Puudub Eestis kehtiv müügiluba või meil ei ole andmeid veel

Atazanavir teva - kõvakapsel (300mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

ATC Kood: J05AE08
Toimeaine: atasanaviir
Tootja: Teva B.V.

Artikli sisukord

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Atazanavir Teva, 300 mg kõvakapslid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kõvakapsel sisaldab atasanaviirsulfaati koguses, mis vastab 300 mg atasanaviriile. INN: Atazanavirum

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Üks 300 mg kapsel sisaldab 134,4 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Kõvakapsel

Atazanavir Teva 300 mg kõvakapslid on läbipaistmatud kapslid suurusega 00, mille üldpikkus suletuna on 23,3 ± 0,3 mm. Kapslikaas on punane ja kapslikeha on sinine. Kapslikehale on musta tindiga trükitud „300“. Kapsli sees on helekollane pulber.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Atasanaviir kombinatsioonis väikeses annuses ritonaviiriga ja teiste retroviirusevastaste ravimitega on näidustatud HIV-1 nakkuse raviks täiskasvanutel ja 6-aastastel ning vanematel lastel.

Täiskasvanud patsientidelt saadud viroloogiliste ja kliiniliste andmete alusel ei ole eeldatavasti kasu patsientidele, kes on infitseeritud mitme proteaasi inhibiitori suhtes resistentsete viirusetüvedega (≥ 4 PI mutatsiooni). Laste,kohta vanuses 6 aastat kuni 18 aastani, on väga vähe andmeid (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Atasanaviiri kasuks otsustamine peab põhinema eelnevalt retroviirusevastast ravi saanud täiskasvanute ja laste viirusresistentsuse määramise tulemustel ja varasemal ravil (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Ravi võib alustada vaid HIV-infektsiooni ravile spetsialiseerunud arst.

Täiskasvanud: Atazanavir Teva kapslite soovitatav annus on 300 mg üks kord ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas, mis võetakse koos söögiga. Ritonaviiri kasutatakse atasanaviiri farmakokineetika võimendamiseks (vt lõigud 4.5 ja 5.1). (Vt ka lõik 4.4 „Ritonaviiri ärajätmine ainult piiravatel tingimustel“)

Lapsed

Lapsed (vanuses 6 aastat kuni 18 aastani): Atazanavir Teva kapslite annus lastele sõltub kehakaalust nagu näidatud Tabelis 1. See ei tohi ületada täiskasvanute soovitatavat annust. Atazanavir Teva kapsleid peab võtma koos ritonaviiriga ning need tuleb manustada koos toiduga.

ATAZANAVIR TEVA_1642733_SPC_16427332x1

Tabel 1:

Atazanavir Teva kapslite ja ritonaviiri annused lastele (vanuses 6 aastat kuni

 

18 aastani)

 

 

Kehakaal (kg)

Atazanavir Teva annus

Ritonaviiri annus

 

 

üks kord ööpäevas

üks kord ööpäevasa

15…< 20

 

150 mg

100 mgb

20…< 40

 

200 mg

100 mg

vähemalt40

 

300 mg

100 mg

aRitonaviiri kapslid, tabletid või suukaudne lahus.

bLastel kehakaaluga 15...20 kg, kes ei suuda neelata ritonaviiri kapsleid/tablette, võib kasutada ritonaviiri suukaudset lahust annuses mitte vähem kui 80 mg ja mitte rohkem kui 100 mg.

Olemasolevad andmed ei toeta atasanaviiri kasutamist koos väikese annuse ritonaviiriga lastel kehakaaluga alla 15 kg.

Lapsed (alla 6-aastased): atasanaviiri ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 3 kuud kuni 6 aastat ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda. Ohutuskaalutlustel, eeskätt võimaliku kernikteruse riski tõttu, ei tohi Atazanavir Teva’t kasutada alla 3 kuu vanustel lastel.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustusega patsiendid: annust ei ole vaja kohandada. Atazanavir Teva’t koos ritonaviiriga ei ole soovitatav kasutada hemodialüüsi saavatel patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustusega patsiendid: Atasanaviiri ja ritonaviiri kasutamist maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud. Kerge maksakahjustusega patsientidel tuleb Atazanavir Teva’t koos ritonaviiriga kasutada ettevaatusega. Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel ei tohi Atazanavir Teva’t koos ritonaviiriga kasutada (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Kui ritonaviir jäetakse ära esialgsest soovitatud ritonaviiriga võimendatud raviskeemist (vt lõik 4.4), võib võimendamata atasanaviiri kerge maksakahjustuse korral kasutada annuses 400 mg, ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel vähendatud annuses 300 mg üks kord ööpäevas koos toiduga (vt lõik 5.2). Võimendamata atasanaviiri ei tohi kasutada raske maksakahjustusega patsientidel.

Rasedus ja sünnitusjärgne periood

Raseduse teine ja kolmas trimester:

Atazanavir Teva 300 mg koos 100 mg ritonaviiriga ei pruugi tagada atasanaviiri piisavat ekspositsiooni, eriti kui atasanaviiri või kogu raviskeemi efektiivsus on vähenenud resistentsuse tõttu. Piiratud hulga andmete ning patsientidevaheliste erinevuste tõttu võib raseduse ajal adekvaatse ekspositsiooni tagamiseks kaaluda terapeutilist ravimikontsentratsiooni jälgimist (Therapeutic Drug Monitoring, TDM).

Atasanaviiri ekspositsiooni edasise vähenemise riski võib oodata siis, kui atasanaviiri manustatakse koos ravimitega, mis teadaolevalt vähendavad selle ekspositsiooni (nt tenofoviir või H-retseptorite antagonistid).

-Kui tenofoviiri või H-retseptorite antagonisti kasutamine on vajalik, tuleb kaaluda annuse suurendamist (atasanaviir 400 mg/100 mg ritonaviiri) koos TDM rakendamisega (vt lõigud 4.6 ja 5.2).

-Atazanavir Teva’t koos ritonaviiriga ei ole soovitatav kasutada rasedatel patsientidel, kes saavad

nii tenofoviiri kui ka H-retseptorite antagonisti. (Vt ka lõik 4.4 „Ritonaviiri ärajätmine ainult piiravatel tingimustel“).

Sünnitusjärgne periood:

Kui raseduse teisel ja kolmandal trimestril võis atasanaviiri ekspositsioon väheneda, siis pärast sünnitust võib see kahe kuu jooksul suureneda (vt lõik 5.2). Seetõttu tuleb patsiente sünnitusjärgselt hoolikalt jälgida võimalike kõrvaltoimete suhtes.

-Selle aja jooksul peavad sünnitusjärgsed patsiendid järgima neidsamu annustamissoovitusi nagu mitterasedad patsiendid, kaasa arvatud soovitused teadaolevalt atasanaviiri ekspositsiooni mõjutavate ravimite samaaegseks kasutamiseks (vt lõik 4.5).

Manustamisviis: suukaudne. Kapslid tuleb neelata tervena.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Atasanaviir on vastunäidustatud raske maksapuudulikkusega patsientidel (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2). Atasanaviir koos ritonaviiriga on vastunäidustatud mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2).

Atasanaviiri samaaegne kasutamine koos simvastatiini või lovastatiiniga on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).

Rifampitsiini samaaegne kasutamine koos atasanaviiriga on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).

Manustamine koos PDE5 inhibiitori sildenafiiliga, kui seda kasutatakse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni näidustusel, on vastunäidustatud (vt lõik 4.5). Manustamine koos sildenafiiliga, kui seda kasutatakse erektsioonihäirete näidustusel: vt lõigud 4.4 ja 4.5.

Atasanaviiri ei tohi kombineerida ravimitega, mis on tsütokroom P450 CYP3A4 isovormi substraadid ja millel on kitsas terapeutiline vahemik (nt kvetiapiin, alfusosiin, astemisool, terfenadiin, tsisapriid, pimosiid, kinidiin, bepridiil, triasolaam, suukaudne midasolaam (hoiatus parenteraalselt manustatava midasolaami kohta vt lõik 4.5) ning tungaltera alkaloidide, eeskätt ergotamiini, dihüdroergotamiini, ergonoviini ja metüülergonoviiniga (vt lõik 4.5).

Atasanaviiri ei tohi kasutada kombinatsioonis toodetega, mis sisaldavad lihtnaistepuna ürti (Hypericum perforatum) (vt lõik 4.5).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kuigi on tõestatud, et efektiivne viiruse mahasurumine retroviirusevastase raviga vähendab oluliselt viiruse seksuaalsel teel ülekandumise riski, ei saa vähest riski siiski välistada. Tuleb rakendada ettevaatusabinõusid viiruse ülekandumise vältimiseks vastavalt riiklikele juhistele.

Atasanaviiri manustamist koos ritonaviiri annustega, mis ületavad 100 mg üks kord ööpäevas, ei ole kliiniliselt uuritud. Suuremate ritonaviiri annuste kasutamine võib mõjutada atasanaviiri ohutusprofiili (kardioloogilised toimed, hüperbilirubineemia) ning ei ole seetõttu soovitatav. Ainult siis, kui atasanaviiri/ritonaviiri manustatakse samaaegselt efavirensiga, võib kaaluda ritonaviiri annuse suurendamist kuni annuseni 200 mg üks kord ööpäevas. Sel juhul peab olema tagatud põhjalik kliiniline jälgimine (vt allpool lõik „Koostoimed teiste ravimitega“).

Kaasnevate haigustega patsiendid

Maksakahjustus: atasanaviir metaboliseerub peamiselt maksas ning maksakahjustusega patsientidel on täheldatud plasmakontsentratsioonide suurenemist (vt lõigud 4.2 ja 4.3). Atasanaviiri efektiivsust ja ohutust olulise kaasneva maksahaigusega patsientidel ei ole uuritud. Kombineeritud retroviirusevastast ravi saavatel kroonilise B- või C-hepatiidiga patsientidel on suurenenud risk raskete ja potentsiaalselt eluohtlike maksa kõrvaltoimete tekkeks. B- või C-hepatiidi korral kasutatavate viirusevastaste ravimite samaaegsel kasutamisel tuleb tutvuda vastavate ravimi omaduste kokkuvõtetega (vt lõik 4.8).

Maksafunktsiooni häirete võimalus on suurem olemasoleva maksahaigusega, sh aktiivse kroonilise hepatiidiga patsientidel, kes saavad kombineeritud retroviirusevastast ravi. Neid patsiente tuleb jälgida vastavalt ravistandarditele. Maksahaiguse süvenemise tunnuste ilmnemisel sellistel patsientidel tuleb kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist.

Neerukahjustus: neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annuseid kohandada. Atasanaviiri ja ritonaviiri kombinatsiooni ei ole siiski soovitatav kasutada hemodialüüsi saavatel patsientidel (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

QT-intervalli pikenemine: atasanaviiri kliinilistes uuringutes on täheldatud asümptomaatilist PR- intervalli pikenemist. PR-intervalli pikenemist indutseerivate ravimite kasutamine nõuab ettevaatust. Teadaoleva erutusjuhtehäirega patsientidel (teise astme või raskem atrioventrikulaarblokaad või Hisi kimbu blokaad) nõuab atasanaviiri kasutamine ettevaatust ning seda võib määrata ainult tingimusel, et oodatav kasu ületab võimaliku riski (vt lõik 5.1). Eriline ettevaatus on vajalik atasanaviiri manustamisel koos ravimitega, mis potentsiaalselt pikendavad QT-intervalli ja/või patsientide puhul, kellel esinevad riskitegurid (bradükardia, kaasasündinud pikenenud QT-intervall, elektrolüütide tasakaalu häired (vt lõigud 4.8 ja 5.3).

Hemofiiliaga patsiendid: proteaasi inhibiitoritega ravitud A- ja B-hemofiiliaga patsientidel on teatatud verejooksude sagenemise juhtudest, sealhulgas spontaansetest nahaalustest hematoomidest ja hemartroosidest. Mõnedele patsientidele manustati täiendavalt VIII hüübimisfaktorit. Enam kui pooltel kirjeldatud juhtudest jätkati ravi proteaasi inhibiitoritega või alustati seda taas pärast katkestamist. Arvatavalt on tegemist põhjusliku seosega, kuigi täpne toimemehhanism ei ole kindlaks tehtud. Hemofiiliaga patsiente tuleb teavitada suurenenud veritsusriskist.

Rasvade ümberpaiknemine ja metaboolsed häired

Kombineeritud retroviirusevastast ravi on seostatud rasvkoe ümberpaiknemisega (lipodüstroofiga) HIV patsientide organismis. Selle ilmingu pikaajalisi mõjusid veel ei teata. Informatsioon tekkemehhanismi kohta on ebapiisav. Oletatakse, et esinevad seosed vistseraalse lipomatoosi ja proteaasi inhibiitorite ning lipoatroofia ja nukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitorite vahel. Suurenenud riski lipodüstroofia tekkeks on seostatud individuaalsete teguritega nagu vanem iga ja raviga seotud teguritega nagu kauem kestnud retroviirusevastane ravi ning sellega seonduvad metaboolsed häired. Arstliku läbivaatuse käigus peab pöörama tähelepanu ka rasvade ümberpaiknemise ilmingutele.

Kombineeritud retroviirusevastast ravi (Combination Antiretroviral Therapy, CART), kaasa arvatud atasanaviiripõhist (nii koos ritonaviiriga kui ilma) CART-i on seostatud düslipideemiaga. Tuleb kaaluda paastuseisundi seerumi lipiidide ja vere glükoosisisalduse määramist. Rasvade ainevahetuse häireid tuleb ravida kliinilise näidustuse järgi (vt lõik 4.8).

Kliinilistes uuringutes on näidatud, et atasanaviir (nii koos ritonaviiriga kui ilma) põhjustab vähem düslipideemiat kui võrdlusravimid. Kardiovaskulaarset riski hindavate uuringute puudumise tõttu ei saa selle ilmingu kliinilist tähendust siiski hinnata. Retroviirusevastase ravi valikul tuleb eelkõige juhinduda selle viirusevastasest efektiivsusest. Soovitatav on arvestada düslipideemia standardsete ravijuhistega.

Hüperglükeemia

Proteaasi inhibiitoreid saavatel patsientidel on teatatud suhkruhaiguse tekkest, hüperglükeemiast ja olemasoleva diabeedi süvenemisest. Mõnel neist juhudest esines raskekujuline hüperglükeemia ning mõned juhud olid seotud ka ketoatsidoosiga. Paljudel patsientidel oli kaasnev haigus, mis nõudis ravi diabeedi ja hüperglükeemia tekkega seotud ravimitega.

