud.

RA uuringusIV hinnati peamiselt ohutust 636mõõduka kuni raske aktiivsereumatoidartriidiga patsiendil vanuses ≥18aastat. Patsiendid võisid olla varem mitte saanud ravi haigust modifitseeriva antireumaatilise ravimiga või jätkata eelnevalt saadudravi eeldusel, et ravi oli muutumatult kestnud vähemalt 28päeva. See hõlmab ravi metotreksaadi, leflunomiidi, hüdroksüklorokviin, sulfasalasiini ja/või kullasooladega. Patsiendid randomiseeriti saama 40mg adalimumabi või platseebot igal teisel nädalal 24nädala jooksul. RA uuringusV uuriti 799mõõduka kuni raske aktiivsevarajase reumatoidartriidiga (keskmine haiguse kestus vähem kui 9kuud) täiskasvanud patsienti, kes ei olnud varem saanud ravi metotreksaadiga. Selles uuringus hinnati 104nädala jooksul adalimumabi (manustatuna annuses 40mg igal teisel nädalal) ja metotreksaadi kombinatsioonravi, adalimumabi monoteraapia (manustatuna annuses 40mg igal teisel nädalal) ning metotreksaadi monoteraapia efektiivsust nähtude ja sümptomite vähenemises ning liigesekahjustuse progresseerumise määras reumatoidartriidi korral. Pärast esimest 104nädalat kaasati 497patsienti avatud jätku-uuringusse, milles manustati 40mg adalimumabi igal teisel nädalal kuni 10aasta jooksul.

RA uuringuteI, II ja III esmane tulemusnäitaja ja RA uuringuIV teisene tulemusnäitaja oli nende patsientide osakaal, kes saavutasid ACR20 ravivastuse 24. või 26.nädalal. RA uuringusV oli esmane tulemusnäitaja nende patsientide osakaal, kes saavutasid ACR50 ravivastuse 52.nädalal. RA uuringuteIII ja V täiendav esmane tulemusnäitaja oli haiguse progresseerumise aeglustumine (röntgenileiu põhjal) 52.nädalal. RA uuringuIII esmane tulemusnäitaja oli ka muutus elukvaliteedis.

ACR-i ravivastus

Nende adalimumabiga ravitud patsientide osakaal, kes saavutasid ACR20, 50 ja 70 ravivastuse, oli RA uuringutesI, II ja III samasugune. Tabelis7on esitatud 40mg annuse igal teisel nädalal manustamise tulemused.

Tabel7.ACR-i ravivastused platseebokontrolliga uuringutes (patsientide protsent)

Ravivastu RA uuringIa** RA uuringIIa** RA uuringIIIa** s Platseebo Adalimumab Platseeb Platseeb Adalimumabb / MTXc b/ MTXc o o/ MTXc / MTXc n=60 n=63 n=110 n=200 n=207 ACR20 6kuud 13,3% 65,1% 19,1% 46,0% 29,5% 63,3% 12kuud ei ole ei ole ei ole ei ole saadaval 24,0% 58,9% saadaval saadaval saadaval ACR50 6kuud 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% 39,1% 12kuud ei ole ei ole ei ole ei ole saadaval 9,5% 41,5% saadaval saadaval saadaval ACR70 6kuud 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8% 12kuud ei ole ei ole ei ole ei ole saadaval 4,5% 23,2% saadaval saadaval saadaval a RA uuringI 24.nädalal, RA uuringII 26.nädalal ning RA uuringIII 24.ja 52.nädalal b 40mg adalimumabi manustatuna igal teisel nädalal c MTX=metotreksaat ** p<0,01; adalimumab versusplatseebo RA uuringutesI…IV olid 24. või 26.nädalal paranenud kõik ACR-i ravivastuse üksikkomponendid (valulike ja turses liigeste arv, arsti ja patsiendi hinnang haiguse aktiivsusele ja valule, puude indeksi (HAQ) skoor ja CRV (mg/dl) väärtused) platseeboga võrreldes. RA uuringusIII jäid paranenud näitajad püsima 52nädala kestel. RA uuringuIII avatud jätku-uuringus säilitas enamik ACR-i ravivastusega patsientidest ravivastuse kuni 10aasta jooksul tehtud järelkontrollimisel. 114patsienti 207-st, kes olid randomiseeritud saama 40mg adalimumabi igal teisel nädalal, jätkasid adalimumabi 40mg annusega igal teisel nädalal 5aasta jooksul. Nendest saavutasid 86patsienti (75,4%) ACR20 ravivastuse, 72patsienti (63,2%) ACR50 ravivastuse ja 41patsienti (36%) ACR70 ravivastuse. 81patsienti 207-st jätkasid adalimumabi 40mg annusega igal teisel nädalal 10aasta jooksul. Nendest saavutasid 64patsienti (79,0%) ACR20 ravivastuse, 56patsienti (69,1%) ACR50 ravivastuse ja 43patsienti (53,1%) ACR70 ravivastuse.

RA uuringusIV oli adalimumabi koos tavaraviga saanud patsientide ACR20 ravivastus statistiliselt oluliselt parem kui patsientidel, kes said platseebot koos tavaraviga (p<0,001). RA uuringutesI…IV saavutasid adalimumabiga ravitud patsiendid platseeboga võrreldes statistiliselt olulised ACR20 ja 50 ravivastused juba 1…2nädalat pärast ravi alustamist.

RA uuringusV, mis tehti varajase reumatoidartriidiga patsientidel, kes ei olnud varem saanud ravi metotreksaadiga, saavutati adalimumabi ja metotreksaadi kombinatsioonraviga kiiremini märkimisväärselt suuremad ACR-i ravivastused kui metotreksaadi monoteraapia ja adalimumabi monoteraapia korral 52.nädalal ning saavutatud ravivastused püsisid stabiilsetena 104.nädalani (vt tabel8).

Tabel8.ACR-i ravivastused RA uuringusV (patsientide protsent)

Ravivastus p-väärtusa p-väärtusb p-väärtusc n=257 n=274 n=268 ACR20 52.nädal 62,6% 54,4% 72,8% 0,013 <0,001 0,043 104.nädal 56,0% 49,3% 69,4% 0,002 <0,001 0,140

Ravivastus p-väärtusa p-väärtusb p-väärtusc n=257 n=274 n=268 ACR50 52.nädal 45,9% 41,2% 61,6% <0,001 <0,001 0,317 104.nädal 42,8% 36,9% 59,0% <0,001 <0,001 0,162 ACR70 52.nädal 27,2% 25,9% 45,5% <0,001 <0,001 0,656 104.nädal 28,4% 28,1% 46,6% <0,001 <0,001 0,864 a p-väärtus on leitud metotreksaadi monoteraapia ja adalimumabi/metotreksaadi kombinatsioonravi tulemuste paariviisilisel võrdlemisel, kasutades Manni-Whitney U-analüüsi. b p-väärtus on leitud adalimumabimonoteraapia ja adalimumabi/metotreksaadi kombinatsioonravi tulemuste paariviisilisel võrdlemisel, kasutades Manni-Whitney U-analüüsi. c p-väärtus on leitud adalimumabi monoteraapia ja metotreksaadi monoteraapia tulemuste paariviisilisel võrdlemisel, kasutades Manni-Whitney U-analüüsi. RA uuringuV avatud jätku-uuringus säilisid ACR-i ravivastuse määrad kuni 10aasta jooksul tehtud järelkontrollimisel. 170patsienti 542-st, kes olid randomiseeritud saama 40mg adalimumabi igal teisel nädalal, jätkasid adalimumabi 40mg annusega igal teisel nädalal 10aasta jooksul. Nendest saavutasid 154patsienti (90,6%) ACR20 ravivastuse, 127patsienti (74,7%) ACR50 ravivastuse ja 102patsienti (60,0%) ACR70 ravivastuse. 52.nädalaks saavutasid kliinilise remissiooni (DAS28 (CRV) <2,6) 42,9% patsientidest, kes said adalimumabi/metotreksaadi kombinatsioonravi, võrrelduna 20,6% patsientidest, kes said metotreksaadi monoteraapiat ning 23,4% patsientidest, kes said adalimumabi monoteraapiat. Adalimumabi/metotreksaadi kombinatsioonravi oli nii kliiniliste kui ka statistiliste näitajate poolest parem metotreksaadi (p<0,00) ja adalimumabi monoteraapiast (p<0,001), saavutades madala haiguse taseme patsientidel, kellel oli hiljuti diagnoositud mõõdukas kuni raske reumatoidartriit. Ravivastus kahes monoteraapia ravirühmas oli sarnane (p=0,447). 342uuritavast, kes esialgu randomiseeriti saama adalimumabi monoteraapiat või adalimumabi/metotreksaadi kombinatsioonravi ja kes liitusid avatud jätku-uuringuga, said 171uuritavat ravi adalimumabiga 10aasta jooksul. Nendest 109patsienti(63,7%) olid 10aasta möödudes remissioonis. Radiograafiline ravivastus

RA uuringusIII, milles oli adalimumabiga ravitud patsientidel keskmine reumatoidartriidi kestus ligikaudu 11aastat, hinnati strukturaalset liigesekahjustust radiograafiliselt ja väljendati muutusena modifitseeritud Sharpikoguskooris(Total Sharp Score, TSS) ja selle komponentides, erosiooni astmes (erosion score) ja liigesepilu kitsenemise skooris(joint space narrowing score). Adalimumabi/metotreksaati saavatel patsientidel täheldati 6. ja 12.ravikuul märkimisväärselt vähem radiograafilist progressioonikui patsientidel, kes said ainult metotreksaati (vt tabel9).

RA uuringuIII avatud jätku-uuringus säilitatakse liigesekahjustuse progressiooni vähenenud määr rühmalpatsientidel 8 ja 10aasta jooksul. 81patsienti 207-st, keda raviti algselt 40mg adalimumabiga igal teisel nädalal, hinnati radiograafiliselt 8.aastal. Nendest 48patsiendil ei täheldatud mingit liigesekahjustuse progressiooni, mis oli määratud muutusegamodifitseeritud Sharpi koguskooris0,5 või vähem võrreldes algväärtusega. 79patsienti 207-st, keda raviti algselt 40mg adalimumabiga igal teisel nädalal, hinnati radiograafiliselt 10.aastal. Nendest 40patsiendil ei täheldatud mingit liigesekahjustuse progressiooni, mis oli määratud kui muutus modifitseeritud Sharpi koguskooris0,5 või vähem võrreldes algväärtusega.

Tabel9.Keskmised radiograafilised muutused 12kuu jooksul RA uuringusIII

Sharpi koguskoor 2,7 0,1 2,6 (1,4; 3,8) <0,001c

Erosiooni aste 1,6 0,0 1,6 (0,9; 2,2) <0,001 JSN-idskoor 1,0 0,1 0,9 (0,3; 1,4) 0,002 a metotreksaat b metotreksaadi ja adalimumabiga saavutatud skooride muutuse erinevuste 95% usaldusvahemik c põhineb astaktestil d liigesepilu kitsenemine RA uuringusV hinnati strukturaalset liigesekahjustust radiograafiliselt ja väljendati muutusena modifitseeritud Sharpi koguskooris (vt tabel10).

Tabel10.Keskmised radiograafilised muutused 52.nädalal RA uuringusV

n=257 n=274 p-väärtu p-väärtu p-väärtu (95% usaldus- (95% usaldus- sa sb sc vahemik) vahemik) Sharpi 5,7 (4,2...7,3) 3,0 (1,7…4,3) 1,3 (0,5…2,1) <0,001 0,0020 <0,001 koguskoor Erosiooni 3,7 (2,7…4,7) 1,7 (1,0…2,4) 0,8 (0,4…1,2) <0,001 0,0082 <0,001 JSN-i skoor 2,0 (1,2…2,8) 1,3 (0,5…2,1) 0,5 (0…1,0) <0,001 0,0037 0,151 a p-väärtus on leitud metotreksaadi monoteraapia ja adalimumabi/metotreksaadi kombinatsioonravi tulemuste paariviisilisel võrdlemisel, kasutades Manni-Whitney U-analüüsi. b p-väärtus on leitud adalimumabi monoteraapia ja adalimumabi/metotreksaadi kombinatsioonravi tulemuste paariviisilisel võrdlemisel, kasutades Manni-Whitney U-analüüsi. c p-väärtus on leitud adalimumabi monoteraapia ja metotreksaadi monoteraapia tulemuste paariviisilisel võrdlemisel, kasutades Manni-Whitney U-analüüsi. Pärast 52nädalat ja 104nädalat kestnud ravi oli haiguse progressioonita (modifitseeritud Sharpi koguskoori muutus ≤0,5 võrreldes algväärtusega) patsientide osakaal märkimisväärselt suurem adalimumabi/metotreksaadi kombinatsioonravi saanud patsientide hulgas (vastavalt 63,8% ja 61,2%) võrrelduna metotreksaadi monoteraapiat saanutega (vastavalt 37,4% ja 33,5%, p<0,001) ja adalimumabi monoteraapiat saanud patsientidega (vastavalt 50,7%, p<0,002 ja 44,5%, p<0,001). RA uuringuV avatud jätku-uuringus oli modifitseeritud Sharpi koguskoori keskmine muutus algväärtusest10.aastal vastavalt 10,8; 9,2 ja 3,9 patsientidel, kes randomiseeriti esialgu saama metotreksaadi monoteraapiat, adalimumabi monoteraapiat ja adalimumabi/metotreksaadi kombinatsioonravi. Radiograafilise progressioonita patsientide osakaal oli vastavalt 31,3%; 23,7% ja 36,7%. Elukvaliteet ja füüsilinefunktsioon Neljas algupärases, adekvaatses ja põhjalikultkontrollituduuringus kasutati tervisega seotud elukvaliteedi ja füüsilise funktsiooni hindamiseks tervise hindamise küsimustiku (Health Assessment Questionnaire, HAQ) puude indeksit, mis oli RA uuringuIII 52.nädala eelnevalt määratletud esmane tulemusnäitaja. Kõik adalimumabi annused/skeemid kõigis neljas uuringus näitasid platseeboga võrreldes HAQ puude indeksi statistiliselt oluliselt suuremat paranemist uuringueelsest kuni 6.kuuni ning RA uuringusIII täheldati sama 52.nädalal. Tervise lühiküsimustiku (Short Form Health Survey, SF-36) tulemused toetavad neid leide adalimumabi kõigi annuste/skeemide puhul kõigis neljas uuringus koos statistiliselt olulise füüsilise komponendi koondskoori (physical component summary (PCS) scores) ning statistiliselt oluliste valu ja vitaalsuse skooridega igal teisel nädalal manustatud 40mg annuse puhul. Väsimuse statistiliselt olulist vähenemist, mida mõõdeti kroonilise haiguse ravi funktsionaalse hinnangu (functional assessment of chronic illness therapy, FACIT) skoori põhjal, täheldati kõigis kolmes uuringus, kus seda hinnati (RA uuringudI, III ja IV). RA uuringusIII säilis enamikul uuritavatest, kes saavutasid füüsilise funktsiooni paranemise ja jätkasid ravi, paranemine avatud ravi 520nädala (120kuu) kestel. Elukvaliteedi paranemist mõõdeti kuni 156.nädalani (36kuud) ja paranemine püsis selle aja jooksul.

RA uuringV näitas HAQ puude indeksi ja SF-36 füüsilise osa oluliselt suuremat paranemist (p<0,001) adalimumabi/metotreksaadi kombinatsioonravi korral võrrelduna metotreksaadi monoteraapiaga ja adalimumabi monoteraapiaga. Mõlemal juhul mõõdeti vastavaid näitajaid 52.nädalal ning need säilisid 104.nädalani. Avatud jätku-uuringu lõpetanud 250patsiendi seas püsis füüsilise funktsiooni paranemine 10raviaasta jooksul.

Naastuline psoriaas täiskasvanutel

Adalimumabi ohutust ja efektiivsust uuriti kroonilise naastulise psoriaasiga täiskasvanud patsientidel (BSA haaratus ≥10% ja PASI ≥12 või ≥10), kes sobisid randomiseeritud topeltpimedates uuringutes saama kas süsteemset ravi või valgusravi. 73% patsientidest, kes osalesid psoriaasi uuringutesI ja II, olid saanud eelnevalt süsteemset ravi või valgusravi. Adalimumabi ohutust ja efektiivsust uuriti ka täiskasvanud patsientidel, kes põdesid mõõdukat kuni rasket kroonilist naastulist psoriaasi koos kaasuva käte ja/või jalgade psoriaasiga ning kes sobisid randomiseeritud topeltpimedas uuringus saama süsteemset ravi (psoriaasi uuringIII).

Psoriaasi uuringusII (CHAMPION) võrreldi adalimumabi efektiivsust ja ohutust metotreksaadi ja platseeboga 271patsiendil. Patsiendid said 16nädala jooksul kas platseebot, MTX-i algannusega 7,5mg ja seejärel kuni 12.nädalani suurenevate annustega maksimaalse annuseni 25mg või adalimumabi algannusega 80mg ja seejärel annusega 40mg igal teisel nädalal (alustades üks nädal pärast algannuse manustamist). Puuduvad võrdlusandmed 16nädalat ületava ravi kohta adalimumabi ja MTX-iga. MTX-i saanud patsientidel, kes saavutasid 8. ja/või 12.ravinädalal ravivastuse PASI ≥50, ravimi annuseid enam edaspidi eisuurendatud. Kõigi ravirühmade keskmine ravieelne PASI skoor oli19,7 ja ravieelne PGA hinnang oli vahemikus kerge (<1%) kuni mõõdukas (48%) kuni raske (46%) kuni väga raske (6%). Kõigis II faasi ja IIIfaasi psoriaasi uuringutes osalenud patsiendid kvalifitseerusid avatud jätku- uuringusse, milles adalimumabi manustati veel vähemalt 108nädala jooksul.

Psoriaasi uuringutesI ja II oli esmane tulemusnäitaja nende patsientide osakaal, kes saavutasid 16.nädalal ravivastuse PASI75 ravieelsega võrreldes (vt tabelid11ja 12).

Tabel11.Psoriaasi uuringI (REVEAL) –efektiivsustulemused 16.nädalal

≥PASI75a 26 (6,5) 578 (70,9)b PASI100 3 (0,8) 163 (20,0)b PGA: puhas/minimaalne 17 (4,3) 506 (62,2)b a PASI75 ravivastuse saavutanud patsientide osakaal on arvutatud kaalutud keskmisena b p<0,001; adalimumab vs.platseebo

Tabel12.Psoriaasi uuringII (CHAMPION) –efektiivsustulemused 16.nädalal

≥PASI75 10 (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6)a, b PASI100 1 (1,9) 8 (7,3) 18 (16,7)c, d PGA: 6 (11,3) 33 (30,0) 79 (73,1)a, b puhas/minimaalne a p<0,001; adalimumab vs.platseebo b p<0,001; adalimumab vs.metotreksaat c p<0,01; adalimumab vs.platseebo d p<0,05; adalimumab vs.metotreksaat

233patsienti, kellel oli PASI75 ravivastus 16.nädalal ja 33.nädalal, said psoriaasi uuringusI jätkuvat ravi adalimumabiga 52nädala jooksul ning jätkasid adalimumabi kasutamistavatud jätku-uuringus. Pärast 108-nädalast täiendavat ravi avatud uuringus (kokku 160nädalat) saavutasid PASI75 ravivastuse ja PGA hinnangu „puhas“või „minimaalne“vastavalt 74,7% ja 59,0% neist patsientidest. Analüüsis, milles kõiki patsiente, kes langesid uuringust välja kõrvaltoimete või toime puudumise tõttu või kelle annus suurenes, käsitleti kui puuduva ravivastusega uuritavaid, saavutas pärast 108lisanädalat kestnud ravi avatud jätku-uuringus (kokku 160nädalat) PASI75 ravivastuse ja PGA hinnangu „puhas“või „minimaalne“vastavalt 69,6% ja 55,7% neist patsientidest. Kokku 347stabiilse ravivastusega patsienti osales ravi lõpetamise ja uuesti alustamise hindamises avatud jätku-uuringus. Ravivabal perioodil psoriaasi sümptomid taastusid aja jooksul, mediaanaeg retsidiivi tekkeni oli ligikaudu 5kuud (PGA hinnang halvenes ja oli mõõdukas või halvem). Ühelgi neist patsientidest ei tekkinud ravivabal perioodil haiguse ägenemist. 76,5%-l (218/285) kõigist patsientidest, kellel alustati ravi uuesti, oli pärast 16-nädalast kordusravi PGA hinnang „puhas“ või „minimaalne“, olenemata sellest, kas neil ravikatkestuse perioodil esines haiguse retsidiiv või mitte (vastavalt 69,1% [123/178] ja 88,8% [95/107] patsientidest, kellel ravikatkestuse perioodil esines/ei esinenud haiguse retsidiiv). Kordusravi perioodil oli ravimi ohutusprofiil samasugune nagu enne ravikatkestust.

Võrreldes platseeboga (uuringudI ja II) ja MTX-iga (uuringII) täheldati ravieelse dermatoloogilise elukvaliteedi indeksi (Dermatology Life Quality Index, DLQI) skoori olulist paranemist 16.nädalal. UuringusI olid ka küsimustiku SF-36 füüsilise ja vaimse komponendi summeeritud tulemuste paranemised platseeboga võrreldes märkimisväärsed.

Avatud jätku-uuringus, mille käigus suurendati patsientidel annust 40mg-lt igal teisel nädalal 40mg-ni igal nädalal, kuna nende PASI ravivastus jäi alla 50%, saavutas PASI75 ravivastuse 12. ja 24.ravinädalal vastavalt 26,4% (92/349) ja 37,8% (132/349) patsientidest.

puhul PGA hinnangu „puhas“või peaaegu „puhas“võrreldes platseebot saanud patsientidega (vastavalt 30,6% versus4,3% [P=0,014]).

Psoriaasi uuringusIV võrreldi adalimumabi ja platseebo efektiivsust ja ohutust 217mõõduka kuni raske küünte psoriaasiga täiskasvanud patsiendil. Patsiendidsaid 26nädala jooksul kas adalimumabi algannuse 80mg ja seejärel 40mg igal teisel nädalal (alustades üks nädal pärast algannuse manustamist) või platseebot; sellele järgnes avatud ravi adalimumabiga veel 26nädala jooksul. Küünte psoriaasi hinnati muu hulgas modifitseeritud küünte psoriaasi raskuse indeksi (Modified Nail Psoriasis Severity Index, mNAPSI), arsti üldhinnanguga sõrmeküünte psoriaasile (Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis, PGA-F) ja küünte psoriaasi raskuse indeksiga (NailPsoriasis Severity Index, NAPSI) (vt tabel13). Adalimumabiga täheldati ravi efektiivsust küünte psoriaasiga patsientidel, kelle nahk oli haigusest haaratud erineval määral (BSA ≥10% [60% patsientidest] ning BSA <10% ja ≥5% [40% patsientidest]).

Tabel13.Psoriaasi uuringuIV efektiivsuse tulemused 16., 26. ja 52.nädalal

Tulemusnäitaja 16.nädal 26.nädal 52.nädal ≥mNAPSI75 2,9 26,0a 3,4 46,6a 65,0 (%) PGA-F 2,9 29,7a 6,9 48,9a 61,3 puhas/minimaalne ja paranemine ≥2 raskusastme võrra (%) Sõrmeküünte –7,8 –44,2a –11,5 –56,2a –72,2 summaarse NAPSI (%) protsentuaalne muutus a p<0,001; adalimumab vs.platseebo

Adalimumabiga ravitud patsientidel ilmnes DLQI statistiliselt oluline paranemine 26.nädalal võrreldes platseeboga.

Crohni tõbi täiskasvanutel Adalimumabi ohutust ja efektiivsust hinnati rohkem kui 1500mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõvega patsiendil (Crohni tõve aktiivsuse indeks (Crohn’s Disease Activity Index, CDAI) ≥220 ja ≤450) randomiseeritud topeltpimedates platseebokontrollituduuringutes. Samaaegne aminosalitsülaatide, kortikosteroidide ja/või immunomoduleerivate ainete stabiilsete annuste kasutamine oli lubatud ja 80% patsientidest jätkas vähemalt ühe sellise ravimi võtmist.

Kliinilise remissiooni induktsiooni (defineeritud kui CDAI <150) hinnati kahes uuringus, CD uuringI (CLASSIC1) ja CD uuringII (GAIN). CD uuringusI randomiseeriti 299TNF-i antagoniste varem mitte saanud patsienti ühte neljast ravirühmast: platseebo 0-ja 2.nädalal, 160mg adalimumabi 0-nädalal ja 80mg 2.nädalal, 80mg 0-nädalal ja 40mg 2.nädalal ning 40mg 0-nädalal ja 20mg 2.nädalal. CD uuringusII randomiseeriti 325patsienti, kellel oli ravivastus kadunud või kes ei talunud infliksimabi, saama kas 160mg adalimumabi 0-nädalal ja 80mg 2.nädalal või platseebot 0-ja 2.nädalal. Esmase ravivastuseta patsiendid arvati uuringutest välja ja seetõttu neid patsiente edasi ei hinnatud.

Kliinilise remissiooni säilitamist hinnati CD uuringusIII (CHARM). CD uuringusIII said 854patsienti avatud ravi käigus 80mg 0-nädalal ja 40mg 2.nädalal. 4.nädalal randomiseeriti patsiendid saama kas 40mg igal teisel nädalal, 40mg igal nädalal või platseebot kogu 56nädalat kestva uuringu jooksul. Kliinilise ravivastusega (vähenemine CDAI ≥70) patsiendid stratifitseeriti 4.nädalal ja analüüsiti eraldi nendest, kellel 4.nädalaks kliinilist ravivastust ei olnud. Kortikosteroidi annust lubati järk-järgult vähendada pärast 8.nädalat.

CD uuringusI ja CD uuringusII saavutatud remissiooni induktsioon ja ravivastuse määrad on esitatud tabelis14.

Tabel14.Kliinilise remissiooni induktsioon ja ravivastus (patsientide protsent)

CD uuringI: infliksimabi varem CD uuringII: infliksimabi mittekasutanud patsiendid varem kasutanud 4.nädal Kliiniline remissioon Kliiniline ravivastus 24% 37% 49%** 25% 38%** (CR-100) Kõik p-väärtused on adalimumabi versusplatseebo proportsioonide paariviisilised võrdlused. * p<0,001 ** p<0,01 Sarnaseid remissioonimäärasid täheldati 160/80mg ja 80/40mg induktsiooniskeemide puhul 8.nädalal ja kõrvaltoimeid esines rohkem160/80mg rühmas.

CD uuringusIII esines 4.nädalal 58% (499/854) patsientidest kliiniline ravivastus ja neid hinnati esmase analüüsiga. Nendest, kellel ilmnes ravivastus 4.nädalaks, olid 48% eelnevalt saanud muud TNF-i antagonisti. Remissiooni ja ravivastuse määrade säilimine on esitatud tabelis15. Kliinilise remissiooni tulemused jäid suhteliselt konstantseks olenemata eelnevast kokkupuutest TNF-i antagonistidega. Võrreldes platseeboga oli adalimumabiga ravides haigusega seotud hospitaliseerimiste ja operatsioonide hulk 56.nädalal statistiliselt oluliselt vähenenud.

Tabel15.Kliinilise remissiooni ja ravivastuse säilimine (patsientide protsent)

26.nädal N=170 N=172 N=157 Kliiniline remissioon 17% 40%* 47%* Kliiniline ravivastus 27% 52%* 52%* (CR-100) Patsiendid steroididevabal 3% (2/66) 19% (11/58)** 15% (11/74)** paranemisel≥90 päevaa 56.nädal N=170 N=172 N=157 Kliiniline remissioon 12% 36%* 41%* Kliiniline ravivastus 17% 41%* 48%* (CR-100) Patsiendid steroididevabal 5% (3/66) 29% (17/58)* 20% (15/74)** paranemisel≥90 päevaa

* p<0,001; adalimumabi versusplatseebo proportsioonide paariviisiline võrdlus ** p<0,02; adalimumabi versusplatseebo proportsioonide paariviisiline võrdlus a Nendest, kes said ravi alguses kortikosteroide Neist patsientidest, kellel ei olnud ravivastust 4.nädalal, saavutas 43% adalimumabi saanud patsientidest ravivastuse 12.nädalaks võrreldes 30% platseeborühma patsientidest. Need tulemused näitavad, et mõned patsiendid, kes ei saavutanud ravivastust 4.nädalaks, võivad saada kasu säilitusravi jätkamisest 12.nädalani. Ravi jätkamine kauem kui 12nädalat ei andnud tulemuseks märkimisväärselt rohkemravivastuseid (vt lõik4.2). 117/276patsiendilCD uuringustI ja 272/777 patsiendil CD uuringutestII ja III jätkati avatud ravi adalimumabiga vähemalt kolme aasta jooksul. Vastavalt 88 ja 189patsiendil säilis kliiniline remissioon. Kliiniline ravivastus (CR-100) säilis vastavalt 102 ja 233patsiendil.

Elukvaliteet

CD uuringusI ja CD uuringusII saavutati 4.nädalal haigusspetsiifilise põletikulise soolehaiguse küsimustiku (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) koguskoori statistiliselt oluline paranemine võrreldes platseeboga neil patsientidel, kes olid randomiseeritud saama kas adalimumabi 80/40mg või 160/80mg. Sama tulemus saadi ka 26. ja 56.nädalal CD uuringusIII, milles adalimumabiga ravitud rühmi võrreldi platseeborühmaga.

Uveiit täiskasvanutel

Adalimumabi ohutust ja efektiivsust hinnati mitteinfektsioosse intermediaalse, posterioorse ja panuveiidiga täiskasvanud patsientidel (välja arvatud isoleeritud anterioorse uveiidiga patsientidel) kahes randomiseeritud topeltpimedasplatseebokontrollituduuringus (UVI ja II). Patsientidele manustati platseebot või adalimumabi algannuses 80mg, millele järgnes 40mg manustamine igal teisel nädalal, alustades üks nädal pärast algannuse manustamist. Lubatud oli ühe mittebioloogilise immunosupressandi stabiilsete annuste samaaegne kasutamine. Uuringus UVI hinnati 217patsienti, kellel oli aktiivne uveiit vaatamata ravile kortikosteroididega (suukaudne prednisoon annuses 10…60mg ööpäevas). Kõikidele patsientidele manustati uuringusse kaasamisel 2nädala vältel prednisooni standardannuses 60mg ööpäevas, millele järgnes kohustuslik annuse järkjärguline vähendamine kortikosteroidi täieliku ärajätmisega 15.nädalal.

Mõlemas uuringus oli esmane efektiivsuse tulemusnäitaja aeg ravi ebaõnnestumiseni. Ravi ebaõnnestumist määratleti kui mitmekomponendilist tulemusnäitajat, mis hõlmas põletikulisi soon-ja võrkkesta ja/või põletikulisi võrkkesta veresoonte kahjustusi, eeskambris (anterior chamber, AC) olevate rakkude arvu astet, klaaskeha hägususe (vitreous haze, VH) astet ja parimat korrigeeritud nägemisteravust (best corrected visual acuity, BCVA).

Patsiendid, kes lõpetasid uuringud UVI ja UVII said registreeruda kontrollita pikaajalisse jätku- uuringusse, mille esialgne planeeritud kestus oli 78nädalat. Patsientidel lubati jätkata uuringuravimi kasutamist pärast 78.nädalat, kuni neil oli juurdepääs adalimumabile.

Kliiniline ravivastus

Mõlemad uuringud näitasid adalimumabi varajast ja püsivat toimet ravi ebaõnnestumise määrale võrreldes platseeboga (vt joonis1).

Tabel16.Aeg ravi ebaõnnestumiseni uuringutes UVI ja UVII

Analüüs N Ebaõnnestumine Mediaanaeg HRa HRa P Ravi N (%) ebaõnnestumiseni CI väärtusb Aeg ravi ebaõnnestumiseni 6.nädalal või pärast seda uuringus UVI Esmane analüüs (ITT) Platseebo 107 84 (78,5) 3,0 -- -- -- Adalimumab 110 60 (54,5) 5,6 0,50 0,36; <0,001 Aeg ravi ebaõnnestumiseni 2.nädalal või pärast seda uuringus UVII Esmane analüüs (ITT) Platseebo 111 61 (55,0) 8,3 -- -- -- Adalimumab 115 45 (39,1) NEc 0,57 0,39; 0,004 Märkus. ravi ebaõnnestumist 6.nädalal või pärast seda (uuring UVI) või 2.nädalal või pärast seda (uuring UVII)loeti episoodiks. Väljalangemised muudel põhjustel kui ravi ebaõnnestumine tsenseeriti väljalangemise ajal. a HR adalimumabi vs.platseebo puhul võrdeliste riskide regressiooni põhjal, kus ravi oli teguriks. b 2-poolne P-väärtus logaritmilisest astaktestist. c NE=ei saa hinnata. Episoode esines vähem kui pooltel ohustatud uuritavatest.

Joonis1. Kaplani-Meieri kõverad, mis võtavad kokku ravi ebaõnnestumiseni kulunud aja 6.nädalal või pärast seda (uuring UVI) või 2.nädalal või pärast seda (uuring UVII)

)%( RÄÄM ESIMUTSENNÕABE IVAR Uuring UVI Ravi Platseebo Adalimumab

Märkus. P#=platseebo (episoodide arv / ohustatute arv); A#=adalimumab (episoodide arv / ohustatute arv).

Uuringus UVI täheldati ravi ebaõnnestumise iga komponendi puhul statistiliselt olulisi erinevusi adalimumabi kasuks võrreldes platseeboga. Uuringus UVIItäheldati statistiliselt olulisi erinevusi ainult nägemisteravuse puhul, kuid teised komponendid olid arvuliselt adalimumabi kasuks.

Uuringute UVI ja UVII kontrollita pikaajalistesse jätku-uuringutesse kaasatud 424uuritavast peeti60uuritavat mittesobivateks (nt kõrvalekalded või komplikatsioonid sekundaarselt diabeetilisele retinopaatiale, katarakti operatsiooni või vitrektoomia tõttu) ning jäeti efektiivsuse põhianalüüsist välja. Allesjäänud 363patsiendist läbisid 269hinnatavat patsienti 78-nädalase avatud ravi adalimumabiga. Jälgimisandmete alusel olid 216patsienti (80,3%) haiguse latentses faasis (puudusid aktiivsed põletikukolded, eeskambri rakuaste ≤0,5+, klaaskeha hägususe aste ≤0,5+) ja said samaaegset ravi steroididega annuses ≤7,5mg ööpäevas ning 178patsienti (66,2%) olid haiguse latentses faasis ilma steroidravita. Parim korrigeeritud nägemisteravus oli kas paranenud või püsis samal tasemel (halvenemine <5 tähte) 88,6% silmades 78.nädalal. Andmed pärast 78.nädalatolid üldjuhul nende tulemustega kooskõlas, kuid pärast seda aega vähenes kaasatud subjektide arv. Üldiselt patsientidest, kes lahkusid uuringust tegi 18% seda kõrvaltoimete tõttu ning 8% ebapiisava ravivastuse tõttu adalimumabile.

Elukvaliteet

Mõlemas kliinilises uuringus mõõdeti patsiendi kirjeldatud tulemusi nägemisega seotud funktsioneerimise kohta, kasutades küsimustikku NEIVFQ25. Enamik alamskoore olid arvuliselt adalimumabi kasuks statistiliselt olulise keskmise erinevusega üldise nägemise, silmavalu, lähinägevuse, vaimse tervise ja üldskoori osas uuringus UVI ning üldise nägemise ja vaimse tervise osas uuringus UVII. Nägemisega seotud toimed ei olnud arvuliselt adalimumabi kasuks värvinägemise osas uuringus UVI ning värvinägemise, perifeerse nägemise ja lähinägevuse osas uuringus UVII.

Immunogeensus

Ravi ajal adalimumabiga võivad tekkida adalimumabivastased antikehad. Adalimumabivastaste antikehade moodustumist seostatakse adalimumabi kiirenenud kliirensi ja vähenenud efektiivsusega. Puudub ilmne korrelatsioon adalimumabivastaste antikehade olemasolu ja kõrvaltoimete esinemise vahel.

)%( RÄÄM ESIMUTSENNÕABE IVAR Uuring UVII Ravi Platseebo Adalimumab

Lapsed

Juveniilne idiopaatiline artriit (JIA)

Polüartikulaarne juveniilne idiopaatiline artriit (pJIA)

Adalimumabi ohutust ja efektiivsust hinnati kahes uuringus (pJIAI ja II) aktiivse polüartikulaarse või polüartikulaarse kuluga juveniilse idiopaatilise artriidiga lastel, kelle puhul JIA alguse tüüp oli varieeruv (kõige sagedamini oli tegemist reumatoidfaktor-negatiivse või -positiivse polüartriidi ja edasiarenenud oligoartriidiga).

pJIAI

Adalimumabi ohutust ja efektiivsust hinnati mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas paralleelrühmadega uuringus 171polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidiga lapsel (vanuses 4…17aastat). Uuringu avatud algusfaasis (open-label lead-in phase, OLLI) jagati patsiendid kahte rühma: MTX-iga (metotreksaadiga) ravitavad või MTX-iga mitteravitavad. MTX-iga mitteravitavate rühma patsiendid kas ei olnud varem üldse saanud ravi MTX-iga või olid lõpetanud ravi MTX-iga vähemalt kaks nädalat enne uuringuravimi manustamist. Patsiendid võtsid jätkuvalt mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA) ja/või prednisooni stabiilseid annuseid (≤0,2mg/kg ööpäevas või maksimaalselt 10mg/kg ööpäevas). OLLI faasis said kõik patsiendid 24mg/m2kuni maksimaalselt 40mg adalimumabi igal teisel nädalal 16nädala jooksul. Patsientide vanuseline jaotus ning väikseimad, mediaansed ja suurimad saadud annused OLLI faasis on toodud tabelis17.

