Aripiprazole mylan - tablett (15mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Aripiprazole Mylan, 15 mg tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 15 mg aripiprasooli. INN. Aripiprazolum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Tablett.

Valge kuni valkjas ümmargune lameda pinna ja kaldservaga tablett läbimõõduga ligikaudu 7,1 mm, mille ühel küljel on pimetrükk „M“ ja teisel küljel „AT7“.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Skisofreenia ravi täiskasvanutel ning noorukitel vanuses 15 aastat ja vanemad.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire mõõduka kuni raske maniakaalse episoodi ravi ning uue maniakaalse episoodi preventsioon täiskasvanutel, kellel valdavalt on esinenud maniakaalsed episoodid ja kelle maniakaalsed episoodid on allunud ravile aripiprasooliga (vt lõik 5.1).

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire mõõduka kuni raske maniakaalse episoodi kuni 12-nädalane ravi noorukitel vanuses 13 aastat ja vanemad (vt lõik 5.1).

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud

Skisofreenia: Aripiprazole Mylan’i soovitatav annus ravi alustamiseks on 10 või 15 mg ööpäevas ning ravivastuse säilitamiseks 15 mg ööpäevas, manustatuna üks kord päevas sõltumata toidukordadest. Aripiprazole Mylan on efektiivne annuste vahemikus 10 kuni 30 mg ööpäevas. Annusest 15 mg ööpäevas suuremate annuste tugevam toime ei ole tõestatud, sellegipoolest võivad üksikud patsiendid vajada sellest kõrgemat annust. Suurimat ööpäevast annust 30 mg ei tohi ületada.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood: Aripiprazole Mylan’i soovitatav algannus on 15 mg manustatuna üks kord ööpäevas sõltumata söögiajast kas monoteraapiana või kombinatsioonis (vt lõik 5.1). Mõned patsiendid võivad vajada suuremat annust. Suurimat ööpäevast annust 30 mg ei tohi ületada.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire korduva maniakaalse episoodi preventsioon: korduva maniakaalse episoodi preventsiooniks aripiprasooli kas monoteraapiana või kombinatsioonis kasutanud patsiendil tuleb ravi jätkata sama annusega. Ööpäevase annuse hilisemal kohandamisel, sh annuse vähendamisel

tuleb arvestada patsiendi kliinilist seisundit.

Lapsed

Skisofreenia noorukitel vanuses 15 aastat ja vanemad: Aripiprazole Mylan’i soovitatav annus on 10 mg ööpäevas manustatuna üks kord päevas sõltumata toidukordadest. Ravi tuleb alustada kahel esimesel päeval annusega 2 mg (kasutades aripiprasooli 1 mg/ml suukaudset lahust), suurendada annust kahel järgmisel päeval kuni 5 mg-ni ning seejärel soovitatava ööpäevase annuseni 10 mg. Vajadusel võib sellele järgnevalt annust suurendada 5 mg kaupa, kuid mitte ületada maksimaalset lubatud ööpäevast annust 30 mg (vt lõik 5.1). Aripiprazole Mylan on efektiivne annuste vahemikus 10...30 mg ööpäevas. Efektiivsuse suurenemist ei ole täheldatud üle 10 mg annuste kasutamisel, kuid üksikud patsiendid võivad vajada ka suuremat annust.

Ebapiisavate ohutuse ja efektiivsuse andmete tõttu ei ole Aripiprazole Mylan soovitatav kasutamiseks noorematele kui 15 aasta vanustele skisofreeniaga patsientidele (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood noorukitel vanuses 13 aastat ja vanemad:

Aripiprazole Mylan’i soovitatav annus on 10 mg ööpäevas manustatuna üks kord päevas sõltumata söögiaegadest. Ravi tuleb alustada annusega 2 mg (kasutades aripiprasooli 1 mg/ml suukaudset lahust) kahe päeva jooksul, tiitrida annuseni 5 mg järgneva kahe päeva jooksul ning seejärel kuni soovitatava annuse 10 mg saavutamiseni.

Ravi kestus peab olema pikkusega, mis on minimaalselt vajalik sümptomite kontrolli all hoidmiseks ning ei tohi ületada 12 nädalat. Suurema kui 10 mg ööpäevas annuse suurem efektiivsus ei ole kinnitust leidnud ning ööpäevane annus 30 mg on seostatav oluliselt kõrgema märkimisväärsete kõrvaltoimete esinemise sagedusega, sh EPS-ga seotud nähud, unisus, väsimus ja kehakaalu tõus (vt lõik 4.8). Seetõttu tuleb suuremaid kui 10 mg ööpäevas annuseid kasutada ainult erandjuhtudel ja hoolika kliinilise jälgimise all (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).

Noorematel patsientidel on suurem risk aripiprasooliga seotud kõrvaltoimete tekkimiseks. Seetõttu ei ole Aripiprazole Mylan soovitatav kasutamiseks noorematel kui 13 aasta vanustel patsientidel (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Autistliku häirega seotud ärrituvus: aripiprasooli ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses kuni 18 aastat ei ole veel tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Tourette’i sündroomiga seotud lihastõmblused: aripiprasooli ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses 6 kuni 18 aastat ei ole veel tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Patsientide erirühmad

Maksakahjustus

Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Andmeid annustamissoovituste andmiseks raske maksakahjustusega patsientidele on ebapiisavalt. Sellistel patsientidel nõuab annuse muutmine ettevaatust. Suurima ööpäevase annuse 30 mg kasutamine raske maksakahjustusega patsientidel vajab ettevaatust (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Annuse kohandamine ei ole neerukahjustusega patsientidel vajalik.

Eakad

Aripiprasooli ohutust ja efektiivsust skisofreenia või I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalsete episoodide ravis üle 65-aastastel või vanematel patsientidel ei ole uuritud. Selle populatsiooni suurema tundlikkuse tõttu tuleb neil kaaluda hoiatavate kliiniliste nähtude esinemisel ravi alustamist väiksema annusega (vt lõik 4.4).

Sugu

Võrreldes meestega ei vaja naissoost patsiendid erinevat annust (vt lõik 5.2).

Suitsetamine

Aripiprasooli metaboolne rada ei tingi annuse kohandamise vajadust suitsetajatel (vt lõik 4.5).

Annuse kohandamine koostoimete tõttu

Aripiprasooli annust tuleb vähendada, kui samaaegselt aripiprasooliga manustatakse ka CYP3A4 või CYP2D6 tugevat inhibiitorit. Kui lõpetatakse samaaegne ravi CYP3A4 või CYP2D6 inhibiitoriga, tuleb aripiprasooli annust suurendada (vt lõik 4.5).

Aripiprasooli annust tuleb suurendada, kui samaaegselt aripiprasooliga manustatakse ka CYP3A4 tugevat indutseerijat. Kui lõpetatakse samaaegne ravi CYP3A4 indutseerijaga, tuleb aripiprasooli annust vähendada soovitatava annuse tasemele (vt lõik 4.5).

Manustamisviis

Aripiprazole Mylan on suukaudseks kasutamiseks.

Suus dispergeeruvad tabletid või suukaudne lahus on aripiprasooli tablettide alternatiiviks patsientidele, kellel on raskusi Aripiprazole Mylan tablettide neelamisega või kes vajavad teistsugust annust (vt lõik 5.2).

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Psühhoosivastaste ravimite manustamisel võib patsiendi kliiniline seisund paraneda alles mitmepäevase kuni mitmenädalase raviga. Patsienti tuleb sel perioodil hoolikalt jälgida.