Hüperbilirubineemia

Atasanaviiri saanud patsientidel on esinenud UDP-glükuronosüültransferaasi (UGT) inhibeerimisest tingitud indirektse (mitte-konjugeeritud) bilirubiini sisalduse pöörduv suurenemine (vt lõik 4.8). Atasanaviiriga ravi saavatel patsientidel peab bilirubiinisisalduse suurenemisega koos ilmneva maksa transaminaaside aktiivsuse tõusu korral võtma arvesse ka alternatiivseid etioloogiaid. Kui ikterus või skleerade kollasus on patsiendile vastuvõetamatu, võib kaaluda alternatiivset retroviirusevastast ravi atasanaviiri asemel. Atasanaviiri annuse vähendamine ei ole soovitatav, sest see võib põhjustada ravitoime vähenemist ning resistentsuse tekkimist.

Ka indinaviiri on seostatud UGT inhibeerimisest tingitud indirektse (mitte-konjugeeritud) hüperbilirubineemiaga. Atasanaviiri ja indinaviiri kombinatsiooni ei ole uuritud ja nende ravimite samaegne manustamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Ritonaviiri ärajätmine ainult piiravatel tingimustel

Soovitatav standardravi on ritonaviiriga võimendatud atasanaviir, mis tagab optimaalsed farmakokineetilised näitajad ja viroloogilise supressiooni taseme.

Ritonaviiri ärajätmine atasanaviiri võimendatud raviskeemist ei ole soovitatav, kuid seda võib kaaluda täiskasvanud patsientidel, kes kasutavad atasanaviiri annuses 400 mg üks kord ööpäevas koos toiduga, järgmistel kombineeritud piiravatel tingimustel:

eelneva viroloogilise ebaõnnestumise puudumine;

mittemääratav viiruse hulk viimase 6 kuu jooksul praeguse raviskeemi kasutamisel;

viiruse tüved ei sisalda HIV resistentsusega seotud mutatsioone praeguse raviskeemi suhtes.

Atasanaviiri manustamist ilma ritonaviirita ei tohi kaaluda patsientidel, kes saavad tenofoviirdisoproksiilfumaraati sisaldavat foonravi ja teisi samaaegselt kasutatavaid ravimeid, mis vähendavad atasanaviiri biosaadavust (vt lõik 4.5 „Ritonaviiri ärajätmine soovitatavast atasanaviiri võimendatud raviskeemist“), või kui esineb probleeme ravijärgimusega.

Atasanaviiri ilma ritonaviirita ei tohi kasutada rasedatel patsientidel, sest selle tagajärjel ei pruugi ravimi ekspositsioon olla optimaalne, tuues kaasa ema infektsiooni ebapiisava ravi ja vertikaalse ülekande.

Kolelitiaas

Atasanaviiriga ravi saavatel patsientidel on teatatud sapikivide tekkest (vt lõik 4.8). Mõned patsiendid vajasid hospitaliseerimist täiendavateks protseduurideks ning mõnedel esines komplikatsioone. Kolelitiaasi nähtude või sümptomite esinemisel võib kaaluda ravi ajutist katkestamist või lõpetamist.

Nefrolitiaas

Atasanaviiriga ravi saavatel patsientidel on teatatud neerukivide tekkest (vt lõik 4.8). Mõned patsiendid vajasid hospitaliseerimist täiendavateks protseduurideks ning mõnedel esines komplikatsioone. Mõnedel juhtudel kaasnes nefrolitiaasiga äge neerukahjustus või neerupuudulikkus. Nefrolitiaasi nähtude või sümptomite esinemisel võib kaaluda ravi ajutist katkestamist või lõpetamist.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusevastase ravi (CART) alustamisel tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele, mis võib põhjustada tõsist kliinilist haigestumist või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamist. Näiteks võivad tekkida tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või koldelised mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis carinii pneumoonia. Mis tahes põletikunähtudele tuleb anda hinnang ja vajadusel alustada ravi. Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbi), kuid teadetes kirjeldatud aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning võimalik on haiguse ilmnemine mitmeid kuid pärast ravi alustamist.

Osteonekroos

Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriliseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamist, alkoholi tarvitamist, rasket immuunsupressiooni ja kõrget kehamassi indeksit), on teatatud osteonekroosi juhtudest, eeskätt kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist kombineeritud retroviirusevastast ravi saanud patsientidel. Patsiente tuleb teavitada, et liigesevalu, liigeste jäikuse või liikumisraskuste korral peavad nad pöörduma abi saamiseks arsti poole.

Lööve ja sellega seotud sündroomid

Lööbeid esineb tavaliselt kerge kuni mõõduka makulopapuloosse nahalööbena, mis tekib atasanaviir- ravi esimese 3 nädala jooksul.

Atasanaviiri saanud patsientidel on teatatud Stevensi-Johnsoni sündroomist (SJS), multiformsest erüteemist, toksilistest nahalöövetest ja ravimist tingitud lööbesündroomist koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS). Patsiente tuleb teavitada nähtudest ja sümptomitest ning neid tuleb hoolikalt jälgida nahareaktsioonide tekke suhtes. Raske lööbe korral tuleb atasanaviiri kasutamine lõpetada.

Parimaid tulemusi nende juhtude käsitsemisel on andnud varane diagnoosimine ja mis tahes kahtlusaluse ravimi kasutamise kiire lõpetamine. Kui patsiendil on atasanaviiri kasutamisel välja kujunenud SJS või DRESS, ei tohi atasanaviiri kasutamist enam uuesti alustada.

Koostoimed teiste ravimitega

Atasanaviiri ja atorvastatiini kombinatsiooni kasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Atasanaviiri manustamine koos nevirapiini ja efavirensiga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Kui atasanaviiri kasutamine koos NNRTI-ga on vajalik, võib kaaluda atasanaviiri ja ritonaviiri annuste suurendamist kombinatsioonis efavirensiga hoolika kliinilise jälgimise tingimustes vastavalt 400 mg ja 200 mg-ni.

Atasanaviir metaboliseerub peamiselt CYP3A4 kaudu. Atasanaviiri/ritonaviiri manustamine koos CYP3A4 indutseerijatega ei ole soovitatav (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Erektsioonihäirete raviks kasutatavad PDE5 inhibiitorid: eriline ettevaatus on vajalik PDE5 inhibiitorite (sildenafiil, tadalafiil või vardenafiil) määramisel erektsioonihäirete raviks patsientidele, kes saavad atasanaviiri. Atasanaviiri manustamisel koos nende ravimitega võivad eeldatavasti viimaste kontsentratsioonid oluliselt suureneda ja põhjustada PDE5-st tingitud kõrvaltoimeid nagu hüpotensioon, nägemise muutused ja priapism (vt lõik 4.5).

Vorikonasooli kasutamine koos atasanaviiri ja ritonaviiriga ei ole soovitatav, välja arvatud juhul kui kasu/riski suhte hindamisel leitakse, et vorikonasooli kasutamine on otstarbekas (vt lõik 4.5).

Enamusel patsientidest võib eeldada nii vorikonasooli kui ka atasanaviiri ekspositsiooni vähenemist. Vähestel patsientidel, kellel puudub funktsionaalne CYP2C19 alleel, võib eeldada vorikonasooli ekspositsiooni olulist suurenemist (vt lõik 4.5).

Atasanaviiri ja flutikasooni või teiste CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvate glükokortikoidide samaaegne kasutamine ei ole soovitatav, välja arvatud juhul, kui ravist saadav potentsiaalne kasu ületab kortikosteroidi süsteemsest toimest tuleneva ohu, sh Cushing’i sündroom ja neerupealiste funktsiooni pärssimine (vt lõik 4.5).

Salmeterooli ja atasanaviiri samaaegsel kasutamisel võivad sageneda salmeterooliga seotud kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed. Salmeterooli kasutamine koos atasanaviiriga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Sõltumata põhjusest võib mao pH suurenemisel atasanaviiri imendumine olla vähenenud.

Atasanaviiri manustamine koos prootonpumba inhibiitoritega ei ole soovitatav (vt lõik 4.5). Kui atasanaviiri manustamine koos prootonpumba inhibiitoriga on vältimatu, tuleb lisaks soovitatavale kliinilisele jälgimisele suurendada atasanaviiri annust 400 mg-ni koos 100 mg ritonaviiriga; samuti ei tohi ületada prootonpumba inhibiitori annust, mis vastab omeprasooli 20 mg annusele.

Atasanaviiri samaaegset kasutamist teiste hormonaalsete kontratseptiividega või norgestimaadi või noretindrooni asemel muud progestogeeni sisaldava suukaudse kontratseptiiviga ei ole uuritud ning seetõttu tuleks neist hoiduda (vt lõik 4.5).

Abiained

Atazanavir Teva sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

ATAZANAVIR TEVA_1642733_SPC_16427337x1

Lapsed

Ohutus

Lastel on täheldatud täiskasvanutega võrreldes sagedasemat asümptomaatilist PR-intervalli pikenemist. Lastel on teatatud asümptomaatilisest esimese ja teise astme AV-blokaadist (vt lõik 4.8). PR-intervalli pikenemist indutseerivate ravimite kasutamisel on vajalik ettevaatus. Olemasolevate erutusjuhtehäirete korral (teise või kõrgema astme atrioventikulaarne või Hisi kimbu blokaad) võib atasanaviiri kasutada ettevaatusega vaid tingimusel, et eeldatav kasu ületab riski. Kliiniliste leidude (nt bradükardia) korral on soovitatav südamemonitooring.

Efektiivsus

Atasanaviir/ritonaviir ei ole efektiivne viirustüvede suhtes, millel on mitmeid resistentsust põhjustavaid mutatsioone. Nii nagu täiskasvanutel ei ole eeldatavasti ravimist kasu ≥ 4 PI mutatsioonidega patsientidel, võib lastel isegi väiksema PI mutatsioonide arvu korral eeldada kasu puudumist (vt lõik 5.1).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Atasanaviiri ja ritonaviiri koos manustamisel domineerib ravimite metaboolsetes koostoimetes ritonaviiri profiil, sest ritonaviir on tugevam CYP3A4 inhibiitor kui atasanaviir. Enne ravi alustamist atasanaviiri ja ritonaviiriga tuleb tutvuda ritonaviiri ravimi omaduste kokkuvõttega.

Atasanaviir metaboliseerub maksas CYP3A4 vahendusel. Seetõttu on atasanaviir koos ritonaviiriga vastunäidustatud koos ravimitega, mis on CYP3A4 substraadiks ning millel on kitsas terapeutiline indeks: astemisool, terfenadiin, tsisapriid, pimosiid, kinidiin, bepridiil, triasolaam, suukaudne midasolaam ning tungaltera alkaloidid, eeskätt ergotamiin ja dihüdroergotamiin (vt lõik 4.3).

Muud koostoimed

Koostoimed atasanaviiri ja teiste ravimite vahel on toodud allolevates tabelites (suurenemine on näidatud noolega "↑", vähenemine "↓", muutuseta “↔”). Sulgudes on toodud teadaolev 90% usaldusvahemik (CI). Tabelis 2 toodud andmed on saadud tervetel isikutel, kui ei ole märgitud teisiti. Oluline on märkida, et paljud uuringud on läbi viidud võimendamata atasanaviiriga, mis ei ole kinnitatud raviskeem atasanaviiri kasutamiseks.

Kui ritonaviiri ärajätmine on piiratud juhtudel meditsiiniliselt näidustatud (vt lõik 4.4), tuleb erilist tähelepanu pöörata atasanaviiri koostoimetele, mis võivad ritonaviiri puudumisel olla erinevad (vt pärast tabelit 2 toodud teavet).

Tabel 2: Atasanaviiri ja teiste ravimite vahelised koostoimed

Ravimid vastavalt

Koostoimed

Soovitused seoses ravimite

terapeutilisele

 

samaaegse manustamisega

rühmale

 

 

RETROVIIRUSEVASTASED AINED

Proteaasi inhibiitorid: Atasanaviiri/ritonaviiri ja teiste proteaasi inhibiitorite koos manustamist ei ole uuritud, kuid võib eeldada teiste proteaasi inhibiitorite ekspositsiooni suurenemist. Seetõttu ei ole neid ravimeid soovitatav koos manustada.

Ritonaviir 100 mg

Atasanaviir AUC:

Ritonaviir 100 mg üks kord

üks kord ööpäevas

↑250% (↑144% ↑403%)*

ööpäevas on atasanaviiri

(atasanaviir 300 mg

Atasanaviir Cmax:

farmakokineetika võimendamiseks.

üks kord ööpäevas)

↑120% (↑56% ↑211%)*

 

 

Atasanaviir Cmin:

 

Uuringud HIV-

↑713% (↑359% ↑1339%)*

 

infektsiooniga

 

 

patsientidel.

* Atasanaviiri 300 mg ja ritonaviiri 100 mg

 

 

(n=33) võrreldi koondanalüüsis

 

 

 

 

atasanaviiriga 400 mg ilma ritonaviirita

 

 

(n=28).

 

 

Atasanaviiri ja ritonaviiri koostoime

 

 

mehhanismiks on CYP3A4 inhibeerimine.

 

Indinaviir

Indinaviiri on seostatud UGT inhibeerimisest

Atasanaviiri samaaegne kasutamine

 

tingitud indirektse (mittekonjugeeritud)

koos indinaviiriga ei ole soovitatav

 

hüperbilirubineemiaga.

(vt lõik 4.4).

Nukleosiidsed/nukleotiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NRTI-d)

 

Lamivudiin 150 mg

Ei täheldatud olulist mõju lamivudiini ja

Arvestades neid andmeid ning kuna

kaks korda

zidovudiini kontsentratsioonile.

ritonaviir ei mõjuta arvatavasti

ööpäevas +

 

oluliselt NRTI-de

zidovudiin 300 mg

 

farmakokineetikat, ei tohiks ka

kaks korda

 

atasanaviiriga koosmanustamine

ööpäevas

 

muuta oluliselt nende samaaegselt

 

 

manustatavate ravimite

(atasanaviir 400 mg

 

ekspositsiooni.

üks kord ööpäevas)

 

 

Abakaviir

Atasanaviiri manustamine koos abakaviiriga

 

 

ei muuda oluliselt abakaviiri ekspositsiooni.

 

Didanosiin

Atasanaviir, manustatud samaaegselt

Didanosiini tuleb võtta tühja

(puhverdatud

ddI+d4T-ga (tühja kõhuga)

kõhuga 2 tundi pärast koos toiduga

tabletid)

Atasanaviir AUC

võetud atasanaviiri/ritonaviiri.

200 mg/stavudiin

↓87% (↓92% ↓79%)

Atasanaviiri kasutamine koos

40 mg, mõlemad

Atasanaviir Cmax

stavudiiniga ei muuda arvatavalt

ühekordse

↓89% (↓94% ↓82%)

oluliselt stavudiini ekspositsiooni.

annusena

Atasanaviir Cmin

 

(atasanaviir 400 mg

↓84% (↓90% ↓73%)

 

ühekordne annus)

 

 

 

Atasanaviir, manustatud 1 tund pärast

 

 

ddI+d4T-d (tühja kõhuga)

 

 

Atasanaviir AUC

 

 

↔3% (↓36% ↑67%)

 

 

Atasanaviir Cmax

 

 

↑12% (↓33% ↑18%)

 

 

Atasanaviir Cmin

 

 

↔3% (↓39% ↑73%)

 

 

Atasanaviiri kontsentratsioon vähenes

 

 

oluliselt manustamisel koos didanosiini

 

 

(puhverdatud tabletid) ja stavudiiniga.