Tabel17. Patsientide vanuseline jaotus ja adalimumabi saadud annus OLLI faasis

Vanuserühm 4…7aastat 31 (18,1) 10, 20 ja 25mg 8…12aastat 71 (41,5) 20, 25 ja 40mg 13…17aastat 69 (40,4) 25, 40 ja 40mg Patsiendid, kellel esines 16.ravinädalal laste ACR30 ravivastus, olid sobivad randomiseerimiseks topeltpimedasse faasi ning said kas adalimumabi 24mg/m2kuni maksimaalselt 40mg või platseebot igal teisel nädalal, järgneva 32nädala jooksul või kuni haiguse ägenemiseni. Haiguse ägenemise kriteeriumid defineeriti kui laste ACR-i 6põhikriteeriumist ≥3 halvenemine algtasemest ≥30%, ≥2aktiivse artriidiga liigest ja 6kriteeriumist mitte enam kui 1paranemine >30%. 32nädala möödumisel või haiguse ägenemisel olid patsiendid sobivad liitumaks avatud jätku-uuringuga.

Tabel18. Laste ACR30 ravivastused JIA uuringus

Rühm MTX Ilma MTX-ita Faas OLLI 16nädalat Laste ACR30 94,1% (80/85) 74,4% (64/86) ravivastus (n/N) Topeltpime faas Adalimumab/MTX Platseebo/MTX Adalimumab Platseebo 32nädalat (N=38) (N=37) (N=30) (N=28) Haiguse ägenemine 36,8% (14/38) 64,9% (24/37)b 43,3% (13/30) 71,4% 32.nädala lõpuksa (20/28)c (n/N) Mediaanaeg haiguse >32nädalat 20nädalat >32nädalat 14nädalat ägenemiseni aLaste ACR30/50/70 ravivastused 48.nädalal on oluliselt suuremad kui platseeboga ravitud patsientidel. bp=0,015 cp=0,031

Nende hulgast, kellel ilmnes ravivastus 16.nädalal (n=144), säilisid avatud jätku-uuringus laste ACR 30/50/70/90 ravivastused kuni kuue aasta jooksul patsientidel, kes said adalimumabi kogu uuringu vältel. Kõik 19uuritavat, kellest 11kuulusid ravi algul vanuserühma 4...12aastat ja 8kuulusid ravi algul vanuserühma 13...17aastat, said ravi 6aastat või kauem.

Üldised ravivastused olid valdavalt paremad ning antikehad tekkisid väiksemal hulgal patsientidel, kui neid raviti adalimumabi ja MTX-i kombinatsiooniga võrreldes adalimumabi monoteraapiaga. Neid tulemusi arvestadessoovitatakse adalimumabi kasutada kombinatsioonis MTX-iga või monoteraapiana patsientidel, kellel MTX-i kasutamine ei ole kohane (vt lõik4.2).

pJIAII

Adalimumabi ohutust ja efektiivsust hinnati avatud mitmekeskuselises uuringus 32mõõduka kuni raske aktiivse polüartikulaarse JIA diagnoosiga lapsel (vanuses 2...<4aastat või 4-aastased ja vanemad kehakaaluga <15kg). Patsientidele manustati adalimumabi annuses 24mg/m2kehapinna kohta, maksimaalse annusega 20mg igal teisel nädalal ühekordse subkutaanse süstena vähemalt 24nädala jooksul. Uuringu ajal kasutas enamik uuritavatest samaaegselt MTX-i, väike osa patsientidest kasutas kortikosteroide või MSPVA-sid.

Laste ACR30 ravivastused 12. ja 24.nädalal olid kogutud andmete alusel vastavalt 93,5% ja 90,0%. Laste ACR50/70/90 ravivastused 12. ja 24.nädalal olid vastavalt 90,3%/61,3%/38,7% ja 83,3%/73,3%/36,7%. 24.nädalal ravile allunud (laste ACR30) patsientidest (n=27 patsienti 30-st) säilis ravivastus kuni nädalani 60 OLE faasis patsientidel, kessaid adalimumabi kogu selle aja jooksul. Kokkuvõttes said 20uuritavat ravi 60nädalat või kauem.

Entesiidiga seotud artriit

Adalimumabi ohutust ja efektiivsust hinnati mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas uuringus 46lapsel (vanuses 6...17aastat), kellel oli mõõdukas entesiidiga seotud artriit. Patsiendid randomiseeriti saama 12nädala jooksul igal teisel nädalal kas adalimumabi 24mg/m2kehapinna kohta maksimaalselt kuni 40mg või platseebot. Topeltpimedale perioodile järgnes avatudperiood, mille jooksul patsientidele manustati veel kuni 192nädalat adalimumabi igal teisel nädalal subkutaanselt annuses 24mg/m2kehapinna kohta maksimaalselt kuni 40mg. Esmane tulemusnäitaja oli aktiivse artriidi nähtudega (turse, mille põhjuseks ei olnud liigese deformatsioon, või liigesed, mille liikuvus oli piiratud pluss valu ja/või hellus) liigeste arvu protsentuaalne muutus 12.nädalal võrreldes algtasemega. Adalimumabi rühmas oli keskmine protsentuaalne vähenemine –62,6% (protsentuaalse muutusemediaanväärtus –88,9%) ja platseeborühmas –11,6% (protsentuaalse muutuse mediaanväärtus –50,0%). Aktiivse artriidiga liigeste arvu vähenemine jäi püsima ka avatud faasi jooksul kuni 156.nädalani 26uuringus jätkanud adalimumabi rühma patsiendil 31-st (84%). Suuremal osal patsientidest esines, küll mitte statistiliselt olulisel määral, kliiniline paranemine teiseste tulemusnäitajate osas, nagu entesiidikollete arv, valulike liigeste arv, turses liigeste arv, laste ACR50 ravivastus ja laste ACR70 ravivastus. Naastuline psoriaas lastel

Adalimumabi efektiivsust hinnati randomiseeritud topeltpimedas kontrollitud uuringus 114vähemalt 4-aastasel lapsel, kellel oli raske krooniline naastuline psoriaas (defineeritud kui PGA (Physician’s Global Assessment, arsti üldhinnang) ≥4 või BSA (Body Surface Area, kehapindala) haaratus >20% või BSA haaratus >10%, kui lesioonid on väga paksud, või PASI (Psoriasis Area and Severity Index, psoriaasi ulatuse ja raskuse indeks) ≥20 või ≥10 koos näo, suguelundite või käte/jalgade kliiniliselt olulise haaratusega) ja kellel ei ole saavutatud piisavat ravivastust paikse raviga ja päikese-või valgusteraapiaga.

Patsientidele manustati adalimumabi annuses 0,8mg/kg igal teisel nädalal (kuni 40mg), 0,4mg/kg igal teisel nädalal (kuni 20mg) või metotreksaati 0,1…0,4mg/kg üks kord nädalas (kuni 25mg). 16.nädalal oli positiivne ravivastus (nt PASI75) sagedasem nende patsientide seas, kes randomiseeriti

0,8mg/kg adalimumabi rühma, võrreldes nendega, kes randomiseeriti saama 0,4mg/kg igal teisel nädalal või MTX-i.

Tabel19. Naastuline psoriaas lastel: efektiivsuse tulemused 16.nädalal

PASI75b 12 (32,4%) 22 (57,9%) PGA: puhas/minimaalnec 15 (40,5%) 23 (60,5%) a MTX=metotreksaat b p=0,027; adalimumab 0,8mg/kg versusMTX c p=0,083; adalimumab 0,8mg/kg versusMTX

Patsientidel, kes saavutasid PASI75 ravivastuse ja kellel oli PGA hinnang „puhas“ või „minimaalne“, jäeti ravi ära kuni 36nädalaks ning neid jälgiti haiguse üle kontrolli kadumise suhtes (st PGA halvenemine vähemalt 2astme võrra). Seejärel alustati taas ravi adalimumabiga 0,8mg/kg igal teisel nädalal, mis kestis veel 16nädalat, ja leiti, et ravivastuse määrad olid korduva ravi ajal samasugused nagu eelnenud topeltpimedal perioodil: PASI75 ravivastus 78,9% (15uuritaval 19-st) ja PGA „puhas“ või „minimaalne“ 52,6% (10uuritaval 19-st).

PASI75 ja PGA („puhas“ või „minimaalne“) ravivastused säilisid uuringu avatud faasis veel kuni 52nädala jooksul ilma uute ohutusalaste leidudeta.

Crohni tõbi lastel

Adalimumabi uuriti mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas kliinilises uuringus, mis oli kavandatud selleks, et hinnata induktsioon-ja säilitusravi ohutust ja efektiivsust kehakaalust sõltuvates annustes (<40kg või ≥40kg) 192lapsel vanusevahemikus 6...17(kaasa arvatud) aastat, kellel oli mõõdukas kuni raske Crohni tõbi (CD), mis on määratletud kui laste Crohni tõve aktiivsuse indeksi (Paediatric Crohn’s Disease Activity Index, PCDAI) skoor >30. Uuritavad pidid olema mitte allunud Crohni tõve tavaravile (sh kortikosteroid ja/või immunomodulaator). Uuritavad võisid olla ka eelnevalt kaotanud ravivastuse või isikud, kes ei talunud infliksimabi. Kõik uuritavad said avatud induktsioonravi annuses, mis põhines nende ravi alguse kehakaalul: 160mg 0-nädalal ja 80mg 2.nädalal uuritavatel kehakaaluga ≥40kg ja vastavalt 80mg ja 40mg uuritavatel kehakaaluga <40kg.

4.nädalal randomiseeriti uuritavad 1:1 vahekorras saama ravi nendekehakaalu järgi kas väikse annuse või standardannuse säilitusskeemi järgi, nagu on esitatud tabelis20.

Tabel20. Säilitusskeem

Patsiendi kehakaal Väike annus Standardannus

<40kg 10mg igal teisel nädalal 20mg igal teisel nädalal ≥40kg 20mg igalteisel nädalal 40mg igal teisel nädalal

Efektiivsuse tulemused

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli kliiniline remissioon26.nädalal, mis oli määratud kui PCDAI skoor ≤10.

Kliinilise remissiooni ja kliinilise ravivastuse (määratud kui PCDAI skoori vähenemine vähemalt 15punkti võrra võrreldes algväärtusega) määrad on esitatud tabelis21. Kortikosteroidide või immunomodulaatoritega ravikatkestamise määrad on toodud tabelis22.

Tabel21. Laste CD uuring –PCDAI kliiniline remissioon ja ravivastus

26.nädal Kliiniline remissioon 38,7% 28,4% 0,075 Kliiniline ravivastus 59,1% 48,4% 0,073 52.nädal Kliiniline remissioon 33,3% 23,2% 0,100 Kliiniline ravivastus 41,9% 28,4% 0,038 * p-väärtus võrdluses standardannus versusväike annus.

Tabel22. Laste CD uuring –kortikosteroidide või immunomodulaatoritega ravikatkestamine ja fistulite remissioon

Kortikosteroididega ravikatkestamine N=33 N=38 26.nädal 84,8% 65,8% 0,066 52.nädal 69,7% 60,5% 0,420 Immunomodulaatoritega ravi katkestamine2 52.nädal 30,0% 29,8% 0,983 Fistulite remissioon3 N=15 N=21 26.nädal 46,7% 38,1% 0,608 52.nädal 40,0% 23,8% 0,303 1 p-väärtus võrdluses standardannus versusväike annus. 2 Ravi immunosupressantidega võis katkestada ainult 26.nädalal või hiljem uuringuarsti äranägemisel, kui uuritav vastas kliinilise ravivastuse kriteeriumitele. 3 Määratud kui kõigi nende fistulite sulgumine, mis lekkisid ravi alguses vähemalt kahel järjestikusel visiidil pärast ravi algust. Statistiliselt olulist kehamassiindeksi ja kasvu kiiruse suurenemist (paranemist) ravi algusest 26. ja 52.nädalani täheldati mõlemas ravirühmas.

Statistiliselt ja kliiniliselt olulist paranemist võrreldes ravi algusega täheldati mõlemas ravirühmas ka elukvaliteedi parameetrite osas (sh IMPACTIII).

Sada patsienti (n=100) laste CD uuringust jätkas osalemist avatud pikaajalises jätku-uuringus. Pärast 5aastat kestnud ravi adalimumabiga oli 74,0% (37/50) 50uuringus jätkavast patsiendist endiselt kliinilises remissioonis ja 92,0% (46/50) patsientidest püsis kliiniline ravivastus PCDAI skoori põhjal. Uveiit lastel

Adalimumabi efektiivsust ja ohutust hinnati randomiseeritud topeltpimedas kontrollitud uuringus 90aktiivse JIA-ga seostatud mitteinfektsioosse anterioorse uveiidiga lapsel vanuses 2...<18aastat, kelle haigus ei olnud allunud vähemalt 12nädalat kestnud ravile metotreksaadiga. Patsientidele manustati kas platseebot või 20mg adalimumabi (patsiendid kehakaaluga <30kg) või 40mg adalimumabi (≥30kg) igal teisel nädalal kombinatsioonis nende algse metotreksaadi annusega.

Esmane tulemusnäitaja oli aeg ravi ebaõnnestumiseni. Ravi ebaõnnestumise kriteeriumid olid silmapõletiku halvenemine või püsiv mitteparanemine, osaline paranemine koos püsiva kaasneva silmahaiguse tekkega või kaasnevate silmahaiguste halvenemine, samaaegselt teiste mittelubatud ravimite kasutamine ja ravi katkestamine pikemaks ajaks.

Kliiniline ravivastus

Adalimumab pikendas märkimisväärselt aega ravi ebaõnnestumiseni võrreldes platseeboga (vt joonis2, P<0,0001 logaritmilisest astaktestist). Mediaanaeg ravi ebaõnnestumiseni oli 24,1nädalat platseebot saanud uuritavatel, samas kui mediaanaeg ravi ebaõnnestumiseni ei olnud määratav adalimumabiga ravitud uuritavatel, sest ravi ebaõnnestus vähem kui pooltel nendest uuritavatest. Adalimumab vähendas märkimisväärselt ravi ebaõnnestumise riski: 75% võrreldes platseeboga, nagu näidatud riskitiheduste suhtega (hazard ratio, HR=0,25 [95% CI: 0,12; 0,49]).

Joonis2. Kaplani-Meieri kõverad, mis võtavad kokku ravi ebaõnnestumiseni kulunud aja laste uveiidi uuringus

Märkus. P=platseebo (ohustatute arv); H=adalimumab (ohustatute arv).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine ja jaotumine

Pärast 24mg/m2(maksimaalselt40mg) subkutaanset manustamist igal teisel nädalal polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidiga (JIA) patsientidele vanuses 4...17aastat oli adalimumabi keskmine minimaalne püsikontsentratsioon (väärtused mõõdetud vahemikus 20...48.nädal) seerumis 5,6±5,6μg/ml (CV102%) adalimumabi manustamisel ilma samaaegse metotreksaadita ja 10,9±5,2μg/ml (CV47,7%) adalimumabi ja metotreksaadi samaaegse manustamise korral.

adalimumabi manustamisel ilma samaaegse metotreksaadita ja 7,9±5,6μg/ml (CV71,2%) adalimumabi ja metotreksaadi samaaegse manustamise korral.

Pärast 24mg/m2(maksimaalselt40mg) subkutaanset manustamist igal teisel nädalal entesiidiga seotud artriidiga 6…17-aastastele patsientidele oli adalimumabi keskmine minimaalne püsikontsentratsioon (väärtused mõõdetud 24.nädalal) seerumis 8,8±6,6μg/ml adalimumabi manustamisel ilma samaaegse metotreksaadita ja 11,8±4,3μg/ml adalimumabi ja metotreksaadi samaaegse manustamise korral.

Mõõduka kuni raske Crohni tõvega lastel oli adalimumabi induktsioonannus avatud uuringus olenevalt kehakaalust (piiriks oli 40kg) 0-nädalal ja 2.nädalal vastavalt 160/80mg või 80/40mg. 4.nädalal randomiseeriti patsiendid säilitusravi rühmadesse vahekorras1:1 saama kas standardannust (40/20mg igal teisel nädalal) või väikest annust (20/10mg igal teisel nädalal) olenevalt kehakaalust. 4.nädalal saavutatud adalimumabi keskmine (±SD) minimaalne kontsentratsioon seerumis oli 15,7±6,6μg/ml patsientidel kehakaaluga ≥40kg (160/80mg) ja 10,6±6,1μg/ml patsientidel kehakaaluga <40kg (80/40mg).

Ekspositsiooni ja ravivastuse seos lastel JIA (pJIA ja ERA) patsientidelt kogutud kliiniliste uuringuandmete alusel täheldati ekspositsiooni ja ravivastuse vahelist seost plasmakontsentratsioonide ja laste ACR50 ravivastuse puhul. Adalimumabi näiv plasmakontsentratsioon, mille juures saavutati pool võimalikust maksimaalsest laste ACR50 ravivastusest (EC50), oli 3μg/ml (95% CI: 1…6μg/ml).

Raske kroonilise naastulise psoriaasiga lastel tõestatiadalimumabi ekspositsiooni ja ravivastuse vaheline seos kontsentratsiooni ja efektiivsuse puhul vastavalt PASI75 ravivastusega ja PGA hinnanguga „puhas“kuni „minimaalne“. PASI75 ravivastused ja PGA hinnangud „puhas“kuni „minimaalne“sagenesid adalimumabi kontsentratsioonide suurenemisel, mõlemad sarnase näiva EC50-ga, mis oli ligikaudu 4,5μg/ml (95% CI vastavalt 0,4…47,6 ja 1,9…10,5).

Täiskasvanud

ja keskmine terminaalne poolväärtusaeg ligikaudu 2nädalat. Raske reumatoidartriidiga patsientidelt võetud sünoviaalvedelikus oli adalimumabi kontsentratsioon 31…96% kontsentratsioonist seerumis.

Pärast 40mg adalimumabi subkutaanset manustamist igal teisel nädalal reumatoidartriidiga (RA) täiskasvanud patsientidele oli keskmine minimaalne püsikontsentratsioon ligikaudu 5μg/ml (ilma samaaegselt metotreksaati manustamata) ja 8…9μg/ml (metotreksaadi samaaegse manustamise korral). Adalimumabi minimaalne püsikontsentratsioon seerumis suurenes peaaegu proportsionaalselt annusega pärast 20, 40 ja 80mg subkutaanset manustamist igal teisel nädalal või igal nädalal.

Psoriaasiga täiskasvanud patsientidel oli ravimi keskmine minimaalne püsikontsentratsioon adalimumabi monoteraapia ajal (annuses 40mg igal teisel nädalal) 5μg/ml.

Crohni tõvega patsientidel saavutatakse induktsiooniperioodi jooksul adalimumabi 80mg küllastusannusega 0-nädalal, millele järgneb adalimumabi 40mg annus 2.nädalal, adalimumabi minimaalne kontsentratsioon seerumis ligikaudu 5,5μg/ml. Induktsiooniperioodi jooksul saavutatakse adalimumabi 160mg küllastusannusega 0-nädalal, millele järgneb adalimumabi 80mg annus 2.nädalal, adalimumabi minimaalne kontsentratsioon seerumis ligikaudu 12μg/ml. Keskmist minimaalset püsikontsentratsiooni ligikaudu 7μg/ml täheldati Crohni tõvega patsientidel, kes said adalimumabi 40mg säilitusannuse igal teisel nädalal.

Uveiidiga täiskasvanud patsientidel viis adalimumabi 80mg küllastusannuse manustamisega 0-nädalal, millele järgnes 40mg adalimumabi manustamine igal teisel nädalal alates 1.nädalast, keskmistepüsikontsentratsiooni väärtuste 8…10μg/mlsaavutamiseni.

Populatsiooni farmakokineetika ja farmakokineetika/farmakodünaamika mudeli ja simulatsiooni põhjal leiti, et adalimumabi ekspositsioon ja efektiivsus patsientidel, kes said ravi 80mg annusega igal teisel nädalal, on võrreldavad 40mg manustamisega igal nädalal (sh reumatoidartriidi, mädase hidradeniidi, haavandilise koliidi, Crohni tõve või psoriaasiga täiskasvanud patsiendid, mädane hidradeniit noorukitel ja Crohni tõvega lapsed kehakaaluga ≥40kg).

Eritumine

Enam kui 1300RA-ga patsiendilt saadud andmetega tehtud populatsiooni farmakokineetika analüüsid näitasid adalimumabi näivat kiiremat kliirensit kehakaalu suurenemise korral. Pärast kehakaalu erinevuste korrigeerimist tundus sool ja vanusel olevat minimaalne mõju adalimumabi kliirensile. Vaba adalimumabi (mis ei ole seondunud adalimumabivastaste antikehadega) sisaldus seerumis oli väiksem nendel patsientidel, kellel olid adalimumabivastased antikehad määratavad. Maksa-või neerukahjustus

Adalimumabi ei ole uuritud maksa-või neerukahjustusega patsientidel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Üksikannuse toksilisuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Embrüofetaalse arengutoksilisuse / perinataalse arengu loomkatse on tehtud makaakidel, kellele manustati 0, 30 ja 100mg/kg (9…17makaaki rühmas), ning ei leitud mingeid tõendeid adalimumabist tingitud kahjulikku toime kohta loodetele. Adalimumabiga ei ole tehtud kartsinogeensusuuringuid ega fertiilsuse ja postnataalse toksilisuse tavahindamist, kuna puuduvad sobivad antikehamudelid, millel oleks vähene ristreaktiivsus närilise TNF-iga ja närilistel tekkivate neutraliseerivate antikehadega.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

L-histidiin L-histidiinvesinikkloriidmonohüdraat Sahharoos Edetaatdinaatriumdihüdraat L-metioniin Polüsorbaat80 Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

3aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C…8°C). Mitte lasta külmuda. Hoida süstel välispakendis, valguse eest kaitstult.

Üksikut Amsparity süstlit võib hoida temperatuuril kuni 30°C kuni 30päeva. Süstalt tuleb hoida valguse eest kaitstult ning see tuleb ära visata, kui seda ei ole kasutatud 30päeva jooksul.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Amsparity 20mg süstelahus ühekordselt kasutatavas süstlis (Itüüpi klaas), millel on kolvistopper (klorobutüülkummi) ja nõelakattega(termoplastne elastomeer) nõel.

Pakend:  2süstlit (0,4ml steriilset lahust) ja 2alkoholipadjakest, kumbki süstel on blisterpakendis.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/19/1415/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev:13. veebruar 2020 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:19.september2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu/.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Amsparity 40mg/0,8ml süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks 0,8ml üheannuseline viaal sisaldab 40mg adalimumabi.

Adalimumab on rekombinantne inimese monoklonaalne antikeha, mis on toodetud hiina hamstri munasarjarakkudel.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Amsparity 40mg/0,8ml süstelahus sisaldab0,16mg polüsorbaat80 ühes 0,8ml üheannuselises viaalis, mis vastab0,2mg/ml polüsorbaat80-le.

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus (süstevedelik).

Läbipaistev värvitu kuni kergelthelepruun lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Juveniilne idiopaatiline artriit

Polüartikulaarne juveniilne idiopaatiline artriit

Naastuline psoriaas lastel

Mädane hidradeniit noorukitel

Amsparity on näidustatud aktiivse mõõduka kuni raske mädase hidradeniidi (acne inversa) raviks noorukitel alates 12.eluaastast, kelle ravivastus süsteemsele mädase hidradeniidi tavaravile on ebapiisav (vt lõigud5.1 ja 5.2).

Crohni tõbi lastel

Amsparity on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõve raviks lastel (alates 6aasta vanusest), kelle ravivastus tavaravile, sh esmasele toitumisteraapiale ning kortikosteroididele ja/või immunomodulaatoritele on ebapiisav või kes ei talu või kellel on vastunäidustus selliste ravikuuride suhtes.

Haavandiline koliit lastel

Amsparity on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivsusega haavandilise koliidi raviks lastel (alates 6.eluaastast), kelle ravivastus tavaravile, sh kortikosteroididele ja/või 6-merkaptopuriinile (6-MP) või asatiopriinile (azathioprine, AZA) on ebapiisav või kellel on talumatus või meditsiinilised vastunäidustused selliste ravikuuride suhtes.

Uveiit lastel

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Pärast õige süstimistehnika omandamistvõivad patsiendid endale Amsparity’t ise süstida, kui arst seda lubab, ning vajadusel tagatakse meditsiiniline jälgimine.

Amsparity’ga ravi ajal tuleb optimeerida teised samaaegsed ravikuurid (nt kortikosteroidid ja/või immunomoduleerivad ained). Annustamine

Lapsed

Juveniilne idiopaatiline artriit

Polüartikulaarne juveniilne idiopaatiline artriit (alates 2aasta vanusest)

Tabel1.Amsparity annus polüartikulaarse juveniilse artriidiga patsientidel

Patsiendi kehakaal Annustamisskeem 10kg...<30kg 20mg igal teisel nädalal

Puudub adalimumabi asjakohane kasutus alla 2-aastastel patsientidel antud näidustusel.

Amsparity võib olla saadaval ka teiste tugevuste ja/või ravimvormidena, sõltuvalt individuaalsest ravivajadusest.

Entesiidiga seotud artriit

Amsparity soovitatav annus entesiidiga seotud artriidiga patsientidele alates 6aasta vanusest põhineb kehakaalul (tabel2). Amsparity’t manustatakse igal teisel nädalal subkutaanse süstena.

Tabel2.Amsparity annus entesiidiga seotud artriidiga patsientidel

Patsiendi kehakaal Annustamisskeem 15kg...<30kg 20mg igal teisel nädalal

Adalimumabi ei ole uuritud entesiidiga seotud artriidiga lastel, kes on nooremad kui 6aastat.

Amsparity võib olla saadaval ka teiste tugevuste ja/või ravimvormidena, sõltuvalt individuaalsest ravivajadusest.

Naastuline psoriaas lastel

Amsparity soovitatav annus naastulise psoriaasiga patsientidele vanuses 4...17aastat põhineb kehakaalul (tabel3). Amsparity’t manustatakse subkutaanse süstena.

Tabel3.Amsparity annus naastulise psoriaasiga lastel

Patsiendi kehakaal Annustamisskeem 15kg...<30kg Algannus 20mg, seejärel 20mg igal teisel

Kui 16nädala jooksul patsiendil ravivastust ei teki, tuleb ravi jätkamist hoolikalt kaaluda.

Kui Amsparity’ga kordusravi on näidustatud, tuleb kinni pidada eespool kirjeldatud juhenditest ravimi annustamise ja ravi kestuse kohta.

Adalimumabi ohutust naastulise psoriaasiga lastel hinnati keskmiselt 13kuu jooksul.

Puudub adalimumabi asjakohane kasutus alla 4-aastastel lastel antud näidustusel.

Amsparity võib olla saadaval ka teiste tugevuste ja/või ravimvormidena, sõltuvalt individuaalsest ravivajadusest. Mädane hidradeniit noorukitel (alates 12aasta vanusest,kehakaaluga vähemalt 30kg)

Mädase hidradeniidiga noorukitel ei ole adalimumabi kliinilisi uuringuid tehtud.

Nendele patsientidele ette nähtud adalimumabi annus on määratud farmakokineetilise modelleerimise ja simulatsiooni põhjal (vt lõik5.2).

Amsparity soovitatav subkutaanne süsteannus on 80mg 0-nädalal, millele järgneb 40mg igal teisel nädalal alates 1.nädalast.

Noorukitel, kes ei ole saavutanud piisavat ravivastust Amsparity 40mg manustamisel igal teisel nädalal, võib kaaluda annuse suurendamist 40mg-ni igal nädalal või 80mg-ni igal teisel nädalal.

Amsparity’ga ravi ajal võib vajaduse korral jätkata antibiootikumide kasutamist. Amsparity’ga ravi ajal on soovitatav loputada mädase hidradeniidi koldeid igapäevaselt paikse antiseptilise ainega.

Ravi jätkamist üle 12nädala tuleb hoolega kaaluda patsiendil, kes ei ole selle aja jooksul saavutanud paranemist.

Ravi katkestamise järgselt võib Amsparity’t vajaduse korral uuesti kasutada.

Regulaarselt tuleb hinnata ravi pikaajalisest jätkamisest saadavat kasu ja sellega seotud riske (vt täiskasvanute andmed lõigus5.1).

Puudub adalimumabi asjakohane kasutus alla 12-aastastel lastel antud näidustusel.

Amsparity võib olla saadaval ka teiste tugevuste ja/või ravimvormidena, sõltuvalt individuaalsest ravivajadusest.

Crohni tõbi lastel

Amsparity soovitatav annus Crohni tõvega patsientidele vanuses 6....17aastat põhineb kehakaalul (tabel4). Amsparity’t manustatakse subkutaanse süstena.

Tabel4.Amsparity annus Crohni tõvega lastel

Patsientidel, kelle ravivastus on puudulik, võib olla kasu annuse suurendamisest:  <40kg: 20mg igal nädalal  ≥40kg: 40mg igal nädalal või 80mg igal teisel nädalal

Ravi jätkamist patsiendil, kellel ei ole 12.nädalaks ravivastust, tuleb hoolikalt kaaluda.

Puudub adalimumabi asjakohane kasutus alla 6-aastastel lastel antud näidustusel.

Amsparity võib olla saadaval ka teiste tugevuste ja/või ravimvormidena, sõltuvalt individuaalsest ravivajadusest.

Haavandiline koliit lastel

Soovitatav Amsparity annus haavandilise koliidiga patsientidele vanuses 6…17aastat põhineb kehakaalul (tabel5). Amsparity’tmanustatakse subkutaanse süstena.

Tabel5. Amsparity annus haavandilise koliidiga lastel

Patsiendi Induktsioonannus Säilitusannus alates 4.nädalast* kehakaal <40kg  80mg 0-nädalal (kaks 40mg süstet ühel 40mg igal teisel nädalal  40mg 2.nädalal (üks 40mg süste) ≥40kg  160mg 0-nädalal (neli 40mg süstet ühel 80mg igal teisel nädalal  80mg2.nädalal (kaks 40mg süstet ühel * Lapsed, kes saavad Amsparitykasutamise ajal 18-aastaseks, peavad jätkama määratud säilitusannusega.

Ravi jätkamist üle 8nädala tuleb hoolikalt kaaluda patsientidel, kellel ei ole selle aja jooksul ravivastust tekkinud.

Puudubadalimumabiasjakohane kasutus lastel vanuses alla 6aasta antudnäidustusel.

Amsparityvõib olla saadaval ka teiste tugevuste ja/või ravimvormidena,sõltuvalt individuaalsest ravivajadusest.

Uveiit lastel

Amsparity soovitatav annus uveiidiga lastelealates 2aasta vanusestpõhineb kehakaalul (tabel6). Amsparity’t manustatakse subkutaanse süstena.

Laste uveiidi puhul puudub adalimumabiga ravi kogemus ilma samaaegse ravita metotreksaadiga.

Tabel6.Amsparity annus uveiidiga lastel

Patsiendi kehakaal Annustamisskeem

Puudub adalimumabi asjakohane kasutus alla 2-aastastel lastel antud näidustusel.

Pikaajalise ravi korral on soovitatav kord aastashinnata ravi jätkamise kasu/riski suhet(vt lõik5.1).

Amsparity võib olla saadaval ka teiste tugevuste ja/või ravimvormidena, sõltuvalt individuaalsest ravivajadusest.

Neeru-ja/või maksakahjustus Nendel patsientidel ei ole adalimumabi uuritud, mistõttu ei saa annustamissoovitusi anda.

Manustamisviis

Amsparity’t manustatakse subkutaanse süstena. Täpsed juhised on pakendi infolehes.

Amsparity on saadaval ka teiste tugevuste ja ravimvormidena.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Aktiivne tuberkuloos või teisedrasked infektsioonid, ntsepsis ja oportunistlikud infektsioonid (vt lõik4.4).

Mõõdukas ja raske südamepuudulikkus (NYHA III/IVklass) (vt lõik4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Infektsioonid

TNF-i antagoniste võtvad patsiendid on vastuvõtlikumad tõsistele infektsioonidele. Kopsufunktsiooni kahjustus võib suurendada infektsioonide arenemise riski. Seetõttu tuleb patsiente enne ja pärast ravi Amsparity’ganing selle ajal hoolikalt jälgida infektsioonide, sealhulgas tuberkuloosi suhtes. Kuna adalimumabi eritumine võib kesta kuni neli kuud, peab jälgimine jätkuma kogu selle perioodi kestel.

Hoolega tuleb jälgida ja ningneile tuleb teha teostada täielik diagnostiline hindamine patsientidele, kellel tekib Amsparity’ga ravi ajal uus infektsioon. Kui patsiendil ilmneb uus raske infektsioon või sepsis, tuleb Amsparity manustamine katkestada ning alustada sobiva antimikroobse või seenevastase raviga kuni kontrolli saavutamiseni infektsiooni üle. Arstid peavad ettevaatusega kaaluma Amsparity kasutamist patsientidel, kellel on anamneesis retsidiveeruv infektsioon või haigused, mis võivad luua eelsoodumuse infektsioonide tekkeks, sh samaaegne immunosupressiivsete ravimite kasutamine. Tõsisedinfektsioonid

Tuberkuloos

Aktiivse tuberkuloosi diagnoosimisel ei tohi Amsparity’ga ravi alustada (vt lõik4.3).

Kõigil alljärgnevatel juhtudel tuleb kasu/riski suhet enne ravi alustamist väga hoolikalt kaaluda.

Kui patsiendil kahtlustatakse latentset tuberkuloosi, tuleb konsulteerida tuberkuloosi ravis kogemust omava arstiga.

Latentse tuberkuloosi diagnoosimisel tuleb enne Amsparity’ga ravi alustamist rakendada sobivat ravi koos tuberkuloosi ennetava raviga vastavaltkohalikelesoovitustele.

Adalimumabi saavatel patsientidel on täheldatud oportunistlikke infektsioone, sh invasiivseid seeninfektsioone. Neid infektsioone ei ole TNF-i antagoniste võtvatel patsientidel alati ära tuntud ning see on põhjustanud sobiva ravi hilinemist, lõppedes mõnikord surmaga.

Patsientidel, kellel tekivad nähud ja sümptomid, nagu palavik, halb enesetunne, kaalulangus, higistamine, köha, düspnoe ja/või kopsuinfiltraadid või teised rasked süsteemsed haigused, koos kaasuva šokiga või ilma, tuleb kahtlustada invasiivset seeninfektsiooni ning Amsparity manustamine koheselt lõpetada. Diagnoosimine ja empiirilise seenevastase ravi alustamine peab toimuma koostöös arstiga, kellel on kogemus invasiivsete seeninfektsioonidega patsientide ravimisel.

B-hepatiidi reaktivatsioon

Amsparity’ga ravi vajavaid HBV kandjaid tuleb kogu ravi jooksul ja mõne kuu jooksul pärast ravi lõppu hoolikalt jälgida aktiivse HBV infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes. Puuduvad piisavad andmed samaaegselt viirusvastast ja TNF-i antagonistiga ravi saavate patsientide ravimise kohta, vältimaks HBV reaktivatsiooni. Patsientidel, kellel areneb HBV reaktivatsioon, tuleb Amsparity’ga ravi katkestada ja alustada efektiivset viirusvastast ravi koos sobiva toetava raviga.

Neuroloogilised reaktsioonid

TNF-i antagonistide (sealhulgas adalimumab) kasutamist on harvadel juhtudel seostatud kesknärvisüsteemi demüeliniseeriva haiguse, sh hulgiskleroosi ja optilise neuriidi ning perifeerse närvisüsteemi demüeliniseeriva haiguse, sh Guillaini-Barré sündroomi kliiniliste sümptomite ja/või röntgenleiu uue avaldumise või süvenemisega. Arstid peavad ettevaatusega kaaluma Amsparity kasutamist olemasoleva või hiljuti avaldunud kesk-või perifeerse närvisüsteemi demüeliniseeriva haigusega patsientidel; ükskõik millise nimetatud haiguse tekkimisel tuleb kaaluda Amsparity’ga ravi lõpetamist. Intermediaalse uveiidi ja kesknärvisüsteemi demüeliniseerivate haiguste vahel esineb teadaolev seos. Mitteinfektsioosse intermediaalse uveiidiga patsientidele tuleb neuroloogiline uurimine teha enne Amsparity’ga ravi alustamist ja regulaarselt ravi ajal, et hinnata neid olemasolevate või tekkivate kesknärvisüsteemi demüeliniseerivate haiguste suhtes.

Allergilised reaktsioonid

Kliinilistes uuringutes esines adalimumabikasutamisega seotud raskeid allergilisi reaktsioone harva. Adalimumabiga seotud mitteraskeid allergilisi reaktsioone täheldati kliinilistes uuringutes aeg-ajalt. Adalimumabi manustamise järgselton teatatud rasketest allergilistest reaktsioonidest, sh anafülaksiast. Anafülaktilise reaktsiooni või muu raske allergilise reaktsiooni tekkimisel tuleb Amsparity manustamine kohe lõpetada ja alustada sobivat ravi.

Immunosupressioon

Pahaloomulised kasvajad ja lümfoproliferatiivsed haigused

TNF-i antagonistidega tehtud kliiniliste uuringute kontrolliga osades täheldati TNF-i antagonisti saavate patsientide hulgas rohkem pahaloomulisi kasvajaid, sealhulgas lümfoomijuhte, võrreldes kontrollrühmapatsientidega. Siiski oli nende juhtude esinemissagedus harv. Turuletulekujärgselt on teatatud leukeemia juhtudest patsientidel, kes said ravi TNF-i antagonistiga. Pikaajalise, kõrge aktiivsusega, põletikulisereumatoidartriidiga patsientidel on suurenenud risk lümfoomi või leukeemia tekkeks, mis komplitseerib riski hindamist. Praeguste teadmiste juures ei saa TNF-i antagonistidega ravitud patsientidel lümfoomide, leukeemia ja teiste pahaloomuliste kasvajate võimalikku tekkeriski välistada. TNF-i antagonistidega, sh adalimumabiga ravitud (ravi algus vanuses ≤18aastat) laste, noorukite ja noorte täiskasvanute (kuni 22-aastaste) seas on turuletulekujärgselt teatatud pahaloomulistest kasvajatest, mis mõnikord on lõppenud surmaga. Ligikaudu pooltel juhtudel oli tegemist lümfoomiga. Ülejäänud juhud hõlmasid mitmeid erinevaid pahaloomulisi kasvajaid, sealhulgas harvaesinevaid pahaloomulisi kasvajaid, mida tavaliselt seostatakse immunosupressiooniga. TNF-i antagonistidega ravitud lastel ja noorukitel ei saa välistada riski pahaloomuliste kasvajate tekkeks.