Suitsidaalsus

Suitsidaalne käitumine esineb koos psühhootilise haiguse või meeleoluhäirega ning mõnel juhul on seda täheldatud antipsühhootilise ravi alustamisel või vahetamisel, kaasa arvatud aripiprasoolravi korral (vt lõik 4.8). Antipsühhootilise ravi korral on vajalik kõrge riskiga patsiendi hoolikas jälgimine.

Kardiovaskulaarsed häired

Aripiprasooli kasutamine nõuab ettevaatust patsientidel, kellel on teadaolevalt südame- veresoonkonnahaigus (anamneesis müokardiinfarkt või südame isheemiatõbi, südamepuudulikkus või juhtehäired), tserebrovaskulaarne haigus, võimalik hüpotensioonile predisponeeriv seisund (dehüdratsioon, hüpovoleemia ja ravi antihüpertensiivsete ravimitega) või hüpertensioon, sh aktselereerunud või maliigne hüpertensioon. Antipsühhootiliste ravimite kasutamisel on teatatud venoosse trombemboolia (VTE) juhtudest. Kuna antipsühhootikumidega ravitavatel patsientidel võib sageli esineda VTE omandatud riskifaktoreid, tuleb need tuvastada enne aripiprasoolravi ja ravi ajal ning rakendada ennetavaid meetmeid.

QT-aja pikenemine

QT-aja pikenemise sagedus kliinilistes uuringutes aripiprasooliga oli võrreldav platseeboga. Aripiprasooli tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on perekondlikus anamneesis QT-aja pikenemine (vt lõik 4.8).

Hilisdüskineesia

Kuni üks aasta kestnud kliinilistes uuringutes teatati aeg-ajalt düskineesiast, mis ilmnes ravi ajal aripiprasooliga. Kui aripiprasooli saaval patsiendil ilmnevad hilisdüskineesia tunnused või sümptomid,

tuleb kaaluda annuse vähendamist või ravi lõpetamist (vt lõik 4.8). Sellised sümptomid võivad ajutiselt halveneda või isegi tekkida ka pärast ravi lõpetamist.

Muud ekstrapüramidaalsümptomid

Aripiprasooliga läbiviidud laste pediaatrilistes kliinilistes uuringutes täheldati akatiisiat ja parkinsonismi. Kui aripiprasooliga ravi saaval patsiendil ilmnevad muud EPS nähud ja sümptomid, tuleb kaaluda annuse vähendamist ja hoolikat kliinilist jälgimist.

Maliigne neuroleptiline sündroom (MNS)

MNS on antipsühhootikumide kasutamisega kaasnev potentsiaalselt eluohtlik sümptomite kompleks. Kliinilistes uuringutes on aripiprasooliga ravitud patsientidel MNS kirjeldatud harva. MNS kliinilisteks tunnusteks on hüpertermia, lihasrigiidsus, teadvushäired ja autonoomse regulatsiooni ebastabiilsus (ebakorrapärane pulss või vererõhu kõikumine, tahhükardia, higistamine ja südame rütmihäired). Lisaks võib esineda kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemine, müoglobinuuria (rabdomüolüüs) ja äge neerupuudulikkus. Siiski on teatatud kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemisest ja rabdomüolüüsist ka juhtudel, mis pole tingimata seotud MNS-ga. Kui patsiendil ilmnevad võimalikud MNS tunnused või sümptomid või täiendavate MNS kliiniliste tunnusteta ebaselge etioloogiaga kõrge palavik, tuleb kõikide antipsühhootikumide, sh aripiprasooli manustamine lõpetada.

Krambihood

Aripiprasooli kliinilistes uuringutes on aeg-ajalt teatatud krambihoogudest. Seetõttu tuleb aripiprasooli kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on esinenud krambihooge või krambivalmidusega seotud seisundeid (vt lõik 4.8).

Eakad patsiendid, kellel on dementsusega kaasnev psühhoos

Suremuse tõus

Kolmes aripiprasooli platseebo-kontrollrühmaga uuringus (n = 938; keskmine vanus 82,4 aastat; vahemik: 56...99 aastat) eakatel Alzheimeri tõvega kaasneva psühhoosiga patsientidel täheldati aripiprasooliga ravitud patsientidel surma riski tõusu võrreldes platseeboga. Aripiprasooliga ravitud patsientide seas oli suremus 3,5% võrreldes 1,7%-ga platseebo grupis. Surmapõhjused olid erinevad, kuigi enamik surmadest olid kardiovaskulaarse (nt südamepuudulikkus, äkksurm) või infektsioosse (nt pneumoonia) etioloogiaga (vt lõik 4.8).

Tserebrovaskulaarsed kõrvaltoimed

Samades uuringutes (keskmine vanus 84 aastat; vahemik 78...88 aastat) teatati tserebrovaskulaarsetest kõrvaltoimetest (nt insult, transitoorne isheemiline atakk), sh surmaga lõppenud juhud. Tserebrovaskulaarseid kõrvaltoimeid kirjeldati nendes uuringutes ühtekokku 1,3% aripiprasooliga ravitud patsientidest võrreldes 0,6%-ga platseebot saanud patsientidel. Statistiliselt ei olnud see erinevus märkimisväärne, kuid ühes fikseeritud annustega uuringus täheldati aripiprasooliga ravitud patsientidel annusest sõltuvat seost tserebrovaskulaarsete kõrvaltoimetega (vt lõik 4.8).

Aripiprasool ei ole näidustatud dementsusega seotud psühhoosiga patsientide raviks.

Hüperglükeemia ja diabeet

Atüüpiliste antipsühhootikumidega, sh aripiprasooliga ravitud patsientidel on registreeritud hüperglükeemiat, mõnedel juhtudel tõsist, millega on kaasnenud ketoatsidoos, hüperosmolaarne kooma või surm. Ülekaalulisus ja diabeedi esinemine perekonnas on riskifaktoriteks, mis võivad patsiendi predisponeerida tõsiste tüsistuste tekkeks. Uuringutes aripiprasooliga ei täheldatud märkimisväärset erinevust hüperglükeemiaga seotud kõrvaltoimete (sh diabeet) esinemissageduses ega glükeemiliste laboratoorsete näitude kõrvalekalletes võrreldes platseeboga. Puuduvad otsesed võrdlusandmed, et hinnata hüperglükeemiaga seotud kõrvaltoimete täpset tekkeriski aripiprasooli ja teiste atüüpiliste antipsühhootikumidega ravitud patsientidel. Patsiente, keda ravitakse mis tahes antipsühhootikumiga, sh aripiprasooliga, tuleb jälgida hüperglükeemiale viitavate märkide ja sümptomite osas (nt polüdipsia, polüuuria, polüfaagia ja nõrkus) ning diabeediga või diabeedi tekkeriskiga patsientidel tuleb regulaarselt jälgida vere glükoosisisaldust (vt lõik 4.8).

Ülitundlikkus

Aripiprasooli kasutamisel võib esineda ülitundlikkusreaktsioone, mida iseloomustavad eeskätt allergilised sümptomid (vt lõik 4.8).

Kehakaalu tõus

Skisofreenia ja bipolaarse meeleoluhäirega patsientidel täheldatakse sageli kehakaalu tõusu, mis võib viia tõsiste tüsistusteni tingituna kaasuvatest haigustest, kehakaalu tõusu põhjustavate antipsühhootikumide kasutamisest või halvasti korraldatud elustiilist. Aripiprasooli saanud patsientidel on turuletulekujärgselt teatatud kehakaalu tõusust. See on tavaliselt esinenud oluliste riskifaktoritega (nt diabeet, kilpnäärmehaigus või ajuripatsi adenoom) patsientidel. Täiskasvanute kliinilistes uuringutes ei ole aripiprasool näidanud kliiniliselt olulist mõju kehakaalu tõusule (vt lõik 5.1). Bipolaarse meeleoluhäire kliinilistes uuringutes noorukitel täheldati aripiprasooliga seotud kehakaalu suurenemist pärast 4 nädalat kestnud ravi. Kehakaalu suurenemist bipolaarse meeleoluhäirega noorukitel peab jälgima. Kui kehakaalu suurenemine on kliiniliselt oluline, peab kaaluma annuse vähendamist (vt lõik 4.8).