 

 

Koostoime mehhanismiks on atasanaviiri

 

 

lahustuvuse vähenemine seoses pH väärtuse

 

 

suurenemisega didanosiini puhverdatud

 

 

tablettides olevate hapet neutraliseerivate

 

 

komponentide toimel.

 

 

Olulist mõju didanosiini ja stavudiini

 

 

kontsentratsioonidele ei täheldatud.

 

Didanosiin

Didanosiin (toiduga)

 

(gastroresistentne

Didanosiin AUC

 

kapsel) 400 mg

↓34% (↓41% ↓27%)

 

ühekordne annus

Didanosiin Cmax

 

(atasanaviir 300 mg

↓38% (↓48% ↓26%)

 

üks kord ööpäevas ja

Didanosiin Cmin

 

ritonaviir 100 mg üks

↑25% (↓8% ↑69%)

 

kord ööpäevas)

 

 

 

Manustamisel koos didanosiini

 

 

gastroresistentse kapsliga ei täheldatud olulist

 

 

mõju atasanaviiri kontsentratsioonile, kuid

 

 

manustamine koos toiduga vähendas

 

 

didanosiini kontsentratsioone.

 

Tenofoviir

Atasanaviir AUC

Tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga

disoproksiil-

↓22% (↓35% ↓6%) *

koosmanustamisel on soovitatav

fumaraat 300 mg

Atasanaviir Cmax

manustada 300 mg atasanaviiri

üks kord ööpäevas

↓16% (↓30% ↔0%) *

koos 100 mg ritonaviiri ja 300 mg

(atasanaviir 300 mg

Atasanaviir Cmin

tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga

üks kord ööpäevas ja

↓23% (↓43% ↑2%) *

(kõik ühekordse annusena koos

ritonaviir 100 mg üks

 

toiduga).

kord ööpäevas)

* Atasanaviir/ritonaviir 300/100 mg

 

 

manustatuna koos

 

Uuringud HIV-

tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga 300 mg

 

infektsiooniga

(n=39) võrreldi erinevate kliiniliste uuringute

 

patsientidel

kombineeritud analüüsil

 

 

atasanaviiri/ritonaviiriga 300/100 mg (n=33).

 

 

Atasanaviiri/ritonaviiri efektiivsus

 

 

kombinatsioonis koos tenofoviiriga eelnevalt

 

 

ravi saanud patsientidel selgus kliinilisest

 

 

uuringust 045 ja eelnevat ravi mittesaanud

 

 

patsientidel kliinilisest uuringust 138 (vt

 

 

lõigud 4.8 ja 5.1). Atasanaviiri ja tenofoviiri

 

 

koostoime mehhanism ei ole teada.

 

Tenofoviir

Tenofoviir disoproksiilfumaraat AUC: ↑37%

Patsiente tuleb hoolikalt jälgida

disoproksiil-

(↑30% ↑45%)

tenofoviiriga seotud kõrvaltoimete

fumaraat 300 mg

Tenofoviir disoproksiilfumaraat Cmax: ↑34%

suhtes, sealhulgas neerukahjustuse

üks kord ööpäevas

(↑20% ↑51%)

suhtes.

(atasanaviir 300 mg

Tenofoviir disoproksiilfumaraat Cmin: 29%

 

üks kord ööpäevas ja

(↑21% ↑36%)

 

ritonaviir 100 mg üks

 

 

kord ööpäevas)

 

 

Mitte-nukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NNRTI-d)

 

Efavirens 600 mg

Atasanaviir (õhtul): kõik manustatud koos

Efavirensi manustamine koos

üks kord ööpäevas

toiduga

atasanaviiriga ei ole soovitatav (vt

(atasanaviir 400 mg

Atasanaviir AUC

lõik 4.4)

üks kord ööpäevas ja

↔0% (↓9% ↑10%)*

 

ritonaviir 100 mg üks

Atasanaviir Cmax

 

kord ööpäevas)

↑17% (↑8% ↑27%)*

 

 

Atasanaviir Cmin

 

 

↓42% (↓51% ↓31%)*

 

Efavirens 600 mg

Atasanaviir (õhtul): kõik manustatud koos

 

üks kord ööpäevas

toiduga

 

(atasanaviir 400 mg

Atasanaviir AUC

 

üks kord ööpäevas ja

↔6% (↓10% ↑26%)*/**

 

ritonaviir 200 mg üks

Atasanaviir Cmax

 

kord ööpäevas)

↔9% (↓5% ↑26%)*/**

 

 

Atasanaviir Cmin

 

 

↔12% (↓16% ↑49%)*/**

 

 

* Kui võrreldi atasanaviiri 300 mg/ritonaviiri

 

 

100 mg üks kord ööpäevas manustatuna õhtul

 

 

ilma efavirensita. Atasanaviiri Cmin

 

 

vähenemine võib olla negatiivse mõjuga

 

 

atasanaviiri efektiivsusele.

 

 

Efavirensi/atasanaviiri koostoime

 

 

mehhanismiks on CYP3A4 induktsioon.

 

 

** Varasema võrdluse põhjal.

 

Nevirapiin 200 mg

Nevirapiin AUC

Nevirapiini manustamine koos

kaks korda

↑26% (↑17% ↑36%)

atasanaviiriga ei ole soovitatav (vt

ööpäevas

Nevirapiin Cmax

lõik 4.4)

(atasanaviir 400 mg

↑21% (↑11% ↑32%)

 

üks kord ööpäevas ja

Nevirapiin Cmin

 

ritonaviir 100 mg üks

↑35% (↑25% ↑47%)

 

kord ööpäevas)

 

 

 

Atasanaviir AUC

 

Uuring HIV

↓19% (↓35% ↑2%) *

 

infektsiooniga

Atasanaviir Cmax

 

patsientidel

↔2% (↓15% ↑24%) *

 

 

Atasanaviir Cmin

 

 

↓59% (↓73% ↓40%) *

 

 

* Kui võrreldi atasanaviiri 300 mg ja

 

 

ritonaviiri 100 mg ilma nevirapiinita. Selline

 

 

atasanaviiri Cmin vähenemine võib olla

 

 

negatiivse mõjuga atasanaviiri efektiivsusele.

 

 

Nevirapiini/atasanaviiri koostoime

 

 

mehhanismiks on CYP3A4 induktsioon.

 

Integraasi inhibiitorid

 

 

Raltegraviir 400 mg

Raltegraviir AUC↑ 41%

Raltegraviiri annust ei ole vaja

kaks korda

Raltegraviir Cmax↑ 24%

muuta.

ööpäevas

Raltegraviir C12h↑ 77%

 

(atasanaviir/

 

 

ritonaviir)

Toimemehhanismiks on UGT1A1

 

 

inhibeerimine.

 

HCV proteaasi inhibiitorid

 

Botsepreviir 800 mg

botsepreviir AUC ↔5%

Atasanaviiri/ritonaviiri

kolm korda

botsepreviir Cmax ↔7%

manustamine koos botsepreviiriga

ööpäevas

botsepreviir Cmin ↔18%

põhjustas atasanaviiri madalama

(atasanaviir

 

ekspositsiooni, mis võib omakorda

300 mg/ritonaviir

atasanaviir AUC ↓ 35%

olla seotud väiksema efektiivsusega

100 mg üks kord

atasanaviir Cmax ↓ 25%

ning kontrolli vähenemisega HIV

ööpäevas)

atasanaviir Cmin ↓ 49%

üle. Nende koosmanustamise

 

 

otstarbekust tuleks kaaluda iga

 

ritonaviir AUC ↓ 36%

juhtumi korral eraldi patsientidel,

 

ritonaviir Cmax ↓ 27%

kellel HIV viiruskoormus on alla

 

ritonaviir Cmin ↓ 45%

surutud ja HIV-viiruse tüvi ei ole

 

 

resistentne valitud HIV

 

 

raviskeemile. HIV supressiooni

 

 

tõhustatud kliiniline ja laboratoorne

 

 

monitooring on hädavajalik.

ANTIBIOOTIKUMID

 

Klaritromütsiin

Klaritromütsiin AUC

Annuse vähendamine ei ole

500 mg kaks korda

↑94% (↑75% ↑116%)

soovitatav; seetõttu on vajalik

ööpäevas

Klaritromütsiin Cmax

ettevaatus atasanaviiri

(atasanaviir 400 mg

↑50% (↑32% ↑71%)

manustamisel koos

üks kord ööpäevas)

Klaritromütsiin Cmin

klaritromütsiiniga.

 

↑160% (↑135% ↑188%)

 

 

14-OH klaritromütsiin:

 

 

14-OH klaritromütsiin AUC

 

 

↓70% (↓74% ↓66%)

 

 

14-OH klaritromütsiin Cmax

 

 

↓72% (↓76% ↓67%)

 

 

14-OH klaritromütsiin Cmin

 

 

↓62% (↓66% ↓58%)

 

ATAZANAVIR TEVA_1642733_SPC_164273311x1

Atasanaviir AUC ↑28% (↑16% ↑43%) Atasanaviir Cmax ↔6% (↓7% ↑20%) Atasanaviir Cmin ↑91% (↑66% ↑121%)

Klaritromütsiini annuse vähendamisel võib 14-OH klaritromütsiini kontsentratsioon langeda alla terapeutilise taseme. Klaritromütsiini/atasanaviiri koostoime mehhanismiks on CYP3A4 inhibeerimine.

SEENEVASTASED AINED

Ketokonasool

Ei täheldatud olulist mõju atasanaviiri

Ketokonasooli ja itrakonasooli

200 mg üks kord

kontsentratsioonile.

tuleb koos atasanaviiri/ritonaviiriga

ööpäevas

 

kasutada ettevaatusega.

(atasanaviir 400 mg

 

Ketokonasooli ja itrakonasooli

üks kord ööpäevas)

 

suured annused (> 200 mg

 

 

ööpäevas) ei ole soovitatavad.

Itrakonasool

Itrakonasool, nagu ka ketokonasool, on

 

 

CYP3A4 tugev inhibiitor ning substraat.

 

 

Teiste võimendatud PIde ja ketokonasooli

 

 

kohta saadud andmete alusel, kus

 

 

ketokonasooli AUC suurenes 3 korda, võib

 

 

eeldada, et atasanaviir/ritonaviir suurendavad

 

 

ketokonasooli või itrakonasooli

 

 

kontsentratsiooni.

 

Vorikonasool

Vorikonasool AUC

Vorikonasooli ja atasanaviiri koos

200 mg kaks korda

↓33% (↓42% ↓22%)

ritonaviiriga samaaegne kasutamine

ööpäevas

Vorikonasool Cmax

ei ole soovitatav, v.a juhul kui

(atasanaviir

↓10% (↓22% ↓4%)

kasu/riski suhte põhjal on

300 mg/ritonaviir

Vorikonasool Cmin

vorikonasooli kasutamine

100 mg üks kord

↓39% (↓49% ↓28%)

õigustatud (vt lõik 4.4).

ööpäevas)

 

 

 

Atasanaviir AUC

Kui patsient vajab ravi

Vähemalt ühe

↓12% (↓18% ↓5%)

vorikonasooliga, tuleks võimalusel

funktsionaalse

Atasanaviir Cmax

määrata CYP2C19 genotüüp.

CYP2C19 alleeliga

↓13% (↓20% ↓4%)

 

isikud.

Atasanaviir Cmin

Seetõttu, kui selle kombinatsiooni

 

↓ 20% (↓28% ↓10%)

kasutamine on vältimatu, tuleb

 

 

vastavalt CYP2C19 staatusele

 

Ritonaviir AUC

arvestada järgnevaid soovitusi:

 

↓12% (↓17% ↓7%)

 

 

Ritonaviir Cmax

- vähemalt ühe funktsionaalse

 

↓9% (↓17% ↔0%)

CYP2C19 alleeliga patsientidel: nii

 

Ritonaviir Cmin

vorikonasooli (kliinilised nähud)

 

↓25% (↓35% ↓14%)

kui ka atasanaviiri (viroloogiline

 

 

ravivastus) efektiivsuse vähenemise

 

Enamikul patsientidest, kellel on vähemalt

hoolikas kliiniline jälgimine.

 

üks funktsionaalne CYP2C19 alleel, võib

 

 

eeldada nii vorikonasooli kui ka atasanaviiri

- ilma funktsionaalse CYP2C19

 

ekspositsioonide vähenemist.

alleelita patsiendid: soovitatav on

Vorikonasool 50 mg

Vorikonasool AUC

vorikonasooliga seotud

kaks korda

↑561% (↑451% ↑699%)

kõrvaltoimete hoolikas kliiniline

ööpäevas

Vorikonasool Cmax

jälgimine.

(atasanaviir

↑438% (↑355% ↑539%)

 

300 mg/ritonaviir

Vorikonasool Cmin

Kui genotüpiseerimine ei ole

100 mg üks kord

↑765% (↑571% ↑1020%)

võimalik, tuleb teostada täielik

ööpäevas)

 

ohutuse ja efektiivsuse järelevalve.

Ilma funktsionaalse

Atasanaviir AUC

 

CYP2C19 alleelita

↓20% (↓35% ↓3%)

 

isikud.

Atasanaviir Cmax

 

 

↓19% (↓34% ↔0.2%)

 

 

Atasanaviir Cmin

 

 

↓ 31% (↓46% ↓13%)

 

 

Ritonaviir AUC

 

 

↓11% (↓20% ↓1%)

 

 

Ritonaviir Cmax

 

 

↓11% (↓24% ↑4%)

 

 

Ritonaviir Cmin

 

 

↓19% (↓35% ↑1%)

 

 

Väiksel arvul ilma funktsionaalse CYP2C19

 

 

alleelita patsientidel võib eeldada

 

 

vorikonasooli ekspositsiooni olulist

 

 

suurenemist.

 

Flukonasool 200 mg

Atasanaviiri/ritonaviiri samaaegne

Atasanaviiri ja flukonasooli annuste

üks kord ööpäevas

manustamine koos flukonasooliga ei

kohandamine ei ole vajalik.

(atasanaviir 300 mg

mõjutanud oluliselt atasanaviiri ja

 

ja ritonaviir 100 mg

flukonasooli kontsentratsioone.

 

üks kord ööpäevas)

 

 

MÜKOBAKTERITE VASTASED RAVIMID

 

Rifabutiin 150 mg

Rifabutiin AUC

Kasutamisel koos atasanaviiriga on

kaks korda nädalas

↑48% (↑19% ↑84%)**

rifabutiini soovitatavaks annuseks

(atasanaviir 300 mg

Rifabutiin Cmax

150 mg 3 korda nädalas kindlatel

ja ritonaviir 100 mg

↑149% (↑103% ↑206%)**

nädalapäevadel (näiteks

üks kord ööpäevas)

Rifabutiin Cmin

esmaspäeval, kolmapäeval, reedel).