6-merkaptopuriini ja adalimumabi samaaegsel kasutamisel esinevat võimalikku riski tuleb hoolikalt kaaluda. Ei saa välistada hepatospleenilise T-rakulise lümfoomi teket patsientidel, keda ravitakse Amsparity’ga (vt lõik4.8).

Uuringuid ei ole tehtudpatsientidel, kellel on anamneesis pahaloomuline kasvaja või kellel on adalimumabiga ravi jätkamisel tekkinud pahaloomuline kasvaja. Seega tuleb nendel patsientidel kaaluda ravi adalimumabiga erilise ettevaatusega (vt lõik4.8).

Uurimuslikus kliinilises uuringus, milles hinnati teise TNF-i antagonisti infliksimabi kasutamist mõõduka kuni raske kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (KOK) patsientidel, täheldati infliksimabiga ravi saanud patsientidel rohkem pahaloomulisikasvajaid(peamiselt kopsu-või pea-ja kaelapiirkonnas) võrreldes kontrollrühma patsientidega. Kõik patsiendid olid minevikus rohkelt suitsetanud. Seetõttu peabolema ettevaatlik TNF-i antagonisti määramisel kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega patsientidele ning patsientidele, kellel pahaloomuliste kasvajate tekkeoht on suurenenud rohke suitsetamise tõttu.

Hematoloogilised reaktsioonid

TNF-i antagonistidega seoses on harva teatatud pantsütopeenia, sh aplastilise aneemia, juhtudest. Adalimumabiga seoses on teatatud hematoloogilise süsteemi kõrvaltoimetest, sh meditsiiniliselt olulisest tsütopeeniast (nt trombotsütopeenia, leukopeenia). Kõikidel Amsparity’t kasutavatel patsientidel tuleb soovitada otsida kohest meditsiinilist abi, kui neil ilmnevad vere düskraasiatele viitavad nähud ja sümptomid (nt püsiv palavik, verevalumid, veritsemine, kahvatus). Amsparity’ga ravi lõpetamist tuleb kaaluda tõendatud märkimisväärsete hematoloogiliste kõrvalekalletega patsientidel. Vaktsineerimised

On soovitatav, et lastele tehakse võimaluse korral kõik immuniseerimisedvastavaltkehtivale immuniseerimiskavale enne adalimumabigaravi alustamist.

Südame paispuudulikkus

Ühe teise TNF-i antagonistiga tehtud kliinilises uuringus on täheldatud südame paispuudulikkuse süvenemist ja südame paispuudulikkusest tingitud suremuse tõusu. Ka adalimumabi saavatel

patsientidel on teatatud südame paispuudulikkuse süvenemise juhtudest. Kerge südamepuudulikkusega (NYHA I/IIklass) patsientidel peab Amsparity’t kasutama ettevaatusega. Mõõduka kuni raske südamepuudulikkuse korral on Amsparity vastunäidustatud (vt lõik4.3). Amsparity’ga ravi tuleb katkestada patsientidel, kellel ilmnevad südame paispuudulikkuse uued sümptomid või olemasolevad sümptomid süvenevad.

Autoimmuunprotsessid

Ravi Amsparity’ga võib põhjustada autoantikehade teket. Adalimumabipikaajalise ravi mõju autoimmuunhaiguste tekkele ei ole teada. Kui patsiendil tekivad pärast Amsparity’ga ravi sümptomid, mis viitavad luupusetaolisele sündroomile ja patsiendil on tekkinud antikehad kaheahelalise DNA vastu, tuleb ravi Amsparity’ga katkestada (vt lõik4.8).

Bioloogiliste haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimite või TNF-i antagonistide samaaegne manustamine

Anakinra ja teise TNF-i antagonisti etanertsepti samaaegsel kasutamisel täheldati kliinilistes uuringutes raskekujulisi infektsioone; täiendavat kliinilist kasu võrreldes etanertsepti eraldi manustamisega ei ilmnenud. Etanertsepti ja anakinra kombinatsioonravi korral nähtud kõrvaltoimete iseloomu tõttu võib sarnane toksilisus tekkida anakinra ja teiste TNF-i antagonistide kombinatsiooni kasutamisel. Seetõttu ei soovitata adalimumabi ja anakinrat omavahel kombineerida (vt lõik4.5).

Kirurgia

Kogemus kirurgiliste protseduuride ohutusest adalimumabiga ravitud patsientidel on piiratud. Kirurgilise protseduuri planeerimisel tuleb arvesse võttaadalimumabi pikka poolväärtusaega. Patsienti, kes vajab Amsparity’ga ravi ajal operatsiooni, tuleb hoolikalt jälgida infektsioonide suhtes ja võtta kasutusele asjakohased meetmed. Kogemus artroplastika ajal adalimumabiga ravi saavate patsientide ohutuseston piiratud.

Peensoole obstruktsioon Crohni tõve ravi ebaõnnestumine võib viidata fikseerunud fibrootilise striktuuri olemasolule, mis võib vajada kirurgilist ravi. Olemasolevad andmed viitavad sellele, et adalimumab ei halvenda ega põhjusta striktuure.

Eakad

Lapsed

Vt eespool „Vaktsineerimised“.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Polüsorbaat

Ravim sisaldab polüsorbaat80. Amsparity 40mg/0,8ml süstelahus sisaldab0,16mg polüsorbaat80 ühes 0,8ml üheannuselises viaalis, mis vastab0,2mg/ml polüsorbaat80-le.Polüsorbaat80 võib põhjustada ülitundlikkusreaktsioone.

Naatrium

Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi 0,8ml annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Amsparity ja anakinra kombinatsioon ei ole soovitatav (vt lõik4.4 „Bioloogiliste haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimite või TNF-i antagonistide samaaegne manustamine“).

Amsparity ja abatatsepti kombinatsioon ei ole soovitatav (vt lõik4.4 „Bioloogiliste haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimite või TNF-i antagonistide samaaegne manustamine“).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Rasedus

Ahvidegateostatudarengutoksilisuse uuringus ei ilmnenud toksilist toimet emasloomale, embrüotoksilisust ega teratogeensust. Puuduvad prekliinilised andmed adalimumabi postnataalse toksilisuse kohta (vt lõik5.3).

TNFalfainhibeerimise tõttu võib raseduse ajal manustatud adalimumab mõjutada normaalseid immuunreaktsioonevastsündinul. Adalimumabi tohib raseduse ajal kasutada üksnes selge vajaduse korral.

Adalimumab võib läbi platsenta jõuda nende vastsündinute seerumisse,kelle ema raviti raseduse ajal adalimumabiga. Selle tulemusel võib neil vastsündinutel olla infektsioonide risk suurenenud. Elusvaktsiinide (nt BCG vaktsiin) manustamine vastsündinutele, kelleloli adalimumabiga ekspositsioon emakas, ei ole soovitatav vähemalt viie kuu jooksul pärast emale raseduse ajal tehtud viimast adalimumabi süsti.

Imetamine

Fertiilsus

Puuduvad prekliinilised andmed adalimumabi toime kohta fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Adalimumab mõjutabkergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Pärast Amsparity manustamist võib tekkida peapööritus ja nägemine halveneda (vt lõik4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Adalimumabi uuriti 9506patsiendil kesksetes kontrollitudja avatud uuringutes kuni 60või enama kuu kestel. Need uuringud hõlmasid lühi-ja pikaajalise reumatoidartriidiga, juveniilse idiopaatilise artriidi (polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidi ja entesiidiga seotud artriidi) ning samuti aksiaalse spondüloartriidi (anküloseeriva spondüliidi ja AS-i radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidi), psoriaatilise artriidi, Crohni tõve, haavandilise koliidi, psoriaasi, mädase hidradeniidi ja uveiidiga patsiente. Kontrollitud keskseduuringud hõlmasid 6089patsienti, kes said kontrollperioodil adalimumabi, ja 3801patsienti, kes said kontrollperioodil platseebot või aktiivset võrdlusravimit. Kesksete uuringute kontrollitudtopeltpimefaasis katkestas kõrvaltoimete tõttu ravi 5,9% adalimumabi- ja 5,4% kontrollrühma patsientidest.

Adalimumabi kasutamisel on teatatud tõsistest kõrvaltoimetest. TNF-i antagonistid, nagu adalimumab, mõjutavad immuunsüsteemi ja nende kasutamine võib mõjutada organismi kaitsevõimet infektsioonide ja vähi suhtes. Adalimumabi kasutamisel on samuti teatatud surmaga lõppenud ja eluohtlikest infektsioonidest (sh sepsis, oportunistlikud infektsioonid ja tuberkuloos), HBV reaktivatsioonist ja mitmesugustest vähkkasvajatest (sh leukeemia, lümfoom ja hepatospleeniline T-rakuline lümfoom).

Lapsed

Üldiselt olid kõrvaltoimed lastel tüübilt ja esinemissageduselt sarnased täiskasvanud patsientidel esinevatele.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis

Alljärgnev kõrvaltoimete loend tabelis7põhineb kliiniliste uuringute teabel ja turuletulekujärgsel kogemusel ning on esitatud organsüsteemide ja esinemissageduse alusel: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud raskusastme vähenemise järjekorras. Kaasatud on kõrgeim sagedus erinevatel näidustustel kasutamise hulgast. Organsüsteemi klassi tulbas on tärn (*), kui lisainformatsioon on esitatud lõikudes4.3, 4.4 ja 4.8.

Tabel7.Kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Infektsioonid ja Väga sage Hingamisteede infektsioonid (sh alumiste ja infestatsioonid* ülemiste hingamisteede infektsioonid, Hea-, pahaloomulised ja Sage Nahavähk, välja arvatud melanoom (sh täpsustamata kasvajad basaalrakuline vähk ja lamerakk- (sealhulgas tsüstid ja kartsinoom), polüübid)* healoomuline kasvaja

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Vere ja lümfisüsteemi Väga sage Leukopeenia (sh neutropeenia ja häired* agranulotsütoos), Immuunsüsteemi häired* Sage Ülitundlikkus, Ainevahetus-ja Väga sage Lipiidide sisalduse suurenemine toitumishäired Sage Hüpokaleemia, Psühhiaatrilised häired Sage Tuju kõikumised (sh depressioon), Närvisüsteemi häired* Väga sage Peavalu Silma kahjustused Sage Nägemiskahjustus, Kõrva ja labürindi Sage Peapööritus kahjustused Aeg-ajalt Kurtus,

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Südame häired* Sage Tahhükardia Vaskulaarsed häired Sage Hüpertensioon, Respiratoorsed, rindkere ja Sage Astma, mediastiinumi häired* düspnoe, Seedetrakti häired Väga sage Kõhuvalu, Maksa ja sapiteede häired* Väga sage Maksaensüümide suurenenud aktiivsus Naha ja nahaaluskoe Väga sage Lööve (sh eksfoliatiivne lööve) kahjustused Sage Psoriaasi halvenemine või uus avaldumine

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Lihaste, luustiku ja sidekoe Väga sage Lihase-skeletivalu kahjustused Sage Lihasespasmid (sh kreatiinfosfokinaasi Neerude ja kuseteede Sage Neerupuudulikkus, häired hematuuria Reproduktiivse süsteemi ja Aeg-ajalt Erektsioonihäired rinnanäärme häired Üldised häired ja Väga sage Süstekoha reaktsioon (sh süstekoha punetus) manustamiskoha Sage Valu rinnus, reaktsioonid* turse, Uuringud* Sage Koagulatsiooni-ja veritsushäired (sh Vigastus, mürgistus ja Sage Haavade aeglasem paranemine protseduuri tüsistused * lisainformatsioon on esitatud lõikudes4.3,4.4 ja4.8 ** sh avatud jätku-uuringud 1 sealhulgas spontaansed teated 2 Täiskasvanutel erinevatel näidustustel 4…6kuud kestnud raviperioodil oli kehamassi keskmine muutus lähtetasemest adalimumabi kasutamisel 0,3...1,0kg ja platseebo kasutamisel 0,4...0,4kg. Pikaajalistes jätkuuuringutes ilma kontrollrühmata, kus keskmine ravikestus oli ligikaudu 1…2aastat, täheldati kehamassi suurenemist 5...6kg võrra, eelkõige Crohni tõbe ja haavandilist koliiti põdevatel patsientidel. Selle kõrvaltoime mehhanism on ebaselge, kuid seda saab seostada adalimumabi põletikuvastase toimega. Mädane hidradeniit Mädase hidradeniidiga patsientide puhul, kes said ravi adalimumabiga iganädalaselt, oli ohutusprofiil vastavuses adalimumabi teadaoleva ohutusprofiiliga.

Uveiit

Uveiidiga patsientide puhul, kes said ravi adalimumabiga igal teisel nädalal, oli ohutusprofiil vastavuses adalimumabi teadaoleva ohutusprofiiliga.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Süstekoha reaktsioonid

Infektsioonid

Kesksetes kontrolliga uuringutes täiskasvanutel ja lastel oli infektsioonide esinemissagedus adalimumabiga ravitud patsientidel 1,51patsiendiaasta kohta ja platseebo ning aktiivse võrdlusravimiga ravitud patsientidel 1,46patsiendiaasta kohta. Infektsioonid olid põhiliselt nasofarüngiit, ülemiste hingamisteede infektsioonid ja sinusiit. Enamik patsiente jätkas adalimumabiga ravi pärast infektsiooni taandumist.

Tõsisteinfektsioonide esinemissagedus oli adalimumabi puhul 0,04patsiendiaasta kohta ja platseebo ning aktiivse võrdlusravimi puhul 0,03patsiendiaasta kohta.

Adalimumabi kontrollitudja avatud uuringutes täiskasvanutel ja lastel on teatatud tõsistest infektsioonidest (sh harva fataalsedinfektsioonid): tuberkuloosijuhud (sh miliaarsed ja ekstrapulmonaalsed) ja invasiivsed oportunistlikud infektsioonid (nt dissemineerunud või ekstrapulmonaalne histoplasmoos, blastomükoos, koktsidioidmükoos, pneumotsüstiit, kandidiaas, aspergilloos ja listerioos). Enamik tuberkuloosijuhte ilmnes esimese kaheksa kuu jooksul pärast ravi alustamist ja need võivad tähendada latentse haiguse taasägenemisi.

Pahaloomulised kasvajad ja lümfoproliferatiivsed haigused

Pahaloomulisi kasvajaid ei leitud 249lapsel 655,6patsiendiaasta käigus adalimumabiga tehtud uuringutes juveniilse idiopaatilise artriidiga (polüartikulaarne juveniilne idiopaatiline artriit ja entesiidiga seotud artriit) patsientidel. Lisaks ei leitud pahaloomulisikasvajaid 192lapsel 498,1patsiendiaasta käigus adalimumabiga tehtud uuringutes Crohni tõvega lastel. Kroonilise naastulise psoriaasiga lastel adalimumabiga tehtud uuringutes ei esinenud 77lapsel 80,0patsiendiaasta jooksul pahaloomulisi kasvajaid. Haavandilise koliidiga lastel adalimumabiga tehtud uuringutes ei täheldatud 93lapsel 65,3patsiendiaasta jooksul pahaloomulisi kasvajaid. Adalimumabiga tehtud uuringus uveiidiga lastel ei täheldatud pahaloomulisi kasvajaid 60lapsel 58,4patsiendiaasta jooksul.

Adalimumabi kesksete, täiskasvanutel tehtud uuringute kontrollitudosades kestusega vähemalt 12nädalat, täheldati mõõduka kuni raske aktiivse reumatoidartriidi, anküloseeriva spondüliidi, AS-i radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidi, psoriaatilise artriidi, psoriaasi, mädase hidradeniidi, Crohni tõve, haavandilise koliidi ja uveiidiga patsientidel pahaloomulisi kasvajaid (v.a lümfoom ja mittemelanoomne nahavähk) 5291adalimumabiga ravitud patsiendi hulgas sagedusega (95% usaldusvahemik) 6,8juhtu (4,4; 10,5) 1000patsiendiaasta kohta versus6,3juhtu (3,4; 11,8) 1000patsiendiaasta kohta 3444kontrollrühma patsiendi hulgas (ravi mediaankestus oli adalimumabiga ravitud patsientidel 4,0kuud ja kontrollrühmas 3,8kuud). Mittemelanoomsete nahavähkide esinemissagedus (95% usaldusvahemik) oli adalimumabiga ravitud patsientidel 8,8juhtu (6,0; 13,0) 1000patsiendiaasta kohta ja kontrollrühma patsientidel 3,2juhtu (1,3; 7,6) 1000patsiendiaasta kohta. Nendest nahavähkidest esines lamerakk-kartsinoomeadalimumabiga ravitud patsientidel sagedusega (95% usaldusvahemik) 2,7juhtu (1,4; 5,4) 1000patsiendiaasta kohta ja kontrollrühma patsientidel 0,6juhtu (0,1; 4,5) 1000patsiendiaasta kohta. Lümfoomide esinemissagedus (95% usaldusvahemik) oli adalimumabiga ravitud patsientidel 0,7juhtu (0,2; 2,7) 1000patsiendiaasta kohta ja kontrollrühma patsientidel 0,6juhtu (0,1; 4,5) 1000patsiendiaasta kohta. Kui kombineerida kontrollitudosad nendest kliinilistest uuringutest ja käimasolevatest ja lõpetatud avatud jätku-uuringutest, mille mediaankestus on ligikaudu 3,3aastat ja mis hõlmavad 6427patsienti ning milles ravi kestus ületab 26439patsiendiaastat, on pahaloomuliste kasvajate (v.a lümfoomid ja mittemelanoomsed nahavähid) täheldatud esinemissagedus ligikaudu 8,5juhtu 1000patsiendiaasta kohta. Mittemelanoomsete nahavähkide täheldatud esinemissagedus on ligikaudu 9,6juhtu 1000patsiendiaasta kohta ja lümfoomide täheldatud esinemissagedus ligikaudu 1,3juhtu 1000patsiendiaasta kohta.

esinemissagedused on spontaansete teadete põhjal vastavalt ligikaudu 0,2 ja 0,3juhtu 1000patsiendiaasta kohta (vt lõik4.4).

Turuletulekujärgselt on adalimumabiga ravitud patsientidel harva teatatud hepatospleenilise T-rakulise lümfoomi juhtudest (vt lõik4.4).

Autoantikehad

Autoantikehade leidu seerumiproovides uuriti reumatoidartriidi uuringutesI…V mitmel ajahetkel. Nendes uuringutes täheldati 24.nädalal antinukleaarsete antikehade positiivseid tiitreid 11,9% adalimumabi saanud ja 8,1% platseebot ja kontrollravimit saanud patsientidest, kellel need antikehad enne uuringut puudusid. 3441patsiendist, keda raviti adalimumabiga kõigis reumatoidartriidi ja psoriaatilise artriidi uuringutes, tekkisid kahel patsiendil luupusetaolise sündroomi uuele avaldumisele viitavad kliinilised nähud. Patsiendid paranesid pärast ravi lõpetamist. Ühelgi patsiendil ei tekkinud luupusnefriiti ega kesknärvisüsteemi sümptomeid.

Maksa-ja sapiteedega seotud kõrvaltoimed

Adalimumabiga tehtud kontrollitud IIIfaasi uuringutes reumatoidartriidi ja psoriaatilise artriidiga patsientidel, mille kontrolliperioodi kestus oli vahemikus 4…104nädalat, esines ALAT-i aktiivsuse suurenemine ≥3korda üle normi ülemise piiri 3,7% adalimumabiga ravitud ja 1,6% kontrollrühma patsientidest.

Adalimumabiga tehtud IIIfaasi kontrollituduuringutes juveniilse polüartikulaarse idiopaatilise artriidiga 4…17-aastastel patsientidel ja entesiidiga seotud artriidiga 6…17-aastastel patsientidel esines ALAT-i aktiivsuse suurenemine ≥3korda üle normi ülemise piiri 6,1% adalimumabiga ravitud ja 1,3% kontrollrühma patsientidest. ALAT-i aktiivsuse suurenemine esines enamasti siis, kui samaaegselt kasutati metotreksaati. Adalimumabi IIIfaasi uuringus juveniilse polüartikulaarse idiopaatilise artriidiga 2…<4-aastastel patsientidel ALAT-i aktiivsuse suurenemist ≥3korda üle normi ülemise piiri ei esinenud.

Adalimumabiga tehtud IIIfaasi uuringutes Crohni tõvega lastel, mille käigus hinnati kuni 52nädala jooksul kehakaalu järgi kohandatud induktsioonravi ning sellele järgnenud kehakaalu järgi kohandatud säilitusannuse kahe režiimi efektiivsust ja ohutust, esines ALAT-i aktiivsuse suurenemine ≥3korda üle normi ülemise piiri 2,6% (5/192) patsientidest, kellest4 said ravi alguses samaaegselt immunosupressante. Adalimumabiga tehtud IIIfaasi kontrolliga uuringutes naastulise psoriaasiga patsientidel, mille kontrollperioodi kestus oli vahemikus 12…24nädalat, esines ALAT-i aktiivsuse suurenemine ≥3korda üle normi ülemise piiri 1,8% adalimumabiga ravitud ja 1,8% kontrollrühma patsientidest.

ALAT-i aktiivsuse suurenemist ≥3korda üle normi ülemise piiri ei esinenudadalimumabiga tehtud IIIfaasi uuringus naastulise psoriaasiga lastel.

Adalimumabiga tehtud kontrollituduuringutes (algannus 80mg 0-nädalal, millele järgnes 40mg manustamine igal teisel nädalal alates 1.nädalast) uveiidiga täiskasvanud patsientidel kestusega kuni 80nädalat, kus kokkupuute mediaankestusolivastavalt 166,5päeva (adalimumabiga ravitud

patsiendid) ja 105,0päeva (kontrollrühma patsiendid), esines ALAT-i aktiivsuse suurenemine ≥3korda üle normi ülemise piiri 2,4% adalimumabiga ravitud ja 2,4% kontrollrühma patsientidest.

Adalimumabiga tehtud IIIfaasi kontrollitud uuringutes haavandilise koliidiga lastel(N=93), mille käigushinnatisäilitusannuse0,6mg/kg (maksimaalselt 40mg)efektiivsust ja ohutust igal teisel nädalal(N=31)ning säilitusannuse0,6mg/kg (maksimaalselt 40mg) efektiivsust ja ohutust igal nädalal (N=32),sellelejärgnenudkehakaalu järgi kohandatud induktsioonannust2,4mg/kg (maksimaalselt 160mg) 0-ja 1.nädalal ning 1,2mg/kg (maksimaalselt 80mg) 2.nädalal (N=63) või induktsioonannust2,4mg/kg (maksimaalselt 160mg) 0-nädalal, platseebot1.nädalal ja 1,2mg/kg (maksimaalselt 80mg) 2.nädalal (N=30), esines ALAT-iaktiivsuse suurenemine ≥3korda üle normi ülemise piiri 1,1% (1/93)patsientidest.

Samaaegne ravi asatiopriini/6-merkaptopuriiniga

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes ei täheldatud annust piiravat toksilisust. Suurimuuritudannus on olnud korduvalt veeni manustatud10mg/kg, mis on ligikaudu 15kordne soovitatav annus.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, tuumorinekroosifaktori alfa (TNF-alfa) inhibiitorid. ATC-kood: L04AB04

Amsparity on bioloogiliselt sarnane ravimpreparaat. Täpne teave on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu/.

Toimemehhanism

Adalimumab seondub spetsiifiliselt TNF-iga ja neutraliseerib TNF-i bioloogilise funktsiooni, blokeerides selle interaktsiooni TNF-i p55 ja p75 rakupinna retseptoritega.

Farmakodünaamilised toimed

Reumatoidartriidiga patsientidel täheldati pärast adalimumabiga ravi ägeda faasi põletikunäitajate (C-reaktiivne valk (CRV) ja erütrotsüütide settereaktsioon (ESR)) ning seerumi tsütokiinide (IL-6) kiiret langust võrreldes lähteväärtustega. Pärast adalimumabi manustamist vähenes ka kõhre lagunemise eest vastutavate, kudede remodelleerumist põhjustavate maatriksi metalloproteinaaside (MMP-1 ja MMP-3) sisaldus seerumis. Adalimumabiga ravi saanud patsientidel paranesid tavaliselt kroonilise põletiku verenäitajad.

CRV sisalduse kiiret langust pärast ravi adalimumabiga täheldati ka polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidi, Crohni tõve, haavandilise koliidi ja mädase hidradeniidiga patsientidel. Crohni tõvega patsientidel täheldati põletikumarkereid sisaldavate rakkude hulga vähenemist käärsooles, sh TNFalfataseme märkimisväärset langust. Soole limaskesta endoskoopilineuuring on näidanud limaskesta paranemistadalimumabiga ravitud patsientidel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Reumatoidartriit täiskasvanutel

Reumatoidartriidi kliinilistes uuringutes on adalimumabi hinnatud enam kui 3000patsiendil. Adalimumabi efektiivsust ja ohutust uuriti viies randomiseeritud topeltpimedas põhjaliku kontrolliga uuringus. Mõnedel patsientidel oli ravi kestus kuni 120kuud.

RA uuringusI osales 271mõõduka kuni raske aktiivsereumatoidartriidiga patsienti vanuses ≥18aastat, kelle haigus ei olnud allunud ravile vähemalt ühe haigust modifitseeriva antireumaatilise ravimiga ja kellel metotreksaadi iganädalaste annuste 12,5…25mg (metotreksaadi talumatuse korral 10mg) toime oli olnud ebapiisav ja kelle iganädalane metotreksaadi annus olid muutumatu (10…25mg). Uuringu käigus manustati 20, 40 või 80mg adalimumabi või platseebotigal teisel nädalal 24nädala jooksul.

RA uuringusII osales 544mõõduka kuni raske aktiivsereumatoidartriidiga patsienti vanuses ≥18aastat, kelle haigus ei olnud allunud ravile vähemalt ühe haigust modifitseeriva antireumaatilise ravimiga. Igal teisel nädalal manustati 20 või 40mg adalimumabisubkutaanse süstena, platseebot manustati vahepealsetel nädalatel või igal nädalal 26nädala jooksul; platseebot manustati kord nädalas sama kaua. Teiste haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimite kasutamine ei olnud lubatud.

RA uuringusIII osales 619mõõduka kuni raske aktiivsereumatoidartriidiga patsienti vanuses ≥18aastat, kellel oli olnud ebapiisav ravivastus metotreksaadi annustele 12,5…25mg või kes ei talunud metotreksaadi annust 10mg üks kord nädalas. Selles uuringus oli kolm rühma. Esimesele rühmale süstiti platseebot igal nädalal 52nädala jooksul. Teine sai 20mg adalimumabi igal nädalal 52nädala jooksul. Kolmas rühm sai 40mg adalimumabi igal teisel nädalal koos platseebo manustamisega vahepealsetel nädalatel. Pärast esimest 52nädalat kaasati 457patsienti avatud jätku-uuringusse,milles manustati 40mg adalimumabi/metotreksaati igal teisel nädalal kuni 10aasta jooksul. RA uuringusIV hinnati peamiselt ohutust 636mõõduka kuni raske aktiivsereumatoidartriidiga patsiendil vanuses ≥18aastat. Patsiendid võisid olla varem mitte saanud ravi haigust modifitseeriva antireumaatilise ravimiga või jätkata eelnevalt saadudravi eeldusel, et ravi oli muutumatult kestnud vähemalt 28päeva. See hõlmab ravi metotreksaadi, leflunomiidi, hüdroksüklorokviin, sulfasalasiini ja/või kullasooladega. Patsiendid randomiseeriti saama 40mg adalimumabi või platseebot igal teisel nädalal 24nädala jooksul.

RA uuringusV uuriti 799mõõduka kuni raske aktiivsevarajase reumatoidartriidiga (keskmine haiguse kestus vähem kui 9kuud) täiskasvanud patsienti, kes ei olnud varem saanud ravi metotreksaadiga Selles uuringus hinnati 104nädala jooksul adalimumabi (manustatuna annuses 40mg igal teisel nädalal) ja metotreksaadi kombinatsioonravi, adalimumabi monoteraapia (manustatuna annuses 40mg igal teisel nädalal) ning metotreksaadi monoteraapia efektiivsust nähtude ja sümptomite vähenemises

ning liigesekahjustuse progresseerumise määras reumatoidartriidi korral. Pärast esimest 104nädalat kaasati 497patsienti avatud jätku-uuringusse,milles manustati 40mg adalimumabi igal teisel nädalal kuni 10aasta jooksul.

RA uuringuteI, II ja IIIesmane tulemusnäitaja ja RA uuringuIV teisene tulemusnäitaja oli nende patsientide osakaal, kes saavutasid ACR20 ravivastuse 24. või 26.nädalal. RA uuringusV oli esmane tulemusnäitaja nende patsientide osakaal, kes saavutasid ACR50 ravivastuse 52.nädalal. RA uuringuteIII ja V täiendav esmane tulemusnäitaja oli haiguse progresseerumise aeglustumine (röntgenileiu põhjal) 52.nädalal. RA uuringuIII esmane tulemusnäitaja oli ka muutus elukvaliteedis.

ACR-i ravivastus

Nende adalimumabiga ravitud patsientide osakaal, kes saavutasid ACR20, 50 ja 70 ravivastuse, oli RA uuringutesI, II ja III samasugune. Tabelis8on esitatud 40mg annuse igal teisel nädalal manustamise tulemused.

Tabel8.ACR-i ravivastused platseebokontrolligauuringutes (patsientide protsent)

Ravivastu RA uuringIa** RA uuringIIa** RA uuringIIIa** s Platseebo Adalimumab Adalimumab Platseeb Adalimumabb / MTXc b/ MTXc b o/ MTXc / MTXc n=60 n=63 n=113 n=200 n=207 ACR20 6kuud 13,3% 65,1% 19,1% 46,0% 29,5% 63,3% 12kuud ei ole ei ole ei ole ei ole saadaval 24,0% 58,9% saadaval saadaval saadaval ACR50 6kuud 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% 39,1% 12kuud ei ole ei ole ei ole ei ole saadaval 9,5% 41,5% saadaval saadaval saadaval ACR70 6kuud 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8% 12kuud ei ole ei ole ei ole ei ole saadaval 4,5% 23,2% saadaval saadaval saadaval a RA uuringI 24.nädalal, RA uuringII 26.nädalal ning RA uuringIII 24.ja 52.nädalal b 40mg adalimumabi manustatuna igal teisel nädalal c MTX=metotreksaat ** p<0,01; adalimumab versusplatseebo RA uuringutesI…IV olid 24. või 26.nädalal paranenud kõik ACR-i ravivastuse üksikkomponendid (valulike ja turses liigeste arv, arsti ja patsiendi hinnang haiguse aktiivsusele ja valule, puude indeksi (HAQ) skoor ja CRV (mg/dl) väärtused) platseeboga võrreldes. RA uuringusIII jäid paranenud näitajad püsima 52nädala kestel. RA uuringuIII avatud jätku-uuringus säilitas enamus ACR-i ravivastusega patsientidest ravivastuse ravi jätkamisel kuni 10aasta jooksul. 114patsienti 207-st, kes olid randomiseeritud saama 40mg adalimumabi igal teisel nädalal, jätkasid adalimumabi 40mg annusega igal teisel nädalal 5aasta jooksul. Nendest saavutasid 86patsienti (75,4%) ACR20 ravivastuse, 72patsienti (63,2%) ACR50 ravivastuse ja 41patsienti (36%) ACR70 ravivastuse. 81patsienti 207-st jätkasid adalimumabi 40mg annusega igal teisel nädalal 10aasta jooksul. Nendest saavutasid 64patsienti (79,0%) ACR20 ravivastuse, 56patsienti (69,1%) ACR50 ravivastuse ja 43patsienti (53,1%) ACR70 ravivastuse. RA uuringusIV oli adalimumabi koos tavaraviga saanud patsientide ACR20 ravivastus statistiliselt oluliselt parem kui patsientidel, kes said platseebot koos tavaraviga (p<0,001).

RA uuringutesI…IV saavutasid adalimumabiga ravitud patsiendid platseeboga võrreldes statistiliselt olulised ACR20 ja 50 ravivastused juba 1…2nädalat pärast ravi alustamist.

Tabel9.ACR-i ravivastused RA uuringusV (patsientide protsent)

Ravivastus p-väärtusa p-väärtusb p-väärtusc n=257 n=274 n=268 ACR20 52.nädal 62,6% 54,4% 72,8% 0,013 <0,001 0,043 104.nädal 56,0% 49,3% 69,4% 0,002 <0,001 0,140 ACR50 52.nädal 45,9% 41,2% 61,6% <0,001 <0,001 0,317 104.nädal 42,8% 36,9% 59,0% <0,001 <0,001 0,162 ACR70 52.nädal 27,2% 25,9% 45,5% <0,001 <0,001 0,656 104.nädal 28,4% 28,1% 46,6% <0,001 <0,001 0,864 a p-väärtus on leitud metotreksaadi monoteraapia ja adalimumabi/metotreksaadi kombinatsioonravi tulemuste paariviisilisel võrdlemisel, kasutades Manni-Whitney U-analüüsi. b p-väärtus on leitud adalimumabimonoteraapia ja adalimumabi/metotreksaadi kombinatsioonravi tulemuste paariviisilisel võrdlemisel, kasutades Manni-Whitney U-analüüsi. c p-väärtus on leitud adalimumabi monoteraapia ja metotreksaadi monoteraapia tulemuste paariviisilisel võrdlemisel, kasutades Manni-Whitney U-analüüsi. RA uuringuV avatud jätku-uuringus säilisid ACR-i ravivastuse määrad kuni 10aasta jooksul tehtud järelkontrollimisel. 170patsienti 542-st, kes olid randomiseeritud saama 40mg adalimumabi igal teisel nädalal, jätkasid adalimumabi 40mg annusega igal teisel nädalal 10aasta jooksul. Nendest saavutasid 154patsienti (90,6%) ACR20 ravivastuse, 127patsienti (74,7%) ACR50 ravivastuse ja 102patsienti (60,0%) ACR70 ravivastuse. 52.nädalaks saavutasid kliinilise remissiooni (DAS28 (CRV) <2,6) 42,9% patsientidest, kes said adalimumabi/metotreksaadi kombinatsioonravi, võrrelduna 20,6% patsientidest, kes said metotreksaadi monoteraapiat ning 23,4% patsientidest, kes said adalimumabi monoteraapiat. Adalimumabi/metotreksaadi kombinatsioonravi oli nii kliiniliste kui ka statistiliste näitajate poolest parem metotreksaadi (p<0,00) ja adalimumabi monoteraapiast (p<0,001), saavutades madala haiguse taseme patsientidel, kellel oli hiljuti diagnoositud mõõdukas kuni raske reumatoidartriit. Ravivastus kahes monoteraapia ravirühmas oli sarnane (p=0,447). 342uuritavast, kes esialgu randomiseeriti saama adalimumabi monoteraapiat või adalimumabi/metotreksaadi kombinatsioonravi ja kes liitusid avatud jätku-uuringuga, said 171uuritavat ravi adalimumabiga 10aasta jooksul. Nendest 109patsienti (63,7%) olid 10aasta möödudes remissioonis.

Radiograafiline ravivastus

RA uuringusIII, milles oli adalimumabiga ravitud patsientidel keskmine reumatoidartriidi kestus ligikaudu 11aastat, hinnati strukturaalset liigesekahjustust radiograafiliselt ja väljendati muutusena modifitseeritud Sharpi koguskooris(Total Sharp Score, TSS) ja selle komponentides,erosiooni astmes (erosion score) ja liigesepilu kitsenemise skooris(joint space narrowing score). Adalimumabi/metotreksaati saavatel patsientidel täheldati 6. ja 12.ravikuul märkimisväärselt vähem radiograafilist progressioonikui patsientidel, kes said ainult metotreksaati (vt tabel10).

või vähem võrreldes algväärtusega. 79patsienti 207-st, keda raviti algselt 40mg adalimumabiga igal teisel nädalal, hinnati radiograafiliselt 10.aastal. Nendest 40patsiendil ei täheldatud mingit liigesekahjustuse progressiooni, mis oli määratud kui muutus modifitseeritud Sharpi koguskooris 0,5 võivähem võrreldes algväärtusega.

Tabel10.Keskmised radiograafilised muutused 12kuu jooksul RA uuringusIII

Sharpi koguskoor 2,7 0,1 2,6 (1,4; 3,8) <0,001c Erosiooni aste 1,6 0,0 1,6 (0,9; 2,2) <0,001 JSN-idskoor 1,0 0,1 0,9 (0,3; 1,4) 0,002 a metotreksaat b metotreksaadi ja adalimumabiga saavutatud skooride muutuse erinevuste 95% usaldusvahemik c põhineb astaktestil d liigesepilu kitsenemine

RA uuringusV hinnati strukturaalset liigesekahjustust radiograafiliselt ja väljendati muutusena modifitseeritud Sharpi koguskooris (vt tabel11).

Tabel11.Keskmised radiograafilised muutused 52.nädalal RA uuringusV

n=257 n=274 MTX usaldus- usaldus- (95% usaldus- vahemik) vahemik) vahemik) Sharpi 5,7 (4,2...7,3) 3,0 (1,7…4,3) 1,3 (0,5…2,1) <0,001 0,0020 <0,001 koguskoor Erosiooni 3,7 (2,7…4,7) 1,7 (1,0…2,4) 0,8 (0,4…1,2) <0,001 0,0082 <0,001 JSN-i skoor 2,0 (1,2…2,8) 1,3 (0,5…2,1) 0,5 (0…1,0) <0,001 0,0037 0,151 a p-väärtus on leitud metotreksaadi monoteraapia ja adalimumabi/metotreksaadi kombinatsioonravi tulemuste paariviisilisel võrdlemisel, kasutades Manni-Whitney U-analüüsi. b p-väärtus on leitud adalimumabi monoteraapia ja adalimumabi/metotreksaadi kombinatsioonravi tulemuste paariviisilisel võrdlemisel, kasutades Manni-Whitney U-analüüsi. c p-väärtus on leitud adalimumabi monoteraapia ja metotreksaadi monoteraapia tulemuste paariviisilisel võrdlemisel, kasutades Manni-Whitney U-analüüsi. Pärast 52nädalat ja 104nädalat kestnud ravi oli haiguse progressioonita (modifitseeritud Sharpi koguskoori muutus ≤0,5 võrreldes algväärtusega) patsientide osakaal märkimisväärselt suurem adalimumabi/metotreksaadi kombinatsioonravi saanud patsientide hulgas (vastavalt 63,8% ja 61,2%) võrrelduna metotreksaadi monoteraapiat saanutega (vastavalt 37,4% ja 33,5%, p<0,001) ja adalimumabi monoteraapiat saanud patsientidega (vastavalt 50,7%, p<0,002 ja 44,5%, p<0,001). RA uuringuV avatud jätku-uuringus oli modifitseeritud Sharpi koguskoori keskmine muutus algväärtusest 10.aastal vastavalt 10,8; 9,2 ja 3,9 patsientidel, kes randomiseeriti esialgu saama metotreksaadi monoteraapiat, adalimumabi monoteraapiat ja adalimumabi/metotreksaadi kombinatsioonravi. Radiograafilise progressioonita patsientide osakaal oli vastavalt 31,3%; 23,7% ja 36,7%.