Düsfaagia

Antipsühhootikumide, sh aripiprasooli kasutamisega on seostatud söögitoru motoorikahäireid ja aspiratsiooni. Aripiprasooli tuleb kasutada ettevaatusega aspiratsioonipneumoonia riskiga patsientidel.

Patoloogiline mängurlus ja teised impulsikontrolli häired

Aripiprasooli võtmise ajal võivad patsientide tungid, eriti mängurlus, tugevneda koos suutmatusega neid ihasid kontrollida. Teiste teatatud tungide hulka kuuluvad suurenenud seksuaaliha, ostlemistung, liigsöömine ja teised impulsiivsed ja kompulsiivsed käitumised. Aripiprasoolravi ajal on tähtis, et ravimi ordineerija küsiks patsiendilt või tema hooldajalt otse, kuidas on lood uute või suurenenud tungidega, nagu mängurlus, seksuaaliha, ostlemistung, liig- või sundsöömine või teised tungid. Peab märkima, et impulsikontrolli sümptomid võivad olla seotud põhihaigusega, kuigi mõnel juhul on täheldatud tungide lõppemist, kui annust vähendati või ravi lõpetati. Impulsikontrolli häired võivad põhjustada kahju nii patsiendile kui ka teistele, kui neid õigeaegselt ära ei tunta. Kui patsiendil tekivad aripiprasooli võtmise ajal sellised tungid, peab kaaluma annuse vähendamist või ravi lõpetamist (vt lõik 4.8).

Patsiendid, kellel kaasneb ATH (aktiivsus- ja tähelepanuhäire)

Vaatamata kõrgele komorbiidsuse sagedusele I tüüpi bipolaarse häire ja ATH vahel, on aripiprasooli ja stimulaatorite samaaegse kasutamise kohta väga vähe ohutusalaseid andmeid; seetõttu tuleb nende ravimite samaaegsel kasutamisel rakendada äärmist ettevaatust.

Aripiprazole Mylan sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Tingituna antagonismist -adrenergilistessealfa retseptoritesse võib aripiprasool tugevdada teatud tüüpi antihüpertensiivsete ravimite toimet.

Kuna aripiprasool toimib peamiselt kesknärvisüsteemile (KNS), peab olema ettevaatlik selle manustamisel koos alkoholi või teiste KNS mõjutavate ravimitega, millel on aripiprasooliga kattuvad kõrvaltoimed, nt sedatsioon (vt lõik 4.8).

Aripiprasooli manustamisel koos ravimitega, mis teadaolevalt põhjustavad QT-aja pikenemist või elektrolüütide tasakaalu häireid, tuleb olla ettevaatlik.

Teiste ravimite potentsiaalne mõju aripiprasoolile

Maohappe sekretsiooni blokaator, -antagonistH famotidiin vähendab aripiprasooli imendumist, kuid arvatavasti on see toime kliiniliselt ebaoluline. Aripiprasooli metabolism kulgeb mööda mitut rada

CYP2D6 ja CYP3A4 ensüümide kaudu, kuid mitte läbi CYP1A. Järelikult ei ole suitsetajatel annuse kohandamine vajalik.

Kinidiin ja teised CYP2D6 inhibiitorid

Tervetel isikutel teostatud kliinilises uuringus suurendas CYP2D6 tugev inhibiitor (kinidiin) aripiprasooli AUC 107%, samas kui CMAX ei muutunud. Aktiivse metaboliidi dehüdroaripiprasooli AUC ja CMAX vähenesid vastavalt 32% ja 47%. Kui aripiprasooli manustatakse koos kinidiiniga, tuleb aripiprasooli annust vähendada umbes pooleni määratud annusest. Teistel CYP2D6 tugevatel inhibiitoritel, nagu fluoksetiinil ja paroksetiinil, on eeldatavasti sarnane toime ja seega tuleb samamoodi annust vähendada.

Ketokonasool ja teised CYP3A4 inhibiitorid

Tervetel isikutel teostatud kliinilises uuringus suurendas CYP3A4 tugev inhibiitor (ketokonasool) aripiprasooli AUC ja CMAX vastavalt 63% ja 37%. Aktiivse metaboliidi dehüdroaripiprasooli AUC ja CMAX suurenesid vastavalt 77% ja 43%. CYP3A4 tugeva inhibiitori samaaegne manustamine CYP2D6 aeglastele metaboliseerijatele võib põhjustada aripiprasooli plasmakontsentratsiooni suurenemist võrreldes CYP2D6 kiirete metaboliseerijatega. Kaaludes ketokonasooli või teiste CYP3A4 tugevate inhibiitorite samaaegset manustamist koos aripiprasooliga, peab loodetav kasu ületama võimalikku ohtu patsiendile. Kui ketokonasooli manustatakse koos aripiprasooliga, tuleb aripiprasooli annust vähendada ligikaudu pooleni määratust. Teistel CYP3A4 tugevatel inhibiitoritel, nagu itrakonasool ja HIV proteaasi inhibiitorid, on eeldatavasti sarnane toime ja seega tuleb samamoodi annust vähendada (vt lõik 4.2).

Ravi lõpetamisel CYP2D6 või CYP3A4 inhibiitoriga tuleb aripiprasooli annus suurendada tasemele, nagu see oli enne kaasneva ravi alustamist. Aripiprasooli manustamisel koos CYP3A4 (nt diltiaseem) või CYP2D6 (nt estsitalopraam) nõrga inhibiitoriga võib oodata aripiprasooli plasmakontsentratsiooni mõõdukat suurenemist.

Karbamasepiin ja teised CYP3A4 indutseerijad

Pärast CYP3A4 tugeva indutseerija karbamasepiini ja suukaudse aripiprasooli samaaegset manustamist skisofreenia ja skisoafektiivse häirega patsientidele olid aripiprasooli CMAX ja AUC geomeetrilised keskmised vastavalt 68% ja 73% madalamad võrreldes ainult aripiprasooli (30 mg) manustamisega. Samuti oli dehüdroaripiprasooli CMAX ja AUC geomeetriline keskmine vastavalt 69% ja 71% madalam võrreldes ainult aripiprasooli manustamisel esinenud väärtustega.

Aripiprasooli annus tuleb suurendada kahekordseks, kui aripiprasooli manustatakse samaaegselt karbamasepiiniga. Aripiprasooli manustamisel koos teiste CYP3A4 indutseerijatega (nt rifampitsiin, rifabutiin, fenütoiin, fenobarbitaal, primidoon, efavirens, nevirapiin ja liht-naistepuna) on eeldatav toime sarnane ja seega tuleb samamoodi annust suurendada. Pärast ravi lõpetamist CYP3A4 tugeva indutseerijaga tuleb aripiprasooli annust vähendada soovitatava annuseni.

Valproaat ja liitium

Aripiprasooli manustamisel samaaegselt valproaadi või liitiumiga ei täheldatud kliiniliselt olulist aripiprasooli kontsentratsiooni muutust ja seetõttu ei ole valproaadi või liitiumi manustamisel koos aripiprasooliga vaja viimase annust kohandada.