 

↑40% (↑5% ↑87%) **

Rifabutiiniga seotud kõrvaltoimete,

 

 

kaasa arvatud neutropeenia ja

 

25-O-desatsetüül-rifabutiin AUC

uveiit, täpsema jälgimise vajadus

 

↑990% (↑714% ↑1361%) **

on seotud rifabutiini ekspositsiooni

 

25-O-desatsetüül-rifabutiin Cmax

arvatava suurenemisega. Edasine

 

↑677% (↑513% ↑883%) **

rifabutiini annuse vähendamine

 

25-O-desatsetüül-rifabutiin Cmin

kuni annuseni 150 mg kaks korda

 

↑1045% (↑715% ↑1510%) **

nädalas kindlatel nädalapäevadel on

 

 

soovitatav, kui patsient ei talu

 

** Võrrelduna vaid rifabutiiniga 150 mg üks

annust 150 mg 3 korda nädalas.

 

kord päevas. Kogu rifabutiin ja 25-O-

Tuleb silmas pidada, et annus 150

 

desatsetüülrifabutiin

mg kaks korda nädalas ei pruugi

 

AUC ↑119% (↑78% ↑169%).

tagada rifabutiini optimaalset

 

 

ekspositsiooni, mistõttu on risk

 

Varasemates uuringutes ei mõjutanud

resistentsusele rifabutiini suhtes ja

 

rifabutiin atasanaviiri farmakokineetikat.

ravi ebaõnnestumisele. Atasanaviiri

 

 

annuse kohandamine ei ole vajalik.

Rifampitsiin

Rifampitsiin on tugev CYP3A4 indutseerija

Rifampitsiini ja atasanaviiri

 

ja põhjustab atasanaviiri AUC vähenemist

kombinatsiooni samaaegne

 

72%, mille tulemusena võib tekkida ravi

kasutamine on vastunäidustatud (vt

 

viroloogiline ebaõnnestumine ja resistentsus.

lõik 4.3).

 

Vähenenud ekspositsiooni kompenseerimisel

 

 

atasanaviiri või teiste proteaasi inhibiitorite ja

 

 

ritonaviiri annuste suurendamisega on

 

ATAZANAVIR TEVA_1642733_SPC_164273313x1

täheldatud maksareaktsioonide suurt esinemissagedust.

ANTIPSÜHHOOTIKUMID

Kvetiapiin

Kvetiapiini kontsentratsioon suureneb

Atasanaviiri kasutamine koos

 

CYP3A4 inhibeerimise tõttu atasanaviiri

kvetiapiiniga on vastunäidustatud,

 

poolt.

sest atasanaviiri toimel võib

 

 

suureneda kvetiapiiniga seotud

 

 

toksilisus. Kvetiapiini

 

 

plasmakontsentratsiooni

 

 

suurenemine võib põhjustada

 

 

koomat (vt lõik 4.3).

MAOHAPPE SEKRETSIOONI VÄHENDAVAD RAVIMID

 

H-retseptori antagonistid

 

Ilma tenofoviirita

 

 

HIV-infektsiooniga patsientidel, kes saavad atasanaviiri/ritonaviiri

Patsientidel, kes ei võta

soovitatavas annuses 300/100 mg üks kord ööpäevas

tenofoviiri

Famotidiin 20 mg

Atasanaviir AUC

tuleb atasanaviiri 300 mg ja

kaks korda

↓18% (↓25% ↑1%)

ritonaviiri 100 mg kombinatsiooni

ööpäevas

Atasanaviir Cmax

manustamisel koos H-retseptori

 

↓20% (↓32% ↓7%)

antagonistiga jälgida, et ei ületataks

 

Atasanaviir Cmin

annust 20 mg kaks korda päevas

 

↔1% (↓16% ↑18%)

famotidiini või sellega

Famotidiin 40 mg

Atasanaviir AUC

ekvivalentset annust. Kui suurema

kaks korda

↓23% (↓32% ↓14%)

H-retseptori antagonisti annuse (nt

ööpäevas

Atasanaviir Cmax

famotidiini 40 mg kaks korda

 

↓23% (↓33% ↓12%)

päevas või sellega ekvivalentne

 

Atasanaviir Cmin

annus) kasutamine on vajalik, tuleb

 

↓20% (↓31% ↓8%)

kaaluda 300/100 mg

Atasanaviiri/ritonaviiri suurendatud annus 400/100 mg üks kord

atasanaviiri/ritonaviiri annuse

päevas tervetel vabatahtlikel

suurendamist kuni 400/100 mg-ni.

Famotidiin 40 mg

Atasanaviir AUC

 

kaks korda

↔3% (↓14% ↑22%)

 

ööpäevas

Atasanaviir Cmax

 

 

↔2% (↓13% ↑8%)

 

 

Atasanaviir Cmin

 

 

↓14% (↓32% ↑8%)

 

Koos tenofoviiriga 300 mg üks kord päevas

 

HIV-infektsiooniga patsientidel, kes saavad atasanaviiri/ritonaviiri

Patsientidel, kes kasutavad

soovitatavas annuses 300/100 mg üks kord ööpäevas

tenofoviiri

Famotidiin 20 mg

Atasanaviir AUC

Kui atasanaviiri/ritonaviiri

kaks korda

↓21% (↓34% ↓4%) *

kombinatsiooni manustatakse koos

ööpäevas

Atasanaviir Cmax

nii tenofoviiri kui ka H-retseptori

 

↓21% (↓36% ↓4%) *

antagonistiga, on soovitatav

 

Atasanaviir Cmin

atasanaviiri/ritonaviiri annuse

 

↓19% (↓37% ↑5%) *

suurendamine kuni 400/100 mg-ni.

Famotidiin 40 mg

Atasanaviir AUC

Famotidiini annusele 40 mg kaks

kaks korda

↓24% (↓36% ↓11%)*

korda ööpäevas ekvivalentset

ööpäevas

Atasanaviir Cmax

annust ei tohi ületada.

 

↓23% (↓36% ↓8%) *

 

 

Atasanaviir Cmin

 

 

↓25% (↓47% ↑7%) *

 

HIV-infektsiooniga patsientidel, kes saavad atasanaviiri/ritonaviiri

 

suurendatud annuses 400/100 mg üks kord ööpäevas

 

Famotidiin 20 mg

Atasanaviir AUC

 

kaks korda

↑18% (↑6,5% ↑30%)*

 

ööpäevas

Atasanaviir Cmax

 

 

↑18% (↑6,7% ↑31%)*

 

 

Atasanaviir Cmin

 

 

↑24% (↑10% ↑39%)*

 

Famotidiin 40 mg

Atasanaviir AUC

 

kaks korda

↔2,3% (↓13% ↑10%)*

 

ööpäevas

Atasanaviir Cmax

 

 

↔5% (↓17% ↑8,4%)*

 

 

Atasanaviir Cmin

 

 

↔1,3% (↓10% ↑15)*

 

 

* Võrreldes atasanaviiri 300 mg üks kord

 

 

ööpäevas, ritonaviiri 100 mg üks kord

 

 

ööpäevas ja

 

 

tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga 300 mg

 

 

ühekordse (kõigi puhul) annusega, mis

 

 

manustati koos toiduga. Kui võrrelda

 

 

atasanaviir 300 mg üks kord ööpäevas koos

 

 

ritonaviiriga 100 mg üks kord ööpäevas ilma

 

 

tenofoviirita, võib eeldada atasanaviiri

 

 

kontsentratsiooni täiendavat ligikaudu 20%-

 

 

list langust.

 

 

Koostoime mehhanismiks on atasanaviiri

 

 

lahustuvuse vähenemine mao pH

 

 

suurenemise tõttu H2 blokaatorite toimel.

 

Prootonpumba inhibiitorid

 

Omeprasool 40 mg

Atasanaviir (hommikul): 2 tundi pärast

Atasanaviiri kasutamine koos

üks kord ööpäevas

omeprasooli

ritonaviiri ja prootonpumba

(atasanaviir 400 mg

Atasanaviir AUC

inhibiitoriga ei ole soovitatav. Kui

üks kord ööpäevas ja

↓61% (↓65% ↓55%)

atasanaviiri/ritonaviiri kasutamine

ritonaviir 100 mg üks

Atasanaviir Cmax

koos prootonpumba inhiibitoriga on

kord ööpäevas)

↓66% (↓62% ↓49%)

vältimatu, on soovitatav hoolikas

 

Atasanaviir Cmin

kliiniline jälgimine koos annuse

 

↓65% (↓71% ↓59%)

suurendamisega: kuni 400 mg

Omeprasool 20 mg

Atasanaviir (hommikul): 1 tund pärast

atasanaviiri koos 100 mg

üks kord ööpäevas

omeprasooli

ritonaviiriga; 20 mg omeprasoolile

(atasanaviir 400 mg

Atasanaviir AUC

vastavat prootonpumba inhibiitori

üks kord ööpäevas ja

↓30% (↓43% ↓14%) *

annust ei tohi ületada (vt lõik 4.4).

ritonaviir 100 mg üks

Atasanaviir Cmax

 

kord ööpäevas)

↓31% (↓42% ↓17%) *

 

 

Atasanaviir Cmin

 

 

↓31% (↓46% ↓12%) *

 

 

* Võrreldes atasanaviiriga 300 mg üks kord

 

 

päevas koos ritonaviiriga 100 mg üks kord

 

 

päevas.

 

 

AUC, Cmax ja Cmin vähenemine ei muutunud,

 

 

kui atasanaviiri/ritonaviiri suurendatud

 

 

annuse manustamine (400/100 mg üks kord

 

 

päevas) eraldati omeprasoolist ajaliselt

 

 

12 tunniga. Kuigi vastavad uuringud

 

 

puuduvad, võib eeldada sama ka teiste

 

 

prootonpumba inhibiitorite kasutamisel.

 

 

Selline atasanaviiri ekspositsiooni

 

 

vähenemine võib olla negatiivse mõjuga

 

 

atasanaviiri efektiivsusele. Koostoime

 

 

mehhanismiks on atasanaviiri lahustuvuse

 

ATAZANAVIR TEVA_1642733_SPC_164273315x1

vähenemine mao sisu pH suurenemisel prootonpumba inhibiitori toimel.

Antatsiidid

Antatsiidid ja

Atasanaviiri vähenenud

Atasanaviiri tuleb manustada

puhvreid sisaldavad

plasmakontsentratsioon võib olla tingitud

2 tundi enne või 1 tund pärast

ravimid

mao sisu pH suuremisest, kui samaaegselt

antatsiide või puhvrit sisaldavat

 

atasanaviiriga manustati antatsiidide või

ravimit.

 

muid puhverdatud ravimeid.

 

ALFA 1-ADRENORETSEPTORITE ANTAGONISTID

 

Alfusosiin

Alfusosiini kontsentratsiooni võimalik

Atasanaviiri kasutamine koos

 

suurenemine, mis võib põhjustada

alfusosiiniga on vastunäidustatud

 

hüpotensiooni. Atasanaviiri ja/või ritonaviiri

(vt lõik 4.3)

 

koostoime mehhanismiks on CYP3A4

 

 

inhibeerimine.

 

ANTIKOAGULANDID

 

Varfariin

Atasanaviiri samaaegsel kasutamisel võib

Soovitatav on atasanaviiri ravi ajal

 

võib tekkida varfariini kontsentratsiooni

hoolikalt jälgida rahvusvahelise

 

suurenemine või vähenemine.

normaliseeritud suhte (INR)

 

 

väärtusi, eriti ravi alguses.

EPILEPSIAVASTASED AINED

 

Karbamasepiin

Atasanaviir võib tõsta karbamasepiini taset

Karbamasepiini kasutamisel koos

 

plasmas CYP3A4 inhibeerimise tõttu.

atasanaviiriga on vajalik ettevaatus.

 

Karbamasepiini indutseeriva toime tõttu ei

Vajadusel tuleb jälgida

 

saa välistada atasanaviiri ekspositsiooni

karbamasepiini kontsentratsiooni

 

vähenemist.

seerumis ning annust vastavalt

 

 

kohandada. Tuleb hoolikalt jälgida

 

 

patsiendi viroloogilist ravivastust.

Fenütoiin,

CYP2C9 ja CYP2C19 indutseerimise tõttu

Fenobarbitaali ja fenütoiini

fenobarbitaal

võib ritonaviir vähendada fenütoiini ja/või

kasutamisel koos

 

fenobarbitaali plasmataset.

atasanaviiri/ritonaviiriga on vajalik

 

Fenütoiini/fenobarbitaali indutseeriva toime

ettevaatus.

 

tõttu ei saa välistada atasanaviiri

 

 

ekspositsiooni vähenemist.

Kui atasanaviiri/ritonaviiri

 

 

manustatakse koos kas fenütoiini

 

 

või fenobarbitaaliga, võib olla

 

 

vajalik fenütoiini või fenobarbitaali

 

 

annuse kohandamine.

 

 

Tuleb hoolikalt jälgida patsiendi

 

 

viroloogilist ravivastust.

Lamotrigiin

UGT1A4 induktsiooni tõttu võib lamotrigiini

Lamotrigiini kasutamisel koos

 

ja atasanaviiri/ritonaviiri koos manustamisel

atasanaviiri/ritonaviiriga on vajalik

 

väheneda lamotrigiini

ettevaatus.

 

plasmakontsentratsioon.

 

 

 

Vajadusel tuleb jälgida lamotrigiini

 

 

kontsentratsiooni ning annust

 

 

vastavalt kohandada.

KASVAJATEVASTASED RAVIMID JA IMMUNOSUPRESSANDID

Kasvajatevastased ravimid

 

Irinotekaan

Atasanaviir inhibeerib UGT-d ja võib

Atasanaviiri kasutamisel koos

 

mõjutada irinotekaani metabolismi, mis võib

irinotekaaniga tuleb patsienti

 

viia irinotekaani toksilisuse suurenemiseni.

hoolikalt jälgida irinotekaaniga

 

 

seotud kõrvaltoimete osas.

Immunosuppressandid

 

 

Tsüklosporiin

Nende immunosuppressantide

Soovitatav on nende ravimite

Takroliimus

kontsentratsioonid võivad suureneda

terapeutilise kontsentratsiooni

Siroliimus

manustamisel koos atasanaviiriga CYP3A4

sagedasem jälgimine, kuni nende

 

inhibeerimise tõttu.

tase plasmas stabiliseerub.

KARDIOVASKULAARSED RAVIMID

 

Antiarütmikumid

 

 

Amiodaroon,

Nende antiarütmikumide kontsentratsioonid

Vajalik on ettevaatus ning

süsteemselt

võivad suureneda, kui neid manustatakse

võimaluse korral on soovitatav

manustatud

koos atasanaviiriga. Amiodarooni või

terapeutilise kontsentratsiooni

lidokaiin,

süsteemselt manustatud

jälgimine. Kinidiini samaaegne

kinidiin

lidokaiini/atasanaviiri koostoime mehhanism

kasutamine on vastunäidustatud (vt

 

on CYP3A inhibeerimine. Kinidiinil on

lõik 4.3).