Elukvaliteet ja füüsiline funktsioon

Neljas algupärases, adekvaatses ja põhjalikultkontrollituduuringus kasutati tervisega seotud elukvaliteedi ja füüsilise funktsiooni hindamiseks tervise hindamise küsimustiku (Health Assessment Questionnaire, HAQ) puude indeksit, mis oli RA uuringuIII 52.nädala eelnevalt määratletud esmane tulemusnäitaja. Kõik adalimumabi annused/skeemid kõigisneljas uuringus näitasid platseeboga võrreldes HAQ puude indeksi statistiliselt oluliselt suuremat paranemist uuringueelsest kuni 6.kuuni

ning RA uuringusIII täheldati sama 52.nädalal. Tervise lühiküsimustiku (Short Form Health Survey, SF-36) tulemusedtoetavad neid leide adalimumabi kõigi annuste/skeemide puhul kõigis neljas uuringus koos statistiliselt olulise füüsilise komponendi koondskoori (physical component summary (PCS) scores) ning statistiliselt oluliste valu ja vitaalsuse skooridega igal teisel nädalal manustatud 40mg annuse puhul. Väsimuse statistiliselt olulist vähenemist, mida mõõdeti kroonilise haiguse ravi funktsionaalse hinnangu (functional assessment of chronic illness therapy, FACIT) skoori põhjal, täheldati kõigis kolmes uuringus, kus seda hinnati (RA uuringudI, III ja IV).

RA uuringusIII säilis enamikul uuritavatest, kes saavutasid füüsilise funktsiooni paranemise ja jätkasid ravi, paranemine avatud ravi 520nädala (120kuu) kestel. Elukvaliteedi paranemist mõõdeti kuni 156.nädalani (36kuud) ja paranemine püsis selle aja jooksul.

Naastuline psoriaas täiskasvanutel

Adalimumabi ohutust ja efektiivsust uuriti kroonilise naastulise psoriaasiga täiskasvanud patsientidel (BSA haaratus ≥10% ja PASI ≥12 või ≥10), kes sobisid randomiseeritud topeltpimedates uuringutes saama kas süsteemset ravi või valgusravi. 73% patsientidest, kes osalesid psoriaasi uuringutesI ja II, olid saanud eelnevalt süsteemset ravi või valgusravi. Adalimumabi ohutust ja efektiivsust uuriti ka täiskasvanud patsientidel, kes põdesid mõõdukat kuni rasket kroonilist naastulist psoriaasi koos kaasuvakäte ja/või jalgade psoriaasiga ning kes sobisid randomiseeritud topeltpimedas uuringus saama süsteemset ravi (psoriaasi uuringIII).

Psoriaasi uuringusI (REVEAL) hinnati 1212patsiendi seisundit kolme raviperioodiajal. Perioodis A manustati patsientidele kas platseebot või adalimumabi algannuses 80mg ja seejärel, alustades üks nädal pärast algannuse manustamist, 40mg igal teisel nädalal. Pärast 16-nädalast ravi jätkasid patsiendid, kellel oli saavutatud vähemalt PASI75 ravivastus (PASI skoori paranemine vähemalt 75% võrreldes ravieelsega), perioodis B ning neile manustati avatud uuringufaasis 40mg adalimumabi igal teisel nädalal. Patsiendid, kellel 33.nädalal püsis ravivastuse määr PASI ≥75 ja kes olid A-tsüklis algselt randomiseeritud saama ravi toimeainega, randomiseeriti uuesti C-tsüklis saama kas 40mg adalimumabi igal teisel nädalal või platseebot veel 19nädala jooksul. Kõigi ravirühmade keskmine ravieelne PASI skoor oli18,9 ja ravieelne PGA hinnang oli vahemikus mõõdukas (53% uuritavatest) kuni raske (41%) kuni väga raske (6%). Psoriaasi uuringusII (CHAMPION) võrreldi adalimumabi efektiivsust ja ohutust metotreksaadi ja platseeboga271patsiendil. Patsiendid said 16nädala jooksul kas platseebot, MTX-i algannusega 7,5mg ja seejärel kuni 12.nädalani suurenevate annustega maksimaalse annuseni 25mg või adalimumabi algannusega 80mg ja seejärel annusega 40mg igal teisel nädalal (alustades üks nädal pärast algannuse manustamist). Puuduvad võrdlusandmed 16nädalat ületava ravi kohta adalimumabi ja MTX-iga. MTX-i saanud patsientidel, kes saavutasid 8. ja/või 12.ravinädalal ravivastuse PASI ≥50, ravimi annuseid enam edaspidi ei suurendatud. Kõigi ravirühmade keskmine ravieelne PASI skoor oli19,7 ja ravieelne PGA hinnang oli vahemikus kerge (<1%) kuni mõõdukas (48%) kuni raske (46%) kuni väga raske (6%).

Kõigis II faasi ja IIIfaasi psoriaasi uuringutes osalenud patsiendid kvalifitseerusid avatud jätku- uuringusse, milles adalimumabi manustati veel vähemalt 108nädala jooksul.

Psoriaasi uuringutesI ja II oli esmane tulemusnäitaja patsientide osakaal, kes saavutasid 16.nädalal ravivastuse PASI75 ravieelsega võrreldes (vt tabelid12ja 13).

Tabel12.Psoriaasi uuringI (REVEAL) –efektiivsustulemused 16.nädalal

Tabel13.Psoriaasi uuringII (CHAMPION) –efektiivsustulemused 16.nädalal

Psoriaasi uuringusI esines piisava ravivastuse kadumine (PASI skoor pärast 33.nädalat ja edaspidi või enne 52.nädalat, mille tulemuseks oli <PASI50 ravivastus võrreldes ravieelse skooriga koos PASI skoori suurenemisega minimaalselt 6punkti võrra võrreldes 33.nädala skooriga) 28% patsientidest, kellel oli ravivastus PASI75 ja kes 33.nädalal randomiseeriti uuesti platseeborühma, võrreldes 5% patsientidest, kes jätkasid ravi adalimumabiga, p<0,001. Kõigist patsientidest, kellel kadus piisav ravivastus pärast uuesti randomiseerimist platseebole ja kes seejärel kaasati avatud jätku-uuringusse, saavutas 38% (25/66) ja 55% (36/66) uuesti PASI75 ravivastuse vastavalt 12 ja 24nädalat pärast uuesti ravi alustamist. 233patsienti, kellel oli PASI75 ravivastus 16.nädalal ja 33.nädalal, said psoriaasi uuringusI jätkuvat raviadalimumabiga52nädala jooksul ning jätkasid adalimumabi kasutamist avatud jätku-uuringus. Pärast 108-nädalast täiendavat ravi avatud uuringus (kokku 160nädalat) saavutasid PASI75 ravivastuse ja PGA hinnangu „puhas“või „minimaalne“vastavalt 74,7% ja 59,0% neist patsientidest. Analüüsis, milles kõiki patsiente, kes langesid uuringust välja kõrvaltoimete või toime puudumise tõttu või kelle annus suurenes, käsitleti kui puuduva ravivastusega uuritavaid, saavutas pärast 108lisanädalat kestnud ravi avatud jätku-uuringus (kokku 160nädalat) PASI75 ravivastuse ja PGA hinnangu „puhas“või „minimaalne“vastavalt 69,6% ja 55,7% neist patsientidest.

Kokku 347stabiilse ravivastusega patsientiosales ravilõpetamiseja uuesti alustamise hindamises avatud jätku-uuringus. Ravivabalperioodil psoriaasi sümptomid taastusid aja jooksul, mediaanaeg retsidiivi tekkeni oli ligikaudu 5kuud (PGA hinnang halvenes ja oli mõõdukas või halvem). Ühelgi neist patsientidest ei tekkinud ravivabalperioodil haiguse ägenemist. 76,5%-l (218/285) kõigist patsientidest, kellel alustati ravi uuesti, oli pärast 16-nädalast kordusravi PGA hinnang „puhas“või „minimaalne“, olenemata sellest, kas neil ravikatkestuse perioodil esines haiguse retsidiiv või mitte (vastavalt 69,1% [123/178] ja 88,8% [95/107] patsientidest, kellel ravikatkestuse perioodil esines/ei esinenudhaiguse retsidiiv). Kordusravi perioodil oli ravimi ohutusprofiil samasugune nagu enne ravikatkestust.

UuringusI olid ka küsimustiku SF-36 füüsilise ja vaimse komponendi summeeritud tulemuste paranemised platseeboga võrreldes märkimisväärsed.

Psoriaasi uuringusIV võrreldi adalimumabi ja platseebo efektiivsust ja ohutust 217mõõduka kuni raske küünte psoriaasiga täiskasvanud patsiendil. Patsiendid said 26nädala jooksul kas adalimumabi algannuse 80mg ja seejärel 40mg igal teisel nädalal (alustades üks nädal pärast algannuse manustamist) või platseebot; sellele järgnes avatud ravi adalimumabiga veel 26nädala jooksul. Küünte psoriaasi hinnati muu hulgas modifitseeritud küünte psoriaasi raskuse indeksi (Modified Nail Psoriasis Severity Index, mNAPSI), arsti üldhinnanguga sõrmeküünte psoriaasile (Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis, PGA-F) ja küünte psoriaasi raskuse indeksiga (Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI) (vt tabel14). Adalimumabiga täheldati ravi efektiivsust küünte psoriaasiga patsientidel, kelle nahk oli haigusest haaratud erineval määral (BSA ≥10% [60% patsientidest] ning BSA <10% ja ≥5% [40% patsientidest]).

Tabel14.Psoriaasi uuringuIV efektiivsuse tulemused 16., 26. ja 52.nädalal

Mädane hidradeniit täiskasvanutel

Adalimumabi ohutust ja efektiivsust hinnati randomiseeritud topeltpimedates platseebokontrollitud uuringutes ning avatud jätku-uuringus mõõduka kuni raske mädase hidradeniidiga täiskasvanud

patsientidel, kellel esines vähemalt 3-kuulise süsteemse antibiootikumravi talumatus, vastunäidustus või ebapiisav ravivastus. Uuringutes HS-I ja HS-II osalenud patsientidel oli HurleyII või III staadiumi haigusvähemalt 3abstsessi või põletikulise sõlmega.

Uuringus HS-II (PIONEERII) hinnati 326patsienti 2raviperioodi jooksul. Perioodis A said patsiendid0-nädalal platseebot või adalimumabi algannuse 160mg, 2.nädalal 80mg ning sealt edasi 4…11nädalal igal nädalal 40mg. 19,3% patsientidest jätkasid uuringu ajal suukaudset antibiootikumiravi, millega olid alustanud enne uuringut. Pärast 12ravinädalat randomiseeriti perioodis A adalimumabi saanud patsiendid ühte perioodi B kolmest ravirühmast (adalimumab 40mg igal nädalal, adalimumab 40mg igal teisel nädalal või platseebo nädalatel 12...35). Patsiendid, kes olid saanud perioodis A platseebot, määrati perioodis B saama platseebot.

Uuringutes HS-I ja HS-II osalenud patsiendid said osaleda avatud jätku-uuringus, milles manustati 40mg adalimumabi igal nädalal. Keskmine ekspositsioon kogu adalimumabi populatsioonis oli 762päeva. Kõigis kolmes uuringus kasutasid patsiendid igapäevaselt paikset antiseptilist ainet.

Kliiniline ravivastus

Põletikuliste kollete vähenemist ning abstsesside ja eritisega fistulite süvenemise vältimist hinnati mädase hidradeniidi kliinilise ravivastuse mõõdiku abil (HidradenitisSuppurativa Clinical Response [HiSCR]: abstsesside ja põletikuliste sõlmede üldarvu vähemalt 50% vähenemine ilma abstsesside arvu ja eritisega fistulite arvu suurenemiseta võrreldes uuringueelsega). HS-iga seotud nahavalu vähenemist hinnati numbrilise hinnanguskaala abil patsientidel, kellel oli uuringus osalemise alustamisel 11-punktilisel skaalal algskoor3 või enam.

12.ravinädalal saavutas oluliselt suurem osa adalimumabiga ravitud patsiente HiSCR-i võrreldes platseeboga. Uuringus HS-II ilmnes 12.ravinädalal oluliselt suuremal osal patsientidest kliiniliselt oluline HS-iga seotud nahavalu vähenemine (vt tabel15). Adalimumabiga ravitud patsientidel esines oluliselt väiksem risk haiguse ägenemiseks esimese 12ravinädala jooksul. Tabel15.Efektiivsuse tulemused 12.ravinädalal uuringutes HS-I ja HS-II

Mädase hidradeniidi kliiniline ravivastus (HiSCR)a Nahavalu ≥30% N=109 N=122 N=111 N=105 vähenemineb 27 (24,8%) 34 (27,9%) 23 (20,7%) 48 (45,7%)*** * P<0,05; *** P<0,001adalimumab versusplatseebo a Kõigi randomiseeritud patsientide hulgas. b Patsientide hulgas, kelle HS-iga seotud nahavalu hinnang oli ≥3, põhinedes numbrilisel hinnanguskaalal0...10; 0=nahavalu ei ole, 10=raskeim kujutletav nahavalu. Ravi adalimumabiga annuses 40mg igal nädalal vähendas oluliselt abstsesside ja eritisega fistulite süvenemise riski. Uuringutes HS-I ja HS-II ilmnes esimese 12ravinädala jooksul platseeborühmas abstsesside (vastavalt 23,0% vs.11,4%) ja eritisega fistulite (vastavalt 30,0% vs.13,9%) süvenemine ligikaudu kaks korda suuremal osal patsientidest kui adalimumabi rühmas.

Võrreldes platseeboga saavutati 12.ravinädalal järgmiste näitajate suurem paranemine võrreldes uuringueelsetega: nahaspetsiifiline tervisega seotud elukvaliteet, mida mõõdeti dermatoloogia elukvaliteedi indeksi põhjal (Dermatology Life Quality Index, DLQI; uuringutes HS-I ja HS-II), patsiendi üldine rahulolu medikamentoosse raviga, mida mõõdeti raviga (ravimiga) rahulolu küsimustiku abil (Treatment Satisfaction Questionnaire –medication, TSQM; uuringutes HS-I ja HS-II), ning füüsiline tervis, mida mõõdeti küsimustiku SF-36 füüsiliste komponentide koondskoori põhjal (uuringus HS-I).

Patsientide hulgas, kellel esines 12.ravinädalal vähemalt osaline ravivastus adalimumabiga ravile annuses 40mg igal nädalal, oli HiSCR-i määr 36.nädalal suurem nendel, kes jätkasid adalimumabi iganädalase raviskeemiga, kui patsientidel, kellel vähendati manustamissagedust igale teisele nädalale või kellel ravi katkestati (vt tabel16).

Tabel16.Patsientide hulka, kes saavutasid HiSCR-ib24. ja 36.ravinädalal pärast adalimumabi iganädalase ravi muutmist 12.nädalal

24.nädal 24 (32,9%) 36 (51,4%) 40 (57,1%) 36.nädal 22 (30,1%) 28 (40,0%) 39 (55,7%) a Patsiendid, kellel esines pärast 12ravinädalat vähemalt osaline ravivastus adalimumabiga ravile annuses 40mg igal nädalal. b Patsiendid, kes vastasid uuringuplaani kriteeriumitele ravivastuse kadumise või seisundi paranemise puudumise kohta, pidid uuringu katkestama ning läksid arvesse kui ravivastuse mittesaavutanud.

Patsientide hulgas, kellel esines 12.nädalal vähemalt osaline ravivastus ning kes said jätkuvalt iganädalast ravi adalimumabiga, oli HiSCR-i määr 48.nädalal 68,3% ja 96.nädalal 65,1%. Pikema kestusega ravi adalimumabiga annuses 40mg igal nädalal kokku 96nädala jooksul ei toonud kaasa mingeid uusi ohutusalaseid leide. Patsientide hulgas, kellel uuringutes HS-I ja HS-II ravi adalimumabiga 12.nädalal katkestati, taastus HiSCR-i määr katkestamise eelse tasemeni 12nädalat pärast adalimumabravi taasalustamist annuses 40mg igal nädalal (56,0%).

Crohni tõbi täiskasvanutel

4.nädalal ja analüüsiti eraldi nendest, kellel 4.nädalaks kliinilistravivastust ei olnud. Kortikosteroidi annust lubati järk-järgult vähendada pärast 8.nädalat.

CD uuringusI ja CD uuringusII saavutatud remissiooni induktsioon ja ravivastuse määrad on esitatud tabelis17.

Tabel17.Kliinilise remissiooni induktsioon ja ravivastus (patsientide protsent)

CD uuringI: infliksimabi varem CD uuringII: infliksimabi mittekasutanud patsiendid varem kasutanud Platseeb Adalimumab Adalimumab Platseebo Adalimumab 4.nädal Kliiniline remissioon Kliiniline ravivastus 24% 37% 49%** 25% 38%** (CR-100) Kõik p-väärtused on adalimumabi versusplatseebo proportsioonide paariviisilised võrdlused. * p<0,001 ** p<0,01 Sarnaseid paranemise määrasid täheldati 160/80mg ja 80/40mg induktsiooniskeemide puhul 8.nädalal ja kõrvaltoimeid esines rohkem 160/80mg rühmas.

CD uuringusIII esines 4.nädalal 58% (499/854) patsientidest kliiniline ravivastus ja neid hinnati esmase analüüsiga. Nendest, kellel ilmnes ravivastus 4.nädalaks, olid 48% eelnevalt saanud muud TNF-i antagonisti. Remissiooni ja ravivastuse määrade säilimine on esitatud tabelis18. Kliinilise paranemise tulemused jäävad suhteliselt konstantseks olenemata eelnevast kokkupuutest TNF-i antagonistidega.

Võrreldes platseeboga oli adalimumabiga ravides haigusega seotud hospitaliseerimiste ja operatsioonide hulk 56.nädalal statistiliselt oluliselt väiksem. Tabel18.Kliinilise remissiooni ja ravivastuse säilimine (patsientide protsent)

Neist patsientidest, kellel ei olnud ravivastust 4.nädalal, saavutas 43% adalimumabi saanud patsientidest ravivastuse 12.nädalaks võrreldes 30% platseeborühma patsientidest. Need tulemused näitavad, et mõned patsiendid, kes ei saavutanud ravivastust 4.nädalaks, võivad saada kasu säilitusravi jätkamisest 12.nädalani. Ravi jätkamine kauem kui 12nädalat ei andnud tulemuseks märkimisväärselt rohkem ravivastuseid (vt lõik4.2).

117/276patsiendilCD uuringustI ja 272/777patsiendilCD uuringutestII ja III jätkati avatud ravi adalimumabiga vähemalt kolme aasta jooksul. Vastavalt 88 ja 189patsiendil säilis kliiniline remissioon. Kliiniline ravivastus (CR-100) säilis vastavalt 102 ja 233patsiendil.

Elukvaliteet

Uveiit täiskasvanutel

Uuringus UVI hinnati 217patsienti, kellel oli aktiivne uveiit vaatamata ravile kortikosteroididega (suukaudne prednisoon annuses 10…60mg ööpäevas). Kõikidele patsientidele manustati uuringusse kaasamisel 2nädala vältel prednisooni standardannuses 60mg ööpäevas, millele järgnes kohustuslik annuse järkjärguline vähendamine kortikosteroidi täieliku ärajätmisega 15.nädalal.

Uuringus UVII hinnati 226inaktiivse uveiidiga patsienti, kes vajasid uuringu alguses haiguse kontrolli all hoidmiseks pikaajalist kortikosteroidravi (suukaudset prednisooni 10…35mg ööpäevas). Patsiendid läbisid seejärel annuse kohustusliku järkjärgulise vähendamise kortikosteroidi täieliku ärajätmisega 19.nädalal. Mõlemas uuringus oli esmane efektiivsuse tulemusnäitaja aegravi ebaõnnestumiseni. Ravi ebaõnnestumist määratleti kui mitmekomponendilist tulemusnäitajat, mis hõlmas põletikulisi soon-ja võrkkesta ja/või põletikulisi võrkkesta veresoonte kahjustusi, eeskambris (anterior chamber, AC) olevate rakkude arvu astet, klaaskeha hägususe (vitreous haze, VH) astet ja parimat korrigeeritud nägemisteravust (best corrected visual acuity, BCVA).

Kliiniline ravivastus

Mõlemast uuringust saadud tulemused näitasid ravi ebaõnnestumise riski statistiliselt olulist vähenemist adalimumabiga ravitud patsientidel võrreldes platseebot saanud patsientidega (vt tabel19). Mõlemad uuringud näitasid adalimumabi varajast ja püsivat toimet ravi ebaõnnestumise määrale võrreldes platseeboga (vt joonis1).

Tabel19.Aeg ravi ebaõnnestumiseni uuringutes UVI ja UVII

Analüüs N Ebaõnnestumine Mediaanaeg HRa HRa P Ravi N (%) ebaõnnestumiseni CI väärtusb Aeg ravi ebaõnnestumiseni 6.nädalal või pärast seda uuringus UVI Esmane analüüs (ITT) Platseebo 107 84 (78,5) 3,0 -- -- -- Adalimumab 110 60 (54,5) 5,6 0,50 0,36; <0,001 Aeg ravi ebaõnnestumiseni 2.nädalal või pärast seda uuringus UVII Esmane analüüs (ITT) Platseebo 111 61 (55,0) 8,3 -- -- -- Adalimumab 115 45 (39,1) NEc 0,57 0,39; 0,004 Märkus. ravi ebaõnnestumist 6.nädalal või pärast seda (uuring UVI) või 2.nädalal või pärast seda (uuring UVII) loeti episoodiks. Väljalangemised muudel põhjustel kui ravi ebaõnnestumine tsenseeriti väljalangemise ajal. a HR adalimumabi vs.platseebo puhul võrdeliste riskide regressiooni põhjal, kus ravi oli teguriks. b 2-poolne P-väärtus logaritmilisest astaktestist. c NE=ei saa hinnata. Episoode esines vähem kui pooltel ohustatud uuritavatest.

Joonis1. Kaplani-Meieri kõverad, mis võtavad kokku ravi ebaõnnestumiseni kulunud aja 6.nädalal või pärast seda (uuring UVI) või 2.nädalal või pärast seda (uuring UVII)

)%( RÄÄM ESIMUTSENNÕABE IVAR Uuring UVI Ravi Platseebo Adalimumab

Märkus. P#=platseebo (episoodide arv / ohustatute arv); A#=adalimumab (episoodide arv / ohustatute arv).

Uuringus UVI täheldati ravi ebaõnnestumise iga komponendi puhul statistiliselt olulisi erinevusi adalimumabi kasuks võrreldes platseeboga. Uuringus UVII täheldati statistiliselt olulisi erinevusi ainult nägemisteravuse puhul, kuid teised komponendid olidarvuliselt adalimumabi kasuks.

Uuringute UVI ja UVII kontrollita pikaajalistesse jätku-uuringutesse kaasatud 424uuritavast peeti60uuritavat mittesobivateks (nt kõrvalekalded või komplikatsioonid sekundaarselt diabeetilisele retinopaatiale, kataraktioperatsiooni või vitrektoomia tõttu) ning jäeti efektiivsuse põhianalüüsist välja. Allesjäänud 363patsiendist läbisid 269hinnatavat patsienti 78-nädalase avatud ravi adalimumabiga. Jälgimisandmete alusel olid 216patsienti (80,3%) haiguse latentses faasis (puudusid aktiivsed põletikukolded, eeskambri rakuaste ≤0,5+, klaaskeha hägususe aste ≤0,5+) ja said samaaegset ravi steroididega annuses ≤7,5mg ööpäevas ning 178patsienti (66,2%) olid haiguse latentses faasis ilma steroidravita. Parim korrigeeritud nägemisteravus oli kas paranenud või püsis samal tasemel (halvenemine <5tähte) 88,6% silmades 78.nädalal. Andmed pärast 78.nädalat olid üldjuhul nende tulemustega kooskõlas, kuid pärast seda aega vähenes kaasatud subjektide arv. Üldiselt patsientidest, kes lahkusid uuringust tegi 18% seda kõrvaltoimete tõttu ning 8% ebapiisava ravivastuse tõttu adalimumabile.

Elukvaliteet

Immunogeensus

)%( RÄÄM ESIMUTSENNÕABE IVAR Uuring UVII Ravi Platseebo Adalimumab

Lapsed

Juveniilne idiopaatiline artriit (JIA)

Polüartikulaarne juveniilne idiopaatiline artriit (pJIA)

pJIAI

Tabel20. Patsientide vanuseline jaotus ja adalimumabi saadud annus OLLI faasis

Vanuserühm Patsientide arv uuringu Väikseim, mediaanne ja 4…7aastat 31 (18,1) 10, 20 ja 25mg 8…12aastat 71 (41,5) 20, 25 ja 40mg 13…17aastat 69 (40,4) 25, 40 ja 40mg

Patsiendid, kellel esines 16.ravinädalal laste ACR30 ravivastus, olid sobivad randomiseerimiseks topeltpimedasse faasi ning said kas adalimumabi 24mg/m2kuni maksimaalselt 40mg või platseebot igal teisel nädalal, järgneva 32nädala jooksul või kuni haiguse ägenemiseni. Haiguse ägenemise kriteeriumid defineeriti kui laste ACR-i 6põhikriteeriumist ≥3 halvenemine algtasemest ≥30%, ≥2aktiivse artriidiga liigest ja 6kriteeriumist mitte enam kui 1paranemine >30%. 32nädala möödumisel või haiguse ägenemisel olid patsiendid sobivad liitumaks avatud jätku-uuringuga.

Tabel21. Laste ACR30 ravivastused JIA uuringus

Rühm MTX Ilma MTX-ita Faas OLLI 16nädalat Laste ACR30 94,1% (80/85) 74,4% (64/86) ravivastus (n/N) Topeltpime faas Adalimumab/MTX Platseebo/MTX Adalimumab Platseebo 32nädalat (N=38) (N=37) (N=30) (N=28) Haiguseägenemine 32.nädala lõpuksa 36,8% (14/38) 64,9% (24/37)b 43,3% (13/30) (n/N) Mediaanaeg haiguse ägenemiseni a Laste ACR30/50/70 ravivastused 48.nädalal on oluliselt suuremad kui platseeboga ravitud patsientidel. b p=0,015

c p=0,031

Üldised ravivastused olid valdavalt paremad ning antikehad tekkisid väiksemal hulgal patsientidel, kui neid raviti adalimumabi ja MTX-i kombinatsiooniga võrreldes adalimumabi monoteraapiaga. Neid tulemusi arvestades soovitatakse adalimumabi kasutada kombinatsioonis MTX-iga või monoteraapiana patsientidel, kellel MTX-i kasutamine ei ole kohane (vt lõik4.2).

pJIAII

Laste ACR30 ravivastused 12. ja 24.nädalal olid kogutud andmete alusel vastavalt 93,5% ja 90,0%. Laste ACR50/70/90 ravivastused 12. ja 24.nädalal olid vastavalt 90,3%/61,3%/38,7% ja 83,3%/73,3%/36,7%. 24.nädalal ravile allunud (laste ACR30) patsientidest (n=27 patsienti 30-st) säilis ravivastus kuni nädalani 60 OLE faasis patsientidel, kes said adalimumabi kogu selle aja jooksul. Kokkuvõttes said 20uuritavat ravi 60nädalat või kauem.

Entesiidiga seotud artriit

Adalimumabi ohutust ja efektiivsust hinnati mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas uuringus 46lapsel (vanuses 6...17aastat), kellel oli mõõdukas entesiidiga seotud artriit. Patsiendid randomiseeriti saama 12nädala jooksul igal teisel nädalal kas adalimumabi 24mg/m2kehapinna kohta maksimaalselt kuni 40mg või platseebot. Topeltpimedale perioodile järgnes avatud periood, mille jooksul patsientidele manustati veel kuni 192nädalat adalimumabi igal teisel nädalal subkutaanselt annuses 24mg/m2kehapinna kohta maksimaalselt kuni 40mg. Esmane tulemusnäitaja oli aktiivse artriidi nähtudega (turse, mille põhjuseks ei olnud liigese deformatsioon, või liigesed, mille liikuvus oli piiratud pluss valu ja/või hellus) liigeste arvu protsentuaalne muutus 12.nädalal võrreldes algtasemega. Adalimumabi rühmas oli keskmine protsentuaalne vähenemine –62,6% (protsentuaalse muutuse mediaanväärtus –88,9%) ja platseeborühmas –11,6% (protsentuaalse muutuse mediaanväärtus –50,0%). Aktiivse artriidiga liigeste arvu vähenemine jäi püsima ka avatud faasi jooksul kuni 156.nädalani 26uuringus jätkanud adalimumabi rühma patsiendil 31-st (84%). Suuremal osal patsientidest esines, küll mitte statistiliselt olulisel määral, kliiniline paranemine teiseste tulemusnäitajate osas, nagu entesiidikollete arv, valulike liigeste arv, paistes liigeste arv, laste ACR50 ravivastus ja laste ACR70 ravivastus. Naastuline psoriaas lastel

Patsientidele manustati adalimumabi annuses 0,8mg/kg igal teisel nädalal (kuni 40mg), 0,4mg/kg igal teisel nädalal (kuni 20mg) või metotreksaati 0,1…0,4mg/kg üks kord nädalas (kuni 25mg).

16.nädalal oli positiivne ravivastus (nt PASI75) sagedasem nende patsientide seas, kes randomiseeriti 0,8mg/kg adalimumabi rühma, võrreldes nendega, kes randomiseeriti saama 0,4mg/kg igal teisel nädalal või MTX-i.

Tabel22. Naastuline psoriaas lastel: efektiivsuse tulemused 16.nädalal

PASI75b 12 (32,4%) 22 (57,9%) PGA: puhas/minimaalnec 15 (40,5%) 23 (60,5%) a MTX=metotreksaat b p=0,027; adalimumab 0,8mg/kg versusMTX c p=0,083; adalimumab 0,8mg/kg versusMTX

Patsientidel, kes saavutasid PASI75 ravivastuse ja kellel oli PGA hinnang „puhas“ või „minimaalne“, jäeti ravi ära kuni 36nädalaks ning neid jälgiti haiguse üle kontrolli kadumise suhtes (st PGA halvenemine vähemalt 2astme võrra). Seejärel alustati taasravi adalimumabiga 0,8mg/kg igal teisel nädalal, mis kestis veel 16nädalat,ja leiti, et ravivastuse määrad olid korduva ravi ajal samasugused nagu eelnenud topeltpimedal perioodil: PASI75 ravivastus 78,9% (15uuritaval 19-st) ja PGA „puhas“ või „minimaalne“ 52,6% (10uuritaval 19-st).

PASI75 ja PGA („puhas“ või „minimaalne“) ravivastused säilisid uuringu avatud faasis veel kuni 52nädala jooksul ilma uute ohutusalaste leidudeta.

Mädane hidradeniit noorukitel

Mädase hidradeniidiga noorukitel ei ole adalimumabiga kliinilisi uuringuid tehtud. Adalimumabi efektiivsuse prognoosimisel mädase hidradeniidiga noorukite ravis on lähtutud mädase hidradeniidiga täiskasvanud patsientidel demonstreeritud efektiivsusest ja ekspositsiooni-ravivastuse suhtest ning tõenäosusest, et haiguse kulg, patofüsioloogia ja ravimi toimed on ekspositsiooni samade väärtuste puhul põhiliselt sarnased täiskasvanutel täheldatuga. Mädase hidradeniidiga noorukitele soovitatava adalimumabi annuse ohutus põhineb adalimumabi teiste näidustuste korral täheldatud ohutusprofiilil nii täiskasvanutele kui ka lastele sarnaste või sagedamini manustatavate annuste puhul (vt lõik5.2). Crohni tõbi lastel

Adalimumabi uuriti mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas kliinilises uuringus, misoli kavandatud selleks, et hinnata induktsioon-ja säilitusravi ohutust ja efektiivsust kehakaalust sõltuvates annustes (<40kg või ≥40kg) 192lapsel vanusevahemikus 6...17(kaasa arvatud) aastat, kellel oli mõõdukas kuni raske Crohni tõbi (CD), mis onmääratletud kui laste Crohni tõve aktiivsuse indeksi (Paediatric Crohn’s Disease Activity Index, PCDAI) skoor >30. Uuritavad pidid olema mitte allunud Crohni tõve tavaravile (sh kortikosteroid ja/või immunomodulaator). Uuritavad võisid olla ka eelnevalt kaotanud ravivastuse või isikud, kes ei talunud infliksimabi.

Kõik uuritavad said avatud induktsioonravi annuses, mis põhines nende ravi alguse kehakaalul: 160mg 0-nädalal ja 80mg 2.nädalal uuritavatel kehakaaluga ≥40kg ja vastavalt 80mg ja 40mg uuritavatel kehakaaluga <40kg.

4.nädalal randomiseeriti uuritavad 1:1 vahekorras saama ravi nende kehakaalu järgi kas väikse annuse või standardannuse säilitusskeemi järgi, nagu on esitatud tabelis23.

Tabel23. Säilitusskeem

Patsiendi kehakaal Väikeannus Standardannus <40kg 10mg igal teisel nädalal 20mg igal teisel nädalal ≥40kg 20mg igal teisel nädalal 40mg igal teisel nädalal

Efektiivsuse tulemused

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli kliiniline remissioon26.nädalal, mis oli määratud kui PCDAI skoor ≤10.

Kliinilise remissioonija kliinilise ravivastuse (määratud kui PCDAI skoori vähenemine vähemalt 15punkti võrra võrreldes algväärtusega) määrad on esitatud tabelis24. Kortikosteroidide või immunomodulaatoritega ravi katkestamise määrad on toodud tabelis25.

Tabel24. Laste CD uuring –PCDAI kliiniline remissioon ja ravivastus

Tabel25. Laste CD uuring –kortikosteroidide või immunomodulaatoritega ravi katkestamine ja fistulite remissioon

Kortikosteroididega ravi katkestamine N=33 N=38 26.nädal 84,8% 65,8% 0,066 52.nädal 69,7% 60,5% 0,420 Immunomodulaatoritega ravi katkestamine2 52.nädal 30,0% 29,8% 0,983 Fistulite remissioon3 N=15 N=21 26.nädal 46,7% 38,1% 0,608 52.nädal 40,0% 23,8% 0,303 1 p-väärtus võrdluses standardannus versusväike annus. 2 Ravi immunosupressantidega võis katkestada ainult 26.nädalal või hiljem uuringuarsti äranägemisel, kui uuritav vastas kliinilise ravivastuse kriteeriumitele. 3 Määratud kui kõigi nende fistulite sulgumine, mis lekkisid ravi alguses vähemalt kahel järjestikusel visiidil pärast ravi algust. Statistiliselt olulist kehamassiindeksi ja kasvu kiiruse suurenemist (paranemist) ravi algusest 26. ja 52.nädalani täheldati mõlemas ravirühmas. Statistiliselt ja kliiniliselt olulist paranemist võrreldes ravi algusega täheldati mõlemas ravirühmas ka elukvaliteedi parameetrite osas (sh IMPACTIII).

Haavandiline koliit lastel

Adalimumabi ohutust ja efektiivsust hinnati mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas kliinilisesuuringus 93mõõduka kuni raske haavandilise koliidiga lapsel vanuses 5…17aastat (Mayo skoor6...12 koos endoskoopia alamskooriga2...3punkti, mis olikinnitatudendoskoopia tulemuste keskse hindamisega), kes ei saavutanud tavaraviga piisavatravivastust või kellel esines selle ravi suhtes talumatus. Ligikaudu 16% uuringus osalenudpatsientidest ei olnud allunud eelnevale TNF-i vastasele ravile. Patsientidel, kes said uuringussekaasamisel kortikosteroide, lubati pärast 4.nädalat kortikosteroididega ravi vähendada.

Uuringu induktsiooniperioodil randomiseeriti 77patsienti vahekorras3:2 saama topeltpimedat ravi adalimumabi induktsioonannusega2,4mg/kg (maksimaalselt 160mg) 0-ja 1.nädalal ning 1,2mg/kg (maksimaalselt 80mg) 2.nädalal või induktsioonannusega2,4mg/kg (maksimaalselt 160mg) 0-nädalal, platseeboga 1.nädalal ja1,2 mg/kg (maksimaalselt 80mg) 2.nädalal. Mõlemad rühmad said4. ja 6.nädalal 0,6mg/kg (maksimaalselt 40mg). Pärast uuringu ülesehituse muutmist said ülejäänud16patsienti, kes kaasatiinduktsiooniperioodil, 0-ja 1.nädalal avatud ravi adalimumabi induktsioonannusega2,4mg/kg (maksimaalselt 160mg) ja 2.nädalal 1,2mg/kg (maksimaalselt 80mg).

8.nädalal randomiseeriti 62patsienti, kellel ilmnes kliiniline ravivastus Mayo osaliseskoorijärgi (Partial Mayo Score, PMS; määratletud kui PMS-i vähenemine ≥2punkti ja ≥30%võrreldes algväärtusega),saama võrdselt kastopeltpimedat säilitusravi adalimumabi annusega0,6mg/kg (maksimaalselt 40mg) igalnädalal või säilitusannust0,6mg/kg (maksimaalselt 40mg) igal teisel nädalal. Enne uuringuülesehituse muutmist randomiseeriti 12täiendavat patsienti, kellel ilmnes kliiniline ravivastus PMS-i järgi, saamaplatseebot, kuid neid ei kaasatud efektiivsuse kinnitavasse analüüsi.