Aripiprasooli potentsiaalne mõju teistele ravimitele

Kliinilistes uuringutes ei mõjutanud aripiprasooli annus 10...30 mg ööpäevas märkimisväärselt CYP2D6 (dekstrometorfaan/3-metoksümorfinaani suhe), CYP2C9 (varfariin), CYP2C19 (omeprasool) ja CYP3A4 (dekstrometorfaan) substraatide metabolismi. Samuti ei näidanud aripiprasool ega dehüdroaripiprasool võimet mõjutada in vitro CYP1A2 vahendatud metabolismi. Seega on ebatõenäoline, et aripiprasoolil on kliiniliselt olulisi koostoimeid ravimitega, mida need ensüümid mõjutavad.

Aripiprasooli manustamisel samaaegselt valproaadi, liitiumi või lamotrigiiniga ei täheldatud kliiniliselt olulist valproaadi, liitiumi või lamotrigiini kontsentratsiooni muutust.

Serotoniinisündroom

Aripiprasooli kasutavatel patsientidel on teatatud serotoniinisündroomi juhtudest, mille võimalikud nähud ja sümptomid võivad esineda eelkõige kasutamisel koos serotoninergiliste ravimitega, nagu SSRI/SNRI, või ravimitega, mis teadaolevalt võivad suurendada aripiprasooli kontsentratsiooni (vt lõik 4.8).

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Rasedatel ei ole aripiprasooliga teostatud asjakohaseid hästikontrollitud uuringuid. Teatatud on kaasasündinud arenguhäiretest, nende põhjuslik seos aripiprasooliga ei ole siiski tõestatud. Loomkatsetes ei välistatud võimalikku arengutoksilisust (vt lõik 5.3). Patsientidele tuleb soovitada, et nad teataksid oma arstile, kui nad rasestuvad või soovivad jääda rasedaks ravi ajal aripiprasooliga. Kuna inimesel kasutamise ohutust näitav informatsioon on ebapiisav ja reproduktiivsuse loomkatsete tulemused on hoiatavad, ei tohi seda ravimit raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui oodatav kasu ületab selgelt võimalikku riski lootele.

Raseduse kolmandal trimestril antipsühhootikumidega (sh aripiprasool) kokku puutunud vastsündinutel on risk kõrvaltoimete, sh ekstrapüramidaalhäirete ja/või ärajätunähtude tekkeks, mis sünnijärgselt võivad olla erinevad nii raskusastme kui ka kestuse poolest. Teatatud on agiteeritusest, hüpertooniast, hüpotooniast, värisemisest, unisusest, hingamispuudulikkusest ja toitmisprobleemidest. Seetõttu tuleb neid vastsündinuid hoolikalt jälgida (vt lõik 4.8).

Imetamine

Aripiprasool eritub inimese rinnapiima. Tuleb otsustada, kas lõpetada imetamine või lõpetada/hoiduda aripiprasoolravist, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Reproduktsioonitoksilisuse uuringutest saadud andmete põhjal ei kahjusta aripiprasool viljakust.

Toime reaktsioonikiirusele

Aripiprasool mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet võimalike närvisüsteemi ja nägemishäirete tõttu, nagu sedatsioon, unisus, minestus, hägune nägemine, kahelinägemine (vt lõik 4.8).

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes olid kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimeteks akatiisia ja iiveldus, mis esinesid enam kui 3% suukaudse aripiprasooliga ravitud patsientidest.

Kõrvaltoimete loend

Aripiprasoolraviga seotud kõrvaltoimete esinemissagedused on toodud allolevas tabelis. Tabelis on loetletud kliinilistes uuringutes ja/või turuletulekujärgsel kasutamisel kirjeldatud kõrvaltoimed.

Kõik kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Turuletulekujärgsel kasutamisel ei saa määrata teatatud kõrvaltoimete sagedust, sest nendest on teatatud spontaanselt. Seega on nende kõrvaltoimete esinemissageduseks määratud „teadmata“.

Täiskasvanud

Ekstrapüramidaalsümptomid (EPS)

Skisofreenia: aripiprasooliga ravitud patsientidel oli 52 nädalat väldanud kontrollrühmaga pikaajalises kliinilises uuringus üldiselt madalam EPS (sh parkinsonism, akatiisia ja düstoonia) esinemus (25,8%) võrreldes haloperidooliga (57,3%) ravitud patsientidega. 26 nädalat väldanud platseebokontrolliga pikaajalises kliinilises uuringus oli EPS esinemus 19% aripiprasooliga ravitud patsientidel ja 13,1% platseebot saanud patsientidel. Teises 26 nädalat väldanud kontrollrühmaga pikaajalises kliinilises uuringus oli EPS esinemus 14,8% aripiprasooliga ja 15,1% olansapiiniga ravitud patsientidel.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood: 12 nädalat väldanud kontrollrühmaga uuringus esines EPS 23,5% aripiprasooli ja 53,3% haloperidooli saanud patsientidest. Teises 12 nädalat väldanud uuringus esines EPS 26,6% aripiprasooli ja 17,6% liitiumi saanud patsientidest. Platseebokontrolliga pikaaegses 26-nädalase uuringu säilitusfaasis esines EPS 18,2% aripiprasooli ja 15,7% platseebot saanud patsientidest.

Akatiisia

Platseebokontrolliga uuringus esines akatiisiat 12,1% aripiprasooli ja 3,2% platseebot saanud bipolaarsetel patsientidel. Skisofreeniaga patsientidel esines akatiisiat 6,2% aripiprasooli ja 3,0% platseebot saanutest.

Düstoonia

Ravimirühmale omane toime: tundlikel patsientidel võivad ravi esimestel päevadel esineda düstoonia sümptomid, kestvad ebanormaalsed lihaskimpude kontraktsioonid. Düstooniliste sümptomite hulka kuuluvad kaelalihaste spasmid, mis vahel võivad progresseerudes survestada kõri, põhjustada neelamishäireid, hingamisraskust ja/või keele protrusiooni. Kuigi need sümptomid võivad ilmneda ka väikeste annuste kasutamisel, esinevad need sagedamini ja raskemalt väljendunult kõrge potentsiaaliga esimese põlvkonna antipsühhootikumide suuremate annuste kasutamisel. Meestel ja nooremasse vanuserühma kuuluvatel patsientidel on kõrgem risk ägeda düstoonia tekkeks.

Prolaktiin

Heakskiidetud näidustustega kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt täheldati aripiprasooli puhul algtasemega võrreldes nii seerumi prolaktiinisisalduse suurenemist kui vähenemist (lõik 5.1).

Laboratoorsed näitajad

Meditsiiniliselt olulist erinevust ei ilmnenud, kui kliiniliselt potentsiaalselt oluliste rutiinsete labori- ja lipiidinäitajate muutustega patsientide hulka võrreldi aripiprasooli ja platseebo rühma vahel (vt

lõik 5.1). Valdavalt mööduvat ja asümptomaatilist kreatiinfosfokinaasi (KFK) aktiivsuse suurenemist täheldati 3,5% aripiprasooliga ravitud haigetel võrreldes 2,0%-ga platseebot saanud haigetel.

Lapsed

Skisofreenia noorukitel vanuses 15 aastat ja vanemad

Lühiajalises platseebokontrolliga kliinilises uuringus 302 skisofreeniaga noorukil (vanuses 13...17 aastat) oli kõrvaltoimete sagedus ja tüüp sarnane täiskasvanutel täheldatuga, välja arvatud järgnevalt loetletud kõrvaltoimed, mida esines aripiprasooli saanud noorukitel sagedamini kui

aripiprasooli saanud täiskasvanutel (ning mis esinesid suurema sagedusega kui platseebo kasutamisel): unisus/uimasus ja ekstrapüramidaalhäired esinesid väga sageli (≥ 1/10), suukuivus, söögiisu suurenemine ja ortostaatiline hüpotensioon esinesid sageli (≥ 1/100, < 1/10). Ohutusprofiil 26-nädalases avatud jätku-uuringus oli sarnane sellele, mida täheldati lühiajalises platseebokontrolliga uuringus.