 

kitsas terapeutiline aken ning atasanaviiri

 

 

võimaliku CYP3A inhibeerimise tõttu on

 

 

selle kasutamine vastunäidustatud.

 

Kaltsiumikanali blokaatorid

 

Bepridiil

Atasanaviiri ei tohi kasutada koos ravimitega,

Kasutamine koos bepridiiliga on

 

mis on CYP3A4 substraadid ning millel on

vastunäidustatud (vt lõik 4.3)

 

kitsas terapeutiline indeks.

 

Diltiaseem 180 mg

Diltiaseem AUC

Soovitatav on diltiaseemi algannuse

üks kord ööpäevas

↑125% (↑109% ↑141%)

vähendamine 50% võrra koos

(atasanaviir 400 mg

Diltiaseem Cmax

hilisema tiitrimisega vastavalt EKG

üks kord ööpäevas)

↑98% (↑78% ↑119%)

monitooringule.

 

Diltiaseem Cmin

 

 

↑142% (↑114% ↑173%)

 

 

Desatsetüül-diltiaseem AUC

 

 

↑165% (↑145% ↑187%)

 

 

Desatsetüül-diltiaseem Cmax

 

 

↑172% (↑144% ↑203%)

 

 

Desatsetüül-diltiaseem Cmin

 

 

↑121% (↑102% ↑142%)

 

 

Olulist toimet atasanaviiri kontsentratsioonile

 

 

ei täheldatud. Võrreldes ainult atasanaviiri

 

 

kasutamisega esines PR intervalli

 

 

maksimumi suurenemine.

 

 

Atasanaviiri/ritonaviiri samaaegset

 

 

kasutamist ei ole uuritud.

 

 

Diltiaseemi/atasanaviiri koostoime

 

 

mehhanismiks on CYP3A4 inhibeerimine.

 

Verapamiil

Verapamiili kontsentratsioon seerumis võib

Ettevaatus on vajalik verapamiili

 

suureneda atasanaviiri CYP3A4

samaaegsel kasutamisel koos

 

inhibeerimine tõttu.

atasanaviiriga.

KORTIKOSTEROIDID

 

Flutikasoon-

Flutikasoonpropionaadi tase plasmas

Atasanaviiri/ritonaviiri ning nende

propionaat

suureneb oluliselt, kusjuures endogeense

glükokortikoidide samaaegne

intranasaalselt

kortisooli tase väheneb ligikaudu 86% võrra

kasutamine ei ole soovitatav, kui

50 µg neli korda

(90% usaldusvahemik 82…89%).

eeldatav kasu ravist ei ületa

ööpäevas 7 päeva

Flutikasoonpropionaadi inhaleerimisel võib

kortikosteroidide võimalikku

jooksul (ritonaviir

eeldada tugevamat toimet.

süsteemsete toimete riski (vt lõik

100 mg kapslid kaks

Süsteemsetest kortikosteroidide toimetest, sh

4.4). Kaaluda tuleks

korda ööpäevas)

Cushing’i sündroomist ja adrenaalsest

glükokortikoidide annuse

 

supressioonist on teatatud ritonaviiri ja

vähendamist koos paiksete ja

 

inhaleeritavat või intranasaalselt

süsteemsete toimete hoolsa

 

manustatavat flutikasoonpropionaati saanud

jälgimisega või kasutada

 

patsientidel; seda võib esineda ka teiste P450

glükokortikoide, mis ei ole

 

3A raja kaudu metaboliseeruvate

CYP3A4 substraadiks (nt

 

kortikosteroididega, nt budesoniidiga.

beklometasoon). Lisaks sellele

 

Flutikasooni kõrge süsteemse ekspositsiooni

tuleb glükokortikoidide ärajätmisel

 

mõju ritonaviiri plasmatasemele on siiani

vähendada annust astmeliselt pika

 

teadmata. Koostoime mehhanismiks on

aja jooksul.

 

CYP3A4 inhibeerimine.

 

EREKTSIOONIHÄIRETE RAVIMID

 

PDE5 inhibiitorid

 

 

Sildenafiil,

Sildenafiil, tadalafiil ja vardenafiil

Patsiente tuleb teavitada nende

tadalafiil,

metaboliseeritakse CYP3A4 kaudu.

võimalike kõrvaltoimete tekkest,

vardenafiil

Samaaegsel kasutamisel koos atasanaviiriga

kui PDE5 inhibiitoreid kasutatakse

 

võib suureneda PDE5 inhibiitori

erektsioonihäirete raviks koos

 

kontsentratsioon ja sageneda PDE5-ga seotud

atasanaviiriga (vt lõik 4.4). Vt ka

 

kõrvaltoimed, sealhulgas hüpotensioon,

PULMONAALNE ATERIAALNE

 

nägemise muutused ja priapism. Selle

HÜPERTENSIOON selles tabelis –

 

koostoime mehhanism on CYP3A4

täiendav teave atasanaviiri

 

inhibeerimine.

samaaegseks kasutamiseks koos

 

 

sildenafiiliga.

TAIMSED PREPARAADID

 

Lihtnaistepuna ürt

Lihtnaistepuna kasutamine samaaegselt koos

Atasanaviiri samaaegne kasutamine

(Hypericum

atasanaviiriga võib põhjustada atasanaviiri

koos lihtnaistepuna preparaatidega

perforatum)

taseme olulise vähenemise plasmas. Selle

on vastunäidustatud.

 

põhjuseks võib olla CYP3A4 induktsioon.

 

 

Esineb risk terapeutilise toime kadumiseks ja

 

 

resistentsuse tekkeks (vt lõik 4.3).

 

HORMONAALSED RASESTUMISVASTASED VAHENDID

 

Etünüülöstradiool

Etünüülöstradiool AUC

Kui suukaudselt manustatavaid

25 µg +

↓19% (↓25% ↓13%)

kontratseptiive kasutatakse

norgestimaat

Etünüülöstradiool Cmax

samaaegselt koos

(atasanaviir 300 mg

↓16% (↓26% ↓5%)

atasanaviiri/ritonaviiriga, peaks

üks kord ööpäevas ja

Etünüülöstradiool Cmin

suukaudne kontratseptiiv sisaldama

ritonaviir 100 mg üks

↓37% (↓45% ↓29%)

soovitatavalt vähemalt

kord ööpäevas)

 

30 mikrogrammi etünüülöstradiooli

 

Norgestimaat AUC

ning patsiendile tuleb selgitada

 

↑85% (↑67% ↑105%)

kontratseptiivi sellise annuse täpse

 

Norgestimaat Cmax

järgimise vajalikkust.

 

↑68% (↑51% ↑88%)

Atasanaviiri/ritonaviiri

 

Norgestimaat Cmin

kombinatsiooni samaaegset

 

↑102% (↑77% ↑131%)

kasutamist koos teiste

 

 

hormonaalsete kontratseptiividega

 

Kuigi vaid atasanaviiri kasutamisel suurenes

või norgestimaadi asemel muud

 

etünüülöstradiooli kontsentratsioon nii UGT

progestogeeni sisaldava suukaudse

 

kui ka CYP3A4 inhibeerimise tõttu,

kontratseptiiviga ei ole uuritud ning

 

põhjustas atasanaviiri/ritonaviiri

seetõttu tuleks neist hoiduda.

 

kombinatsiooni kasutamine

Soovitada tuleks teisi

 

etünüülöstradiooli taseme vähenemist

usaldusväärseid rasestumisvastaseid

 

ritonaviiri indutseeriva toime tõttu.

vahendeid.

 

Progestiini ekspositsiooni suurenemine võib

 

 

viia sellega seotud kõrvaltoimeteni (nt

 

 

insuliinresistentsus, düslipideemia, akne ja

 

 

määrimine) ning mõjutada ravisoostumust.

 

Etünüülöstradiool 35

Etünüülöstradiooli AUC ↑48% (↑31% ↑68%)

 

µg + noretindroon

Etünüülöstradiooli Cmax ↑15% (↓1% ↑32%)

 

(atasanaviir 400 mg

Etünüülöstradiooli Cmin ↑91% (↑57% ↑133%)

 

üks kord ööpäevas)

Noretindrooni AUC ↑110% (↑68% ↑162%)

 

 

Noretindrooni Cmax ↑67% (↑42% ↑196%)

 

 

Noretindrooni Cmin ↑262% (↑157% ↑409%)

 

ATAZANAVIR TEVA_1642733_SPC_164273318x1

Progestiini ekspositsiooni suurenemine võib viia sellega seotud kõrvaltoimete tekkeni (nt insuliinresistentsus, düslipideemia, akne ja määrimine) ning mõjutada seeläbi ravisoostumust.

LIPIIDE LANGETAVAD RAVIMID

HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid

Simvastatiin

Simvastatiini ja lovastatiini metabolism on

Simvastatiini või lovastatiini

Lovastatiin

väga CYP3A4-sõltuv ning manustamine koos

samaaegne kasutamine koos

 

atasanaviiriga võib põhjustada nende

atasanaviiriga on vastunäidustatud

 

kontsentratsioonide suurenemist.

müopaatia, sh rabdomüolüüsi

 

 

tekkeriski suurenemise tõttu (vt

 

 

lõik 4.3).

Atorvastatiin

Atorvastatiini kasutamisel, mis samuti

Atorvastatiini samaaegne

 

metaboliseerub CYP3A4 vahendusel, on

kasutamine koos asatanaviiriga ei

 

võimalik müopaatia, sh rabdomüolüüsi riski

ole soovitatav. Kui atorvastatiini

 

suurenemine.

kasutamine on hädavajalik, tuleb

 

 

kasutada võimalikult väikest

 

 

atorvastatiini annust ning hoolikalt

 

 

jälgida patsiendi ohutust (vt

 

 

lõik 4.4).

Pravastatiin

Kuigi uuringud puuduvad, võib eeldada

Vajalik on ettevaatus.

Fluvastatiin

pravastatiini või fluvastatiini ekspositsiooni

 

 

suurenemist kasutamisel koos proteaasi

 

 

inhibiitoriga. Pravastatiin ei metaboliseeru

 

 

CYP3A4 vahendusel. Fluvastatiin

 

 

metaboliseerub osaliselt CYP2C9

 

 

vahendusel.

 

INHALEERITAVAD BEETA-AGONISTID

 

Salmeterool

Kasutamisel koos atasanaviiriga võivad

Salmeterooli kasutamine koos

 

suureneda salmeterooli kontsentratsioonid ja

atasanaviiriga ei ole soovitatav (vt

 

sageneda salmeterooliga seotud

lõik 4.4).

 

kõrvaltoimed.

 

 

Koostoime mehhanismiks on CYP3A4

 

 

inhibeerimine atasanaviiri/ritonaviiri poolt.

 

OPIOIDID

 

 

Buprenorfiin

Buprenorfiin AUC ↑67%

Samaaegne kasutamine koos

üks kord ööpäevas,

Buprenorfiin Cmax ↑37%

atasanaviiri ja ritonaviiriga eeldab

püsiv säilitusannus

Buprenorfiin Cmin ↑69%

sedatsiooni ja kognitiivse

(atasanaviir 300 mg

 

funktsiooni kliinilist jälgimist.

üks kord ööpäevas ja

Norbuprenorfiin AUC ↑105%

Vajalik võib olla buprenorfiini

ritonaviir 100 mg üks

Norbuprenorfiin Cmax ↑61%

annuse vähendamine.

kord ööpäevas)

Norbuprenorfiin Cmin ↑101%

 

 

Koostoime mehhanismiks on CYP3A4 ja

 

 

UGT1A1 inhibeerimine. Ei mõjutanud

 

 

oluliselt atasanaviiri kontsentratsiooni (kui

 

 

seda manustatakse koos ritonaviiriga).

 

Metadoon

Ei täheldatud olulist mõju metadooni

Metadooni manustamisel koos

püsiv säilitusannus

kontsentratsioonile. Arvestades, et ritonaviiri

atasanaviiriga ei ole annust vaja

(atasanaviir 400 mg

väikesed annused (100 mg kaks korda

kohandada.

üks kord ööpäevas)

ööpäevas) ei näidanud olulist mõju

 

 

metadooni kontsentratsioonile, ei saa nende

 

 

andmete põhjal eeldada koostoimeid

 

 

metadooni manustamisel koos atasanaviiri ja

 

 

ritonaviiriga.

 

ATAZANAVIR TEVA_1642733_SPC_164273319x1

PULMONAALNE ARTERIAALNE HÜPERTENSIOON

PDE5 inhibiitorid

Sildenafiil

Kasutamisel koos atasanaviiriga võivad

Sildenafiili ja atasanaviiri

 

suureneda PDE5 inhibiitori

kombinatsiooni ohutut ja efektiivset

 

kontsentratsioonid ja sageneda PDE5-ga

annust pulmonaalse arteriaalse

 

seotud kõrvaltoimed.

hüpertensiooni raviks ei ole välja

 

 

selgitatud. Sildenafiil on

 

Atasanaviiri ja/või ritonaviiri koostoime

vastunäidustatud kasutamiseks

 

mehhanismiks on CYP3A4 inhibeerimine.

pulmonaalse arteriaalse

 

 

hüpertensiooni raviks (vt lõik 4.3).

SEDATIIVSE TOIMEGA RAVIMID

 

Bensodiasepiinid

 

 

Midasolaam

Midasolaam ja triasolaam metaboliseeritakse

Atasanaviiri manustamine koos

Triasolaam

ulatuslikult CYP3A4 vahendusel.

triasolaami või suukaudselt

 

Manustamine koos atasanaviiriga võib

manustatava midasolaamiga on

 

põhjustada nende bensodiasepiinide

vastunäidustatud (vt lõik 4.3),

 

kontsentratsiooni ulatusliku suurenemise.

ettevaatus on vajalik ka atasanaviiri

 

Ravimite koostoime uuringuid atasanaviiri ja

ja parenteraalse midasolaami

 

bensodiasepiinide koos manustamise kohta ei

kasutamisel. Kui atasanaviiri

 

ole läbi viidud. CYP3A4 inhibiitorite

kasutatakse koos parenteraalse

 

andmete alusel võib oletada, et midasolaami

midasolaamiga, peab see toimuma

 

kontsentratsioon plasmas on midasolaami

intensiivravi üksuses või

 

suukaudsel manustamisel oluliselt kõrgem.

tingimustes, kus on tagatud

 

Midasolaami samaaegsel parenteraalsel

hoolikas kliiniline jälgimine ning

 

manustamisel koos proteaasi inhibiitoritega

meditsiiniline abi hingamishäirete

 

esines midasolaami plasmataseme 3…4-

ja/või prolongeeritud sedatsiooni

 

kordne suurenemine.

korral. Kaaluda tuleks midasolaami

 

 

annuse kohandamist, eriti kui

 

 

midasolaami manustatakse rohkem

 

 

kui üks annus.