Haiguse ägenemine määratleti kui PMS-i suurenemine vähemalt 3punkti (patsientidel, kelle PMS oli 8.nädalal 0…2), vähemalt 2punkti (patsientidel, kelle PMS oli 8.nädalal 3…4) või vähemalt 1punkt (patsientidel, kelle PMS oli 8.nädalal 5…6).

Patsiendid, kes vastasid 12.nädalal või hiljem haiguse ägenemise kriteeriumidele, randomiseeriti saama taasinduktsioonannust 2,4mg/kg (maksimaalselt 160mg) või 0,6mg/kg (maksimaalselt 40mg) ja jätkasid hiljem ravi nende vastava säilitusannuse raviskeemi järgi.

Efektiivsuse tulemused Uuringu esmased tulemusnäitajad olid kliiniline remissioonPMS-i järgi (määratletud kui PMS ≤2punkti, sh ükski individuaalne alamskoor ei ole >1) 8.nädalal ja kliiniline remissioonFMS-i järgi (FullMayo Score, täielik Mayo skoor) (määratletud kui Mayo skoor ≤2 punkti, ükski individuaalne alamskoor ei ole >1) 52.nädalal patsientidel, kellel saavutati 8.nädalal PMS-ijärgi kliiniline ravivastus.

Kliinilise remissiooniosakaal8.nädalal PMS-i järgi igaadalimumabi topeltpimedainduktsioonravi rühma patsientidelon esitatudtabelis26.

Tabel26. Kliiniline remissioonPMS-i järgi 8.nädalal

Kliiniline remissioon 13/30(43,3%) 28/47(59,6%)

a Adalimumab 2,4mg/kg (maksimaalselt 160mg) 0-nädalal, platseebo 1.nädalal ja 1,2mg/kg (maksimaalselt 80mg) 2.nädalal b Adalimumab 2,4mg/kg (maksimaalselt 160mg) 0-nädalal ja 1.nädalal ning 1,2mg/kg (maksimaalselt 80mg) 2.nädalal c Ei hõlma adalimumabi avatud induktsioonannust 2,4mg/kg (maksimaalselt 160mg) 0-nädalal ja 1.nädalal ning 1,2mg/kg (maksimaalselt 80mg) 2.nädalal 1.märkus:mõlemad induktsioonravi rühmad said 4. ja 6.nädalal 0,6mg/kg (maksimaalselt 40mg). 2.märkus: patsientidel, kellel 8.nädalal väärtused puudusid, ei loetud tulemusnäitajat saavutatuks. 52.nädalal hinnati patsientidel, kes said topeltpimedas rühmas adalimumabi säilitusannuse maksimaalselt 40mg igal teisel nädalal (0,6mg/kg) ja maksimaalselt 40mg igal nädalal (0,6mg/kg), 8.nädalal ravile reageerinute hulgas kliinilist remissiooni FMS-i järgi, 8.nädalal ravile reageerinute hulgas kliinilist ravivastust FMS-i järgi (määratletud kui Mayo skoori vähenemine ≥3 punkti ja ≥30% võrreldes algväärtusega), 8.nädalal ravile reageerinute hulgas limaskestadeparanemist (määratletud kui Mayo endoskoopia alamskoor ≤1), 8.nädalal ravile mittereageerinute hulgas kliinilist remissiooni FMS-i järgi ja 8. nädalal ravile reageerinute hulgas ilma kortikosteroidideta FMS-i järgi remissiooni saavutanud uuritavate osakaalu (tabel27). Tabel27. Efektiivsuse tulemused 52.nädalal

Kliiniline remissioon PMS-i 9/31(29,0%) 14/31(45,2%) järgi 8.nädalal ravile reageerinute hulgas Kliiniline ravivastus PMS-i 19/31 (61,3%) 21/31 (67,7%) järgi 8.nädalal ravile reageerinute hulgas Limaskestade paranemine 12/31 (38,7%) 16/31 (51,6%) PMS-i järgi 8.nädalal ravile reageerinute hulgas Kliiniline remissioon PMS-i 9/21 (42,9%) 10/22 (45,5%) järgi 8.nädalal ravile mittereageerinute hulgas Kortikosteroidideta saavutatud 4/13 (30,8%) 5/16 (31,3%) remissioon PMS-i järgi 8.nädalal ravile reageerinute hulgasc a Adalimumab 0,6mg/kg (maksimaalselt 40mg) igal teisel nädalal b Adalimumab 0.6mg/kg (maksimaalselt 40mg) igal nädalal c Patsientide puhul, kes said uuringu alguses samaaegselt kortikosteroide Märkus: patsiendid, kellel 52.nädalal väärtused puudusid või kes randomiseeriti saama kas taasinduktsioon-või säilitusravi, loeti 52.nädalatulemusnäitajate puhul ravile mittereageerinuteks. Täiendavad uuringuefektiivsuse tulemusnäitajad olid kliiniline ravivastus laste haavandilise koliidi aktiivsuse skoori indeksi järgi (Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index, PUCAI) (määratletud kui PUCAI vähenemine ≥20punkti võrreldes algväärtusega) ja kliiniline remissioon PUCAI järgi (määratletud kui PUCAI <10) 8.nädalal ja 52.nädalal (tabel28).

Tabel28. Uurimusliketulemusnäitajate tulemusedPUCAIjärgi

Kliiniline remissioonPUCAI 10/30 (33,3%) 22/47 (46,8%) järgi Kliiniline ravivastusPUCAI 15/30 (50,0%) 32/47 (68,1%) järgi Kliiniline remissioon PUCAI 14/31 (45,2%) 18/31 (58,1%) järgi PMS-i järgi 8.nädalal ravile reageerinute hulgas Kliiniline ravivastus PUCAI 18/31 (58,1%) 16/31 (51,6%) järgi PMS-i järgi 8.nädalal ravile reageerinute hulgas a Adalimumab 2,4mg/kg (maksimaalselt 160mg) 0-nädalal, platseebo 1.nädalal ja 1,2mg/kg (maksimaalselt 80mg) 2.nädalal b Adalimumab 2,4mg/kg (maksimaalselt 160mg) 0-nädalal ja 1.nädalal ning 1,2mg/kg (maksimaalselt 80mg) 2.nädalal c Ei hõlma adalimumabi avatud induktsioonannust 2,4mg/kg (maksimaalselt 160mg) 0-nädalal ja 1.nädalal ning 1,2mg/kg (maksimaalselt 80mg) 2.nädalal d Adalimumab 0,6mg/kg (maksimaalselt 40mg) igal teisel nädalal e Adalimumab 0.6mg/kg (maksimaalselt 40mg) igal nädalal 1.märkus: mõlemad induktsioonravi rühmad said 4. ja 6.nädalal 0,6mg/kg (maksimaalselt 40mg). 2.märkus: patsientidel, kellel 8.nädalal väärtused puudusid, ei loetud tulemusnäitajat saavutatuks. 3.märkus: patsientidel, kellel 52.nädalal väärtused puudusid või kes randomiseeriti saama taasinduktsioon-või säilitusravi, loeti 52.nädala tulemusnäitajate osas ravile mittereageerinuteks. Adalimumabiga ravitud patsientidest, kes said säilitusperioodil taasinduktsioonravi, saavutas 2/6 (33%) FMS-i järgi 52.nädalal kliinilise ravivastuse.

Elukvaliteet

Adalimumabiga ravitud rühmade puhul täheldati IMPACT III ja hooldaja hinnatud töövõime ja aktiivsusevähenemise(Work Productivity and Activity Impairment, WPAI) skoorides kliiniliselt olulistparanemist võrreldes algväärtusega.

Adalimumabiga ravitud rühmadestäheldati igal nädalal maksimaalse suure säilitusannuse 40mg (0,6mg/kg) manustanud uuritavatel kasvukiiruse kliiniliselt olulist suurenemist(paranemist) võrreldes algväärtusega ja kehamassiindeksi kliiniliselt olulist suurenemist (paranemist)võrreldes algväärtusega.

Uveiit lastel Adalimumabi efektiivsust ja ohutust hinnati randomiseeritud topeltpimedas kontrollitud uuringus 90aktiivse JIA-ga seostatud mitteinfektsioosse anterioorse uveiidiga lapsel vanuses 2...<18aastat, kelle haigus ei olnud allunud vähemalt 12nädalat kestnud ravile metotreksaadiga. Patsientidele manustati kas platseebot või 20mg adalimumabi (patsiendid kehakaaluga <30kg) või 40mg adalimumabi (≥30kg) igal teisel nädalal kombinatsioonis nende algse metotreksaadi annusega.

Kliiniline ravivastus

Joonis2. Kaplani-Meieri kõverad, mis võtavad kokku ravi ebaõnnestumiseni kulunud aja laste uveiidi uuringus

Märkus. P=platseebo (ohustatute arv); H=adalimumab (ohustatute arv).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine ja jaotumine

Polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel vanuses 2...<4aastat või vanuses 4aastat ja vanemad ning kehakaaluga <15kg, kes said adalimumabi annuses 24mg/m2, oli adalimumabikeskmine minimaalne püsikontsentratsioon seerumis 6,0±6,1μg/ml (CV101%) adalimumabi manustamisel ilma samaaegse metotreksaadita ja 7,9±5,6μg/ml (CV71,2%) adalimumabi ja metotreksaadi samaaegse manustamise korral.

Pärast igal teisel nädalal subkutaanse annuse 24mg/m2(maksimaalselt40mg) manustamist entesiidiga seotud artriidiga 6…17-aastastele patsientidele oli adalimumabi keskmine minimaalne püsikontsentratsioon (väärtused mõõdetud 24.nädalal) seerumis 8,8±6,6μg/ml adalimumabi manustamisel ilma samaaegse metotreksaadita ja 11,8±4,3μg/ml adalimumabi ja metotreksaadi samaaegse manustamise korral.

Adalimumabi ekspositsiooni prognoosimiseks mädase hidradeniidiganoorukitel kasutati populatsiooni farmakokineetika modelleerimist ja simulatsiooni teiste näidustustega (psoriaas lastel, juveniilne idiopaatiline artriit, Crohni tõbi lastel ja entesiidiga seotud artriit) lastel täheldatud farmakokineetika põhjal. Soovitatav annus mädase hidradeniidiganoorukitele on 40mg igal teisel nädalal. Kuna adalimumabi ekspositsiooni võib mõjutada keha suurus, võib suurema kehakaalu ja ebapiisava ravivastusega noorukitel suurendada annust täiskasvanutele soovitatava annuseni 40mg igal nädalal.

Mõõduka kuni raske Crohni tõvega lastel oli adalimumabi induktsioonannus avatud uuringus olenevalt kehakaalust (piiriks oli 40mg) 0-nädalal ja 2.nädalal vastavalt 160/80mg või 80/40kg. 4.nädalal randomiseeriti patsiendid säilitusravi rühmadesse vahekorras1:1 saama kas standardannust (40/20mg igal teisel nädalal) või väikest annust (20/10mg igal teisel nädalal) olenevalt kehakaalust. 4.nädalal saavutatud adalimumabi keskmine (±SD) minimaalne kontsentratsioon seerumis oli 15,7±6,6μg/ml patsientidel kehakaaluga ≥40kg (160/80mg) ja 10,6±6,1μg/ml patsientidel kehakaaluga <40kg (80/40mg).

Patsientidel, kes jätkasid randomiseeritudravi, oli adalimumabi keskmine (±SD) minimaalne kontsentratsioon 52.nädalal 9,5±5,6μg/ml standardannuse rühmas ja 3,5±2,2μg/ml väikese annuse rühmas. Keskmine minimaalne kontsentratsioon püsis patsientidel, kes jätkasid adalimumabiga ravi igal teisel nädalal 52nädala jooksul. Patsientidel, kellel suurendati annustamissagedust režiimilt igal teisel nädalal režiimile igal nädalal, oli adalimumabi keskmine (±SD) kontsentratsioon seerumis 52.nädalal 15,3±11,4μg/ml (40/20mg igal nädalal) ja 6,7±3,5μg/ml (20/10mg igal nädalal). Pärast kehakaalupõhise annuse 0,6mg/kg (maksimaalselt 40mg) subkutaanset manustamist igal teisel nädalal haavandilise koliidiga lastele oli adalimumabi keskmine minimaalne püsikontsentratsioon seerumis 52.nädalal 5,01±3,28μg/ml. Patsientidel, kes said igal nädalal 0,6mg/kg (maksimaalselt 40mg), oli adalimumabi keskmine püsikontsentratsioon seerumis (±SD) 52.nädalal 15,7±5,60μg/ml.

Ekspositsiooni ja ravivastuse seos lastel

näiv plasmakontsentratsioon, mille juures saavutati pool võimalikust maksimaalsest laste ACR50 ravivastusest (EC50), oli 3μg/ml (95% CI: 1…6μg/ml).

Täiskasvanud

Pärast ühekordse 40mg annuse subkutaanset manustamist olid adalimumabi imendumine ja jaotumine aeglased; maksimaalne kontsentratsioon seerumis saabus ligikaudu 5päeva pärast manustamist. Kolme uuringu põhjal leitud adalimumabi keskmine absoluutne biosaadavus pärast ühekordse 40mg subkutaanse annuse manustamist oli 64%. Pärast ühekordsete intravenoossete annuste (0,25…10mg/kg) manustamist olid kontsentratsioonid proportsionaalsed annusega. Pärast 0,5mg/kg (ligikaudu 40mg) annuste manustamist oli kliirens 11…15ml/tunnis,jaotusruumala (V ) 5…6liitrit ja keskmine terminaalne poolväärtusaeg ligikaudu 2nädalat. Raske reumatoidartriidiga patsientidelt võetud sünoviaalvedelikus oli adalimumabi kontsentratsioon 31…96% kontsentratsioonist seerumis. Pärast 40mg adalimumabi subkutaanset manustamist igal teisel nädalal reumatoidartriidiga (RA) täiskasvanud patsientidele oli keskmine minimaalne püsikontsentratsioon ligikaudu 5μg/ml (ilma samaaegselt metotreksaati manustamata) ja 8…9μg/ml (metotreksaadi samaaegse manustamise korral). Adalimumabi minimaalne püsikontsentratsioon seerumis suurenes peaaegu proportsionaalselt annusega pärast 20, 40 ja 80mg subkutaanset manustamist igal teisel nädalal või igal nädalal.

Psoriaasiga täiskasvanud patsientidel oli ravimi keskmine minimaalne püsikontsentratsioon adalimumabi monoteraapia ajal (annuses 40mg igal teisel nädalal) 5μg/ml.

Mädase hidradeniidiga täiskasvanud patsientidel saavutati adalimumabi annusega 160mg 0-nädalal, millele järgnes 80mg 2.nädalal, adalimumabi minimaalne kontsentratsioon seerumis ligikaudu 7… 8μg/ml teisel ja neljandal nädalal. Adalimumabi manustamisel annuses 40mg igal nädalal oli keskmine minimaalne püsikontsentratsioon 12.–36.nädalal ligikaudu 8…10μg/ml.

Crohni tõvega patsientidel saavutatakse induktsiooniperioodi jooksul adalimumabi 80mg küllastusannusega 0-nädalal, millele järgneb adalimumabi 40mg annus 2.nädalal, adalimumabi minimaalne kontsentratsioon seerumis ligikaudu 5,5μg/ml. Induktsiooniperioodi jooksul saavutatakse adalimumabi 160mg küllastusannusega 0-nädalal, millele järgneb adalimumabi 80mg annus 2.nädalal, adalimumabi minimaalne kontsentratsioon seerumis ligikaudu 12μg/ml. Keskmist minimaalset püsikontsentratsiooni ligikaudu 7μg/ml täheldati Crohni tõvega patsientidel, kes said säilitusannust 40mg adalimumabi igal teisel nädalal. Uveiidiga täiskasvanud patsientidel viis adalimumabi 80mg küllastusannuse manustamisega 0-nädalal, millele järgnes 40mg adalimumabi manustamine igal teisel nädalal alates 1.nädalast, keskmistepüsikontsentratsioon väärtuste 8…10μg/mlsaavutamiseni.

Eritumine

Vaba adalimumabi (mis ei ole seondunud adalimumabivastaste antikehadega) sisaldus seerumis oli väiksem nendel patsientidel, kellel olid adalimumabivastased antikehad määratavad.

Maksa-või neerukahjustus

Adalimumabi ei ole uuritud maksa-või neerukahjustusega patsientidel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Üksikannuse toksilisuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

L-histidiin L-histidiinvesinikkloriidmonohüdraat Sahharoos Edetaatdinaatriumdihüdraat L-metioniin Polüsorbaat80 Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teisteravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

3aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C…8°C). Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Üksikut Amsparity viaali võib hoida temperatuuril kuni 30°C kuni 30päeva. Viaali tuleb hoida valguse eest kaitstult ning see tuleb ära visata, kui seda ei ole kasutatud 30päeva jooksul.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Amsparity 40mg süstelahus ühekordselt kasutatavas viaalis (Itüüpi klaas), mis on suletud kummist punnkorgi, alumiiniumkinniti ja plastmassist kattekorgiga.

1pakend kahe karbiga, kumbki sisaldab: 1viaal (0,8ml steriilset lahust), 1tühi steriilne süstal, 1nõel, 1viaaliadapter ja 2alkoholipadjakest.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/19/1415/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev:13. veebruar 2020 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:19.september2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu/.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Amsparity 40mg süstelahus süstlis Amsparity 40mg süstelahus pen-süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Amsparity 40mg süstelahus süstlis

Üks 0,8ml üheannuseline süstel sisaldab 40mg adalimumabi.

Amsparity 40mg süstelahus pen-süstlis

Üks 0,8ml üheannuseline pen-süstel sisaldab 40mg adalimumabi.

Adalimumab onrekombinantne inimese monoklonaalne antikeha, mis on toodetud hiina hamstri munasarjarakkudel.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Amsparity 40mg süstelahus sisaldab0,16mg polüsorbaat80 ühes 0,8ml üheannuselises süstlisja üheannuselises pen-süstlis, mis vastab0,2mg/ml polüsorbaat80-le.

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus (süstevedelik).

Läbipaistev värvitu kuni kergelthelepruun lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Reumatoidartriit

Amsparity kombinatsioonis metotreksaadiga on näidustatud:

 mõõduka kuni raske aktiivse reumatoidartriidi raviks täiskasvanud patsientidel, kui ravivastus haigust modifitseerivatele antireumaatilistele ravimitele (sh metotreksaat) ei ole olnud piisav.  raske, aktiivseja progresseeruva reumatoidartriidi raviks täiskasvanutel, keda ei ole eelnevalt metotreksaadiga ravitud.

Amsparity’t võib monoteraapiana kasutada juhul, kui metotreksaat ei ole talutav või kui ravi jätkamine metotreksaadiga on sobimatu.

On tõestatud, et adalimumab vähendab liigesekahjustuse progressioonimäära (mõõdetakse röntgenileiu alusel) ja parandab füüsilist funktsiooni, kui seda kasutatakse kombinatsioonis metotreksaadiga.

Juveniilne idiopaatiline artriit

Polüartikulaarne juveniilne idiopaatiline artriit

Entesiidiga seotud artriit

Amsparity on näidustatud entesiidiga seotud aktiivseartriidi raviks 6-aastastel ja vanematel patsientidel, kellel tavaraviga saavutatud ravivastus on olnud ebapiisav või kes sellist ravi ei talu (vt lõik5.1).

Aksiaalne spondüloartriit

Anküloseeriv spondüliit (AS)

Amsparity on näidustatud raske aktiivse anküloseeriva spondüliidi raviks täiskasvanutel, kelle ravivastus tavaravile on olnud ebapiisav.

AS-i radiograafilise leiuta aksiaalne spondüloartriit

Amsparity on näidustatud raske aksiaalse spondüloartriidi raviks täiskasvanutel, kellel ei ole AS-i radiograafilist leidu, kuid esinevad objektiivsed põletikuleiud (CRV sisalduse suurenemine ja/või MRT leid) ja kellel mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega(MSPVA)ei saavutata piisavat ravivastust või kellel esineb talumatus nende ravimite suhtes.

Psoriaatiline artriit

Amsparity on näidustatud aktiivse ja progresseeruva psoriaatilise artriidi raviks täiskasvanutel, kui ravivastus eelnevale ravile haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimitega on olnud ebapiisav. Adalimumab on näidanud röntgenuuringutes sümmeetriliste polüartikulaarsete alamtüüpidega patsientidel perifeerse liigesekahjustuse süvenemist pidurdavat toimet (vt lõik5.1) ja füüsilise funktsiooni paranemist. Psoriaas

Amsparity on näidustatud täiskasvanud patsientidele, kellel on mõõdukas kuni raske krooniline naastuline psoriaas ja kellel on näidustus süsteemseks raviks.

Naastuline psoriaas lastel

Mädane hidradeniit

Amsparityon näidustatud aktiivse mõõduka kuni raske mädase hidradeniidi (acne inversa) raviks täiskasvanutel ja noorukitelalates 12aasta vanusest, kelle ravivastus süsteemsele mädase hidradeniidi tavaravile on ebapiisav (vt lõigud5.1 ja 5.2).

Crohni tõbi

Amsparity on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõve raviks täiskasvanud patsientidel, kellel puudus ravivastus vaatamata täielikule ja adekvaatsele ravikuurile kortikosteroidi ja/või immunosupressandiga või kes ei talu selliseid ravikuure või kellele need on meditsiiniliselt vastunäidustatud.

Crohni tõbi lastel

Amsparity on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõve raviks lastel (alates 6aasta vanusest), kelle ravivastus tavaravile, sh esmasele toitumisteraapiale ning kortikosteroididele ja/või immunomodulaatoritele on ebapiisav või kes ei talu või kellel on vastunäidustus selliste ravikuuride suhtes.

Haavandiline koliit

Amsparity on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse haavandilise koliidi raviks täiskasvanud patsientidel, kelle ravivastus tavaravile,sh kortikosteroididele ja 6-merkaptopuriinile või asatiopriinile on ebapiisav või kes ei talu selliseid ravikuure või kellele need on meditsiiniliselt vastunäidustatud.

Uveiit

Amsparity on näidustatud mitteinfektsioosse intermediaalse, posterioorse ja panuveiidi raviks täiskasvanud patsientidel, kelle ravivastus kortikosteroididele on ebapiisav, kes vajavad kortikosteroidi annuse vähendamist või kellele kortikosteroidravi on sobimatu.

Haavandiline koliit lastel

Uveiit lastel

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Pärast õige süstimistehnika omandamist võivad patsiendid endale Amsparity’t ise süstida, kui arst seda lubab, ning vajadusel tagatakse meditsiiniline jälgimine.

Amsparity’ga ravi ajal tuleb optimeerida teised samaaegsed ravikuurid (nt kortikosteroidid ja/või immunomoduleerivad ained).

Annustamine

Reumatoidartriit

Amsparity soovitatav annus reumatoidartriidiga täiskasvanud patsientidele on 40mg adalimumabi, mida manustatakse igal teisel nädalal ühekordse annusena subkutaanse süstena. Amsparity’ga ravi ajal tuleb jätkata metotreksaadi manustamist.

Amsparity’ga ravi ajal võib jätkata glükokortikoidide, salitsülaatide, mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA) või analgeetikumide kasutamist. Kombineerimine haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimitega peale metotreksaadi: vt lõigud4.4 ja 5.1.

Monoteraapia korral võivad mõned patsiendid, kelle ravivastus Amsparity annusele 40mg igal teisel nädalal väheneb, saada kasu adalimumabi annuse suurendamisest 40mg-ni igal nädalal või 80mg-ni igal teisel nädalal.

Olemasolevad andmed näitavad, et kliiniline ravivastus saavutatakse tavaliselt 12ravinädala jooksul. Ravi jätkamist tuleb kaaluda patsiendil, kes selle aja jooksul ravile ei reageeri.

Amsparity võib olla saadaval ka teiste tugevuste ja/või ravimvormidena, sõltuvalt individuaalsest ravivajadusest.

Manustamise katkestamine

Võib tekkida vajadusmanustamise katkestamiseks, nt enne operatsiooni või raske infektsiooni ilmnemisel. Olemasolevad andmed viitavad, et adalimumabiga ravi taasalustamisel pärast 70-päevast või pikemat ravipausi on kliiniline ravivastus samaväärne ning ohutusprofiili sarnanekatkestamisele eelnenuga.

Anküloseeriv spondüliit, AS-i radiograafilise leiuta aksiaalne spondüloartriit ja psoriaatiline artriit

Amsparity soovitatav annus anküloseeriva spondüliidi, AS-i radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidi ja psoriaatilise artriidiga patsientidele on 40mg adalimumabi, mida manustatakse igal teisel nädalal ühekordse annusena subkutaanse süstena.

Olemasolevad andmed näitavad, et kliiniline ravivastus saavutatakse tavaliselt 12ravinädala jooksul. Ravi jätkamisttuleb kaaluda patsiendil, kes selle aja jooksul ravile ei reageeri. Psoriaas

Amsparity soovitatav algannus täiskasvanutele on 80mg subkutaanselt, millele järgneb 40mg subkutaanselt igal teisel nädalal alates esimesest nädalast pärast algannuse manustamist.

Kui 16nädala jooksul patsiendil ravivastust ei teki, tuleb ravi jätkamist hoolikalt kaaluda.

Pärast 16nädalat võib patsientidel, kelle ravivastus Amsparity annusele 40mg igal teisel nädalal on ebapiisav, olla kasu annuse suurendamisest 40mg-ni igal nädalal või 80mg-ni igal teisel nädalal. Pärast annuse suurendamist ebapiisava ravivastusega patsiendil tuleb hoolikalt uuesti kaaluda kasu/riski suhetravi jätkamisel annusega 40mg igal nädalal või 80mg igal teisel nädalal (vt lõik5.1). Kui annusega 40mg igal nädalal või 80mg igal teisel nädalal saavutatakse piisav ravivastus, võib annust taas vähendada 40mg-ni igal teisel nädalal.

Amsparity võibolla saadaval ka teiste tugevuste ja/või ravimvormidena, sõltuvalt individuaalsest ravivajadusest.

Mädane hidradeniit

Täiskasvanud mädase hidradeniidiga patsientidele on Amsparity soovitatav annustamisskeem 160mg algannusena 1.päeval (manustatuna nelja 40mg süstena ühes ööpäevas või kahe 40mg süstena ööpäevas kahel järjestikusel päeval), seejärel kahe nädala pärast 80mg 15.päeval (manustatuna kahe 40mg süstena ühes ööpäevas). Kaks nädalat hiljem (29.päeval) tuleb jätkata annusega 40mg igal nädalal või 80mg igal teisel nädalal (manustatakse kahe 40mg süstena ühes ööpäevas). Amsparity’ga ravi ajal võib vajaduse korral jätkata antibiootikumide kasutamist. Amsparity’ga ravi ajal on soovitatav loputada mädase hidradeniidi koldeid igapäevaselt paikseantiseptilise ainega.

Ravi jätkamist üle 12nädala tuleb hoolega kaaluda patsiendil, kes ei ole selle aja jooksul saavutanud paranemist.

Ravi katkestamise korral võib jätkata Amsparity annusega 40mg igal nädalal või 80mg igal teisel nädalal (vt lõik5.1).

Pikaajalise ravi korral tuleb riski ja kasu perioodiliselt uuesti hinnata (vt lõik5.1).

Amsparity võib olla saadaval ka teiste tugevuste ja/või ravimvormidena, sõltuvalt individuaalsest ravivajadusest.

Crohni tõbi

Amsparity soovitatav induktsioonannusega raviskeem mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõvega täiskasvanud patsientidele on 80mg 0-nädalal, millele järgneb 40mg 2.nädalal. Juhul, kui on tarvis kiiremat ravivastust, võib rakendada skeemi 160mg 0-nädalal (manustatakse nelja 40mg süstena ühes ööpäevas või kahe 40mg süstena ööpäevas kahel järjestikusel päeval), millele järgneb 80mg 2.nädalal (manustatakse kahe 40mg süstena ühes ööpäevas), kuid peab olema teadlik, et kõrvaltoimete risk on ravi alustamisel suurem.

Pärast ravi alustamist on soovitatav annus 40mg igal teisel nädalal subkutaanse süstina. Kui patsient on lõpetanud Amsparity kasutamise ning haiguse nähud ja sümptomid tekivad uuesti, võib Amsparity’t uuesti manustada. Uuesti manustamise kohta pärast rohkem kui 8nädala möödumist eelmisest annusest on vähe kogemusi.

Säilitusravis võib kortikosteroide kasutada kliinilise praktika juhendite kohaselt. Mõned patsiendid, kes kogevad ravivastuse vähenemist Amsparity annusega 40mg igal teisel nädalal, võivad saada kasu annuse suurendamisest 40mg-ni igal nädalal või 80mg-ni igal teisel nädalal.

Mõned patsiendid, kes ei ole saanud ravivastust 4.nädalaks, võivad saada kasu jätkuvast säilitusravist kuni 12.nädalani. Kui patsiendil ei ole selle aja jooksul ravivastust tekkinud, tuleb ravi jätkamist hoolikalt kaaluda.

Amsparity võib olla saadaval ka teiste tugevuste ja/või ravimvormidena, sõltuvalt individuaalsest ravivajadusest.

Haavandiline koliit

Amsparity soovitatav induktsioonannusega raviskeem mõõduka kuni raske haavandilise koliidiga täiskasvanud patsientidel on 160mg 0-nädalal (manustatakse nelja 40mg süstena ühes ööpäevas või kahe 40mg süstena ööpäevas kahel järjestikusel päeval), millele järgneb 80mg 2.nädalal (manustatakse kahe 40mg süstena ühes ööpäevas). Pärast ravi alustamist on soovitatav annus 40mg igal teisel nädalal subkutaanse süstina.

Säilitusravis võib kortikosteroide kasutada kliinilise praktika juhendite kohaselt.

Mõned patsiendid, kes kogevad ravivastuse vähenemist Amsparity annusega 40mgigal teisel nädalal, võivad saada kasu annuse suurendamisest 40mg-ni igal nädalal või 80mg-ni igal teisel nädalal.

Olemasolevad andmed näitavad, et kliiniline ravivastus saavutatakse tavaliselt 2…8ravinädala jooksul. Amsparity’ga ravi ei tohi jätkata patsientidel, kes ei saavuta selle perioodi jooksul ravivastust.

Amsparity võib olla saadaval ka teiste tugevuste ja/või ravimvormidena, sõltuvalt individuaalsest ravivajadusest.

Uveiit

Amsparity soovitatav annus uveiidiga täiskasvanud patsientidele on 80mg algannusena, millele järgneb 40mg manustamine igal teisel nädalal, alustades üks nädal pärast algannuse manustamist. Amsparity monoteraapiaga alustamise kogemus on vähene. Amsparity’ga ravi võib alustada kombinatsioonis kortikosteroidide ja/või teiste mittebioloogiliste immunomoduleerivate ravimitega. Samaaegselt kasutatavate kortikosteroidide annust võib järk-järgult vähendada kliinilise praktika kohaselt, alustades kaks nädalat pärast Amsparity’ga ravi alustamist.

Pikaajalise ravi korral on soovitatav kord aastashinnata ravi jätkamise kasu/riski suhet(vt lõik5.1).

Amsparity võib olla saadaval ka teiste tugevuste ja/või ravimvormidena, sõltuvalt individuaalsest ravivajadusest.

Patsientide erirühmad

Eakad

Annuse korrigeerimine ei ole vajalik.

Neeru-ja/või maksakahjustus

Nendel patsientidel ei ole adalimumabi uuritud, mistõttu ei saa annustamissoovitusi anda.

Lapsed

Juveniilne idiopaatiline artriit Polüartikulaarne juveniilne idiopaatiline artriit (alates 2aasta vanusest)

Tabel1.Amsparity annus polüartikulaarse juveniilse artriidiga patsientidel

Patsiendi kehakaal Annustamisskeem 10kg...<30kg 20mg igal teisel nädalal

Olemasolevad andmed näitavad, et kliiniline ravivastus saavutatakse tavaliselt 12ravinädala jooksul. Kui patsiendil eiole selle aja jooksul ravivastust tekkinud, tuleb ravi jätkamist hoolikalt kaaluda.

Puudub adalimumabi asjakohane kasutus alla 2-aastastel patsientidel antud näidustusel.

Amsparity võib olla saadaval ka teiste tugevuste ja/või ravimvormidena, sõltuvalt individuaalsest ravivajadusest.

Entesiidiga seotud artriit

Amsparity soovitatav annus entesiidiga seotud artriidiga patsientidele alates 6aasta vanusest põhineb kehakaalul (tabel2). Amsparity’t manustatakse igal teisel nädalal subkutaanse süstena.

Tabel2.Amsparity annus entesiidiga seotud artriidiga patsientidel

Patsiendi kehakaal Annustamisskeem 15kg...<30kg 20mg igal teisel nädalal

Adalimumabi ei ole uuritud entesiidiga seotud artriidiga lastel, kes on nooremad kui 6aastat.

Amsparity võib olla saadaval ka teiste tugevuste ja/või ravimvormidena, sõltuvalt individuaalsest ravivajadusest.

Psoriaatiline artriit ja aksiaalne spondüloartriit, sh anküloseeriv spondüliit

Puudub adalimumabi asjakohane kasutuslastel anküloseeriva spondüliidi ja psoriaatilise artriidi näidustusel.

Naastuline psoriaas lastel

Amsparity soovitatav annus naastulise psoriaasiga patsientidele vanuses 4...17aastat põhineb kehakaalul (tabel3). Amsparity’t manustatakse subkutaanse süstena.

Tabel3.Amsparity annus naastulise psoriaasiga lastel

Patsiendi kehakaal Annustamisskeem 15kg...<30kg Algannus 20mg, seejärel 20mg igal teisel nädalal, ≥30kg Algannus 40mg, seejärel 40mg igal teisel nädalal,

Kui 16nädala jooksul patsiendil ravivastust ei teki, tuleb ravi jätkamist hoolikalt kaaluda.

Kui Amsparity’ga kordusravi on näidustatud, tuleb kinni pidada eespool kirjeldatud juhenditest ravimi annustamise ja ravi kestuse kohta.

Adalimumabi ohutust naastulise psoriaasiga lastel hinnati keskmiselt 13kuu jooksul.

Puudub adalimumabi asjakohane kasutus alla 4-aastastel lastel antud näidustusel.

Amsparity võib olla saadaval ka teiste tugevuste ja/võiravimvormidena, sõltuvalt individuaalsest ravivajadusest.

Mädane hidradeniit noorukitel (alates 12aasta vanusest, kehakaaluga vähemalt 30kg) Mädase hidradeniidiga noorukitel ei ole adalimumabi kliinilisi uuringuid tehtud. Nendele patsientidele ette nähtud adalimumabi annus on määratud farmakokineetilise modelleerimise ja simulatsiooni põhjal (vt lõik5.2).

Amsparity soovitatav subkutaanne süsteannus on 80mg 0-nädalal, millele järgneb 40mg igal teisel nädalal alates 1.nädalast.

Noorukitel, kes eiole saavutanud piisavat ravivastust Amsparity 40mg manustamisel igal teisel nädalal, võib kaaluda annuse suurendamist 40mg-ni igal nädalal või 80mg-ni igal teisel nädalal.

Ravi jätkamist üle 12nädala tuleb hoolega kaaluda patsiendil, kes ei ole selle aja jooksul saavutanud paranemist.

Ravi katkestamise järgselt võib Amsparity’t vajaduse korral uuesti kasutada.

Regulaarselt tuleb hinnata ravi pikaajalisest jätkamisest saadavat kasu ja sellega seotud riske (vt täiskasvanute andmed lõigus5.1).

Puudub adalimumabi asjakohane kasutus alla 12-aastastel lastel antud näidustusel.

Amsparity võib olla saadaval ka teiste tugevuste ja/või ravimvormidena, sõltuvalt individuaalsest ravivajadusest.

Crohni tõbi lastel

Amsparity soovitatav annus Crohni tõvega patsientidele vanuses 6....17aastat põhineb kehakaalul (tabel4). Amsparity’t manustatakse subkutaanse süstena.

Tabel4.Amsparity annus Crohni tõvega lastel

Patsientidel, kelle ravivastus on puudulik, võib olla kasu annuse suurendamisest:  <40kg: 20mg igal nädalal  ≥40kg: 40mg igal nädalal või 80mg igal teisel nädalal

Ravi jätkamist patsiendil, kellel ei ole 12.nädalaks ravivastust, tuleb hoolikalt kaaluda.

Puudub adalimumabi asjakohane kasutus alla 6-aastastel lastel antud näidustusel.

Amsparity võib olla saadaval ka teiste tugevuste ja/või ravimvormidena, sõltuvalt individuaalsest ravivajadusest.

Haavandiline koliit lastel

Soovitatav Amsparity annus haavandilise koliidiga patsientidele vanuses 6…17aastat põhineb kehakaalul (tabel5). Amsparity’tmanustatakse subkutaanse süstena.

Tabel5. Amsparity annus haavandilise koliidiga lastel

Patsiendi Induktsioonannus Säilitusannus alates 4.nädalast* kehakaal <40kg  80mg 0-nädalal (kaks 40mg süstet ühel 40mg igal teisel nädalal

 40mg 2.nädalal (üks 40mg süste) ≥40kg  160mg 0-nädalal (neli 40mg süstet ühel 80mg igal teisel nädalal  80mg2.nädalal (kaks 40mg süstet ühel * Lapsed, kes saavad Amsparitykasutamise ajal 18-aastaseks, peavad jätkama määratud säilitusannusega. Ravi jätkamist üle 8nädala tuleb hoolikalt kaaluda patsientidel, kellel ei ole selle aja jooksul ravivastust tekkinud.

Puudub adalimumabi asjakohane kasutus lastel vanuses alla 6aasta antud näidustusel.

Amsparityvõibolla saadaval ka teiste tugevuste ja/või ravimvormidena,sõltuvalt individuaalsest ravivajadusest.

Uveiit lastel

Amsparity soovitatav annus uveiidiga lastele alates 2aasta vanusest põhineb kehakaalul (tabel6). Amsparity’t manustatakse subkutaanse süstena.