Sarnane oli ka pikaajalise topeltpimeda platseebokontrolliga uuringu ohutusprofiil, kui välja arvata järgnevad kõrvaltoimed, mis esinesid sagedamini kui platseebot saanud noorukitel: kehakaalu langus, insuliini sisalduse suurenemine veres, arütmia ja leukopeenia esinesid sageli (≥ 1/100, < 1/10).

Noorukite (vanuses 13...17 aastat) koondandmetes, mis saadi skisofreenia populatsioonil ekspositsiooniga kuni 2 aastat, oli madal prolaktiinitase naissoo (< 3 nanogrammi/ml) ja meessoo

(< 2 nanogrammi/ml) korral vastavalt 29,5% ja 48,3%. Noorukite (vanuses 13...17 aastat) skisofreenia populatsioonil aripiprasooli ekspositsiooniga 5 kuni 30 mg kuni 72 kuud oli madala prolaktiinisisalduse esinemissagedus naissoo (< 3 nanogrammi/ml) ja meessoo (< 2 nanogrammi/ml) korral vastavalt 25,6% ja 45,0%.

Kahes pikaajalises uuringus skisofreenia ja bipolaarse meeleoluhäirega noorukitel (vanuses

13...17 aastat), keda raviti aripiprasooliga, oli madal prolaktiinitase naissoo (< 3 nanogrammi/ml) ja meessoo (< 2 nanogrammi/ml) korral vastavalt 37,0% ja 59,4%.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood noorukitel vanuses 13 aastat ja vanemad

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäirega noorukitel olid kõrvaltoimete tüüp ja sagedus sarnased täiskasvanutel täheldatuga, välja arvatud järgmised kõrvaltoimed: väga sage (≥ 1/10) somnolentsus (23,0%), ekstrapüramidaalhäired (18,4%), akatiisia (16,0%) ja väsimus (11,8%); ning sagedased

(≥ 1/100, < 1/10) valu ülakõhus, südame löögisageduse suurenemine, kehakaalu suurenemine, söögiisu suurenemine, lihastõmblused ja düskineesia.

Järgmistel kõrvaltoimetel oli võimalik seos annusega: ekstrapüramidaalhäired (esinemissagedus 10 mg

9,1%, 30 mg 28,8%, platseebo 1,7%); akatiisia (esinemissagedus 10 mg 12,1%, 30 mg 20,3%, platseebo 1,7%).

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäirega noorukitel oli kehakaalu keskmine muutus aripiprasooli grupis nädalatel 12 ja 30 vastavalt 2,4 kg ja 5,8 kg ning platseebo grupis vastavalt 0,2 kg ja 2,3 kg.

Lastel täheldati unisust ja väsimust sagedamini bipolaarse meeleoluhäirega patsientidel kui skisofreeniaga patsientidel.

Bipolaarse meeleoluhäirega lastel (10...17-aastased) ekspositsiooniga kuni 30 nädalat oli madala prolaktiinisisalduse esinemine seerumis neidudel (< 3 nanogrammi/ml) ja noormeestel

(< 2 nanogrammi/ml) vastavalt 28,0% ja 53,3%.

Patoloogiline mängurlus ja muud impulsikontrolli häired

Patsientidel, keda ravitakse aripiprasooliga, võivad esineda patoloogiline mängurlus, hüperseksuaalsus, ostlemistung ning liig- või sundsöömine (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Nähud ja sümptomid

Kliinilistes uuringutes ning turuletulekujärgselt on esinenud ainult aripiprasooli tahtmatut või tahtlikku ägedat üleannustamist täiskasvanutel, kusjuures hinnanguline annus oli kuni 1260 mg ning surmajuhtusid ei esinenud. Potentsiaalsed, meditsiinilises mõttes tähtsad nähud ja sümptomid, mida täheldati üleannustamisel, olid letargia, vererõhu tõus, unisus, tahhükardia, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus. Lisaks on registreeritud lastel ainult aripiprasooliga (kuni 195 mg) tahtmatuid üleannustamisi, surmajuhtusid ei esinenud. Täheldatud meditsiiniliselt potentsiaalselt tõsised nähud ja sümptomid olid unisus, mööduv teadvuse kaotus ja ekstrapüramidaalsümptomid.

Üleannustamise ravi

Üleannustamise korral tuleb keskenduda asjakohase toetava ravi osutamisele, tagada hingamisteede avatus, oksügenisatsioon ja ventilatsioon ning sümptomaatiline ravi. Arvestada tuleb ka võimalusega, et võetud on mitut ravimit. Seetõttu tuleb kohe alustada kardiovaskulaarse seisundi monitooringut koos pideva elektrokardiograafiaga võimalike rütmihäirete avastamiseks. Aripiprasooli kindla või võimaliku üleannustamise korral tuleb patsiendi seisundit kontrollida ja jälgida kuni taastumiseni.

Aktiivsöe (50 g) manustamine üks tund pärast aripiprasooli vähendas aripiprasooli CMAX umbes 41% ja AUC umbes 51% võrra, mis osutab, et aktiivsüsi võib olla efektiivne.

Hemodialüüs

Kuigi puuduvad andmed hemodialüüsi toimest aripiprasooli üleannustamise ravis, on vähetõenäoline, et hemodialüüsist oleks üleannustamise korral kasu, sest aripiprasool on ulatuslikult seotud plasmavalkudega.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: närvisüsteem, psühholeptikumid, antipsühhootilised ained, teised antipsühhootilised ained, ATC-kood: N05AX12

Toimemehhanism

1. Välja on pakutud, et aripiprasooli toime skisofreenia ja I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire korral on tingitud dopamiini D2 ja serotoniini 5-HT1A retseptorite osalise agonismi kombineerumisest serotoniin 5-HT2A retseptorite antagonismiga. Aripiprasool näitab antagonistlikku toimet hüperaktiivse dopamiinergilise süsteemiga loommudelitel ja agonistlikku toimet hüpoaktiivse dopamiinergilise süsteemiga loommudelitel. Aripiprasool näitab kõrget sidumisafiinsust in vitro dopamiini D2 ja D, serotoniini 5-HT1A ja 5-HT2A retseptoritega ja mõõdukat afiinsust dopamiini D, serotoniini 5-HT2C ning 5-HT, alfa-1-adrenergiliste ja histamiini H1 retseptoritega. Aripiprasool näitab samuti mõõdukat sidumisaktiivsust serotoniini tagasihaarde retseptoritega ega näita märkimisväärset afiinsust muskariiniretseptoritesse. Mõned teised aripiprasooli kliinilised toimed on seletatavad interaktsioonidega ka teiste retseptoritega lisaks dopamiini ja serotoniini retseptorite alatüüpidele.
2. Annusevahemikus 0,5 kuni 30 mg üks kord ööpäevas tervetele katsealustele 2 nädala kestel manustatud aripiprasool põhjustas annusest sõltuva C-raklopriidi, spetsiifilise D/D3 retseptorite ligandi sidumise vähenemise sabatuumas ja putaamenis positronemissioontomograafial.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Täiskasvanud

Skisofreenia

Kolmes lühikeses (4 kuni 6 nädalat) platseebokontrolliga uuringus 1228-l positiivsete või negatiivsete sümptomitega skisofreeniaga täiskasvanud patsiendil näitas aripiprasool platseeboga võrreldes statistiliselt märkimisväärselt suuremat psühhootiliste sümptomite paranemist.