Ritonaviiri ärajätmise korral soovitatavast atasanaviiri võimendatud raviskeemist (vt lõik 4.4)

Ravimkoostoimete kohta kehtivad samad soovitused, ainult et:

soovitatav ei ole koosmanustamine tenofoviiri, botsepreviiri, karbamasepiini, fenütoiini, fenobarbitaali, prootonpumba inhibiitorite ja buprenorfiiniga.

•manustamine koos famotidiiniga ei ole soovitatav, ent kui see on vajalik, tuleb atasanaviiri ilma ritonaviirita manustada kas 2 tundi pärast või 12 tundi enne famotidiini. Famotidiini üksikannus ei tohi ületada 20 mg ja ööpäevane koguannus 40 mg.

•tuleb arvesse võtta, et

vorikonasooli manustamine koos atasanaviiriga ilma ritonaviirita võib mõjutada atasanaviiri kontsentratsiooni;

flutikasooni manustamine koos atasanaviiriga ilma ritonaviirita võib viia flutikasooni kontsentratsiooni suurenemiseni võrreldes ainult flutikasooni manustamisega;

suukaudse kontratseptiivi manustamisel koos atasanaviiriga ilma ritonaviirita on soovitatav, et suukaudne kontratseptiiv ei sisaldaks üle 30 µg etünüülöstradiooli;

lamotrigiini annuse kohandamine ei ole vajalik.

Lapsed

Koostoime uuringud on läbi viidud vaid täiskasvanutel.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Mõõdukas hulk rasedate kohta saadud andmeid (vahemikus 300...1000 raseduse tulemustest) näitab, et atasanaviir ei põhjusta väärarenguid. Loomkatsed ei näita kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik

5.3). Atasanaviiri kasutamist raseduse ajal võib kaaluda üksnes juhul, kui võimalik kasu õigustab potentsiaalset riski.

Kliinilises uuringus AI424-182 manustati 41 rasedale naisele raseduse teise või kolmanda trimestri ajal atasanaviiri/ritonaviiri (300/100 mg või 400/100 mg) koos sidovudiini/lamivudiiniga. Kuuel naisel 20-st (30%) atasanaviiri/ritonaviiri 300/100 mg ja 13 naisel 21-st (62%) atasanaviiri/ritonaviiri 400/100 mg harust tekkis 3. kuni 4. astme hüperbilirubeemia. Laktatsidoosi juhtusid uuringus AI424-182 ei esinenud.

Uuringus hinnati 40 imikut, kes said profülaktilist retroviirusevastast ravi (mis ei sisaldanud atasanaviiri) ning olid sünni hetkel ja/või sünnijärgsed 6 kuud HIV-1 DNA testi suhtes negatiivsed. Raskusastmega 3 kuni 4 bilirubiini suurenemine esines kahekümnest imikust kolmel (15%), kes sündisid atasanaviiri/ritonaviiri 300/100 mg saanud naistel ja neljal imikul kahekümnest (20%), kes sündisid atasanaviiri/ritonaviiri 400/100 mg saanud naistel. Puudusid tõendused patoloogilise ikteruse esinemise kohta ning kuus last 40-st said selles uuringus valgusravi maksimaalselt 4 päeva jooksul. Kernikteruse juhtudest vastsündinutel teateid ei olnud.

Annustamissoovitused vt lõik 4.2 ja farmakokineetika andmed vt lõik 5.2.

Ei ole teada, kas raseduse ajal manustatud atasanaviir võib raskendada füsioloogilist hüperbilirubineemiat ja põhjustada kernikteruse teket vastsündinutel ja imikutel. Sünnituseelsel perioodil tuleks kaaluda patsientide täiendavat jälgimist.

Imetamine

Ei ole teada, kas atasanaviir või atasanaviiri metaboliidid erituvad rinnapiima. Katsed rottidel on näidanud, et atasanaviir eritub piima. HIV nakkuse ülekandumise ärahoidmiseks on reeglina soovitatav, et HIV infektsiooniga naised ei toidaks last rinnaga.

Fertiilsus

Rottidel teostatud fertiilsuse ja varajase embrüonaalse arengu uuringus muutis atasanaviir indlemistsüklit, mõjutamata paaritumist või fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid atasanaviiri toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole läbi viidud.

Patsiente tuleb informeerida, et atasanaviiri sisaldava raviskeemi kasutamisel on teatatud pearinglusest (vt lõik 4.8).

4.8Kõrvaltoimed

a.Ohutusprofiili kokkuvõte

Atasanaviiri ohutust kasutamisel kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravimitega on uuritud kontrollitud kliinilistes uuringutes 1806 täiskasvanud patsiendil, kes said 400 mg atasanaviiri üks kord ööpäevas (1151 patsienti, keskmiselt 52 nädalat ja maksimaalselt 152 nädalat) või 300 mg atasanaviiri koos 100 mg ritonaviiriga üks kord päevas (655 patsienti, keskmiselt 96 nädalat ja maksimaalselt

108 nädalat).

Atasanaviiri 400 mg üks kord ööpäevas ja atasanaviiri 300 mg koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas saanud patsientidel ilmnenud kõrvaltoimed olid samad, välja arvatud ikterus ja suurenenud üldbilirubiini sisaldus, mida esines sagedamini atasanaviiri koos ritonaviiriga saanud patsientidel.

Ainsad kõrvaltoimed, mida kirjeldati kõige sagedamini atasanaviiri 400 mg üks kord ööpäevas või atasanaviiri 300 mg koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas saanud patsientidel mis tahes raskusastmega ja vähemalt võimaliku põhjusliku seosega uuringuravimitest, mille hulka kuulusid atasanaviir ja veel üks nukleosiidne pöördtranskriptaasi inhibiitor, olid iiveldus (20%), kõhulahtisus (10%) ja ikterus (13%). Patsientide hulgas, kes said 300 mg atasanaviiri koos 100 mg ritonaviiriga oli

ikteruse esinemissagedus 19%. Enamikul juhtudest teatati ikterusest mõne päeva kuni mõne kuu möödudes ravi alustamisest (vt lõik 4.4).

b.Kõrvaltoimete tabel

Atasanaviiri kõrvaltoimete ülevaate aluseks on kliinilistest uuringutest ning turuletulekujärgselt saadud andmed. Esinemissageduse esitamisel on kasutatud järgmist skaalat: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Immuunsüsteemi häired:

aeg-ajalt: ülitundlikkus

Ainevahetus- ja toitumishäired:

aeg-ajalt: diabeeta, hüperglükeemiaa,b,

 

kehakaalu vähenemine, kehakaalu

 

suurenemine, isutus, söögiisu suurenemine

Psühhiaatrilised häired:

aeg-ajalt: depressioon, desorientatsioon,

 

ärevus, unetus, unehäired, ebatavalised

 

unenäod

Närvisüsteemi häired:

sage: peavalu

 

aeg-ajalt: perifeerne neuropaatia, minestus,

 

amneesia, pearinglus, unisus, düsgeusia

Silma kahjustused:

sage: silmade kollasus

Südame häired:

aeg-ajalt: Torsades de pointesa

 

harv: QTc-intervalli pikeneminea, ödeem,

 

palpitatsioonid

Vaskulaarsed häired:

aeg-ajalt: hüpertensioon

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired:

aeg-ajalt: düspnoe

Seedetrakti häired:

sage: oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu,

 

iiveldus, düspepsia

 

aeg-ajalt: pankreatiit, gastriit, kõhupuhitus,

 

aftoosne stomatiit, kõhugaasid, suukuivus

Maksa ja sapiteede häired:

sage: ikterus

 

aeg-ajalt: hepatiit, kolelitiaasa, kolestaasa

 

harv: hepatosplenomegaalia, koletsüstiit a

Naha ja nahaaluskoe kahjustused:

sage: lööve

 

aeg-ajalt: multiformne erüteema,b, toksiline

 

nahalöövea,b, ravimist tingitud

 

lööbesündroom koos eosinofiilia ja

 

süsteemsete sümptomitega (DRESS)a,b,

 

angioödeema, urtikaaria, alopeetsia, kihelus

 

harv: Stevensi-Johnsoni sündrooma,b,

 

vesikobulloosne lööve, ekseem,

 

vasodilatatsioon

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused:

aeg-ajalt: lihasatroofia, artralgia, müalgia

 

harv: müopaatia

Neerude ja kuseteede häired:

aeg-ajalt: neerukivida, hematuuria,

 

proteinuuria, pollakisuuria, interstitsiaalne

 

nefriit

 

harv: neeruvalu

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired:

aeg-ajalt: günekomastia

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid:

sage: lipodüstroofia sündroomb, väsimus

 

aeg-ajalt: valu rinnus, enesetunde

 

halvenemine, palavik, asteenia

 

harv: kõnnaku häired

aNendest kõrvaltoimetest teatati turuletulekujärgselt, kuid neid ei täheldatud atasanaviiri kliinilistes uuringutes. Esinemissagedust hinnati statistilise arvutusega, mille aluseks oli atasanaviiri saanud patsientide arv randomiseeritud kontrollitud ja teistes kättesaadavates

b

kliinilistes uuringutes (n = 2321).

Üksikasjalikumalt vt lõik c „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“.

c.Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. On täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbi), kuid aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskitegurid, kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud kombineeritud retroviirusevastast ravi. Selle kõrvaltoime esinemissagedus ei ole teada (vt lõik 4.4).

Kombineeritud retroviirusevastast ravi on seostatud rasvkoe ümberpaiknemisega (lipodüstroofia) HIV patsientidel, mille all mõistetakse rasvkoe vähenemist perifeerselt ja näo nahaaluskudedest ning selle hulga suurenemist kõhuõõnes ja siseorganites, rindade hüpertroofiat ja rasva kogunemist kaela ja turja piirkonnas (nn härja turi).

Kombineeritud retroviirusevastast ravi on seostatud metaboolsete muutustega nagu hüpertriglütserideemia, hüperkolesteroleemia, insuliinresistentsus, hüperglükeemia ja hüperlakteemia (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Lööve ja sellega seotud sündroomid

Lööbeid esineb tavaliselt kerge kuni mõõduka makulopapuloosse nahalööbena, mis tekib atasanaviir- ravi esimese 3 nädala jooksul.

Teatatud on Stevensi-Johnsoni sündroomist (SJS), multiformsest erüteemist, toksilistest nahalöövetest ja ravimist tingitud lööbesündroomist koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS) atasanaviiri kasutanud patsientidel (vt lõik 4.4).

Muutused laborinäitajates

Kõige sagedasemaks laborinäitajate kõrvalekaldeks atasanaviiri ja lisaks üht või mitut nukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitorit sisaldava kombinatsiooniga ravitud patsientidel oli üldbilirubiini tõus, mida peamiselt esines indirektse (konjugeerimata) bilirubiini tõusuna (87%-l raskusaste 1, 2, 3 või 4). Raskusastmega 3 või 4 üldbilirubiini tõusu täheldati 37%-l (6%-l raskusaste 4). Varasemat ravi saanud patsientidest, keda raviti 300 mg atasanaviiriga üks kord ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas, kestusega keskmiselt 95 nädalat, esines üldbilirubiini tõus raskusastmega 3 või 4 53%-l. Varasemat ravi mittesaanud patsientidest, keda raviti 300 mg atasanaviiriga üks kord ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas, kestusega keskmiselt 96 nädalat, esines üldbilirubiini tõus raskusastmega 3 või 4 48%-l (vt lõik 4.4).

Teisteks märgitud kliiniliste laborinäitajate kõrvalekalleteks (3. või 4. raskusaste) atasanaviiri ja üht või mitut nukleosiidset pöördtranskriptaasi inhibiitorit sisaldanud ravi saanud patsientidel, millest teatati ≥ 2% patsientidest, olid kreatiinkinaasi tõus (7%), alaniinaminotransferaasi/seerumi glutamüül- püruvaat-transaminaasi (ALAT/SGPT) tõus (5%), neutrofiilide vähenemine (5%), aspartaat- aminotransferaaasi/seerumi glutamüül-oksaloatsetaat-transaminaasi (ASAT/SGOT) tõus (3%) ja lipaasi tõus (3%).

Samaaegne 3. või 4. raskusastme ALAT/ASAT ja 3. või 4. raskusastme üldbilirubiini tõus esines kahel protsendil atasanaviiriga ravitud patsientidest.

d.Lapsed

Kliinilistes uuringutes said lapsed vanuses 3 kuud kuni < 18 aastat ravi atasanaviiriga keskmiselt

115 nädalat. Ohutusprofiil oli nendes uuringutes üldiselt võrreldav täiskasvanutel leituga. Lastel teatati nii esimese astme (23%) kui ka teise astme (1%) asümptomaatilisest atrioventrikulaarblokaadist. Kõige sagedasemaks laboratoorse näitaja muutuseks atasanaviiri saanud lastel oli üldbilirubiini suurenemine (≥ 2,6 korda ULN; aste 3...4), mida esines 45% patsientidest.

e.Muud patsientide erirühmad

Kaasneva B- ja/või C-hepatiidi viirusega nakatunud patsiendid

400 mg atasanaviiri üks kord ööpäevas saanud 1151 patsiendist 177 patsiendil oli kaasnev krooniline B- või C-hepatiit ja 300 mg atasanaviiri üks kord ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas saanud 655 patsiendist 97-l oli kaasnev krooniline B- või C-hepatiit. Kaasneva infektsiooniga patsientidel esines ravieelset transaminaaside tõusu suurema tõenäosusega kui patsientidel ilma kroonilise viirusliku hepatiidita. Erinevusi bilirubiini tõusu esinemissageduses nendel patsientidel ja viirusliku hepatiidita patsientidel ei täheldatud. Ravi käigus ilmnenud hepatiidi või transaminaaside tõusu esinemissagedus kaasneva infektsiooniga patsientidel oli võrreldav atasanaviiri sisaldanud ja võrdluseks olnud raviskeemi vahel (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Atasanaviiri ägeda üleannustamise kohta inimestel on vähe andmeid. Terved vabatahtlikud on võtnud kuni 1200 mg ühekordse annuse ilma et oleks ilmnenud ebasoovitavaid sümptomeid. Suuremat ravimi ekspositsiooni tinginud kõrgemate annuste kasutamisel võib täheldada indirektsest (mittekonjugeeritud) hüperbilirubineemiast tingitud ikterust (maksafunktsiooni näitajate muutusteta) või PR-intervalli pikenemist (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Atasanaviiri üleannustmise ravi peaks sisaldama üldisi toetavaid võtteid, sealhulgas eluliste näitajate, elektrokardiogrammi (EKG) ja patsiendi kliinilise seisundi jälgimist. Imendumata atasanaviiri eemaldamiseks, kui see on näidustatud, võib kutsuda esile oksendamise või teha maoloputuse. Aitamaks organismist eemaldada imendumata ravimit, võib manustada ka aktiivsütt. Atasanaviiri üleannustamise puhuks spetsiifilist vastumürki ei ole. Kuna atasanaviir metaboliseerub ulatuslikult maksas ning on olulisel määral seotud valkudega, on ebatõenäoline, et dialüüsist võiks olla olulist kasu selle ravimi eemaldamiseks.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: proteaasi inhibiitor, ATC-kood: J05AE08

ATAZANAVIR TEVA_1642733_SPC_164273324x1

Toimemehhanism: atasanaviir on asapeptiidne HIV-1 proteaasi inhibiitor (PI). Atasanaviir inhibeerib selektiivselt viirus-spetsiifilise viiraalse Gag-Pol proteiini valmistamist HIV-1 infitseeritud rakkudes, takistades nõnda küpsete viiruste teket ja teiste rakkude nakatumist.