Laste uveiidi puhul puudub adalimumabiga ravi kogemus ilma samaaegse ravita metotreksaadiga.

Tabel6.Amsparity annus uveiidiga lastel

Patsiendi kehakaal Annustamisskeem

Puudub adalimumabi asjakohane kasutus alla 2-aastastel lastel antud näidustusel.

Pikaajalise ravi korral on soovitatav kord aastashinnata ravi jätkamise kasu/riski suhet(vt lõik5.1).

Amsparity võib olla saadaval ka teiste tugevuste ja/või ravimvormidena, sõltuvalt individuaalsest ravivajadusest.

Manustamisviis

Amsparity’t manustatakse subkutaanse süstena. Täpsed juhised on pakendi infolehes.

Amsparity on saadaval ka teiste tugevuste ja ravimvormidena.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Aktiivne tuberkuloos või teisedrasked infektsioonid, ntsepsis ja oportunistlikud infektsioonid (vt lõik4.4).

Mõõdukas ja raske südamepuudulikkus (NYHA III/IVklass) (vt lõik4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Infektsioonid

TNF-i antagoniste võtvad patsiendid on vastuvõtlikumad tõsistele infektsioonidele. Kopsufunktsiooni kahjustus võib suurendada infektsioonide arenemise riski. Seetõttu tuleb patsiente enne ja pärast ravi Amsparity’ganing selle ajal hoolikalt jälgida infektsioonide, sealhulgas tuberkuloosi suhtes. Kuna adalimumabi eritumine võib kesta kuni neli kuud, peab jälgimine jätkuma kogu selle perioodi kestel.

Tõsisedinfektsioonid

Adalimumabi saavatel patsientidel on teatatud tõsistest infektsioonidest, sh sepsisest, mis tulenes bakteriaalsest, mükobakteriaalsest, invasiivsest seen-, parasiit-, viirus-või mõnest teisest oportunistlikust infektsioonist, nagu listerioos, legionelloos ja pneumotsüstiit. Kliinilistes uuringutes täheldatud teised rasked infektsioonid olidmuu hulgas kopsupõletik, püelonefriit, septiline artriit ja septitseemia. Teatatud on infektsioonidega seotud hospitaliseerimisest ja surmajuhtudest.

Tuberkuloos

teabekaardile. Arstidele tuleb meelde tuletada tuberkuliinproovi valenegatiivsete tulemuste ohtu, eriti raskesti haigetel või immuunpuudulikkusega patsientidel.

Aktiivse tuberkuloosi diagnoosimisel ei tohi Amsparity’ga ravi alustada (vt lõik4.3).

Kõigil alljärgnevatel juhtudel tuleb kasu/riski suhet enne ravi alustamist väga hoolikalt kaaluda.

Kui patsiendil kahtlustatakse latentset tuberkuloosi, tuleb konsulteerida tuberkuloosi ravis kogemust omava arstiga.

Latentse tuberkuloosi diagnoosimisel tuleb enne Amsparity’ga ravi alustamist rakendada sobivat ravi koos tuberkuloosi ennetava raviga vastavaltkohalikelesoovitustele.

Teised oportunistlikud infektsioonid

Adalimumabi saavatel patsientidel on täheldatud oportunistlikke infektsioone, sh invasiivseid seeninfektsioone. Neid infektsioone ei ole TNF-i antagoniste võtvatel patsientidel alati ära tuntud ning see on põhjustanud sobiva ravi hilinemist, lõppedes mõnikord surmaga.

Patsientidel, kellel tekivad nähud ja sümptomid, nagu palavik, halb enesetunne, kaalulangus, higistamine, köha, düspnoe ja/või kopsuinfiltraadid või teised rasked süsteemsed haigused, koos kaasuva šokiga või ilma, tuleb kahtlustada invasiivset seeninfektsiooni ning Amsparity manustamine koheselt lõpetada. Diagnoosimine ja empiirilise seenevastase ravi alustamine peab toimuma koostöös arstiga, kellel on kogemus invasiivsete seeninfektsioonidega patsientide ravimisel. B-hepatiidi reaktivatsioon

B-hepatiidi reaktivatsiooni on esinenud TNF-i antagoniste, sh adalimumabi saavatel patsientidel, kes on selle viiruse kroonilised kandjad (st pinnaantigeen positiivne). Mõned juhud on olnud letaalse lõppega. Patsiente tuleb enne Amsparity’ga ravi alustamist uurida HBV infektsiooni suhtes. Patsientidel,kellel B-hepatiidi infektsiooni uuringu tulemus osutub positiivseks, on soovitatav konsulteerida B-hepatiidi ravi kogemust omava arstiga.

Amsparity’ga ravi vajavaid HBV kandjaid tuleb kogu ravi jooksul ja mõne kuu jooksul pärast ravi lõppu hoolikalt jälgida aktiivse HBV infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes. Puuduvad piisavad andmed samaaegselt viirusvastast ja TNF-i antagonistiga ravi saavate patsientide ravimise kohta, vältimaks HBV reaktivatsiooni. Patsientidel, kellel areneb HBV reaktivatsioon, tuleb Amsparity’ga ravi katkestada ja alustada efektiivset viirusvastast ravi koos sobiva toetava raviga.

Neuroloogilised reaktsioonid

röntgenleiu uue avaldumise või süvenemisega. Arstid peavad ettevaatusega kaaluma Amsparity kasutamist olemasoleva või hiljuti avaldunud kesk-või perifeerse närvisüsteemi demüeliniseeriva haigusega patsientidel; ükskõik millise nimetatud haiguse tekkimisel tuleb kaaluda Amsparity’ga ravi lõpetamist. Intermediaalse uveiidi ja kesknärvisüsteemi demüeliniseerivate haiguste vahel esineb teadaolev seos. Mitteinfektsioosse intermediaalse uveiidiga patsientidele tuleb neuroloogiline uurimine teha enne Amsparity’ga ravi alustamist ja regulaarselt ravi ajal, et hinnata neid olemasolevate või tekkivate kesknärvisüsteemi demüeliniseerivate haiguste suhtes.

Allergilised reaktsioonid

Immunosupressioon

Pahaloomulised kasvajad ja lümfoproliferatiivsed haigused

TNF-i antagonistidega, sh adalimumabiga ravitud (ravi algus vanuses ≤18aastat) laste, noorukite ja noorte täiskasvanute (kuni 22-aastaste) seas on turuletulekujärgselt teatatud pahaloomulistest kasvajatest, mismõnikord on lõppenud surmaga. Ligikaudu pooltel juhtudel oli tegemist lümfoomiga. Ülejäänud juhud hõlmasid mitmeid erinevaid pahaloomulisi kasvajaid, sealhulgas harvaesinevaid pahaloomulisi kasvajaid, mida tavaliselt seostatakse immunosupressiooniga. TNF-i antagonistidega ravitud lastel ja noorukitel ei saa välistada riski pahaloomuliste kasvajate tekkeks. Turuletulekujärgselt on adalimumabiga ravitud patsientidel harva tuvastatud hepatospleenilist T-rakulist lümfoomi. See harvaesinev T-rakuline lümfoom kulgeb väga agressiivselt ning on harilikult letaalse lõppega. Adalimumabiga ravi ajal tekkinud hepatospleeniline T-rakuline lümfoom on mõnikord ilmnenud noortel täiskasvanud patsientidel, keda on ravitud samaaegselt asatiopriini või 6-merkaptopuriiniga, mida kasutatakse põletikulise soolehaiguse puhul. Asatiopriini või 6-merkaptopuriini ja adalimumabi samaaegsel kasutamisel esinevat võimalikku riski tuleb hoolikalt kaaluda. Ei saa välistada hepatospleenilise T-rakulise lümfoomi teket patsientidel, keda ravitakse Amsparity’ga (vt lõik4.8).

Hematoloogilised reaktsioonid

TNF-i antagonistidega seoses on harva teatatud pantsütopeenia, sh aplastilise aneemia, juhtudest. Adalimumabiga seoses on teatatud hematoloogilise süsteemi kõrvaltoimetest, sh meditsiiniliselt olulisest tsütopeeniast (nt trombotsütopeenia, leukopeenia). Kõikidel Amsparity’t kasutavatel patsientidel tuleb soovitada otsida kohest meditsiinilist abi, kui neil ilmnevad vere düskraasiatele viitavad nähud ja sümptomid (nt püsiv palavik, verevalumid, veritsemine, kahvatus). Amsparity’ga ravi lõpetamist tuleb kaaluda tõendatud märkimisväärsete hematoloogiliste kõrvalekalletega patsientidel.

Vaktsineerimised

Uuringus, milles manustati 226reumatoidartriidiga täiskasvanud patsiendile kasadalimumabi või platseebot, täheldati sarnaseid antikeha vastuseid nii standardsele 23-valentsele pneumokoki vaktsiinile kui ka trivalentsele gripiviiruse vaktsiinile. Puuduvad andmed elusvaktsiinidest lähtuvate infektsioonide sekundaarse ülekande kohta patsientidel, kellele manustatakse adalimumabi.

On soovitatav, et lastele tehakse võimaluse korral kõik immuniseerimised vastavalt kehtivale immuniseerimiskavale enne adalimumabigaravi alustamist.

Adalimumabiga ravitavatele patsientidele võib samaaegseltmanustada ka vaktsiine (v.a elusvaktsiine). Elusvaktsiinide (nt BCG vaktsiin) manustamine vastsündinutele, kes olid emakas eksponeeritud adalimumabile, ei ole soovitatav vähemalt viie kuu jooksul pärast emale raseduse ajal tehtud viimast adalimumabi süsti. Südame paispuudulikkus

Ühe teise TNF-i antagonistiga tehtud kliinilises uuringus on täheldatud südame paispuudulikkuse süvenemist ja südame paispuudulikkusest tingitud suremuse tõusu. Ka adalimumabi saavatel patsientidel on teatatud südame paispuudulikkuse süvenemise juhtudest. Kerge südamepuudulikkusega (NYHA I/IIklass) patsientidel peab Amsparity’t kasutama ettevaatusega. Mõõduka kuni raske südamepuudulikkuse korral on Amsparity vastunäidustatud (vt lõik4.3). Ravi Amsparity’ga tuleb katkestada patsientidel, kellel ilmnevad südame paispuudulikkuse uued sümptomid või olemasolevad sümptomid süvenevad.

Autoimmuunprotsessid

Ravi Amsparity’ga võib põhjustada autoantikehade teket. Adalimumabipikaajalise ravi mõju autoimmuunhaiguste tekkele ei ole teada. Kui patsiendil tekivad pärast Amsparity’ga ravi sümptomid, mis viitavad luupusetaolisele sündroomile ja patsiendil on tekkinud antikehad kaheahelalise DNA vastu, tuleb ravi Amsparity’ga katkestada (vt lõik4.8).

Bioloogiliste haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimite või TNF-i antagonistide samaaegne manustamine

Anakinra ja teise TNF-i antagonisti etanertsepti samaaegsel kasutamisel täheldati kliinilistes uuringutes raskekujulisi infektsioone; täiendavat kliinilist kasu võrreldes etanertsepti eraldi manustamisega ei ilmnenud. Etanertsepti ja anakinra kombinatsioonravi korral nähtud kõrvaltoimete iseloomu tõttu võib sarnane toksilisus tekkida anakinra ja teiste TNF-i antagonistide kombinatsiooni kasutamisel. Seetõttu ei soovitata adalimumabi ja anakinrat omavahel kombineerida (vt lõik4.5).

Kirurgia

Peensoole obstruktsioon

Crohni tõve ravi ebaõnnestumine võib viidata fikseerunud fibrootilise striktuuri olemasolule, mis võib vajada kirurgilist ravi. Olemasolevad andmed viitavad sellele, et adalimumab ei halvenda ega põhjusta striktuure.

Eakad

Lapsed Vt eespool „Vaktsineerimised“.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Polüsorbaat

Ravim sisaldab polüsorbaat80. Amsparity 40mg süstelahus sisaldab0,16mg polüsorbaat80 ühes 0,8ml üheannuselises süstlis ja üheannuselises pen-süstlis, mis vastab0,2mg/ml polüsorbaat80-le. Polüsorbaat80 võib põhjustada ülitundlikkusreaktsioone.

Naatrium

Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi 0,8ml annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Adalimumabi manustamine ilma metotreksaadita viis antikehade suurema tekke, adalimumabi kliirensi suurenemise ja efektiivsuse vähenemiseni (vt lõik5.1).

Amsparity ja anakinra kombinatsioon ei ole soovitatav (vt lõik4.4 „Bioloogiliste haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimite või TNF-i antagonistide samaaegne manustamine“).

Amsparity ja abatatsepti kombinatsioon ei ole soovitatav (vt lõik4.4 „Bioloogiliste haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimite või TNF-i antagonistide samaaegne manustamine“).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Rasedus

Prospektiivne kohortregister hõlmas 257reumatoidartriidi (RA) või Crohni tõvega (Crohn’s disease, CD) naist, kes said ravi adalimumabiga vähemalt raseduse esimese trimestri jooksul, ning 120RA või CD-ga naist, kes ei saanud ravi adalimumabiga. Esmane tulemusnäitaja oli suurte sünnidefektide esinemissagedus sündimisel. Vähemalt ühe elusa, suure sünnidefektiga lapse sünniga lõppenud raseduste esinemissagedus oli adalimumabiga ravitud RA-ga naiste seas 6/69 (8,7%) ja ravi mittesaanud RA-ga naiste seas 5/74 (6,8%) (kohandamata šansside suhe (odds ratio, OR) 1,31; 95% usaldusvahemik0,38…4,52); adalimumabiga ravitud CD-ga naiste seas 16/152 (10,5%) ja ravi mittesaanud CD-ga naiste seas 3/32 (9,4%) (kohandamata OR 1,14; 95% usaldusvahemik0,31…4,16). Kohandatud OR (võttes arvesse algtasemeerinevusi) oli 1,10 (95% usaldusvahemik0,45…2,73) RA ja CD kombineerimisel. Puudusid olulised erinevused adalimumabiga ravi saanud ja mittesaanud naiste vahel teiseste tulemusnäitajate (spontaanabordid, kergemad sünnidefektid, enneaegne sünnitus, sünnikaal ja tõsised või oportunistlikud infektsioonid) osas ning surnult sündidest ja väärarengutest ei teatatud. Andmete tõlgendamist võib mõjutada uuringu metodoloogiline piiratus, sh väike valimi suurus ja mitterandomiseeritud ülesehitus. Ahvidegateostatudarengutoksilisuse uuringus ei ilmnenud toksilist toimet emasloomale, embrüotoksilisust ega teratogeensust. Puuduvad prekliinilised andmed adalimumabi postnataalse toksilisuse kohta (vt lõik5.3).

TNFalfainhibeerimise tõttu võib raseduse ajal manustatud adalimumab mõjutada normaalseid immuunreaktsioonevastsündinul.Adalimumabi tohib raseduse ajal kasutada üksnes selge vajaduse korral.

Adalimumab võib läbi platsenta jõuda nende vastsündinute seerumisse, kelle ema raviti raseduse ajal adalimumabiga. Selle tulemusel võib neil vastsündinutel olla infektsioonide risk suurenenud. Elusvaktsiinide (nt BCG vaktsiin) manustamine vastsündinutele, kelleloli adalimumabiga ekspositsioon emakas, ei ole soovitatav vähemalt viie kuu jooksul pärast emale raseduse ajal tehtud viimast adalimumabi süsti.

Imetamine

biosaadavus on vähene. Toimet rinnaga toidetavatele vastsündinutele/imikutele ei ole oodata. Seega võib Amsparity’t imetamise ajal kasutada.

Fertiilsus

Puuduvad prekliinilised andmed adalimumabi toime kohta fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Adalimumab mõjutabkergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Pärast Amsparity manustamist võib tekkida peapööritus ja nägemine halveneda (vt lõik4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Adalimumabi uuriti 9506patsiendil kesksetes kontrollitudja avatud uuringutes kuni 60või enama kuu kestel. Need uuringud hõlmasid lühi-ja pikaajalise reumatoidartriidiga, juveniilse idiopaatilise artriidi (polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidi ja entesiidiga seotud artriidi) ning samuti aksiaalse spondüloartriidi (anküloseeriva spondüliidi ja AS-i radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidi), psoriaatilise artriidi, Crohni tõve, haavandilise koliidi, psoriaasi, mädase hidradeniidi ja uveiidiga patsiente. Kontrollitud keskseduuringud hõlmasid 6089patsienti, kes said kontrollperioodil adalimumabi, ja 3801patsienti, kes said kontrollperioodil platseebot või aktiivset võrdlusravimit.

Kesksete uuringute kontrollitudtopeltpimefaasis katkestas kõrvaltoimete tõttu ravi 5,9% adalimumabi- ja 5,4% kontrollrühma patsientidest.

Adalimumabi kasutamisel on samuti teatatud surmaga lõppenud ja eluohtlikest infektsioonidest (sh sepsis, oportunistlikud infektsioonid ja tuberkuloos), HBV reaktivatsioonist ja mitmesugustest vähkkasvajatest (sh leukeemia, lümfoom ja hepatospleeniline T-rakuline lümfoom). Samuti on teatatud tõsistest hematoloogilistest, neuroloogilistest ja autoimmuunreaktsioonidest, sealhulgas harva esinevad teated pantsütopeeniast, aplastilisest aneemiast, tsentraalse ja perifeerse demüelinisatsiooni juhtudest ning luupusest, luupusetaolistest seisunditest ja Stevensi-Johnsoni sündroomist.

Lapsed

Üldiselt olid kõrvaltoimed lastel tüübilt ja esinemissageduselt sarnased täiskasvanud patsientidel esinevatele.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis

hulgast. Organsüsteemi klassi tulbas on tärn (*), kui lisainformatsioon on esitatud lõikudes4.3, 4.4 ja 4.8.

Tabel7.Kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Infektsioonid ja Väga sage Hingamisteede infektsioonid (shalumiste ja infestatsioonid* ülemiste hingamisteede infektsioonid, Hea-, pahaloomulised ja Sage Nahavähk, välja arvatud melanoom (sh täpsustamata kasvajad basaalrakuline vähk ja lamerakk- (sealhulgas tsüstid ja kartsinoom), polüübid)* healoomuline kasvaja Vere ja lümfisüsteemi Väga sage Leukopeenia (sh neutropeenia ja häired* agranulotsütoos),

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Immuunsüsteemi häired* Sage Ülitundlikkus, Ainevahetus-ja Väga sage Lipiidide sisalduse suurenemine toitumishäired Sage Hüpokaleemia, Psühhiaatrilised häired Sage Tuju kõikumised (sh depressioon), Närvisüsteemi häired* Väga sage Peavalu Silma kahjustused Sage Nägemiskahjustus, Kõrva ja labürindi Sage Peapööritus kahjustused Aeg-ajalt Kurtus, Südame häired* Sage Tahhükardia Vaskulaarsed häired Sage Hüpertensioon, Respiratoorsed, rindkere ja Sage Astma, mediastiinumi häired* düspnoe,

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Seedetrakti häired Väga sage Kõhuvalu, Maksa ja sapiteede häired* Väga sage Maksaensüümide suurenenud aktiivsus Naha ja nahaaluskoe Väga sage Lööve (sh eksfoliatiivne lööve) kahjustused Sage Psoriaasi halvenemine või uus avaldumine Lihaste, luustiku ja sidekoe Väga sage Lihase-skeletivalu kahjustused Sage Lihasespasmid (sh kreatiinfosfokinaasi Neerude ja kuseteede Sage Neerupuudulikkus, häired hematuuria Reproduktiivse süsteemi ja Aeg-ajalt Erektsioonihäired rinnanäärme häired Üldised häired ja Väga sage Süstekoha reaktsioon (sh süstekoha manustamiskoha punetus) reaktsioonid* Sage Valu rinnus,

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Uuringud* Sage Koagulatsiooni-ja veritsushäired (sh Vigastus, mürgistus ja Sage Haavade aeglasem paranemine protseduuri tüsistused * lisainformatsioon on esitatud lõikudes4.3,4.4 ja4.8 ** shavatudjätku-uuringud 1 sealhulgas spontaansed teated 2 Täiskasvanutel erinevatel näidustustel 4…6kuud kestnud raviperioodil oli kehamassi keskmine muutus lähtetasemest adalimumabi kasutamisel 0,3...1,0kg ja platseebo kasutamisel 0,4...0,4kg. Pikaajalistes jätkuuuringutes ilma kontrollrühmata, kus keskmine ravikestus oli ligikaudu 1…2aastat, täheldati kehamassi suurenemist 5...6kg võrra, eelkõige Crohni tõbe ja haavandilist koliiti põdevatel patsientidel. Selle kõrvaltoime mehhanism on ebaselge, kuid seda saab seostada adalimumabi põletikuvastase toimega. Mädane hidradeniit Mädase hidradeniidiga patsientide puhul, kes said ravi adalimumabiga iganädalaselt, oli ohutusprofiil vastavuses adalimumabi teadaoleva ohutusprofiiliga.

Uveiit

Uveiidiga patsientide puhul, kes said ravi adalimumabiga igal teisel nädalal, oli ohutusprofiil vastavuses adalimumabi teadaoleva ohutusprofiiliga.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Süstekoha reaktsioonid

Infektsioonid

Tõsisteinfektsioonide esinemissagedus oli adalimumabi puhul 0,04patsiendiaasta kohta ja platseebo ning aktiivse võrdlusravimi puhul 0,03patsiendiaasta kohta.

Pahaloomulised kasvajad ja lümfoproliferatiivsed haigused

Pahaloomulisi kasvajaid ei leitud 249lapsel 655,6patsiendiaasta käigus adalimumabiga tehtud uuringutes juveniilse idiopaatilise artriidiga (polüartikulaarne juveniilne idiopaatiline artriit ja entesiidiga seotud artriit) patsientidel. Lisaks ei leitud pahaloomulisi kasvajaid 192lapsel 498,1patsiendiaasta käigus adalimumabiga tehtud uuringutes Crohni tõvega lastel. Kroonilise naastulise psoriaasiga lastel adalimumabiga tehtud uuringutes ei esinenud 77lapsel 80,0patsiendiaasta jooksul pahaloomulisi kasvajaid. Haavandilise koliidiga lasteladalimumabiga tehtud uuringutes ei täheldatud 93lapsel 65,3patsiendiaasta jooksul pahaloomulisi kasvajaid. Adalimumabiga tehtud uuringus uveiidiga lastel ei täheldatud pahaloomulisi kasvajaid 60lapsel 58,4patsiendiaasta jooksul.

Adalimumabi kesksete,täiskasvanutel tehtud uuringute kontrollitudosades kestusega vähemalt 12nädalat, täheldati mõõduka kuni raske aktiivse reumatoidartriidi, anküloseeriva spondüliidi, AS-i radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidi, psoriaatilise artriidi, psoriaasi, mädase hidradeniidi, Crohni tõve, haavandilise koliidi ja uveiidiga patsientidel pahaloomulisi kasvajaid (v.a lümfoom ja mittemelanoomne nahavähk) 5291adalimumabiga ravitud patsiendi hulgas sagedusega (95% usaldusvahemik) 6,8juhtu (4,4; 10,5) 1000patsiendiaasta kohta versus6,3juhtu (3,4; 11,8) 1000patsiendiaasta kohta 3444kontrollrühma patsiendi hulgas (ravi mediaankestus oli adalimumabiga ravitud patsientidel 4,0kuud ja kontrollrühmas 3,8kuud). Mittemelanoomsete nahavähkide esinemissagedus (95%usaldusvahemik) oli adalimumabiga ravitud patsientidel 8,8juhtu (6,0; 13,0) 1000patsiendiaasta kohta ja kontrollrühma patsientidel 3,2juhtu (1,3; 7,6) 1000patsiendiaasta kohta. Nendest nahavähkidest esines lamerakk-kartsinoome adalimumabiga ravitud patsientidel sagedusega (95% usaldusvahemik) 2,7juhtu (1,4; 5,4) 1000patsiendiaasta kohta ja kontrollrühma patsientidel 0,6juhtu (0,1; 4,5) 1000patsiendiaasta kohta. Lümfoomide esinemissagedus (95% usaldusvahemik) oli adalimumabiga ravitud patsientidel 0,7juhtu (0,2; 2,7) 1000patsiendiaasta kohta ja kontrollrühma patsientidel 0,6juhtu (0,1; 4,5) 1000patsiendiaasta kohta.

Kui kombineerida kontrollitudosad nendest kliinilistest uuringutest ja käimasolevatest ja lõpetatud avatud jätku-uuringutest, mille mediaankestus on ligikaudu 3,3aastat ja mis hõlmavad 6427patsienti ning milles ravi kestus ületab 26439patsiendiaastat, on pahaloomuliste kasvajate (v.a lümfoomid ja mittemelanoomsed nahavähid) täheldatud esinemissagedus ligikaudu 8,5juhtu 1000patsiendiaasta kohta. Mittemelanoomsete nahavähkide täheldatud esinemissagedus on ligikaudu 9,6juhtu 1000patsiendiaasta kohta ja lümfoomide täheldatud esinemissagedus ligikaudu 1,3juhtu 1000patsiendiaasta kohta.

Peamiselt reumatoidartriidiga patsientidelpõhinevate turuletulekujärgsete kogemuste (jaanuarist2003 detsembrini2010) põhjal on pahaloomuliste kasvajate esinemissagedus spontaansete teadete põhjal ligikaudu 2,7juhtu 1000patsiendiaasta kohta. Mittemelanoomsete nahavähkide ja lümfoomide esinemissagedused on spontaansete teadete põhjal vastavalt ligikaudu 0,2 ja 0,3juhtu 1000patsiendiaasta kohta (vt lõik4.4). Turuletulekujärgselt on adalimumabiga ravitud patsientidel harva teatatud hepatospleenilise T-rakulise lümfoomi juhtudest (vt lõik4.4).

Autoantikehad

Autoantikehade leidu seerumiproovides uuriti reumatoidartriidi uuringutesI…V mitmel ajahetkel. Nendes uuringutes täheldati 24.nädalal antinukleaarsete antikehade positiivseid tiitreid 11,9% adalimumabi saanud ja 8,1% platseebot ja kontrollravimit saanud patsientidest, kellel need antikehad enne uuringut puudusid. 3441patsiendist, keda raviti adalimumabiga kõigis reumatoidartriidi ja psoriaatilise artriidi uuringutes, tekkisid kahel patsiendil luupusetaolise sündroomi uuele avaldumisele viitavad kliinilised nähud. Patsiendid paranesid pärast ravi lõpetamist. Ühelgi patsiendil ei tekkinud luupusnefriiti ega kesknärvisüsteemi sümptomeid.

Maksa-ja sapiteedega seotud kõrvaltoimed

Adalimumabiga tehtud kontrollitud IIIfaasi uuringutes reumatoidartriidi ja psoriaatilise artriidiga patsientidel, mille kontrollperioodi kestus oli vahemikus 4…104nädalat, esines ALAT-i aktiivsuse suurenemine ≥3korda üle normi ülemise piiri 3,7% adalimumabiga ravitud ja 1,6% kontrollrühma patsientidest.

ALAT-i aktiivsuse suurenemist ≥3korda üle normi ülemise piiri ei esinenudadalimumabiga tehtud IIIfaasi uuringus naastulise psoriaasiga lastel.

Adalimumabiga tehtud kontrollituduuringutes (algannus 0-nädalal 160mg ja 2.nädalal 80mg, millele järgnes 40mg manustamine igal nädalal alates 4.nädalast)mädase hidradeniidiga patsientidel, mille kontrollperiood kestis 12…16nädalat, esines ALAT-i aktiivsuse suurenemine ≥3korda üle normi ülemise piiri 0,3% adalimumabiga ravitud ja 0,6% kontrollrühma patsientidel. Adalimumabiga tehtud kontrollituduuringutes (algannus 80mg 0-nädalal, millele järgnes 40mg manustamine igal teisel nädalal alates 1.nädalast) uveiidiga täiskasvanud patsientidel kestusega kuni 80nädalat, kus kokkupuute mediaankestusolivastavalt 166,5päeva (adalimumabiga ravitud patsiendid) ja 105,0päeva (kontrollrühma patsiendid), esines ALAT-i aktiivsuse suurenemine ≥3korda üle normi ülemise piiri 2,4% adalimumabiga ravitud ja 2,4% kontrollrühma patsientidest.

Adalimumabiga tehtud IIIfaasi kontrollitud uuringutes haavandilise koliidiga lastel (N=93), mille käigus hinnati säilitusannuse0,6mg/kg (maksimaalselt 40mg) efektiivsust ja ohutust igal teisel nädalal (N=31) ning säilitusannuse0,6mg/kg (maksimaalselt 40mg)efektiivsust ja ohutust igal nädalal(N=32), sellele järgnenudkehakaalu järgi kohandatud induktsioonannust2,4mg/kg (maksimaalselt 160mg) 0-ja 1.nädalal ning 1,2mg/kg (maksimaalselt 80mg) 2.nädalal (N=63) või induktsioonannust2,4mg/kg (maksimaalselt 160mg) 0-nädalal, platseebot1.nädalal ja 1,2mg/kg (maksimaalselt 80mg) 2.nädalal (N=30), esines ALAT-i aktiivsuse suurenemine ≥3korda üle normi ülemise piiri 1,1% (1/93) patsientidest.

Kõikide näidustuste korral olid kliinilistes uuringutes ALAT-i aktiivsusega patsiendidasümptomaatilised ning enamikul juhtudel oli suurenemine mööduv ja taandus ravi jätkamisel. Samas, turuletulekujärgselt on adalimumabi saavatel patsientidel teatatud nii

maksapuudulikkusest kui ka vähem rasketest maksafunktsiooni häiretest, mis võivad eelneda maksapuudulikkusele, nt hepatiit, sh autoimmuunhepatiit.

Samaaegne ravi asatiopriini/6-merkaptopuriiniga

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes ei täheldatud annust piiravat toksilisust. Suurim uuritud annus on olnud korduvalt veeni manustatud 10mg/kg, mis on ligikaudu 15kordne soovitatav annus.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, tuumorinekroosifaktori alfa (TNF-alfa) inhibiitorid. ATC-kood: L04AB04

Amsparity on bioloogiliselt sarnane ravimpreparaat. Täpne teave on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu/.

Toimemehhanism

Adalimumab seondub spetsiifiliselt TNF-iga ja neutraliseerib TNF-i bioloogilise funktsiooni, blokeerides selle interaktsiooni TNF-i p55 ja p75 rakupinna retseptoritega.

Adalimumab moduleerib ka TNF-i indutseeritud või reguleeritud bioloogilisi reaktsioone, sealhulgas leukotsüütide migratsiooni eest vastutavate adhesioonimolekulide sisalduse muutusi (ELAM-1, VCAM-1 ja ICAM-1: IC50=0,1…0,2nM). Farmakodünaamilised toimed

CRV sisalduse kiiret langust pärast ravi adalimumabiga täheldati ka polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidi, Crohni tõve, haavandilise koliidi ja mädase hidradeniidiga patsientidel. Crohni tõvega patsientidel täheldati põletikumarkereid sisaldavate rakkude hulga vähenemist käärsooles, sh TNFalfataseme märkimisväärset langust. Soole limaskesta endoskoopilineuuring on näidanud limaskesta paranemistadalimumabiga ravitud patsientidel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Reumatoidartriit

Reumatoidartriidi kliinilistes uuringutes on adalimumabi uuritud enam kui 3000patsiendil. Adalimumabi efektiivsust ja ohutust uuriti viiesrandomiseeritud topeltpimedas põhjalikultkontrollitud uuringus. Mõnedel patsientidel oli ravi kestus kuni 120kuud.

RA uuringusI osales 271mõõduka kuni raske aktiivsereumatoidartriidiga patsienti vanuses ≥18aastat, kelle haigus ei olnud allunud ravile vähemalt ühe haigust modifitseeriva antireumaatilise ravimiga ja kellel metotreksaadi iganädalaste annuste 12,5…25mg (metotreksaadi talumatuse korral 10mg) toime oli olnud ebapiisav ja kelle iganädalane metotreksaadi annus olid muutumatu (10…25mg). Uuringu käigus manustati 20, 40 või 80mg adalimumabi või platseebot igal teisel nädalal 24nädala jooksul .

RA uuringusII osales 544mõõduka kuni raske aktiivsereumatoidartriidiga patsienti vanuses ≥18aastat, kelle haigus ei olnud allunud ravile vähemalt ühe haigust modifitseeriva antireumaatilise ravimiga. Igal teisel nädalal manustati 20 või 40mg adalimumabisubkutaanse süstena, platseebot manustati vahepealsetel nädalatel või igal nädalal 26nädala jooksul; platseebot manustati kord nädalas sama kaua. Teiste haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimite kasutamine ei olnud lubatud.

RA uuringusIV hinnati peamiselt ohutust 636mõõduka kuni raske aktiivsereumatoidartriidiga patsiendil vanuses ≥18aastat. Patsiendid võisid olla varem mitte saanud ravi haigust modifitseeriva antireumaatilise ravimiga või jätkata eelnevalt saadudravi eeldusel, et ravi oli muutumatult kestnud vähemalt 28päeva. See hõlmab ravi metotreksaadi, leflunomiidi, hüdroksüklorokviin, sulfasalasiini ja/või kullasooladega. Patsiendid randomiseeriti saama 40mg adalimumabi või platseebot igal teisel nädalal 24nädala jooksul. RA uuringusV uuriti 799mõõduka kuni raske aktiivsevarajase reumatoidartriidiga (keskmine haiguse kestus vähem kui 9kuud) täiskasvanud patsienti, kes ei olnud varem saanud ravi metotreksaadiga Selles uuringus hinnati 104nädala jooksul adalimumabi (manustatuna annuses 40mg igal teisel nädalal) ja metotreksaadi kombinatsioonravi, adalimumabi monoteraapia (manustatuna annuses 40mg igal teisel nädalal) ning metotreksaadi monoteraapia efektiivsust nähtude ja sümptomite vähenemises ning liigesekahjustuse progresseerumise määras reumatoidartriidi korral. Pärast esimest 104nädalat kaasati 497patsienti avatud jätku-uuringusse,milles manustati 40mg adalimumabi igal teisel nädalal kuni 10aasta jooksul.

ACR-i ravivastus

Tabel8.ACR-i ravivastused platseebokontrolligauuringutes (patsientide protsent)

Ravivastu RA uuringIa** RA uuringIIa** RA uuringIIIa** s Platseebo/ Adalimumabb/ Platseebo Adalimumabb/ MTXc MTXc / MTXc MTXc n=60 n=63 n=200 n=207 ACR20 6kuud 13,3% 65,1% 19,1% 46,0% 29,5% 63,3% 12kuud ei ole ei ole ei ole ei ole saadaval 24,0% 58,9% saadaval saadaval saadaval ACR50 6kuud 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% 39,1% 12kuud ei ole ei ole ei ole ei ole saadaval 9,5% 41,5% saadaval saadaval saadaval ACR70 6kuud 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8% 12kuud ei ole ei ole ei ole ei ole saadaval 4,5% 23,2% saadaval saadaval saadaval a RA uuringI 24.nädalal, RA uuringII 26.nädalal ning RA uuringIII 24.ja 52.nädalal b 40mg adalimumabi manustatuna igal teisel nädalal c MTX=metotreksaat ** p<0,01; adalimumab versusplatseebo RA uuringutesI…IV olid 24. või 26.nädalal paranenud kõik ACR-i ravivastuse üksikkomponendid (valulike ja turses liigeste arv, arsti ja patsiendi hinnang haiguse aktiivsusele ja valule, puude indeksi (HAQ) skoor ja CRV (mg/dl) väärtused) platseeboga võrreldes. RA uuringusIII jäid paranenud näitajad püsima 52nädala kestel. RA uuringuIII avatud jätku-uuringus säilitas enamus ACR-i ravivastusega patsientidest ravivastuse ravi jätkamisel kuni 10aasta jooksul. 114patsienti 207-st, kes olid randomiseeritud saama 40mg adalimumabi igal teisel nädalal, jätkasid adalimumabi 40mg annusega igal teisel nädalal 5aasta jooksul. Nendest saavutasid 86patsienti (75,4%) ACR20 ravivastuse, 72patsienti (63,2%) ACR50 ravivastuse ja 41patsienti (36%) ACR70 ravivastuse. 81patsienti 207-st jätkasid adalimumabi 40mg annusega igal teisel nädalal 10aasta jooksul. Nendest saavutasid 64patsienti (79,0%) ACR20 ravivastuse, 56patsienti (69,1%) ACR50 ravivastuse ja 43patsienti (53,1%) ACR70 ravivastuse.

RA uuringusIV oli adalimumabi koos tavaraviga saanud patsientide ACR20 ravivastus statistiliselt oluliselt parem kui patsientidel, kes said platseebot koos tavaraviga (p<0,001).

RA uuringutesI…IV saavutasid adalimumabiga ravitud patsiendid platseeboga võrreldes statistiliselt olulised ACR20 ja 50 ravivastused juba 1…2nädalat pärast ravi alustamist. RA uuringusV, mis tehti varajase reumatoidartriidiga patsientidel, kes ei olnud varem saanud ravi metotreksaadiga, saavutati adalimumabi ja metotreksaadi kombinatsioonraviga kiiremini märkimisväärselt suuremad ACR-i ravivastused kui metotreksaadi monoteraapia ja adalimumabi monoteraapia korral 52.nädalal ning saavutatud ravivastused püsisid stabiilsetena 104.nädalani (vt tabel9).