Ravi jätkudes on aripiprasool efektiivne kliinilise paranemise säilitamiseks täiskasvanutel. Haloperidooli kontrollrühmaga 52-nädalases uuringus oli säilinud ravivastusega patsientide osakaal ühesugune (77% aripiprasooli ja 73% haloperidooli rühmas). Üldine uuringus lõpuni osalenute määr oli märkimisväärselt kõrgem aripiprasooli saanud patsientidel (43%) võrreldes haloperidooli saanud patsientidega (30%). Hinnang teiseste tulemusnäitajatena kasutatud hinnanguskaaladel, sh PANSS ja Montgomery-Asbergi depressiooni hinnanguskaala, näitas haloperidoolist oluliselt suuremat paranemist.

Stabiilsetel kroonilise skisofreeniaga täiskasvanud patsientidel teostatud 26-nädalases platseebokontrolliga uuringus oli aripiprasooli rühmas märkimisväärselt suurem ägenemiste esinemissageduse vähenemine: 34% aripiprasooli ja 57% platseebo rühmas.

Kehakaalu tõus

Kliinilistes uuringutes ei põhjustanud aripiprasool kliiniliselt olulist kehakaalu tõusu. Olansapiini kontrollrühmaga topeltpimedas 26 nädalat väldanud rahvusvahelises uuringus 314 skisofreeniaga täiskasvanud patsiendil, kus kehakaalu tõus oli esmaseks tulemusnäitajaks, oli aripiprasooli (n = 18 või 13% hinnatavatest patsientidest) saanud patsientidel vähemalt 7% kehakaalu tõus ravieelsega (so vähemalt 5,6 kg lisandumine keskmisele ravieelsele kehakaalule ~80,5 kg) märkimisväärselt harvem võrreldes olansapiini (n = 45 või 33% hinnatavatest patsientidest) saanud patsientidega.

Lipiidide näitajad

Täiskasvanutel läbiviidud platseebokontrolliga uuringute koondanalüüsis ei ilmnenud aripiprasoolist põhjustatud kliiniliselt olulisi muutusi üldkolesterooli, triglütseriidide, HDL ja LDL tasemetes.

Prolaktiin

Prolaktiini sisaldust hinnati kõigis uuringutes kõigi aripiprasooli annustega (n = 28 242). Aripiprasooliga ravitud patsientide puhul oli hüperprolaktineemia või seerumi prolaktiini tõusu esinemissagedus (0,3%) sarnane platseebot saanutega (0,2%). Aripiprasooli saanud patsientide puhul oli nähtude tekkeaja mediaan 42 päeva ja kestuse mediaan 34 päeva.

Aripiprasooliga ravitud patsientide puhul oli hüpoprolaktineemia või seerumi prolaktiini languse esinemissagedus 0,4% võrreldes 0,2%-ga platseeboravi saanud patsientidel. Aripiprasooli saanud

patsientide puhul oli nähtude tekkeaja mediaan 30 päeva ja kestuse mediaan 194 päeva.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood

Kahes kolmenädalases platseebokontrolliga, kohandatava annusega monoteraapia uuringus I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodiga haigetel näitas aripiprasool võrrelduna platseeboga paremust mania sümptomite vähendamisel kolme nädala jooksul. Nendes uuringutes osalesid patsiendid, kellel esines või ei esinenud psühhootilisi sümptomeid või episoodide kiiret vaheldumist.

Üks kolmenädalane fikseeritud annusega platseebokontrolliga monoteraapia uuring I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodiga patsientidel ei näidanud aripiprasooli paremust platseeboga võrreldes.

Kahes 12-nädalases platseebo- ja aktiivse kontrolliga monoteraapia uuringus I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodiga, psühhootiliste sümptomitega või ilma nendeta patsientidel näitas aripiprasool kolmandal nädalal paremust platseeboga võrreldes ning toime püsimine oli 12. nädalal võrreldav liitiumi või haloperidooliga. Patsientide osakaal, kellel saavutati 12. nädalal mania sümptomite remissioon, oli võrreldav aripiprasooli ja liitiumi või haloperidooli harus.

Platseebokontrolliga 6-nädalases uuringus I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodiga, psühhootiliste sümptomitega kui ka ilma nendeta patsientidel, kes reageerisid osaliselt ravile liitiumi või valproaadiga annuses, mis tagas terapeutilise kontsentratsiooni seerumis 2 nädala jooksul, andis aripiprasooli lisamine täiendava ravimina suurema efektiivsuse mania sümptomite vähendamisel võrreldes liitiumi või valproaadi monoteraapiaga.

Platseebokontrolliga 26-nädalases uuringus, millele järgnes 74 nädalat kestev jätkufaas maniaga patsientidel, kellel saavutati remissioon aripiprasooli kasutamisel stabilisatsioonifaasis enne randomiseerimist, näitas aripiprasool platseeboga võrreldes paremust bipolaarse häire taastekke preventsioonis, vähendades eeskätt maniakaalsete episoodide taasteket, kuid ei näidanud paremust platseeboga võrreldes depressiooni taastekke ärahoidmisel.

Platseebokontrolliga 52-nädalases uuringus I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodiga patsientidel, kellel saavutati püsiv remissioon (Y-MRS ja MADRS üldskoor ≤ 12) aripiprasooli (10...30 mg ööpäevas) kasutamisel koos liitiumi või valproaadiga 12 järjestikuse nädala jooksul, näitas aripiprasooli lisamine paremust võrreldes platseeboga; bipolaarse häire taastekke risk vähenes 46% (riskitiheduste suhe 0,54) ja maniakaalse episoodi taastekke risk vähenes 65% (riskitiheduste suhe 0,35) võrreldes platseeboga, kuid see ei näidanud paremust platseeboga võrreldes depressiooni taastekke ärahoidmisel. Aripiprasooli täiendav kasutamine näitas paremust platseeboga võrreldes teisese tulemusnäitaja CGI-BP Severity of Illness (mania) skooris. Selles uuringus määras uuringuarst patsiendid saama avatult kas liitiumi või valproaadi monoteraapiat, et teha kindlaks ravivastuse osaline puudumine. Patsiendid said vähemalt 12 järjestikuse nädala jooksul aripiprasooli koos sama meeleolu stabilisaatoriga. Stabiilses seisundis patsiendid randomiseeriti jätkama sama meeleolu stabilisaatoriga ning topeltpimedalt kas aripiprasooli või platseeboga. Randomiseerimisel moodustus neli meeleolu stabilisaatori alagruppi: aripiprasool + liitium; aripiprasool + valproaat; platseebo + liitium; platseebo + valproaat. Kaplan-Meieri määrad igasuguse meeleoluhäire taastekke hindamiseks olid täiendavat ravimit saanutel 16% aripiprasooli + liitiumi ja 18% aripiprasooli + valproaadi harus võrrelduna 45%-ga platseebo + liitiumi ja 19%-ga platseebo + valproaadi harus.

Lapsed

Skisofreenia noorukitel

Platseebokontrolliga 6-nädalases uuringus 302 noorukil (vanuses 13...17 aastat) positiivsete või negatiivsete sümptomitega skisofreenia korral oli aripiprasooli kasutamisel statistiliselt olulisem psühhootiliste sümptomite paranemine võrreldes platseeboga. Uuringusse hõivatud populatsioonist 74% moodustanud 15...17-aastaste noorukite andmete täiendaval analüüsil täheldati saavutatud toime püsimist 26-nädalase avatud jätku-uuringu jooksul.