Viirustevastane toime in vitro: atasanaviiril on HIV-1 vastane (sh kõik testitud tüved) ja HIV-2 vastane toime rakukultuuris.

Resistentsus

Retroviirusevastast ravi mittesaanud täiskasvanud patsiendid

Retroviirusevastast ravi mittesaanud patsientidel, kes kliinilistes uuringutes said ravi võimendamata atasanaviiriga, on I50L asendumine, vahel kombinatsioonis A71V muutusega, märgiks atasanaviirile resistentsest asendumisest. Resistentsus atasanaviirile varieerus 3,5...29-kordses tasemevahemikus, ilma et leiduks märke fenotüübilisest ristuvast resistentsusest teiste PI suhtes. Retroviirusevastast ravi mittesaanud patsientidel, kes kliinilistes uuringutes said ravi võimendatud atasanaviiriga, ei täheldatud I50L asendumist ühelgi patsiendil, kellel ravieelselt PI asendusi ei esinenud. N88S asendumist on täheldatud harva patsientidel, kellel ravi atasanaviiriga (kas koos ritonaviiriga või ilma) on viroloogiliselt ebaõnnestunud. Kuigi esinemisel koos teiste proteaasi asendumistega võib see kaasa aidata tundlikkuse vähenemisele atasanaviiri suhtes, ei põhjustanud kliinilistes uuringutes N88S mitte alati fenotüübilist resistentsust atasanaviirile ega omanud püsivat mõju kliinilisele efektiivsusele.

Tabel 3. De novo asendused ravi mittesaanud patsientidel, kellel ravi atasanaviiri + ritonaviiriga ebaõnnestus (uuring 138, 96 nädalat)

Esinemissagedus

De novo PI asendused (n=26)a

>20%

ei ole

10…20%

ei ole

aViroloogiliseks ebaõnnestumiseks klassifitseeritud muutunud genotüübiga patsientide arv (HIV RNA

400 koopiat/ml).

M184I/V asendust täheldati vastavalt 5-l atasanaviiri/ritonaviiri ravi saanud viroloogilise ebaõnnestumisega patsiendil 26-st ja 7-l lopinaviiri/ritonaviiri ravi saanud viroloogilise ebaõnnestumisega patsiendil 26-st.

Retroviirusevastast ravi saanud täiskasvanud patsiendid

Uuringutes 009, 043 ja 045 retroviirusevastast ravi saanud patsientidelt, kelle puhul oli tegemist viroloogilise ebaõnnestumisega atasanaviiri, atasanaviiri/ritonaviiri või atasanaviiri/sakvinaviiri sisaldanud ravi ajal, saadi 100 isolaati, mis olid muutunud resistentseks atasanaviiri suhtes.

Atasanaviiri või atasanaviiri/ritonaviiriga ravitud patsiendilt isoleeritud 60-st tüvest 18 (30%) puhul täheldati I50L fenotüüpi, mida eelnevalt kirjeldati ravi varem mittesaanud patsientidel.

Tabel 4. De novo asendused ravi saanud patsientidel, kellel ravi atasanaviiri + ritonaviiriga ebaõnnestus (uuring 045, 48 nädalat)

Esinemissagedus

De novo PI asendused (n=35) a,b

>

M36, M46, I54, A71, V82

20%

 

10...20%

L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90

aViroloogiliseks ebaõnnestumiseks klassifitseeritud muutunud genotüübiga patsientide arv (HIV RNA ≥ 400 koopiat/ml).

bKümnel patsiendil esines uuringu alguses fenotüübiline resistentsus atasanaviiri/ritonaviiri suhtes (taseme vahemik [FC] > 5,2). FC tundlikkus rakukultuuris loodusliku referentstüve suhtes määrati PhenoSenseTM meetodil (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA)

Mitte ükski neist de novo asendustest (vt tabel 4) ei ole spetsiifiline atasanaviirile ja võib näidata omandatud resistentsuse taasilmnemist uuringus 045 atasanaviiri + ritonaviiriga ravi saanud populatsioonil.

Retroviirusevastast ravi saanud patsientidel ilmneb resistentsus peamiselt eelnevalt kirjeldatud suurte ja väikeste proteaasi inhibiitoritele resistentsust põhjustavate mutatsioonide kogunedes.

ATAZANAVIR TEVA_1642733_SPC_164273325x1

Kliinilised tulemused

Retroviirusevastast ravi mittesaanud täiskasvanud patsiendid

Uuring 138 on rahvusvaheline randomiseeritud mitte-pimendatud paljukeskuseline prospektiivne uuring, milles võrreldi atasanaviiri/ritonaviiri (300 mg/100 mg üks kord ööpäevas) ja lopinaviiri/ritonaviiri (400 mg/100 mg kaks korda ööpäevas). Mõlemaid kasutati kombinatsioonis fikseeritud annuse tenofoviiri/emtritsitabiiniga (300 mg/200 mg tabletid üks kord ööpäevas).

48. nädala analüüsil selgus, et patsientidel, kelle HIV RNA oli < 50 koopiat/ml, oli ravi efektiivsus atasanaviiri/ritonaviiri harus võrreldav (mitte-halvemus) lopinaviiri/ritonaviiri harus täheldatuga (tabel 5).

96 ravinädala andmete analüüs näitas viirusevastase toime püsimist (tabel 5).

Tabel 5:

Efektiivsusnäitajad uuringus 138a

 

 

 

Parameeter

 

atasanaviir/ritonaviirb

 

Lopinaviir/ritonaviirc

 

 

(300 mg/100 mg

 

(400 mg/100 mg

 

 

üks kord ööpäevas)

 

kaks korda ööpäevas)

 

 

n=440

 

n=443

 

 

48. nädal

96. nädal

 

48. nädal

 

96. nädal

HIV RNA < 50 koopiat/ml,%

 

 

 

 

 

Kõik patsiendidd

 

 

Hinnanguline erinevus

 

48. nädal: 1,7% [-3,8%; 7,1%]

 

[95% CI]d

 

96. nädal: 6,1% [0,3%; 12,0%]

 

Protokollijärgne analüüse

 

 

 

 

(n=392f)

(n=352)

 

(n=372)

 

(n=331)

Hinnanguline erinevuse

 

48. nädal: -3% [-7,6%; 1,5%]

 

[95% CI]

 

 

96. nädal: 2,2% [-2,3%; 6,7%]

 

HIV RNA < 50 koopiat/ml,% vastavalt ravi alguse näitajateled

 

 

 

HIV RNA

 

 

 

 

 

 

 

< 100 000 koopiat/ml

82 (n=217)

75 (n=217)

 

81 (n=218)

 

70 (n=218)

≥ 100 000 koopiat/ml

74 (n=223)

74 (n=223)

 

72 (n=225)

 

66 (n=225)

CD4 arv

 

78 (n=58)

78 (n=58)

 

63 (n=48)

 

58 (n=48)

< 50 rakku/mm

 

 

 

 

 

 

50 kuni

 

76 (n=45)

71 (n=45)

 

69 (n=29)

 

69 (n=29)

< 100 rakku/mm

 

 

 

 

 

 

100 kuni

 

75 (n=106)

71 (n=106)

 

78 (n=134)

 

70 (n=134)

< 200 rakku/mm

 

 

 

 

 

 

≥ 200 rakku/mm

80 (n=222)

76 (n=222)

 

80 (n=228)

 

69 (n=228)

HIV RNA keskmine muutus ravi algusest, log10 koopiat/ml

 

 

 

Kõik patsiendid

-3,09 (n=397)

-3,21 (n=360)

 

-3,13 (n=379)

 

-3,19 (n=340)

CD4 keskmine muutus ravi algusest, rakku/mm

 

 

 

Kõik patsiendid

203 (n=370)

268 (n=336)

 

219 (n=363)

 

290 (n=317)

CD4 keskmine muutus ravi algusest, rakku/mm3 vastavalt ravi alguse näitajatele

 

HIV RNA

 

179 (n=183)

243 (n=163)

194 (n=183)

267 (n=152)

< 100 000 koopiat/ml

 

 

 

 

 

 

≥ 100 000 koopiat/ml

227 (n=187)

291 (n=173)

245 (n=180)

310 (n=165)

aUuringu alustamisel oli CD4 rakkude arv keskmiselt 214 rakku/mm3 (vahemik 2 kuni

810 rakku/mm) ja plasma HIV-1 RNA oli keskmiselt 4,94 log10 koopiat/ml (vahemik 2,6 kuni 5,88 log10 koopiat/ml).

bAtasanaviir/RTV koos tenofoviir/emtritsitabiiniga (fikseeritud annus 300 mg/200 mg tabletid üks kord ööpäevas).

cLopinaviir/RTV koos tenofoviir/emtritsitabiiniga (fikseeritud annus 300 mg/200 mg tabletid üks kord ööpäevas).

d Ravikavatsuslik (intent-to-treat) analüüs; puudunud väärtused võrdsustati ravi ebaõnnestumisega.

eProtokollijärgne analüüs: välja on arvatud mittelõpetanud ja patsiendid, kellel esines olulisi kõrvalekaldeid protokollist.

f Hinnatavate patsientide arv.

ATAZANAVIR TEVA_1642733_SPC_164273326x1

Andmed ritonaviiri ärajätmisest atasanaviiri võimendatud raviskeemist (vt ka lõik 4.4) Uuring 136 (INDUMA)

Avatud randomiseeritud võrdlusuuringus saavutati pärast 26...30-nädalast induktsioonfaasi (atasanaviir 300 mg + ritonaviir 100 mg üks kord ööpäevas ning kaks NRTI’d) võimendamata atasanaviiri 400 mg üks kord ööpäevas ja kahe NRTI kasutamisel 48-nädalase säilitusfaasi jooksul (n=87) sarnane viirusevastane toime nagu atasanaviiri + ritonaviiri ja kahe NRTI kasutamisel (n=85) HIV-infektsiooniga isikutel, kellel oli HIV replikatsioon täielikult alla surutud, mida hinnati patsientide protsendi järgi, kellel oli HIV RNA < 50 koopiat/ml: võimendamata atasanaviiri ja kahe NRTI puhul oli see 78% ning atasanaviiri + ritonaviiri ja kahe NRTI kasutamisel 75%.

Üheteistkümnel isikul (13%) võimendamata atasanaviiri rühmas ja kuuel isikul (7%) atasanaviiri + ritonaviiri rühmas tekkis viiruse hulga suurenemine. Neljal isikul võimendamata atasanaviiri rühmas ja kahel isikul atasanaviiri + ritonaviiri rühmas oli säilitusfaasi jooksul HIV RNA > 500 koopiat/ml. Ühelgi isikul kummaski rühmas ei tekkinud resistentsust proteaasi inhibiitorite suhtes. M184V asendus pöördtranskriptaasis, mis põhjustab resistentsust lamivudiini ja 29 emtritsitabiini suhtes, leiti kahel isikul võimendamata atasanaviiri rühmas ja ühel isikul atasanaviiri + ritonaviiri rühmas.

Võimendamata atasanaviiri rühmas esines vähem ravi katkestamisi (1 vs. 4 isikut atasanaviiri + ritonaviiri rühmas). Võimendamata atasanaviiri rühmas esines vähem hüperbilirubineemiat ja ikterust kui atasanaviiri + ritonaviiri rühmas (vastavalt 18 ja 28 isikut).

Retroviirusevastast ravi saanud täiskasvanud patsiendid

Uuring 045 on randomiseeritud mitmekeskuseline uuring, milles atasanaviiri/ritonaviiri (300/100 mg üks kord ööpäevas) võrreldakse atasanaviiri/sakvinaviiri (400/1200 mg üks kord ööpäevas) ja lopinaviiri/ritonaviiri kombinatsioonpreparaatidega (400/100 mg kaks korda päevas) ning kus iga haru oli kombinatsioonis tenofoviiri (vt lõigud 4.5 ja 4.8) ja ühe nukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitoriga patsiendil, kellel olid viroloogiliselt ebaõnnestunud vähemalt kaks või enam raviskeemi, mis sisaldasid vähemalt üht proteaasi inhibiitorit, nukleosiidset pöördtranskriptaasi inhibiitorit ja mitte-nukleosiidset pöördtranskriptaasi inhibiitorit. Randomiseeritud patsientidel oli eelneva retroviirusevastase ravi keskmine pikkus 138 nädalat proteaasi inhibiitori, 281 nädalat nukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitori ja 85 nädalat mitte-nukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitori puhul. Uuringut alustades sai 34% patsiente proteaasi inhibiitorit ja 60% mitte-nukleosiidset pöördtranskriptaasi inhibiitorit. Neli või enam proteaasi inhibiitori asendumisest L10, M46, I54, V82, I84 ja L90 esines 15-l patsiendil 120-st (13%) atasanaviiri/ritonaviiri harus ning 17-l patsiendil 123-st (14%) lopinaviiri/ritonaviiri harus. Vähema kui kahe nukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitori asendumisega tüvi esines 32%-l uuringu patsientidest.

Uuringu esmaseks tulemusnäitajaks oli keskmine HIV RNA muutus ravieelsest keskmiselt 48.-ks ravinädalaks (tabel 6).