Tabel9.ACR-i ravivastused RA uuringusV (patsientide protsent)

MTX Adalimumab Adalimumab/MT Ravivastus n=257 n=274 X p-väärtusap-väärtusbp-väärtusc ACR20 52.nädal 62,6% 54,4% 72,8% 0,013 <0,001 0,043 104.nädal 56,0% 49,3% 69,4% 0,002 <0,001 0,140

MTX Adalimumab Adalimumab/MT Ravivastus n=257 n=274 X p-väärtusap-väärtusbp-väärtusc ACR50 52.nädal 45,9% 41,2% 61,6% <0,001 <0,001 0,317 104.nädal 42,8% 36,9% 59,0% <0,001 <0,001 0,162 ACR70 52.nädal 27,2% 25,9% 45,5% <0,001 <0,001 0,656 104.nädal 28,4% 28,1% 46,6% <0,001 <0,001 0,864 a p-väärtus on leitud metotreksaadi monoteraapia ja adalimumabi/metotreksaadi kombinatsioonravi tulemuste paariviisilisel võrdlemisel, kasutades Manni-Whitney U-analüüsi. b p-väärtus on leitud adalimumabi monoteraapia ja adalimumabi/metotreksaadi kombinatsioonravi tulemuste paariviisilisel võrdlemisel, kasutades Manni-Whitney U-analüüsi. c p-väärtus on leitud adalimumabi monoteraapia ja metotreksaadi monoteraapia tulemuste paariviisilisel võrdlemisel, kasutades Manni-Whitney U-analüüsi. RA uuringuV avatud jätku-uuringus säilisid ACR-i ravivastuse määrad kuni 10aasta jooksul tehtud järelkontrollimisel. 170patsienti 542-st, kes olid randomiseeritud saama 40mg adalimumabi igal teisel nädalal, jätkasid adalimumabi 40mg annusega igal teisel nädalal 10aasta jooksul. Nendest saavutasid 154patsienti (90,6%) ACR20 ravivastuse, 127patsienti (74,7%) ACR50 ravivastuse ja 102patsienti (60,0%) ACR70 ravivastuse.

52.nädalaks saavutasid kliinilise remissiooni (DAS28 (CRV) <2,6) 42,9% patsientidest, kes said adalimumabi/metotreksaadi kombinatsioonravi, võrrelduna 20,6% patsientidest, kes said metotreksaadi monoteraapiat ning 23,4% patsientidest, kes said adalimumabi monoteraapiat. Adalimumabi/metotreksaadi kombinatsioonravi oli nii kliiniliste kui ka statistiliste näitajate poolest parem metotreksaadi (p<0,00) ja adalimumabi monoteraapiast (p<0,001), saavutades madala haiguse taseme patsientidel, kellel oli hiljuti diagnoositud mõõdukas kuni raske reumatoidartriit. Ravivastus kahes monoteraapia ravirühmas oli sarnane (p=0,447). 342uuritavast, kes esialgu randomiseeriti saama adalimumabi monoteraapiat või adalimumabi/metotreksaadi kombinatsioonravi ja kes liitusid avatud jätku-uuringuga, said 171uuritavat raviadalimumabiga 10aasta jooksul. Nendest 109patsienti (63,7%) olid 10aasta möödudes remissioonis. Radiograafiline ravivastus

RA uuringusIII, milles oli adalimumabiga ravitud patsientidel keskmine reumatoidartriidi kestus ligikaudu 11aastat, hinnati strukturaalset liigesekahjustust radiograafiliselt ja väljendati muutusena modifitseeritud Sharpi koguskooris(Total Sharp Score, TSS) ja selle komponentides,erosiooni astmes (erosion score) ja liigesepilu kitsenemise skooris(joint space narrowing score). Adalimumabi/metotreksaati saavatel patsientidel täheldati 6. ja 12.ravikuul märkimisväärselt vähem radiograafilist progressioonikui patsientidel, kes said ainult metotreksaati (vt tabel10).

RA uuringuIII avatud jätku-uuringus säilitatakse liigesekahjustuse progressiooni vähenenud määr rühmal patsientidel 8 ja 10aasta jooksul. 81patsienti 207-st, keda raviti algselt 40mg adalimumabiga igal teisel nädalal, hinnati radiograafiliselt 8.aastal. Nendest 48patsiendil ei täheldatud mingit liigesekahjustuse progressiooni, mis oli määratud muutusega modifitseeritud Sharpi koguskooris 0,5 või vähem võrreldes algväärtusega. 79patsienti 207-st, keda raviti algselt 40mg adalimumabiga igal teisel nädalal, hinnati radiograafiliselt 10.aastal. Nendest 40patsiendil ei täheldatud mingit liigesekahjustuse progressiooni, mis oli määratud kui muutus modifitseeritud Sharpi koguskooris 0,5 võivähem võrreldes algväärtusega.

Tabel10.Keskmised radiograafilised muutused 12kuu jooksul RA uuringusIII

RA uuringusV hinnati strukturaalset liigesekahjustust radiograafiliselt ja väljendati muutusena modifitseeritud Sharpi koguskooris (vt tabel11).

Tabel11.Keskmised radiograafilised muutused 52.nädalal RA uuringusV

MTX Adalimumab/ n=257 MTX (95% n=268 usaldus- (95% usaldus- vahemik) vahemik) Sharpi 5,7 (4,2...7,3) 3,0 (1,7…4,3) 1,3 (0,5…2,1) <0,001 0,0020 <0,001 koguskoor Erosiooni 3,7 1,7 (1,0…2,4) 0,8 (0,4…1,2) <0,001 0,0082 <0,001 JSN-i skoor 2,0 1,3 (0,5…2,1) 0,5 (0…1,0) <0,001 0,0037 0,151 a p-väärtus on leitud metotreksaadi monoteraapia ja adalimumabi/metotreksaadi kombinatsioonravi tulemuste paariviisilisel võrdlemisel, kasutades Manni-Whitney U-analüüsi. b p-väärtus on leitud adalimumabi monoteraapia ja adalimumabi/metotreksaadi kombinatsioonravi tulemuste paariviisilisel võrdlemisel, kasutades Manni-Whitney U-analüüsi. c p-väärtus on leitud adalimumabi monoteraapia ja metotreksaadi monoteraapia tulemuste paariviisilisel võrdlemisel, kasutades Manni-Whitney U-analüüsi. Pärast 52nädalat ja 104nädalat kestnud ravi oli haiguse progressioonita (modifitseeritud Sharpi koguskoori muutus ≤0,5 võrreldes algväärtusega) patsientide osakaal märkimisväärselt suurem adalimumabi/metotreksaadi kombinatsioonravi saanud patsientide hulgas (vastavalt 63,8% ja 61,2%) võrrelduna metotreksaadi monoteraapiat saanutega (vastavalt 37,4% ja 33,5%, p<0,001) ja adalimumabi monoteraapiat saanud patsientidega (vastavalt 50,7%, p<0,002 ja 44,5%, p<0,001). RA uuringuV avatud jätku-uuringus oli modifitseeritud Sharpi koguskoori keskmine muutus algväärtusest 10.aastal vastavalt 10,8; 9,2 ja 3,9 patsientidel, kes randomiseeriti esialgu saama metotreksaadi monoteraapiat, adalimumabi monoteraapiat ja adalimumabi/metotreksaadi kombinatsioonravi. Radiograafilise progressioonita patsientide osakaal oli vastavalt 31,3%; 23,7% ja 36,7%. Elukvaliteet ja füüsiline funktsioon Neljas algupärases, adekvaatses ja põhjalikultkontrollituduuringus kasutati tervisega seotud elukvaliteedi ja füüsilise funktsiooni hindamiseks tervise hindamise küsimustiku (Health Assessment Questionnaire, HAQ) puude indeksit, mis oli RA uuringuIII 52.nädala eelnevalt määratletud esmane tulemusnäitaja. Kõik adalimumabi annused/skeemid kõigis neljas uuringus näitasid platseeboga võrreldes HAQ puude indeksi statistiliselt oluliselt suuremat paranemist uuringueelsest kuni 6.kuuni ning RA uuringusIII täheldati sama 52.nädalal. Tervise lühiküsimustiku (Short Form Health Survey, SF-36) tulemused toetavad neid leide adalimumabi kõigi annuste/skeemide puhul kõigis neljas uuringus koos statistiliselt olulise füüsilise komponendi koondskoori (physical component summary (PCS) scores) ning statistiliselt oluliste valu ja vitaalsuse skooridega igal teisel nädalal manustatud

40mg annuse puhul. Väsimuse statistiliselt olulist vähenemist, mida mõõdeti kroonilise haiguse ravi funktsionaalse hinnangu (functional assessment of chronic illness therapy, FACIT) skoori põhjal, täheldati kõigis kolmes uuringus, kus seda hinnati (RA uuringudI, III ja IV).

Aksiaalne spondüloartriit

Anküloseeriv spondüliit (AS)

Adalimumabi toimet (40mg igal teisel nädalal)hinnati kahes randomiseeritud 24-nädalases topeltpimedas platseebokontrollituduuringus 393aktiivse anküloseeriva spondüliidiga patsiendil [Bathi anküloseeriva spondüliidi haiguse aktiivsuse indeks (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) oli kõikides rühmades6,3], kelle ravivastus oli tavaravi korral olnud ebapiisav. 79(20,1%) patsienti said samaaegselt ravi haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimitega ja 37(9,4%) patsienti glükokortikoididega. Pimedale perioodile järgnes avatud periood, mille jooksul said patsiendid veel kuni 28nädalat igal teisel nädalal subkutaanselt 40mg adalimumabi. Uuritavad (n=215, 54,7%), kes ei saavutanud 12., 16. või 20.nädalal ASAS20 (Assessment of Spondyloarthritis International Society, Spondüloartriidi Rahvusvahelise Ühingu hinnang) ravivastust, said igal teisel nädalal varajases avatud uuringus subkutaanselt 40mg adalimumabi ja järgnevates topeltpimedates statistilistes analüüsides käsitleti neid kui ravivastuse mittesaavutanuid.

315patsiendiga suurema AS-i uuringuI tulemused näitasid, et võrreldes platseeboga toimus adalimumabiga ravitud patsientidel statistiliselt oluline anküloseeriva spondüliidi nähtude ja sümptomite paranemine. Esmalt täheldati olulist ravivastust 2.nädalal ning see püsis kuni 24nädalani (tabel12).

Tabel12.Efektiivsust näitavad ravivastused AS-i platseebokontrollituduuringus –uuringI- nähtude ja sümptomite vähenemine Ravivastus Platseebo Adalimumab ASASa20 2.nädal 16% 42%***

12.nädal 21% 58%*** 24.nädal 19% 51%*** ASAS50 2.nädal 3% 16%*** 12.nädal 10% 38%*** 24.nädal 11% 35%*** ASAS70 2.nädal 0% 7%** 12.nädal 5% 23%*** 24.nädal 8% 24%*** BASDAIb50 2.nädal 4% 20%*** 12.nädal 16% 45%*** 24.nädal 15% 42%***

***, ** Statistiliselt oluline p<0,001, < 0,01 korral kõikide võrdluste jaoks adalimumab ja platseebo vahel 2., 12. ja 24.nädalal. a Anküloseeriva spondüliidi hinnangud b Bathi anküloseeriva spondüliidi haiguse aktiivsuse indeks Nii küsimustiku SF-36 kui ka anküloseeriva spondüliidi elukvaliteedi küsimustiku (Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire, ASQoL) põhjal toimus adalimumabiga ravitud patsientidel märkimisväärselt suurem paranemine 12.nädalal, mis jäi püsima kuni 24.nädalani.

Sarnaseid arengusuundi (kõik ei olnud statistiliselt olulised) võis täheldada ka 82aktiivse anküloseeriva spondüliidiga täiskasvanul tehtud väiksemas randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrollitudAS-i uuringusII.

AS-i radiograafilise leiuta aksiaalne spondüloartriit

Adalimumabi ohutust ja efektiivsust hinnati kahes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrollituduuringus aksiaalse spondüloartriidi radiograafilise leiuta (non-radiographic axial spondyloarthritis, nr-axSpA) patsientidel. Uuringus nr-axSpAI hinnati patsiente, kellel oli aktiivne nr-axSpA. Uuring nr-axSpAII oli ravi ärajätmise uuring aktiivse nr-axSpA-ga patsientidel, kellel saavutati remissioon adalimumabi avatud raviga.

Uuring nr-axSpAI

Uuringus nr-axSpAI hinnati 185patsiendil adalimumabi annust 40mg igal teisel nädalal randomiseeritud 12-nädalasestopeltpimedasplatseebokontrollituduuringusaktiivse nr-axSpA-ga patsientidel (haiguse keskmine ravieelne aktiivsuse skoor [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index(BASDAI)] adalimumabiga ravi saanud patsientidel6,4 ja platseebot saanutel6,5), kellel puudus piisav ravivastus MSPVA-de suhtes või esines talumatus vähemalt ühe MSPVAsuhtes või vastunäidustus MSPVA-de kasutamiseks. Uuringu alustamisel said 33patsienti (18%) samaaegset ravi haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimitega ja 146patsienti (79%) said samaaegset ravi MSPVA-dega. Topeltpimedale perioodile järgnes avatud periood, mille jooksul said patsiendid veel kuni 144nädalat subkutaanselt 40mg adalimumabi igal teisel nädalal. 12.nädala tulemused näitasid aktiivse nr-axSpA nähtude ja sümptomite olulist paranemist adalimumabiga ravitud patsientidel võrreldes platseeborühma patsientidega (vt tabel13).

Tabel13.Efektiivsust näitavad ravivastused platseebokontrollituduuringus nr-axSpAI

Topeltpime Platseebo Adalimumab Ravivastus 12.nädalal N=94 N=91 ASASa40 15% 36%*** ASAS20 31% 52%** ASAS5/6 6% 31%*** ASAS osaline remissioon 5% 16%* BASDAIb50 15% 35%** ASDASc, d, e –0,3 –1,0*** ASDAS inaktiivne haigus 4% 24%*** hs-CRPd, f, g –0,3 –4,7*** SPARCChsakroiliakaalliigeste MRTd, i –0,6 –3,2*** SPARCC lülisamba MRTd, j –0,2 –1,8*** a Spondüloartriidi Rahvusvahelise Ühingu hinnang b Bathi anküloseeriva spondüliidi haiguse aktiivsuse indeks c Bathi anküloseeriva spondüliidi haiguse aktiivsuse skoor d keskmine muutus võrreldes ravieelsega e n=91platseebo ja n=87adalimumab f kõrgtundlik C-reaktiivne valk (mg/l) g n=73platseebo ja n=70adalimumab

h Kanada Spondüloartriidi Uurimise Konsortsium (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) i n=84 platseebo ja adalimumab j n=82platseebo ja n=85 adalimumab ***, **, * statistiliselt oluline vastavalt p<0,001,p<0,01 ja p<0,05 korral adalimumabi ja platseebo kõigis võrdlustes.

Avatud jätku-uuringus püsis sümptomite ja nähtude paranemine adalimumabravi korral 156.nädalani.

Põletiku inhibeerimine

Oluline põletikunähtude paranemine, mõõdetuna hs-CRP ja sakroiliakaalliigeste ning lülisamba MRT abil, püsis adalimumabiga ravi saanud patsientidel vastavalt 156.nädalani (CRP) ja 104.nädalani (MRT).

Elukvaliteet ja füüsiline funktsioon

Tervisega seotud elukvaliteeti ja füüsilist funktsiooni hinnati HAQ-S ja SF-36 küsimustike abil. Platseeboga võrreldes esines adalimumabi puhul statistiliselt oluline HAQ-S-i üldskoori ja SF-36 füüsiliste komponentide skoori (Physical Component Score, PCS) kiirem paranemine 12.ravinädalaks algtasemega võrreldes. Tervisega seotud elukvaliteedi ja füüsilise funktsiooni paranemine püsis avatud jätku-uuringus ka 156.nädalal. Uuring nr-axSpAII

Uuringu nr-axSpAII avatud perioodi kaasati 673aktiivse nr-axSpA-ga patsienti (keskmine ravieelne haiguse aktiivsuse skoor [BASDAI] oli7,0), kes ei saavutanud piisavat ravivastust ≥2MSPVA kasutamisel või kellel esines talumatus või vastunäidustusi MSPVA-de kasutamiseks. Uuritavatele manustati 40mg adalimumabi igal teisel nädalal 28nädala jooksul.

Neil patsientidel oli MRT abil objektiivselt tõendatud sakroiliakaalliigese või lülisamba põletik või suurenenud hs-CRP (kõrgtundliku C-reaktiivse valgu) sisaldus. Patsiendid, kes saavutasid avatud uuringuperioodil vähemalt 12nädalaga püsiva remissiooni (N=305) (ASDAS <1,3 16., 20., 24.ja 28.nädalal), randomiseeriti seejärel 40-nädalasel topeltpimedal platseebokontrollitudperioodil (uuringu kogukestus 68nädalat) saama kas jätkuvat ravi adalimumabi annusega 40mg igal teisel nädalal (N=152) või platseebot (N=153). Uuritavatel, kellel tekkis topeltpimedal perioodil ägenemine, oli lubatud üle minna vähemalt 12-nädalasele reservravile 40mg adalimumabiga igal teisel nädalal.

Esmane tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kellel ei olnud tekkinud haiguse ägenemisi uuringu 68.nädalaks. Ägenemisena defineeriti ASDAS ≥2,1 kahel järjestikusel visiidil, mille vahele jäi neli nädalat. Topeltpimeda perioodi kestel ei esinenud haiguse ägenemisi suuremal protsendil adalimumabi rühma patsientidest võrreldes platseeborühma patsientidega (70,4% vs.47,1%, p<0,001) (joonis1).

Joonis1. Kaplani-Meieri kõverad, mis võtavad kokku haiguse ägenemiseni kulunud aja uuringus nr-axSpAII

Ravi Platseebo Adalimumab ∆ Tsenseeritud Märkus. P=platseebo (ohustatute arv (ägenemised)); A=adalimumab (ohustatute arv (ägenemised)). 68ägenemisega patsiendist, kes olid määratud ravi ärajätu rühma, läbis 65patsienti 12-nädalase reservravi adalimumabiga. Neist 37patsienti (56,9%) saavutasid taas remissiooni (ASDAS <1,3) 12nädalat pärast avatud ravi taasalustamist.

68.nädalaks oli pidevat adalimumabiga ravi saanud patsientidel tõendatud statistiliselt olulisem aktiivse nr-axSpA nähtude ja sümptomite paranemine võrreldes nende patsientidega, kes olid uuringu topeltpimedal perioodil määratud ravimi ärajätu rühma (tabel14).

Tabel14.Efektiivsust näitavad ravivastused uuringu nr-axSpAII platseebokontrollitud perioodil

Topeltpime Platseebo Adalimumab ravivastus 68.nädalal N=153 N=152 ASASa, b20 47,1% 70,4%*** ASASa, b40 45,8% 65,8%*** ASASaosaline remissioon 26,8% 42,1%** ASDAScinaktiivne haigus 33,3% 57,2%*** Osaline ägenemined 64,1% 40,8%*** a Spondüloartriidi Rahvusvahelise Ühingu hinnang. b Ravieelne defineeriti kui avatud faasi algus, kui patsientidel oli aktiivne haigus. c Bathi anküloseeriva spondüliidi haiguse aktiivsuse skoor. d Osaline ägenemine defineeriti kui ASDAS ≥1,3, kuid <2,1 kahel järjestikuselvisiidil. ***, ** statistiliselt oluline vastavalt p<0,001 ja p<0,01 korral adalimumabi ja platseebo kõigis võrdlustes.

Psoriaatiline artriit

Mõõduka kuni raske aktiivse psoriaatilise artriidiga patsientidele manustati adalimumabi annuses 40mg igal teisel nädalalkahes platseebokontrollituduuringus (PsA uuringudI ja II). PsA uuringI kestis 24nädalat ning hõlmas 313täiskasvanud patsienti, kelle vastus ravile mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega jäi ebapiisavaks (ligikaudu 50% nendestpatsientidest kasutasid metotreksaati). PsA uuringII kestis 12nädalat ning hõlmas 100patsienti, kelle vastus ravile haigust

ENISE IE ISIMENEGÄ TE ,SUSOÄNEÕT 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0

modifitseerivate antireumaatiliste ravimitega jäi ebapiisavaks. Pärast mõlema uuringu lõppu liitusid 383patsienti avatud jätku-uuringuga, milles manustati 40mg adalimumabi igal teisel nädalal.

Uuritud patsientide väikese arvu tõttu puuduvad piisavad tõendid adalimumabi efektiivsuse kohta anküloseeriva spondüliidi taolise psoriaatilise artropaatiaga patsientidel.

Tabel15.ACR-iravivastus psoriaatilise artriidi platseebokontrollituduuringutes(patsientide protsent)

Ravivastus Platseebo Adalimumab Platseebo Adalimumab ACR20 12.nädal 14% 58%*** 16% 39%* 24.nädal 15% 57%*** N/A N/A ACR50 12.nädal 4% 36%*** 2% 25%*** 24.nädal 6% 39%*** N/A N/A ACR70 12.nädal 1% 20%*** 0% 14%* 24.nädal 1% 23%*** N/A N/A *** p<0,001 kõigi adalimumabi ja platseebo vaheliste võrdluste korral * p<0,05 kõigi adalimumabi ja platseebo vaheliste võrdluste korral N/A ei ole kohaldatav

ACR-i ravivastused PsA uuringusI olid sarnased nii samaaegse ravi korral metotreksaadiga kui ka ilma selleta. ACR-i vastused püsisid avatud jätku-uuringus kuni 136nädalat.

Psoriaatilise artriidi uuringutes hinnati radiograafilisi muutusi. Röntgenülesvõtteid tehti kätest, randmetest ja jalalabadest uuringu alguses ja 24.nädalal topeltpimedal perioodil, kui patsiente raviti adalimumabi või platseeboga, ja 48.nädalal, kui kõik patsiendid osalesid adalimumabi avatud uuringus. Kasutati modifitseeritud Sharpi koguskoori (modified total Sharp score, mTSS), mis hõlmas ka distaalseid sõrmeliigeseid (st ei ole identne Sharpi koguskooriga, mida kasutati reumatoidartriidi puhul).

Adalimumabiga ravi pidurdas perifeerse liigesekahjustuse progresseerumist platseeboga võrreldes, mõõdetuna algtasemelt keskmise mTSS-i järgi (keskväärtus±standardhälve): 0,8±2,5platseeborühmas (24.nädalal) ja 0,0±1,9; p<0,001 adalimumabi rühmas (48.nädalal).

84% uuritavatest, keda raviti adalimumabiga ning kellel ei ilmnenud radiograafilist progressiooni uuringu algusest kuni 48.nädalani (n=102), ei ilmnenud radiograafilist progressiooni ka 144ravinädala jooksul. Adalimumabiga ravitud patsientidel esines 24.ravinädalal platseeboga võrreldes statistiliselt oluline füüsilise funktsiooni paranemine, hinnatuna HAQ-i ja tervise lühiküsimustiku (SF-36) alusel. Paranenud füüsiline funktsioon säilis avatud jätku-uuringus kuni 136nädalat. Psoriaas

Adalimumabi ohutust ja efektiivsust uuriti kroonilise naastulise psoriaasiga täiskasvanud patsientidel (BSA haaratus ≥10% ja psoriaasi ulatuse ja raskuse indeks (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) ≥12 või ≥10), kes sobisid randomiseeritud topeltpimedates uuringutes saama kas süsteemset ravi või valgusravi. 73% patsientidest, kes osalesid psoriaasi uuringutesI ja II, olid saanud eelnevalt süsteemset ravi või valgusravi. Adalimumabi ohutust ja efektiivsust uuriti ka täiskasvanud patsientidel, kes põdesid mõõdukat kuni rasket kroonilist naastulist psoriaasi koos kaasuva käte ja/või jalgade psoriaasiga ning kes sobisid randomiseeritud topeltpimedas uuringus saama süsteemset ravi (psoriaasi uuringIII).

Psoriaasi uuringusII (CHAMPION) võrreldi adalimumabi efektiivsust ja ohutust metotreksaadi ja platseeboga271patsiendil. Patsiendid said 16nädala jooksul kas platseebot, MTX-i algannusega 7,5mg ja seejärel kuni 12.nädalani suurenevate annustega maksimaalse annuseni 25mg või adalimumabi algannusega 80mg ja seejärel annusega 40mg igal teisel nädalal (alustades üks nädal pärast algannuse manustamist). Puuduvad võrdlusandmed 16nädalat ületava ravi kohta adalimumabi ja MTX-iga. MTX-i saanud patsientidel, kes saavutasid 8. ja/või 12.ravinädalal ravivastuse PASI ≥50, ravimi annuseid enam edaspidi ei suurendatud. Kõigi ravirühmade keskmine ravieelne PASI skoor oli19,7 ja ravieelne PGA hinnang oli vahemikus kerge (<1%) kuni mõõdukas (48%) kuni raske (46%) kuni väga raske (6%).

Kõigis II faasi ja IIIfaasi psoriaasi uuringutes osalenud patsiendid kvalifitseerusid avatud jätku- uuringusse, milles adalimumabi manustati veel vähemalt 108nädala jooksul.

Psoriaasi uuringutesI ja II oli esmane tulemusnäitaja patsientide osakaal, kes saavutasid 16.nädalal ravivastuse PASI75ravieelsega võrreldes (vt tabelid16ja 17).

Tabel16.Psoriaasi uuringI (REVEAL) –efektiivsustulemused 16.nädalal

kellel oli ravivastus PASI75 ja kes 33.nädalal randomiseeriti uuesti platseeborühma, võrreldes 5% patsientidest, kes jätkasid ravi adalimumabiga, p<0,001. Kõigist patsientidest, kellel kadus piisav ravivastus pärast uuesti randomiseerimist platseebole ja kes seejärel kaasati avatud jätku-uuringusse, saavutas 38% (25/66) ja 55% (36/66) uuesti PASI75 ravivastuse vastavalt 12 ja 24nädalat pärast uuesti ravi alustamist.

Psoriaasi uuringusIII (REACH) võrreldi adalimumabi ja platseebo efektiivsust ja ohutust 72patsiendil, kes põdesid mõõdukat kuni rasket kroonilist naastulist psoriaasi koos kaasuva käte ja/või jalgade psoriaasiga. Patsiendid said 16nädala jooksul kas adalimumabi algannuse 80mg ja seejärel 40mg igal teisel nädalal (alustades üks nädal pärast algannuse manustamist) või platseebot. 16.nädalal saavutasstatistiliselt oluliselt suurem osa adalimumabi saanud patsiente käte ja/või jalgade puhul PGA hinnangu „puhas“või peaaegu „puhas“võrreldes platseebot saanud patsientidega (vastavalt 30,6% versus4,3% [P=0,014]). Psoriaasi uuringusIV võrreldi adalimumabi ja platseebo efektiivsust ja ohutust 217mõõduka kuni raske küünte psoriaasiga täiskasvanud patsiendil. Patsiendid said 26nädala jooksul kas adalimumabi algannuse 80mg ja seejärel 40mg igal teisel nädalal (alustades üks nädal pärast algannuse manustamist) või platseebot; sellele järgnes avatud ravi adalimumabiga veel 26nädala jooksul. Küünte psoriaasi hinnati muu hulgas modifitseeritud küünte psoriaasi raskuse indeksi (Modified Nail Psoriasis Severity Index, mNAPSI), arsti üldhinnanguga sõrmeküünte psoriaasile (Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis, PGA-F) ja küünte psoriaasi raskuse indeksiga (Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI) (vt tabel18). Adalimumabiga täheldati ravi efektiivsust küünte psoriaasiga patsientidel, kelle nahk oli haigusest haaratud erineval määral (BSA ≥10% [60% patsientidest] ning BSA <10% ja ≥5% [40% patsientidest]).

Tabel18.Psoriaasi uuringuIV efektiivsuse tulemused 16., 26. ja 52.nädalal

Adalimumabiga ravitud patsientidel ilmnes DLQI statistiliselt oluline paranemine 26.nädalal võrreldes platseeboga.

Mädane hidradeniit

Adalimumabi ohutust ja efektiivsust hinnati randomiseeritud topeltpimedates platseebokontrollitud uuringutes ning avatud jätku-uuringus mõõduka kuni raske mädase hidradeniidiga täiskasvanud patsientidel, kellel esines vähemalt 3-kuulise süsteemse antibiootikumravi talumatus, vastunäidustus või ebapiisav ravivastus. Uuringutes HS-I ja HS-II osalenud patsientidel oli HurleyII või III staadiumi haigus vähemalt 3abstsessi või põletikulise sõlmega.

Uuringus HS-I (PIONEERI) hinnati 307patsienti 2raviperioodi jooksul. Perioodis A said patsiendid 0-nädalal platseebot või adalimumabi algannuse 160mg, 2.nädalal 80mg ning sealt edasi 4…11nädalal igal nädalal 40mg. Uuringu ajal ei olnud lubatud samaaegne antibiootikumide kasutamine. Pärast 12ravinädalat randomiseeriti perioodis A adalimumabi saanudpatsiendid ühte perioodi B kolmest ravirühmast (adalimumab 40mg igal nädalal, adalimumab 40mg igal teisel nädalal või platseebo 12.–35.nädalal). Patsiendid, kes olid saanud perioodis A platseebot, määrati perioodis B saama adalimumabi 40mg igal nädalal. Uuringus HS-II (PIONEERII) hinnati 326patsienti 2raviperioodi jooksul. Perioodis A said patsiendid 0-nädalal platseebot või adalimumabi algannuse 160mg, 2.nädalal 80mg ning sealt edasi 4…11nädalal igal nädalal 40mg. 19,3% patsientidest jätkasiduuringu ajal suukaudset antibiootikumiravi, millega olid alustanud enne uuringut. Pärast 12ravinädalat randomiseeriti perioodis A adalimumabi saanud patsiendid ühte perioodi B kolmest ravirühmast (adalimumab 40mg igal nädalal, adalimumab 40mg igal teisel nädalal või platseebo nädalatel12.35). Patsiendid, kes olid saanud perioodis A platseebot, määrati perioodis B saama platseebot.

Kliiniline ravivastus

Põletikuliste kollete vähenemist ning abstsesside ja eritisega fistulite süvenemise vältimist hinnati mädase hidradeniidi kliinilise ravivastuse mõõdiku abil (Hidradenitis Suppurativa Clinical Response [HiSCR]: abstsesside ja põletikuliste sõlmede üldarvu vähemalt 50% vähenemine ilma abstsesside arvu ja eritisega fistulite arvu suurenemiseta võrreldes uuringueelsega). HS-iga seotud nahavalu vähenemist hinnati numbrilise hinnanguskaala abil patsientidel, kellel oli uuringus osalemise alustamisel 11-punktilisel skaalal algskoor3 või enam.

12.ravinädalal saavutas oluliselt suurem osa adalimumabiga ravitud patsiente HiSCR-i võrreldes platseeboga. Uuringus HS-II ilmnes 12.ravinädalal oluliselt suuremal osal patsientidest kliiniliselt oluline HS-iga seotud nahavalu vähenemine (vt tabel19). Adalimumabiga ravitud patsientidel esines oluliselt väiksem risk haiguse ägenemiseks esimese 12ravinädala jooksul.

Tabel19.Efektiivsuse tulemused 12.ravinädalal uuringutes HS-I ja HS-II

Mädase hidradeniidi N=163 kliiniline ravivastus 45 (HiSCR)a (27,6%) Nahavalu ≥30% N=111 vähenemineb 23 * P<0,05; *** P<0,001 adalimumab versusplatseebo a Kõigi randomiseeritud patsientide hulgas. b Patsientide hulgas, kelle HS-iga seotud nahavalu hinnang oli ≥3, põhinedes numbrilisel hinnanguskaalal0...10; 0=nahavalu ei ole, 10=raskeim kujutletavnahavalu. Ravi adalimumabiga annuses 40mg igal nädalal vähendas oluliselt abstsesside ja eritisega fistulite süvenemise riski. Uuringutes HS-I ja HS-II ilmnes esimese 12ravinädala jooksul platseeborühmas abstsesside (vastavalt 23,0% vs.11,4%) ja eritisega fistulite (vastavalt 30,0% vs.13,9%) süvenemine ligikaudu kaks korda suuremal osal patsientidest kui adalimumabi rühmas. Võrreldes platseeboga saavutati 12.ravinädalal järgmiste näitajate suurem paranemine võrreldes uuringueelsetega: nahaspetsiifiline tervisega seotud elukvaliteet, mida mõõdeti dermatoloogia elukvaliteedi indeksi põhjal (Dermatology Life Quality Index, DLQI; uuringutes HS-I ja HS-II), patsiendi üldine rahulolu medikamentoosse raviga, mida mõõdeti raviga (ravimiga) rahulolu küsimustiku abil (Treatment Satisfaction Questionnaire –medication, TSQM; uuringutes HS-I ja HS-II), ning füüsiline tervis, mida mõõdeti küsimustiku SF-36 füüsiliste komponentide koondskoori põhjal (uuringus HS-I). Patsientide hulgas, kellel esines 12.ravinädalal vähemalt osaline ravivastus adalimumabiga ravile annuses 40mg igal nädalal, oli HiSCR-i määr 36.nädalal suurem nendel, kes jätkasid adalimumabi iganädalase raviskeemiga, kui patsientidel, kellel vähendati manustamissagedust igale teisele nädalale või kellel ravi katkestati (vt tabel20).

Tabel20.Patsientide hulka, kes saavutasid HiSCR-ib24. ja 36.ravinädalal pärast adalimumabi iganädalase ravi muutmist 12.nädalal

Patsientide hulgas, kellel uuringutes HS-I ja HS-II ravi adalimumabiga 12.nädalal katkestati, taastus HiSCR-i määr katkestamise eelse tasemeni 12nädalat pärast adalimumabravi taasalustamist annuses 40mg igal nädalal (56,0%).

Crohni tõbi

Adalimumabi ohutust ja efektiivsust hinnati rohkem kui 1500mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõvega patsiendil (Crohni tõve aktiivsuse indeks (Crohn’s Disease Activity Index, CDAI) ≥220 ja ≤450) randomiseeritud topeltpimedates platseebokontrollituduuringutes. Samaaegne aminosalitsülaatide, kortikosteroidide ja/või immunomoduleerivate ainete stabiilsete annuste kasutamine oli lubatud ja 80% patsientidest jätkas vähemalt ühe sellise ravimi võtmist. Kliinilise remissiooni induktsiooni (defineeritud kui CDAI <150) hinnati kahes uuringus, CD uuringI (CLASSIC1) ja CD uuringII (GAIN). CD uuringusI randomiseeriti 299TNF-i antagoniste varem mitte saanud patsienti ühte neljast ravirühmast: platseebo 0-ja 2.nädalal, 160mg adalimumabi 0-nädalal ja 80mg 2.nädalal, 80mg 0-nädalal ja 40mg 2.nädalal ning 40mg 0-nädalal ja 20mg 2.nädalal. CD uuringusII randomiseeriti 325patsienti, kellel oli ravivastus kadunud või kes ei talunud infliksimabi, saama kas 160mg adalimumabi 0-nädalal ja 80mg 2.nädalal või platseebot 0-ja 2.nädalal. Esmase ravivastuseta patsiendid arvati uuringutest välja ja seetõttu neid patsiente edasi ei hinnatud.

CD uuringusI ja CD uuringusII saavutatud remissiooni induktsioon ja ravivastuse määrad on esitatud tabelis21.

Tabel21.Kliinilise remissiooni induktsioon ja ravivastus (patsientide protsent)

CD uuringI: infliksimabi varem CD uuringII: infliksimabi mittekasutanud patsiendid varem kasutanud 4.nädal Kliiniline remissioon Kliiniline ravivastus 24% 37% 49%** 25% 38%** (CR-100) Kõik p-väärtused on adalimumabi versusplatseebo proportsioonide paariviisilised võrdlused. * p<0,001 ** p<0,01 Sarnaseid paranemise määrasid täheldati 160/80mg ja 80/40mg induktsiooniskeemide puhul 8.nädalal ja kõrvaltoimeid esines rohkem 160/80mg rühmas.

CD uuringusIII esines 4.nädalal 58% (499/854) patsientidest kliiniline ravivastus ja neid hinnati esmase analüüsiga. Nendest, kellel ilmnes ravivastus 4.nädalaks, olid 48% eelnevalt saanud muud TNF-i antagonisti. Remissiooni ja ravivastuse määrade säilimine on esitatud tabelis22. Kliinilise paranemise tulemused jäävad suhteliselt konstantseks olenemata eelnevast kokkupuutest TNF-i antagonistidega.

Võrreldes platseeboga oli adalimumabiga ravides haigusega seotud hospitaliseerimiste ja operatsioonide hulk 56.nädalal statistiliselt oluliselt väiksem.

Tabel22.Kliinilise remissiooni ja ravivastuse säilimine (patsientide protsent)

26.nädal N=170 N=172 N=157 Kliiniline remissioon 17% 40%* 47%* Kliiniline ravivastus 27% 52%* 52%* (CR-100) Patsiendid 3% (2/66) 19% (11/58)** 15% (11/74)** steroididevabal paranemisel≥90 päevaa 56.nädal N=170 N=172 N=157 Kliiniline remissioon 12% 36%* 41%* Kliiniline ravivastus 17% 41%* 48%* (CR-100) Patsiendid 5% (3/66) 29% (17/58)* 20% (15/74)** steroididevabal paranemisel≥90 päevaa * p<0,001; adalimumabi versusplatseebo proportsioonide paariviisiline võrdlus ** p<0,02; adalimumabi versusplatseebo proportsioonide paariviisiline võrdlus a Nendest, kes said ravi alguses kortikosteroide Neist patsientidest, kellel ei olnud ravivastust 4.nädalal, saavutas 43% adalimumabi saanud patsientidest ravivastuse 12.nädalaks võrreldes 30% platseeborühma patsientidest. Need tulemused näitavad, et mõned patsiendid, kes ei saavutanud ravivastust 4.nädalaks, võivad saada kasu säilitusravi jätkamisest 12.nädalani. Ravi jätkamine kauem kui 12nädalat ei andnud tulemuseks märkimisväärselt rohkem ravivastuseid (vt lõik4.2).

117/276patsiendilCD uuringuI ja 272/777 patsiendil CD uuringutestII ja III jätkati avatud ravi adalimumabiga vähemalt kolme aasta jooksul. Vastavalt 88 ja 189patsiendil säilis kliiniline remissioon. Kliiniline ravivastus (CR-100) säilis vastavalt 102 ja 233patsiendil.

Elukvaliteet

CD uuringusI ja CD uuringusII saavutati 4.nädalal haigusspetsiifilise põletikulise soolehaiguse küsimustiku (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) koguskoori statistiliselt oluline paranemine võrreldes platseeboga neil patsientidel, kesolid randomiseeritud saama kas adalimumabi 80/40mg või 160/80mg. Sama tulemus saadi ka 26. ja 56.nädalal CD uuringusIII, milles adalimumabiga ravitud rühmi võrreldi platseeborühmaga.