60...89-nädalases randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus skisofreeniaga noorukitel (n = 146; vanus 13...17 aastat) esines statistiliselt oluline erinevus psühhootiliste sümptomite relapsimäärade osas aripiprasooli (19,39%) ja platseebo (37,50%) rühmade vahel. Riskitiheduste suhte punkthinnang oli 0,461 (95% usaldusvahemik; 0,242...0,879) kogu populatsioonis. Alamrühmade analüüsil oli osalejatel vanuses 13...14 aastat riskitiheduste suhte punkthinnang 0,495 ning osalejatel vanuses 15...17 aastat oli see 0,454. Siiski, noorema vanuserühma (vanuses 13...14 aastat) riskitiheduste suhte hinnang ei olnud täpne, tulenevalt osalejate väiksemast arvust selles rühmas (aripiprasool, n = 29; platseebo, n = 12) ja selle hinnangu usaldusvahemik (ulatusega 0,151...1,628) ei lubanud teha järeldusi raviefekti esinemise kohta. Seevastu oli vanema vanuserühma riskitiheduste suhte 95% usaldusvahemik (aripiprasool, n = 69; platseebo, n = 36) vahemikus 0,242...0,879 ja seega võis järeldada raviefekti esinemist vanematel patsientidel.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood lastel ja noorukitel

Aripiprasooli uuriti platseebokontrolliga 30-nädalases uuringus 296 lapsel ja noorukil (vanuses 10...17 aastat), kes vastasid DSM-IV I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodi kriteeriumitele koos psühhootiliste sümptomitega või ilma ning Y-MRS skooriga ≥ 20 ravi alustamisel. Esmasesse efektiivsuse analüüsi hõlmatud patsientidest oli 139 kaasuva ATH diagnoosiga.

Ravieelsega võrreldes oli aripiprasoolil platseebost parem Y-MRS üldskoori muutus 4. ja 12. nädalal. Post-hoc analüüsis oli paranemine võrrelduna platseeboga rohkem väljendunud kaasuva ATH diagnoosiga grupis võrrelduna ilma ATH diagnoosita grupiga, kus platseeboga võrreldes erinevust ei olnud. Taasteket ennetavat mõju ei täheldatud.

Kõige tavalisemad raviga seotud kõrvaltoimed 30 mg annust saavatel patsientidel olid ekstrapüramidaalhäired (28,3%), unisus (27,3%), peavalu (23,2%) ja iiveldus (14,1%). Keskmine kehakaalu suurenemine 30-nädalase ravi jooksul oli 2,9 kg võrrelduna 0,98 kg-ga platseebot saanud patsientidel.

Autistliku häirega seotud ärrituvus lastel (vt lõik 4.2)

Aripiprasooli uuriti kahes 8-nädalases platseebokontrolliga uuringus patsientidel vanuses 6...17 aastat (kohaldatava annusega (2...15 mg ööpäevas) ja fikseeritud annusega (5, 10 või 15 mg ööpäevas)) ning ühes 52-nädalases avatud uuringus. Nendes uuringutes oli algannuseks 2 mg ööpäevas, seda suurendati ühe nädala möödudes annuseni 5 mg ööpäevas ning seejärel suurendati ööpäevast annust igal nädalal 5 mg võrra kuni sihtannuse saavutamiseni. Üle 75% patsientidest olid vanuses alla 13 aasta. Hälbiva Käitumise Hindamise (Aberrant Behaviour Checklist) ärrituvuse alaskaalal oli aripiprasool statistiliselt parema efektiivsusega kui platseebo. Selle leiu kliiniline tähendus ei ole kindlaks tehtud. Ohutusprofiil hõlmas kaalutõusu ning muutusi prolaktiini sisalduses. Pikaajalise ohutusuuringu kestus piirdus

52 nädalaga. Uuringute koondandmetes esines seerumi madal prolaktiini tase aripiprasooli saanud naissoost (< 3 nanogrammi/ml) ja meessoost (< 2 nanogrammi/ml) patsientidel vastavalt 27/46 (58,7%) ja 258/298 (86,6%). Platseebokontrolliga uuringutes oli keskmine kaalutõus platseeborühmas 0,4 kg ja aripiprasooli rühmas 1,6 kg.

Aripiprasooli uuriti ka platseebokontrolliga pikaajalises säilitusravi uuringus. Pärast 13- kuni 26-nädalast stabilisatsiooniperioodi aripiprasooliga (2...15 mg ööpäevas) said stabiilse ravivastusega patsiendid 16 nädala jooksul kas aripiprasooli või platseebot. Kaplan-Meieri relapsimäär oli

16. nädalal 35% aripiprasooli ja 52% platseebo korral, relapsi riskitiheduste suhe (aripiprasool/platseebo) oli 16 nädala järel 0,57 (statistiliselt mitteoluline erinevus). Kehakaalu keskmine suurenemine stabilisatsiooniperioodi jooksul (kuni 26 nädalat) oli aripiprasooli korral 3,2 kg ning edaspidine suurenemine uuringu teise faasi (16 nädalat) jooksul keskmiselt 2,2 kg aripiprasooli korral võrrelduna 0,6 kg-ga platseebo korral. Ekstrapüramidaalsümptomitest teatati 17% patsientidest peamiselt stabilisatsioonifaasis, 6,5%-l esines treemor.

Tourette’i sündroomiga seotud lihastõmblused lastel (vt lõik 4.2)

Aripiprasooli toimet Gilles de la Tourette’i sündroomiga laste ravis (aripiprasool: n = 99, platseebo: n = 44) uuriti 8-nädalases randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus, manustades

ravirühmale kehakaalust sõltuvat fikseeritud annust vahemikus 5 mg ööpäevas kuni 20 mg ööpäevas ja algannust 2 mg. Patsiendid olid vanuses 7...17 aastat ning nende üldine tikiskoor (Total Tic Score)

Yale’i globaalse tikkide raskusastme skaalal (Yale Global Tic Severity Scale) oli uuringu alguses keskmiselt 30. Aripiprasooliga saavutati 8. nädalaks algväärtusega võrreldes Yale’i globaalse tikkide raskusastme skaala üldise tikiskoori (TTS-YGTSS) vähenemine 13,35 võrra väikese annuse rühmas (5 mg või 10 mg) ja 16,94 võrra suure annuse rühmas (10 mg või 20 mg), platseeborühmas oli sama skoor vähenenud 7,09 võrra.

Aripiprasooli toimet Gilles de la Tourette’i sündroomiga laste ravis (aripiprasool: n = 32, platseebo: n = 29) hinnati ka Lõuna-Koreas läbiviidud 10-nädalases randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus, manustades ravirühmale muudetavat annust vahemikus 2 mg ööpäevas kuni 20 mg ööpäevas ja algannust 2 mg. Patsiendid olid vanuses 6...18 aastat ning nende TTS-YGTSS

oli uuringu alguses keskmiselt 29. Aripiprasooliga saavutati 10. nädalaks algväärtusega võrreldes TTS- YGTSS-i vähenemine 14,97 võrra, platseeborühmas oli sama skoor vähenenud 9,62 võrra.

Kummagi lühiajalise uuringu puhul ei ole ravimi toime tulemuste kliiniline tähtsus selge, võttes arvesse ravimi toime ulatust võrreldes suure platseeboefektiga ning ravimi ebaselget toimet psühhosotsiaalsetele funktsioonidele. Aripiprasooli toime ja ohutuse kohta selle fluktueeriva sündroomi ravi puhul puuduvad pikaajalised andmed.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada aripiprasooliga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta skisofreenia ja bipolaarse meeleoluhäire raviks (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Aripiprasool imendub hästi, plasmakontsentratsiooni maksimum esineb umbes 3...5 tundi pärast annustamist. Aripiprasooli presüsteemne metabolism on minimaalne. Absoluutne biosaadavus suukaudselt manustatud tablettide korral on 87%. Rasvarohke eine ei mõjuta aripiprasooli farmakokineetikat.

Jaotumine

Aripiprasool jaotub laialdaselt organismis, näiv jaotusruumala on 4,9 l/kg, mis viitab ulatuslikule ekstravaskulaarsele jaotumisele. Terapeutilistes kontsentratsioonides seonduvad aripiprasool ja dehüdroaripiprasool enam kui 99% ulatuses seerumivalkudega, peamiselt albumiiniga.

Biotransformatsioon

Aripiprasool metaboliseerub ulatuslikult maksas peamiselt mööda kolme biotransformatsiooni rada: dehüdrogeenimine, hüdroksüleerumine ja N-dealküleerumine. In vitro uuringute andmetel toimub aripiprasooli dehüdrogeenimine ja hüdroksüleerimine CYP3A4 ja CYP2D6 ensüümide vahendusel ning N-dealküleerumist katalüüsib CYP3A4. Peamise osa süsteemsest tsirkulatsioonis olevast aktiivsusest moodustab muutumatu aripiprasool. Tasakaaluseisundis moodustab aktiivne metaboliit dehüdroaripiprasool umbes 40% aripiprasooli AUC-st plasmas.

Eritumine

Aripiprasooli keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 75 tundi CYP2D6 kiiretel metaboliseerijatel ja 146 tundi aeglastel metaboliseerijatel.

Aripiprasooli kogukliirens on 0,7 ml/min/kg, milles peamine on maksakliirens.

Pärast ühekordse C]-märgistatud[ aripiprasooli suukaudset manustamist eritus umbes 27% manustatud radioaktiivsusest uriini ja umbes 60% väljaheitega. Alla 1% aripiprasoolist eritus muutumatult uriiniga ja umbes 18% eritus muutumatult väljaheitega.

Lapsed

Aripiprasooli ja dehüdroaripiprasooli farmakokineetika oli 10...17-aastastel lastel kehakaalu korrektsiooni arvestades sarnane täiskasvanutelga.

Farmakokineetika erinevates patsiendirühmades

Eakad

Tervetel eakatel ja noortel täiskasvanutel ei ole aripiprasooli farmakokineetikas erinevusi, samuti ei ole täheldatud vanuse märgatavat mõju populatsiooni farmakokineetika analüüsil erinevas vanuses skisofreeniahaigetel.

Sugu

Tervetel meestel ja naistel ei ole täheldatud märgatavaid erinevusi aripiprasooli farmakokineetikas, samuti ei ole täheldatud soost tingitud erinevusi populatsiooni farmakokineetika analüüsil skisofreeniaga patsientidel.

Suitsetamine

Populatsiooni farmakokineetika hindamine ei tõendanud suitsetamise kliiniliselt olulist mõju aripiprasooli farmakokineetikale.

Rass

Populatsiooni farmakokineetika hindamine ei tõendanud aripiprasooli farmakokineetika rassist sõltuvaid erinevusi.

Neerukahjustus

Aripiprasooli ja dehüdroaripiprasooli farmakokineetilised omadused on leitud olevat sarnased raske neeruhaigusega patsientidel ja tervetel noortel isikutel.

Maksakahjustus

Erineva raskusega maksatsirroosiga (Child-Pugh’ klassid A, B, ja C) patsientidel teostatud ühekordse annuse uuring ei toonud esile maksakahjustuse olulist mõju aripiprasooli ja dehüdroaripiprasooli farmakokineetikale, kuid uuringus osales vaid 3 patsienti C-klassi maksatsirroosiga, mis on ebapiisav tegemaks järeldusi nende metaboolse kapatsiteedi kohta.

Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Ainult annustes, mis arvestatavalt ületavad maksimaalse ekspositsiooni inimesele, ilmnesid toksikoloogiliselt olulised toimed, mis viitab nende toimete vähesele kuni ebaolulisele kliinilisele tähendusele. Need olid: annusest sõltuv neerupealise toksilisus (pigment lipofusiini kogunemine ja/või parenhüümi rakkude kadumine) rottidel pärast 104 nädalat väldanud annustamist 20...60 mg/kg ööpäevas (ületab 3 kuni 10 korda inimesel suurima soovitatava annuse manustamisel saadava tasakaaluasendi AUC-d) ning sagenenud adrenokortikaalne kartsinoom ja kombineeritud adrenokortikaalne adenoom/kartsinoom emastel rottidel annustamisel 60 mg/kg ööpäevas (ületab

10 korda inimesel suurima soovitatava annuse manustamisel saadava tasakaaluasendi AUC-d). Emastel rottidel oli kõrgeim mittetumorigeenne ekspositsioon 7 korda kõrgem kui soovitatava raviannusega saavutatav ekspositsioon inimesel.

Ahvidel oli täiendavaks leiuks kolelitiaas, mis oli tingitud aripiprasooli hüdroksümetaboliidi sulfaatkonjugaadi pretsipitatsioonist sapis 25...125 mg/kg ööpäevas annuse manustamisel (ületab

1. kuni 3 korda suurima kliiniliselt soovitatava annuse manustamisel saadava tasakaaluasendi AUC-d või 16 kuni 81 korda inimesele soovitatava maksimaalse mg/m2 põhineva annuse). 39 nädalat väldanud uuringus suurima soovitatava annuse (30 mg ööpäevas) manustamisel inimesele oli hüdroksüaripiprasooli sulfaatkonjugaadi kontsentratsioon inimese sapis vähem kui 6% ahvidel esinenud kontsentratsioonist, see moodustab vaid vähese osa (6%) in vitro kogulahustuvusest.

Korduva annusega uuringutes juveniilsetel rottidel ja koertel oli aripiprasooli toksilisuse profiil sarnane sellele, mida täheldati täiskasvanud loomadel ning ei esinenud mingeid tõendeid neurotoksilisusest või arenguga seotud kõrvaltoimetest.

Kõigi nõutavate standardsete genotoksilisuse uuringute tulemuste alusel võib aripiprasooli pidada mittegenotoksiliseks. Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ei kahjustanud aripiprasool viljakust. Arengutoksilisust, sh annusest sõltuvat luustumise hilinemist lootel ja võimalikke teratogeenseid toimeid täheldati rottidel subterapeutilist ekspositsiooni (AUC-st lähtuvalt) andva annustamise korral ja küülikutel annustamise korral, mis põhjustas 3 ja 11 korda suurema ekspositsiooni võrreldes suurima inimesele kliiniliselt soovitatava annuse manustamisel saadava tasakaaluseisundi AUC-ga. Toksilisus emasloomale esines samasugustel annustel, mis põhjustasid ka arengutoksilisust.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Mannitool

Mikrokristalliline tselluloos

Naatriumkroskarmelloos

Hüdroksüpropüültselluloos

Magneesiumstearaat

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

2 aastat

Pudelid: pärast avamist kasutada 180 päeva jooksul.

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Blisterpakend on külmvormitud OPA/alumiinium/PVC/alumiinium materjalist.

HDPE pudel polüpropüleenist (PP) keeratava korgiga ja alumiiniumist tihendiga. Pudelis on kuivatusaine pakike ja absorbent.

Aripiprazole Mylan 15 mg tabletid on saadaval blistrites, milles on 14, 28, 30, 49, 56 või 98 tabletti, üheannuselistes blistrites, milles on 28 või 98 tabletti, ja pudelites, milles on 30, 100, 250 või

500 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Mylan S.A.S.

117 Allée des Parcs

69800 Saint-Priest Prantsusmaa

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.04.2018

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

aprill 2018