Haavandiline koliit

Adalimumabi korduvate annuste ohutust ja efektiivsust hinnati mõõduka kuni raske aktiivse haavandilise koliidiga (Mayo skoor6…12 koos endoskoopia alamskooriga2…3) täiskasvanud patsientidelrandomiseeritud topeltpimedates platseebokontrollitud uuringutes.

Uuringus UC-I randomiseeriti 390TNF-i antagoniste varem mitte saanud patsienti saama kas platseebot 0-ja 2.nädalal, 160mg adalimumabi 0-nädalal ja 80mg 2.nädalal või 80mg adalimumabi 0-nädalal ja 40mg 2.nädalal. Pärast 2.nädalat said mõlema adalimumabirühma patsiendid 40mg igal teisel nädalal. Kliinilist paranemist (defineeritud kui Mayo skoor ≤2 ilma alamskoorita <1) hinnati 8.nädalal.

Uuringus UC-II manustati 248patsiendile 160mg adalimumabi 0-nädalal ja 80mg 2.nädalal ja seejärel 40mg igal teisel nädalal ning 246patsiendile manustati platseebot. Kliiniliste andmete põhjal hinnati remissiooni induktsiooni 8.nädalal ning remissiooni säilimist 52.nädalal.

Patsientidel, kellel alustati ravi adalimumabi 160/80mg annusega, oli kliinilise remissiooni osakaal 8.nädalal statistiliselt oluliselt suurem võrreldes platseeboga nii uuringus UC-I (18% vs.9%, p=0,031) kui ka uuringus UC-II (17% vs.9%, p=0,019). Neist uuringus UC-II osalenud adalimumabiga ravitud patsientidest, kes olid saavutanud 8.nädalaks ravivastuse, olid 21/41 (51%) 52.nädalal remissioonis.

Uuringus UC-II osalenute üldtulemused on esitatud tabelis23. Tabel23.Ravivastus, remissioon ja limaskesta paranemine uuringus UC-II (patsientide protsent)

52.nädal N=246 N=248 Kliiniline ravivastus 18% 30%* Kliiniline remissioon 9% 17%* Limaskesta paranemine 15% 25%* Patsiendid, kelle remissioon on steroidideta püsinud 90päevaa

8. ja 52.nädal (N=140) (N=150)

Püsiv ravivastus 12% 24%** Püsiv remissioon 4% 8%* Püsiv limaskesta paranemine 11% 19%* Kliiniline remissioon: Mayo skoor ≤2 koos alamskooriga <1 Kliiniline ravivastus on Mayo skoori vähenemine uuringueelsega võrreldes ≥3 punkti ja ≥30% pluss rektaalveritsuste alamskoori [rectal bleeding subscore, RBS] vähenemine ≥1 või RBS-i absoluutväärtus0 või

* p<0,05; adalimumabi vs.platseebo proportsioonide paariviisiline võrdlus * p<0,001; adalimumabi vs.platseebo proportsioonide paariviisiline võrdlus a Nendest, kes saidravi alguses kortikosteroide Kõigist patsientidest, kes olid saavutanud ravivastuse 8.nädalal, oli 52.nädalal ravivastus 47%-l, remissioon 29%-l, limaskestade paranemine 41%-l ja 20% olid püsinud steroidivabana remissioonis ≥90 päeva.

Ligikaudu 40% uuringus UC-II osalenud patsientidest ei olnud allunud eelnevale TNF-i vastasele ravile infliksimabiga. Võrreldes TNF-i vastast ravi mittesaanud patsientidega oli neil patsientidel adalimumabi efektiivsus vähenenud. Nendest patsientidest, kes ei olnud eelnevale TNF-i vastasele ravile allunud, saavutas 52.nädalaks remissiooni 3% platseebot ja 10% adalimumabi saanud patsientidest.

Uuringutes UC-I ja UC-II osalenud patsientidel oli võimalus osaleda pikaajalises avatud jätku- uuringus (UC-III). Osalise Mayo skoori järgi püsis 3-aastase adalimumabiga ravi järel kliiniline remissioon 75% (301/402) patsientidest.

Hospitaliseerimise sagedus

52nädalat kestnud uuringute UC-I ja UC-II jooksul täheldati, et adalimumabi ravirühmas oli platseeborühmaga võrreldes vähemnii mis tahes põhjusel hospitaliseerimisi kui ka haavandilise koliidiga seotud hospitaliseerimisi. Mis tahes põhjusel hospitaliseerimiste sagedus oli adalimumabi ravirühmas 0,18patsiendiaasta kohta vs.0,26patsiendiaasta kohta platseeborühmas; vastavad näitajad haavandilise koliidiga seotud hospitaliseerimiste puhul olid 0,12patsiendiaasta kohta vs. 0,22patsiendiaasta kohta.

Elukvaliteet Uuringus UC-II saavutati adalimumabiga raviga IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, põletikulise soolehaiguse küsimustik) skoori paranemine.

Uveiit

Patsiendid, kes lõpetasid uuringud UVI ja UVII saidregistreeruda kontrollita pikaajalisse jätku- uuringusse, mille esialgne planeeritud kestus oli 78nädalat. Patsientidel lubati jätkata uuringuravimi kasutamist pärast 78.nädalat, kuni neil oli juurdepääs adalimumabile.

Kliiniline ravivastus

Mõlemast uuringust saadud tulemused näitasid ravi ebaõnnestumise riski statistiliselt olulist vähenemist adalimumabiga ravitud patsientidel võrreldes platseebot saanud patsientidega (vt tabel24). Mõlemad uuringud näitasid adalimumabi varajast ja püsivat toimet ravi ebaõnnestumise määrale võrreldes platseeboga (vt joonis2).

Tabel24.Aeg ravi ebaõnnestumiseni uuringutes UVI ja UVII

Analüüs N Ebaõnnestumine Mediaanaeg HRa HRa P-väärtusb Ravi N (%) ebaõnnestumiseni CI Aeg ravi ebaõnnestumiseni 6.nädalal või pärast seda uuringus UVI Esmane analüüs (ITT) Platseebo 107 84 (78,5) 3,0 -- -- -- Adalimumab 110 60 (54,5) 5,6 0,50 0,36; <0,001 Aeg ravi ebaõnnestumiseni 2.nädalal või pärast seda uuringus UVII Esmane analüüs (ITT) Platseebo 111 61 (55,0) 8,3 -- -- -- Adalimumab 115 45 (39,1) NEc 0,57 0,39; 0,004 Märkus. ravi ebaõnnestumist 6.nädalal või pärast seda (uuring UVI) või 2.nädalal või pärast seda (uuring UVII)loeti episoodiks. Väljalangemised muudel põhjustel kui ravi ebaõnnestumine tsenseeriti väljalangemise ajal. a HR adalimumabi vs.platseebo puhul võrdeliste riskide regressiooni põhjal, kus ravi oli teguriks. b 2-poolne P-väärtus logaritmilisest astaktestist. c NE=ei saa hinnata. Episoode esines vähem kui pooltel ohustatud uuritavatest. Joonis 2. Kaplani-Meieri kõverad, mis võtavad kokku ravi ebaõnnestumiseni kulunud aja 6.nädalal või pärast seda (uuring UVI) või 2.nädalal või pärast seda (uuring UVII)

)%( RÄÄM ESIMUTSENNÕABE IVAR Uuring UVI Ravi Platseebo Adalimumab

Märkus. P#=platseebo (episoodide arv / ohustatute arv); A#=adalimumab (episoodide arv / ohustatute arv). Uuringus UVI täheldati ravi ebaõnnestumise iga komponendi puhul statistiliselt olulisi erinevusi adalimumabi kasuks võrreldes platseeboga. Uuringus UVIItäheldati statistiliselt olulisi erinevusi ainult nägemisteravuse puhul, kuid teised komponendid olid arvuliselt adalimumabi kasuks.

Elukvaliteet

Mõlemas kliinilises uuringus mõõdeti patsiendi kirjeldatud tulemusi nägemisega seotud funktsioneerimise suhtes, kasutades küsimustikku NEIVFQ-25. Enamik alamskoore olid arvuliselt adalimumabi kasuks statistiliselt olulise keskmise erinevusega üldise nägemise, silmavalu, lähinägevuse, vaimse tervise ja üldskoori osas uuringus UVI ning üldise nägemise ja vaimse tervise osas uuringus UVII. Nägemisega seotud toimed ei olnud arvuliselt adalimumabi kasuks värvinägemise osas uuringus UVI ning värvinägemise, perifeerse nägemise ja lähinägevuse osas uuringus UVII.

Immunogeensus

Ravi ajal adalimumabiga võivad tekkida adalimumabivastased antikehad. Adalimumabivastaste antikehade moodustumist seostatakse adalimumabi kiirenenud kliirensi ja vähenenud efektiivsusega. Puudubilmne korrelatsioon adalimumabivastaste antikehade olemasolu ja kõrvaltoimete esinemise vahel.

)%( RÄÄM ESIMUTSENNÕABE IVAR Uuring UVII Ravi Platseebo Adalimumab

Lapsed

Juveniilne idiopaatiline artriit (JIA)

Polüartikulaarne juveniilne idiopaatiline artriit (pJIA)

pJIAI

Adalimumabi ohutust ja efektiivsust hinnati mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas paralleelrühmadega uuringus 171polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidiga lapsel (vanuses 4…17aastat). Uuringu avatud algusfaasis (open-label lead-in phase, OLLI) jagati patsiendid kahte rühma: MTX-iga (metotreksaadiga) ravitavad või MTX-iga mitteravitavad. MTX-iga mitteravitavate rühma patsiendid kas ei olnud varem üldse saanud ravi MTX-iga või olid lõpetanud ravi MTX-iga vähemalt kaks nädalat enne uuringuravimi manustamist. Patsiendid võtsid jätkuvalt mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA) ja/või prednisooni stabiilseid annuseid (≤0,2mg/kg ööpäevas või maksimaalselt 10mg/kg ööpäevas). OLLI faasis saidkõik patsiendid 24mg/m2kuni maksimaalselt 40mg adalimumabi igal teisel nädalal 16nädala jooksul. Patsientide vanuseline jaotus ning väikseimad, mediaansed ja suurimad saadud annused OLLI faasis on toodud tabelis25.

Tabel25. Patsientide vanuseline jaotus ja adalimumabi saadud annus OLLI faasis

Tabel26. Laste ACR30 ravivastused JIA uuringus

pJIAII

Entesiidiga seotud artriit

0,8mg/kg adalimumabi rühma, võrreldes nendega, kes randomiseeriti saama 0,4mg/kg igal teisel nädalal või MTX-i.

Tabel27. Naastuline psoriaas lastel: efektiivsuse tulemused 16.nädalal

PASI75b 12 (32,4%) 22 (57,9%) PGA: puhas/minimaalnec 15 (40,5%) 23 (60,5%) a MTX=metotreksaat b p=0,027; adalimumab 0,8mg/kg versusMTX c p=0,083; adalimumab 0,8mg/kg versusMTX

PASI75 ja PGA („puhas“ või „minimaalne“) ravivastused säilisid uuringu avatud faasis veel kuni 52nädala jooksul ilma uute ohutusalaste leidudeta.

Mädane hidradeniit noorukitel

4.nädalal randomiseeriti uuritavad 1:1 vahekorras saama ravi nende kehakaalu järgi kas väikse annuse või standardannuse säilitusskeemi järgi, nagu on esitatud tabelis28.

Tabel28. Säilitusskeem

Patsiendi kehakaal Väike annus Standardannus <40kg 10mg igal teisel nädalal 20mg igal teisel nädalal ≥40kg 20mg igal teisel nädalal 40mg igal teisel nädalal

Efektiivsuse tulemused

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli kliiniline remissioon 26.nädalal, mis oli määratud kui PCDAI skoor ≤10.

Kliinilise remissiooni ja kliinilise ravivastuse (määratud kui PCDAI skoori vähenemine vähemalt 15punkti võrra võrreldes algväärtusega) määrad on esitatud tabelis29. Kortikosteroidide või immunomodulaatoritega ravi katkestamise määrad on toodud tabelis30.

Tabel29. Laste CD uuring –PCDAI kliiniline remissioon ja ravivastus

Tabel30. Laste CD uuring –kortikosteroidide või immunomodulaatoritega ravi katkestamine ja fistulite remissioon

Kortikosteroididega ravi katkestamine N=33 N=38 26.nädal 84,8% 65,8% 0,066 52.nädal 69,7% 60,5% 0,420 Immunomodulaatoritega ravi katkestamine2 52.nädal 30,0% 29,8% 0,983 Fistulite remissioon3 N=15 N=21 26.nädal 46,7% 38,1% 0,608 52.nädal 40,0% 23,8% 0,303 1 p-väärtus võrdluses standardannus versusväike annus. 2 Ravi immunosupressantidega võis katkestada ainult 26.nädalal või hiljem uuringuarsti äranägemisel, kui uuritav vastas kliinilise ravivastuse kriteeriumitele. 3 Määratud kui kõigi nende fistulite sulgumine, mis lekkisid ravi alguses vähemalt kahel järjestikusel visiidil pärast ravi algust. Statistiliselt olulist kehamassiindeksi ja kasvu kiiruse suurenemist (paranemist) ravi algusest 26. ja 52.nädalani täheldati mõlemas ravirühmas. Statistiliselt ja kliiniliselt olulist paranemist võrreldes ravi algusega täheldati mõlemas ravirühmas ka elukvaliteedi parameetrite osas (sh IMPACTIII).

Haavandiline koliit lastel

Adalimumabi ohutust ja efektiivsust hinnati mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas kliinilises uuringus 93mõõduka kuni raske haavandilise koliidiga lapsel vanuses 5…17aastat (Mayo skoor6...12 koos endoskoopia alamskooriga 2...3punkti, mis olikinnitatudendoskoopia tulemuste keskse hindamisega), kes ei saavutanud tavaraviga piisavat ravivastust või kellel esines selle ravi suhtes talumatus. Ligikaudu 16% uuringus osalenud patsientidest ei olnud allunud eelnevale TNF-i vastasele ravile. Patsientidel, kes said uuringusse kaasamisel kortikosteroide, lubati pärast 4.nädalat kortikosteroididega ravi vähendada.

Uuringu induktsiooniperioodil randomiseeriti 77patsienti vahekorras 3:2 saama topeltpimedat ravi adalimumabi induktsioonannusega 2,4mg/kg (maksimaalselt 160mg) 0-ja 1.nädalal ning 1,2mg/kg (maksimaalselt 80mg) 2.nädalal või induktsioonannusega 2,4mg/kg (maksimaalselt 160mg) 0-nädalal, platseeboga 1.nädalal ja 1,2 mg/kg (maksimaalselt 80mg) 2.nädalal. Mõlemad rühmad said 4. ja 6.nädalal 0,6mg/kg (maksimaalselt 40mg). Pärast uuringu ülesehituse muutmist said ülejäänud 16patsienti, kes kaasatiinduktsiooniperioodil, 0-ja 1.nädalal avatud ravi adalimumabi induktsioonannusega 2,4mg/kg (maksimaalselt 160mg) ja 2.nädalal 1,2mg/kg (maksimaalselt 80mg).

8.nädalal randomiseeriti 62patsienti, kellel ilmnes kliiniline ravivastus Mayo osalise skoori järgi (Partial Mayo Score, PMS; määratletud kui PMS-i vähenemine ≥2punkti ja ≥30% võrreldes algväärtusega), saama võrdselt kas topeltpimedat säilitusravi adalimumabi annusega 0,6mg/kg (maksimaalselt 40mg) igal nädalal või säilitusannust 0,6mg/kg (maksimaalselt 40mg) igal teisel nädalal. Enne uuringu ülesehituse muutmist randomiseeriti 12täiendavat patsienti, kellel ilmnes kliiniline ravivastus PMS-i järgi, saama platseebot, kuid neid ei kaasatud efektiivsuse kinnitavasse analüüsi.

Efektiivsuse tulemused Uuringu esmased tulemusnäitajad olid kliiniline remissioon PMS-i järgi (määratletud kui PMS ≤2punkti, sh ükski individuaalne alamskoor ei ole >1) 8.nädalal ja kliiniline remissioon FMS-i järgi (Full Mayo Score, täielik Mayo skoor) (määratletud kui Mayo skoor ≤2 punkti, ükski individuaalne alamskoor ei ole >1) 52.nädalal patsientidel, kellel saavutati 8.nädalal PMS-i järgi kliiniline ravivastus.

Kliinilise remissiooni osakaal8.nädalal PMS-i järgi iga adalimumabi topeltpimeda induktsioonravi rühma patsientidel on esitatud tabelis31.

Tabel31. Kliiniline remissioonPMS-i järgi 8.nädalal

Kliiniline remissioon 13/30(43,3%) 28/47(59,6%)

a Adalimumab 2,4mg/kg (maksimaalselt160mg) 0-nädalal, platseebo 1.nädalal ja 1,2mg/kg (maksimaalselt 80mg) 2.nädalal b Adalimumab 2,4mg/kg (maksimaalselt 160mg) 0-nädalal ja 1.nädalal ning 1,2mg/kg (maksimaalselt 80mg) 2.nädalal c Ei hõlma adalimumabi avatud induktsioonannust 2,4mg/kg (maksimaalselt 160mg) 0-nädalal ja 1.nädalal ning 1,2mg/kg (maksimaalselt 80mg) 2.nädalal 1.märkus: mõlemad induktsioonravi rühmad said 4. ja 6.nädalal 0,6mg/kg (maksimaalselt 40mg). 2.märkus: patsientidel, kellel 8.nädalal väärtused puudusid, ei loetud tulemusnäitajat saavutatuks. 52.nädalal hinnati patsientidel, kes said topeltpimedas rühmas adalimumabi säilitusannuse maksimaalselt 40mg igal teisel nädalal (0,6mg/kg) ja maksimaalselt 40mg igal nädalal (0,6mg/kg), 8.nädalal ravile reageerinute hulgas kliinilist remissiooni FMS-i järgi, 8.nädalal ravile reageerinute hulgas kliinilist ravivastust FMS-i järgi (määratletud kui Mayo skoori vähenemine ≥3 punkti ja ≥30% võrreldes algväärtusega), 8.nädalal ravile reageerinute hulgas limaskestade paranemist (määratletud kui Mayo endoskoopia alamskoor ≤1), 8.nädalal ravile mittereageerinute hulgas kliinilist remissiooni FMS-i järgi ja 8. nädalal ravile reageerinute hulgas ilma kortikosteroidideta FMS-i järgi remissiooni saavutanud uuritavate osakaalu (tabel32). Tabel32. Efektiivsuse tulemused 52.nädalal

Kliiniline remissioon PMS-i 9/31(29,0%) 14/31(45,2%) järgi 8.nädalal ravile reageerinute hulgas Kliiniline ravivastus PMS-i 19/31 (61,3%) 21/31 (67,7%) järgi 8.nädalal ravile reageerinute hulgas Limaskestade paranemine 12/31 (38,7%) 16/31 (51,6%) PMS-i järgi 8.nädalal ravile reageerinute hulgas Kliiniline remissioon PMS-i 9/21 (42,9%) 10/22 (45,5%) järgi 8.nädalal ravile mittereageerinute hulgas Kortikosteroidideta saavutatud 4/13 (30,8%) 5/16 (31,3%) remissioon PMS-i järgi 8.nädalal ravile reageerinute hulgasc a Adalimumab 0,6mg/kg (maksimaalselt 40mg) igal teisel nädalal b Adalimumab 0.6mg/kg (maksimaalselt 40mg) igal nädalal c Patsientide puhul, kes said uuringu alguses samaaegselt kortikosteroide Märkus: patsiendid, kellel 52.nädalal väärtused puudusid või kes randomiseeriti saama kas taasinduktsioon-või säilitusravi, loeti 52.nädala tulemusnäitajate puhul ravile mittereageerinuteks. Täiendavad uuringuefektiivsuse tulemusnäitajad olid kliiniline ravivastus laste haavandilise koliidi aktiivsuse skoori indeksi järgi (Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index, PUCAI) (määratletud kui PUCAI vähenemine ≥20punkti võrreldes algväärtusega) ja kliiniline remissioon PUCAI järgi (määratletud kui PUCAI <10) 8.nädalal ja 52.nädalal (tabel33).

Tabel33. Uurimusliketulemusnäitajate tulemusedPUCAI järgi

Kliiniline remissioon PUCAI 10/30 (33,3%) 22/47 (46,8%) järgi Kliiniline ravivastus PUCAI 15/30 (50,0%) 32/47 (68,1%) järgi Kliiniline remissioon PUCAI 14/31 (45,2%) 18/31 (58,1%) järgi PMS-i järgi 8.nädalal ravile reageerinute hulgas Kliiniline ravivastus PUCAI 18/31 (58,1%) 16/31 (51,6%) järgi PMS-i järgi 8.nädalal ravile reageerinute hulgas a Adalimumab 2,4mg/kg (maksimaalselt 160mg) 0-nädalal, platseebo 1.nädalal ja 1,2mg/kg (maksimaalselt 80mg) 2.nädalal b Adalimumab 2,4mg/kg (maksimaalselt 160mg) 0-nädalal ja 1.nädalal ning 1,2mg/kg (maksimaalselt 80mg) 2.nädalal c Ei hõlma adalimumabi avatud induktsioonannust 2,4mg/kg (maksimaalselt 160mg) 0-nädalal ja 1.nädalal ning 1,2mg/kg (maksimaalselt 80mg) 2.nädalal d Adalimumab 0,6mg/kg (maksimaalselt 40mg) igal teisel nädalal e Adalimumab 0.6mg/kg (maksimaalselt 40mg) igal nädalal 1.märkus: mõlemad induktsioonravi rühmad said 4. ja 6.nädalal 0,6mg/kg (maksimaalselt 40mg). 2.märkus:patsientidel, kellel 8.nädalal väärtused puudusid, ei loetud tulemusnäitajat saavutatuks. 3.märkus: patsientidel, kellel 52.nädalal väärtused puudusid või kes randomiseeriti saama taasinduktsioon-või säilitusravi, loeti 52.nädala tulemusnäitajate osas ravile mittereageerinuteks. Adalimumabiga ravitud patsientidest, kes said säilitusperioodil taasinduktsioonravi, saavutas 2/6 (33%) FMS-i järgi 52.nädalal kliinilise ravivastuse.

Elukvaliteet

Adalimumabiga ravitud rühmade puhul täheldati IMPACT III ja hooldaja hinnatud töövõime ja aktiivsuse vähenemise (Work Productivity and Activity Impairment, WPAI) skoorides kliiniliselt olulist paranemist võrreldes algväärtusega.

Adalimumabiga ravitud rühmades täheldati igal nädalal maksimaalse suure säilitusannuse 40mg (0,6mg/kg) manustanud uuritavatel kasvukiiruse kliiniliselt olulist suurenemist (paranemist) võrreldes algväärtusega ja kehamassiindeksi kliiniliselt olulist suurenemist (paranemist) võrreldes algväärtusega.

Kliiniline ravivastus

Adalimumab pikendas märkimisväärselt aega ravi ebaõnnestumiseni võrreldes platseeboga (vt joonis3, P<0,0001 logaritmilisest astaktestist). Mediaanaeg ravi ebaõnnestumiseni oli 24,1nädalat platseebot saanud uuritavatel, samas kui mediaanaeg ravi ebaõnnestumiseni ei olnud määratav adalimumabiga ravitud uuritavatel, sest ravi ebaõnnestus vähem kui pooltel nendest uuritavatest. Adalimumab vähendas märkimisväärselt ravi ebaõnnestumise riski: 75% võrreldes platseeboga, nagu näidatud riskitiheduste suhtega (hazard ratio, HR=0,25 [95% CI: 0,12; 0,49]).

Joonis3. Kaplani-Meieri kõverad, mis võtavad kokku ravi ebaõnnestumiseni kulunud aja laste uveiidiuuringus

Märkus. P=platseebo (ohustatute arv); H=adalimumab (ohustatute arv).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine ja jaotumine

(~40mg) annuste manustamist oli kliirens 11…15ml/tunnis, jaotusruumala (V ) 5…6liitrit ja keskmine terminaalne poolväärtusaeg ligikaudu 2nädalat. Raske reumatoidartriidiga patsientidelt võetud sünoviaalvedelikus oli adalimumabi kontsentratsioon 31…96% kontsentratsioonist seerumis. Pärast 40mg adalimumabi subkutaanset manustamist igal teisel nädalal reumatoidartriidiga (RA) täiskasvanud patsientidele oli keskmine minimaalne püsikontsentratsioon ligikaudu 5μg/ml (ilma samaaegselt metotreksaati manustamata) ja 8…9μg/ml (metotreksaadi samaaegse manustamise korral). Adalimumabi minimaalne püsikontsentratsioon seerumis suurenes peaaegu proportsionaalselt annusega pärast 20, 40 ja 80mg subkutaanset manustamist igal teisel nädalal või igal nädalal.

Pärast 40 mg adalimumabi subkutaanset manustamist igal teisel nädalal radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga täiskasvanud patsientidele oli keskmine (±SD) madalaim püsikontsentratsioon 68.nädalal 8,0±4,6μg/ml.

Psoriaasiga täiskasvanud patsientidel oli ravimi keskmine minimaalne püsikontsentratsioon adalimumabi monoteraapia ajal (annuses 40mg igal teisel nädalal) 5μg/ml.

Pärast 0,8mg/kg (maksimaalselt40mg) subkutaanset manustamist igal teisel nädalal kroonilise naastulise psoriaasiga lastele oli adalimumabi keskmine (±SD) minimaalne püsikontsentratsioon ligikaudu 7,4±5,8μg/ml (CV79%). Mädase hidradeniidiga täiskasvanud patsientidel saavutati adalimumabi annusega 160mg 0-nädalal, millele järgnes 80mg 2.nädalal, adalimumabi minimaalne kontsentratsioon seerumis ligikaudu 7…8μg/ml teisel ja neljandal nädalal. Adalimumabi manustamisel annuses 40mg igal nädalal oli keskmine minimaalne püsikontsentratsioon 12...36.nädalal ligikaudu 8…10μg/ml.

minimaalset püsikontsentratsiooni ligikaudu 7μg/ml täheldati Crohni tõvega patsientidel, kes said adalimumabi 40mg säilitusannuse igal teisel nädalal.

Mõõduka kuni raske Crohni tõvega lastel oli adalimumabi induktsioonannus avatud uuringus olenevalt kehakaalust (piiriks oli 40mg) 0-nädalalja 2.nädalal vastavalt 160/80mg või 80/40kg. 4.nädalal randomiseeriti patsiendid säilitusravi rühmadesse vahekorras1:1 saama kas standardannust (40/20mg igal teisel nädalal) või väikest annust (20/10mg igal teisel nädalal) olenevalt kehakaalust. 4.nädalal saavutatud adalimumabi keskmine (±SD) minimaalne kontsentratsioon seerumis oli 15,7±6,6μg/ml patsientidel kehakaaluga ≥40kg (160/80mg) ja 10,6±6,1μg/ml patsientidel kehakaaluga <40kg (80/40mg).

Haavandilise koliidiga patsientidel saavutatakse induktsiooniperioodi jooksul adalimumabi 160mg küllastusannusega 0-nädalal, millele järgneb adalimumabi 80mg annus 2.nädalal, adalimumabi minimaalne kontsentratsioon seerumis ligikaudu 12μg/ml. Keskmist minimaalset püsikontsentratsiooni ligikaudu 8μg/ml täheldati haavandilise koliidiga patsientidel, kes said adalimumabi 40mg säilitusannuse igal teisel nädalal.

Pärast kehakaalupõhise annuse 0,6mg/kg (maksimaalselt 40mg) subkutaanset manustamist igal teisel nädalal haavandilise koliidiga lastele oli adalimumabi keskmine minimaalne püsikontsentratsioon seerumis 52.nädalal 5,01±3,28μg/ml. Patsientidel, kes said igal nädalal 0,6mg/kg (maksimaalselt 40mg), oli adalimumabi keskmine püsikontsentratsioon seerumis (±SD) 52.nädalal 15,7±5,60μg/ml.

Uveiidiga täiskasvanud patsientidel saavutati adalimumabi 80mg küllastusannuse manustamisega 0-nädalal, millele järgnes 40mg adalimumabi manustamine igal teisel nädalalalates 1.nädalast, keskmine püsikontsentratsiooni 8…10μg/ml.

Adalimumabi ekspositsiooni prognoosimiseks uveiidiga lastel kasutati populatsiooni farmakokineetika modelleerimist ja simulatsiooni teiste näidustustega (psoriaas lastel, juveniilne idiopaatiline artriit, Crohni tõbi lastel ja entesiidiga seotud artriit) lastel täheldatud farmakokineetika põhjal. Puuduvad kliinilise ekspositsiooni andmed küllastusannuse kasutamise kohta alla 6-aastastel lastel. Prognostilised ekspositsioonid näitavad, et metotreksaadi puudumisel võib küllastusannus viia süsteemse ekspositsiooni algse suurenemiseni. Populatsiooni farmakokineetika ja farmakokineetika/farmakodünaamika mudeli ja simulatsiooni põhjal ennustati, et adalimumabi ekspositsioon ja efektiivsus patsientidel, kes said ravi 80mg annusega igal teisel nädalal, on võrreldavad 40mg manustamisega igal nädalal (sh reumatoidartriidi, mädase hidradeniidi, haavandilise koliidi, Crohni tõve või psoriaasiga täiskasvanud patsiendid, mädane hidradeniit noorukitel ja Crohni tõvega ning haavandilise koliidiga lapsed kehakaaluga ≥40kg).

Ekspositsiooni ja ravivastuse seos lastel

JIA (pJIA ja ERA) patsientidelt kogutud kliiniliste uuringuandmete alusel täheldati ekspositsiooni ja ravivastuse vahelist seost plasmakontsentratsioonide ja laste ACR50 ravivastuse puhul. Adalimumabi näiv plasmakontsentratsioon, mille juures saavutati pool võimalikust maksimaalsest laste ACR50 ravivastusest (EC50), oli 3μg/ml (95% CI: 1…6μg/ml).

Raske kroonilise naastulise psoriaasiga lastel tõestatiadalimumabi ekspositsiooni ja ravivastuse vaheline seos kontsentratsiooni ja efektiivsuse puhul vastavalt PASI75 ravivastusega ja PGA

hinnanguga „puhas“kuni „minimaalne“. PASI75 ravivastused ja PGA hinnangud „puhas“kuni „minimaalne“sagenesid adalimumabi kontsentratsioonide suurenemisel, mõlemad sarnase näiva EC50-ga, mis oli ligikaudu 4,5μg/ml (95% CI vastavalt 0,4…47,6 ja 1,9…10,5).

Eritumine

Maksa-või neerukahjustus

Adalimumabi ei ole uuritud maksa-või neerukahjustusega patsientidel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Üksikannuse toksilisuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

L-histidiin L-histidiinvesinikkloriidmonohüdraat Sahharoos Edetaatdinaatriumdihüdraat L-metioniin Polüsorbaat80 Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

3aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C…8°C). Mitte lasta külmuda. Hoida süstel või pen-süstel välispakendis, valguse eest kaitstult.

Üksikut Amsparity süstlit või pen-süstlit võib hoida temperatuuril kuni 30°C kuni 30päeva. Süstalt või pen-süstlit tuleb hoida valguse eest kaitstult ning see tuleb ära visata, kui seda ei ole kasutatud 30päeva jooksul.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Amsparity 40mg süstelahus süstlis

Amsparity 40mg süstelahus ühekordselt kasutatavas süstlis (Itüüpi klaas), millel on kolvistopper (klorobutüülkummi) ja nõelakattega (termoplastne elastomeer) nõel.

Pakend:  1süstel (0,8ml steriilset lahust) ja 2alkoholipadjakest, süstel on blisterpakendis.  2süstlit (0,8ml steriilset lahust) ja 2alkoholipadjakest, kumbki süstel on blisterpakendis.  4süstlit (0,8ml steriilset lahust) ja 4alkoholipadjakest, kõik süstlid on blisterpakendis.  6süstlit (0,8ml steriilset lahust) ja 6alkoholipadjakest, kõik süstlid on blisterpakendis.

Amsparity 40mg süstelahus pen-süstlis

Amsparity 40mg süstelahus ühekordselt kasutatavas pen-süstlis, mis sisaldab süstlit, mida patsient saab ise kasutada. Pen-süstlis olev süstal on tehtud Itüüpi klaasist ning sellel on kolvistopper (bromobutüülkummist) ja nõelakattega (termoplastne elastomeer) nõel.

Pakend:  1pen-süstel (0,8ml steriilset lahust) koos 2alkoholipadjakesega  2pen-süstlit (0,8ml steriilset lahust) koos 2alkoholipadjakesega  4pen-süstlit (0,8ml steriilset lahust) koos 4alkoholipadjakesega  6pen-süstlit (0,8ml steriilset lahust) koos 6alkoholipadjakesega

Kõik ravimvormid või pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

Amsparity 40mg süstelahus süstlis

EU/1/19/1415/003 EU/1/19/1415/004 EU/1/19/1415/005 EU/1/19/1415/006

Amsparity 40mg süstelahus pen-süstlis

EU/1/19/1415/007 EU/1/19/1415/008 EU/1/19/1415/009 EU/1/19/1415/010

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev:13. veebruar 2020 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:19.september2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu/.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJAJA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVADTOOTJAD

Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress

Wyeth BioPharma Division of Wyeth Pharmaceuticals LLC One Burtt Road Andover, MA01810 Ameerika Ühendriigid

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavatetootjatenimi ja aadress

Pfizer Service Company BV Hermeslaan11 1932 Zaventem Belgia

Pfizer Manufacturing Belgium NV Rijksweg12 2870 Puurs-Sint-Amands Belgia

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt Ilisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSEDJA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

 Riski minimeerimise lisameetmed Patsiendi teabekaart (täiskasvanutele ja lastele) sisaldab järgnevat olulist informatsiooni:

infektsioonid, kaasa arvatud tuberkuloos
vähkkasvajad
närvisüsteemi probleemid
vaktsineerimised.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Amsparity 20mg süstelahus süstlis adalimumab

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks 0,4ml süstel sisaldab 20mg adalimumabi.

3. ABIAINED

Abiained: L-histidiin, L-histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, sahharoos, edetaatdinaatriumdihüdraat, L-metioniin, polüsorbaat80 ja süstevesi.Lisainformatsiooni saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 2süstlit 2alkoholipadjakest

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Subkutaanne

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Ainult ühekordseks kasutamiseks.

Lastel kasutamiseks

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.

Hoida süstal välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/19/1415/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Amsparity 20mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTERPAKENDI TEKST

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Amsparity 20mg süstelahus süstlis adalimumab

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Pfizer Europe MA EEIG

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Säilitusalane teave vt pakendi infolehte.

Ainult ühekordseks kasutamiseks.

Lastel kasutamiseks

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

SÜSTLA SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Amsparity 20mg süstelahus adalimumab s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

20mg/0,4ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Amsparity 40mg/0,8ml süstelahus adalimumab

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks 0,8ml viaal sisaldab 40mg adalimumabi.

3. ABIAINED

Abiained: L-histidiin, L-histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, sahharoos, edetaatdinaatriumdihüdraat, L-metioniin, polüsorbaat80 ja süstevesi. Lisainformatsiooni saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus Sisaldab 2karpi, mõlemad on ette nähtud ainult ühekordseks süsteks Üks karp sisaldab järgmist: 1viaal 1steriilne süstal 1steriilne nõel 1steriilne viaaliadapter 2alkoholipadjakest

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Subkutaanne

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Lastel kasutamiseks

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/19/1415/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Amsparity 40mg/0,8ml

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

SISEMINE KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Amsparity 40mg/0,8ml süstelahus adalimumab

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks 0,8ml viaal sisaldab 40mg adalimumabi.

3. ABIAINED

Abiained: L-histidiin, L-histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, sahharoos, edetaatdinaatriumdihüdraat, L-metioniin, polüsorbaat80 ja süstevesi. Lisainformatsiooni saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 1viaal 1steriilne süstal 1steriilne nõel 1steriilne viaaliadapter 2alkoholipadjakest

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Subkutaanne

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Ainult ühekordseks kasutamiseks.

Lastel kasutamiseks

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JAAADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/19/1415/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Amsparity 40mg/0,8ml

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Amsparity 40mg/0,8ml süstevedelik adalimumab s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

40mg/0,8ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Amsparity 40mg süstelahus süstlis adalimumab

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks 0,8ml süstel sisaldab 40mg adalimumabi.

3. ABIAINED

Abiained: L-histidiin, L-histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, sahharoos, edetaatdinaatriumdihüdraat, L-metioniin, polüsorbaat80 ja süstevesi. Lisainformatsiooni saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 1süstel 2alkoholipadjakest

2süstlit 2alkoholipadjakest

4süstlit 4alkoholipadjakest

6süstlit 6alkoholipadjakest

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Subkutaanne

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Ainult ühekordseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.

Hoida süstal välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/19/1415/003 EU/1/19/1415/004 EU/1/19/1415/005 EU/1/19/1415/006

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Amsparity 40mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldabainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTERPAKENDI TEKST

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Amsparity 40mg süstelahus süstlis adalimumab

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Pfizer Europe MA EEIG

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Säilitusalane teave vt pakendi infolehte.

Ainult ühekordseks kasutamiseks

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

SÜSTLA SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Amsparity 40mg süstelahus adalimumab s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

40mg/0,8ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Amsparity 40mg süstelahus pen-süstlis adalimumab

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks 0,8ml pen‑süstel sisaldab 40mg adalimumabi.

3. ABIAINED

Abiained: L-histidiin, L-histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, sahharoos, edetaatdinaatriumdihüdraat, L-metioniin, polüsorbaat80 ja süstevesi. Lisainformatsiooni saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 1pen‑süstel 2alkoholipadjakest

2pen‑süstlit 2alkoholipadjakest

4pen‑süstlit 4alkoholipadjakest

6pen‑süstlit 6alkoholipadjakest

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Subkutaanne

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Ainult ühekordseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.

Hoida pen‑süstel välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/19/1415/007 EU/1/19/1415/008 EU/1/19/1415/009 EU/1/19/1415/010

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Amsparity 40mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

PEN‑SÜSTLI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Amsparity 40mg süstelahus adalimumab s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

40mg/0,8ml