Tabel 6: Efektiivsusnäitajad 48.a ja 96. nädalal (uuring 045)

Parameeter

ATV/RTVb

 

LPV/RTVc

 

Keskmine ajaline

 

(300 mg/100 mg

(400 mg/100 mg

muutus

 

 

üks kord ööpäevas)

kaks korda ööpäevas)

ATV/RTV-LPV/RTV

 

n=120

 

n=123

 

[97,5% CId]

 

 

48. nädal

96. nädal

48. nädal

96. nädal

48. nädal

96. nädal

HIV RNA keskmine muutus ravi algusest, log10 koopiat/ml

 

 

Kõik

-1,93

-2,29

-1,87

-2,08

0,13

0,14

patsiendid

(n=90e)

(n=64)

(n=99)

(n=65)

[-0,12;

[-0,13;

 

 

 

 

 

0,39]

0,41]

HIV RNA < 50 koopiat/ml,%f (ravivastusega/hinnatav)

 

 

 

Kõik

36 (43/120)

32 (38/120)

42 (52/123)

35 (41/118)

NA

NA

patsiendid

 

 

 

 

 

 

HIV RNA <50 koopiat/ml vastavalt ravi alguse PI asenduselef, g, % (ravivastusega/hinnatav)

0...2

(28/63)

41 (26/63)

(32/57)

(26/54)

NA

NA

(2/11)

9 (1/11)

(6/16)

(5/15)

NA

NA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥ 4

27 (12/45)

24 (11/45)

28 (14/50)

20 (10/49)

NA

NA

CD4 keskmine muutus ravi algusest, rakku/mm

 

 

 

Kõik

110 (n=83)

122 (n=60)

121 (n=94)

154 (n=60)

NA

NA

patsiendid

 

 

 

 

 

 

aRavi alguses oli CD4 rakkude keskmine arv 337 rakku/mm3 (vahemik: 14 kuni 1543 rakku/mm) ja plasma HIV1 RNA keskmine tase oli 4,4 log10 koopiat/ml (vahemik: 2,6 kuni 5,88 log10 koopiat/ml).

bATV/RTV koos tenofoviir/emtritsitabiiniga (fikseeritud annus 300 mg/200 mg tabletid üks kord päevas).

c LPV/RTV koos tenofoviir/emtritsitabiiniga (fikseeritud annus 300 mg/200 mg tabletid üks kord päevas).

d Usaldusvahemik.

e Hinnatavate patsientide arv.

f Ravikavatsuslik (intent-to-treat) analüüs, puudunud väärtused võrdsustati ravi ebaõnnestumisega. Ravivastuse saanud patsiendid LPV/RTV rühmas, kes lõpetasid ravi enne 96. nädalat, on välja arvatud 96. nädala analüüsist. Patsientide osakaal, kellel HIV RNA < 400 koopiat/ml, oli 48. ja 96. nädalal vastavalt 53% ja 43% ATV/RTV rühmas ning 54% ja 46% LPV/RTV rühmas.

g Näidatud asendused hõlmavad kõiki muudatusi positsioonides L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, ja L90 (0 kuni 2, 3, 4 või rohkem) ravi alguses.

NA = ei kohaldata.

48-nädalase raviga olid keskmised muutused HIV RNA tasemetes sarnased (mitte-inferioorsed) atasanaviiri/ritonaviiri ja lopinaviiri/ritonaviiri rühmades. Väärtused olid püsivad erinevates analüüsides (saavutatud erinevus 0,11; 97,5% usalduvusvahemik [-0,15; 0,36]). Kui analüüsis arvestati ainult ravi saanud patsiente, jättes arvestamata puudunud väärtused, oli patsientide osakaal HIV RNA väärtustega < 400 koopiat/ml (< 50 koopiat/ml) atasanaviiri/ritonaviiri harus ja lopinaviiri/ritonaviiri harus vastavalt 55% (40%) ja 56% (46%).

HIV RNA keskmine muutus 96. nädalal atasanaviiri/ritonaviiri ja lopinaviiri/ritonaviiri harudes tõestas uuritava ravimi mitte-inferioorsust uuringu lõpetanud patsientidel. Sarnased tulemused saadi ka ravikavatsuse alusel tehtud analüüsis, kui patsiendi lõpliku ravitulemusena arvestati viimast teostatud mõõtmist. Ravivastuse saanud patsientide hulgas, välja arvatud juhud, kui andmed puudusid, moodustasid patsiendid, keda raviti atasanaviiri/ritonaviiriga ja HIV RNA oli < 400 koopiat/ml

(< 50 koopiat/ml), proportsionaalselt 84% (72%) ning lopinaviiri/ritonaviiri puhul 82% (72%). Oluline on märkida, et 96. nädala analüüsi põhjal jätkas ravi 48% patsientidest.

Atasanaviir/sakvinaviir oli ilmselt inferioorne võrreldes lopinaviir/ritonaviir haruga.

Lapsed

Atasanaviiri farmakokineetika, ohutuse, talutavuse ja efektiivsuse hinnangud põhinevad avatud mitmekeskuselisest kliinilisest uuringust PACTG 1020A saadud andmetel, milles osalesid patsiendid vanuses 3 kuust kuni 21 aastani. Kokku said selles uuringus 182 last (81 retroviirusevastast ravi mittesaanud ja 101 retroviirusevastast ravi saanud) atasanaviiri üks kord ööpäevas (kapslite või pulbritena), koos ritonaviirifa või ilma, kombinatsioonis kahe NRTI-ga.

Sellest uuringust saadud kliinilised andmed on ebapiisavad, et soovitada atasanaviiri kasutamist (kas koos ritonaviiriga või ilma) lastele vanuses alla 6 aasta.

Tabelis 7 on toodud efektiivsuse andmed nende 41 lapse kohta vanuses 6 kuni < 18 aastat, kes said atasanaviiri kapsleid koos ritonaviiriga. Ravi mittesaanud laste keskmine CD4 rakkude arv ravi alguses oli 344 rakku/mm3 (vahemik: 2 kuni 800 rakku/mm) ja keskmine HIV1 RNA plasmas ravi alguses oli 4,67 log10 koopiat/ml (vahemik: 3,70 kuni 5,00 log10 koopiat/ml). Ravi saanud laste keskmine CD4 rakkude arv ravi alguses oli 522 rakku/mm3 (vahemik: 100 kuni 1157 rakku/mm) ja keskmine HIV1 RNA plasmas ravi alguses oli 4,09 log10 koopiat/ml (vahemik: 3,28 kuni 5,00 log10 koopiat/ml).

Tabel 7: Efektiivsusnäitajad (lapsed vanuses 6 aastat kuni < 18 aastat) 48. nädalal (uuring PACTG 1020A)

ATAZANAVIR TEVA_1642733_SPC_164273328x1

 

Ravi mittesaanud

Ravi saanud

 

atasanaviiri kapslid/ritonaviir

atasanaviiri kapslid/ritonaviir

Parameeter

(300 mg/100 mg üks kord ööpäevas)

(300 mg/100 mg üks kord ööpäevas)

 

n=16

n=25

HIV RNA < 50 koopiat/ml (%)a

 

Kõik patsiendid

81 (13/16)

24 (6/25)

HIV RNA < 400 koopiat/ml (%)a

 

Kõik patsiendid

88 (14/16)

32 (8/25)

CD4 keskmine muutus ravi algusest, koopiat/mm

 

Kõik patsiendid

293 (n=14b)

229 (n=14b)

HIV RNA < 50 koopiat/ml vastavalt ravi alguse PI asendustele (%)c

(ravivastusega/hinnatavd)

 

0...2

NA

27 (4/15)

NA

-

≥ 4

NA

0 (0/3)

a Ravikavatsuslik (intent-to-treat) analüüs, puudunud väärtused võrdsustati ravi ebaõnnestumisega. b Hinnatavate patsientide arv.

c PI oluline: L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY,I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; PI vähene: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.

d Sh ravieelse resistentsusega patsiendid. NA = ei kohaldata.

Laste kohta on väga vähe andmeid. Olemasolevad andmed viitavad, et atasanaviir kombinatsioonis ritonaviiriga ei ole efektiivne varem ravi saanud lastel isegi väga väheste PI mutatsioonide (<3) korral.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada atasanaviiri kõvakapslitega läbi viidud uuringute tulemused laste kõigi alarühmade kohta immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) nakkuse näidustuse korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Atasanaviiri farmakokineetikat on uuritud tervetel täiskasvanud vabatahtlikel ja HIV-infektsiooniga patsientidel; nende kahe rühma vahel täheldati olulisi erinevusi. Atasanaviiri farmakokineetika on pigem mittelineaarne.

Imendumine: HIV-positiivsetel patsientidel teostatud uuringus (n=33, kombineeritud uuringud) 300 mg atasanaviiriga üks kord ööpäevas ja 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas andis korduv

manustamine koos toiduga atasanaviiri geomeetrilised keskmised (CV%): Cmax 4466 ng/ml (42%), aeg kuni Cmax-ni ligikaudu 2,5 tundi. Atasanaviiri Cmin ja AUC geomeetrilised keskmised (CV%) olid vastavalt 654 ng/ml (76%) ja 4418 ng•h/ml (51%).

HIV-infektsiooniga patsientidel (n=13) saadi atasanaviiri korduval manustamisel annuses 400 mg (ilma ritonaviirita) üks kord ööpäevas koos toiduga geomeetriliseks keskmiseks (CV%) atasanaviiri Cmax väärtuseks 2298 (71) ng/ml; maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aeg oli ligikaudu 2,0 tundi. Geomeetrilised keskmised atasanaviiri Cmin ja AUC väärtused olid vastavalt 120 (109) ng/ml ja 14874 (91) ng•h/ml.

Toidu mõju: atasanaviiri ja ritonaviiri manustamine koos toiduga optimiseerib atasanaviiri biosaadavust. Atasanaviiri 300 mg ja ritonaviiri 100 mg ühekordse annuse manustamine koos kerge einega andis atasanaviiri 33% AUC suurenemise ja 40% nii Cmax kui ka 24 tunni kontsentratsiooni suurenemise võrreldes manustamisega tühja kõhuga. Manustamine koos rasvarikka toiduga ei mõjutanud atasanaviiri AUC-d võrrelduna manustamisega tühja kõhuga ja Cmax oli 11% väärtusest, mis saadi manustamisel tühja kõhuga. Manustamisel koos rasvarikka toiduga suurenes 24 tunni kontsentratsioon ligikaudu 33% pikenenud imendumise tõttu; keskmine Tmax suurenes 2,0 tunnilt 5,0 tunnini. Atasanaviiri manustamine koos ritonaviiriga kas kerge või rasvarikka einega vähendas

AUC ja Cmax varieeruvuskoefitsienti ligikaudu 25% võrreldes manustamisega tühja kõhuga. Vähendamaks varieeruvust ja parandamaks biosaadavust tuleb atasanaviiri võtta söögi ajal.

Jaotumine: atasanaviir seondub kontsentratsioonivahemikus 100...10 000 ng/ml ligikaudu 86% ulatuses inimese seerumi valkudega. Atasanaviir seondub nii happelise alfa-1-glükoproteiini (AAG) kui ka albumiinga samasuguses ulatuses (vastavalt 89% ja 86% 1000 ng/ml juures). Üks kord päevas 400 mg atasanaviiri korduvate annuste manustamisel koos kerge einega 12 nädala kestel HIV- infektsiooniga patsientidele oli atasanaviir määratav ka liikvoris ja spermas.

Metabolism: inimesel ja in vitro uuringutes inimese maksa mikrosoomidel on näidatud, et atasanaviir metaboliseerub peamiselt CYP3A4 isosüümi vahendusel oksügeniseeritud metaboliitideks. Metaboliidid erituvad seejärel sapiga nii vabal kujul kui ka glükuroniid-metaboliidina. Täiendavad vähemolulised metaboolsed rajad on N-dealküleerimine ja hüdrolüüs. Plasmas on kirjeldatud kahte atasanaviiri ebaolulist metaboliiti. Kumbki neist ei evi in vitro viirusevastast toimet.

Eritumine: pärast C-atasanaviiri ühekordse 400 mg annuse manustamist oli 79% ja 13% kogu radioaktiivsusest määratav vastavalt väljaheites ja uriinis. Muutumatu ravimi osatähtsus väljaheites ja uriinis oli vastavalt 20% ja 7% manustatud annusest. Muutumatu ravimi keskmine ekskretsioon uriiniga oli 7% pärast 800 mg manustamist üks kord päevas 2 nädala jooksul. HIV infektsiooniga täiskasvanud patsientidel (n=33, kombineeritud uuringud) oli annustevahelise intervalli tasakaaluseisundis atasanaviiri keskmine poolväärtusaeg 12 tundi (pärast 300 mg manustamist üks kord ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas, koos kerge einega).

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus: tervetel isikutel eritub ligikaudu 7% atasanaviiri manustatud annusest neerude kaudu muutumatul kujul. Puuduvad farmakokineetilised andmed atasanaviiri manustamisest koos ritonaviiriga neerupuudulikkusega patsientidele. Atasanaviiri (ilma ritonaviirita) on uuritud raske neerukahjustusega täiskasvanud patsientidel (n=20) korduva annusega 400 mg üks kord päevas, sealhulgas ka hemodialüüsi saavatel patsientidel. Kuigi neis uuringutes olid mõned piirangud (st ei uuritud seostumata ravimi kontsentratsioone), ilmnes hemodialüüsi saavatel patsientidel farmakokineetiliste parameetrite vähenemine 30% kuni 50% võrrelduna normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Selle vähenemise mehhanism ei ole teada (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksakahjustus: atasanaviir metaboliseerub ja elimineerub peamiselt maksa vahendusel. Atasanaviiri (ilma ritonaviirita) on uuritud mõõduka kuni raske maksakahjustusega täiskasvanud isikutel (14 kuulusid Child-Pugh klassi B ja 2 Child-Pugh klassi C) pärast ühekordse 400 mg annuse manustamist. Keskmine AUC(0-∞) oli 42% suurem maksafunktsiooni häirega patsientidel kui tervetel isikutel. Atasanaviiri keskmine poolväärtusaeg maksakahjustusega isikutel oli 12,1 tundi võrreldes 6,4 tunniga tervetel isikutel. Maksakahjustuse mõju atasanaviiri farmakokineetikale pärast 300 mg annuse manustamist koos ritonaviiriga ei ole uuritud. Atasanaviiri kontsentratsioon manustatuna nii koos kui ilma ritonaviirita arvatakse suurenevat, kui seda manustatakse keskmise või raske maksatalitluse häirega patsiendile (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4).

Vanus/sugu: atasanaviiri farmakokineetika uuring on teostatud 59 tervel mees- ja naissoost isikul (29 noort, 30 eakat). Vanusest või soost sõltuvaid kliiniliselt olulisi erinevusi farmakokineetikas ei täheldatud.

Rass: kliiniliste uuringute II faasis osalenute populatsiooni farmakokineetika analüüsil ei sedastatud rassist sõltuvaid erinevusi atasanaviiri farmakokineetikas.

Rasedus:

Atasanaviiri kapsleid koos ritonaviiriga saanud HIV nakkusega rasedate naiste farmakokineetika andmed on toodud tabelis 8.

Tabel 8: Püsikontsentratsiooni farmakokineetika atasanaviiri kasutamisel koos ritonaviiriga HIV nakkusega rasedatel naistel (manustamisel koos toiduga)

ATAZANAVIR TEVA_1642733_SPC_164273330x1

 

atasanaviir (300 mg) koos ritonaviiriga (100 mg)

Farmakokineetiline

2. trimester

3. trimester

sünnitusjärgselta

parameeter

(n=9)

(n=20)

(n=36)

Cmax ng/ml

3729,09

3291,46

5649,10

Geomeetriline keskmine

(39)

(48)

(31)

(CV%)

 

 

 

AUC ng•h/ml

34399,1

34251,5

60532,7

Geomeetriline keskmine

(37)

(43)

(33)

(CV%)

 

 

 

Cmin ng/mlb

663,78

668,48

1420,64

Geomeetriline keskmine

(36)

(50)

(47)

(CV%)

 

 

 

aAtasanaviiri tippkontsentratsioon ja AUC-d olid ligikaudu 26...40% kõrgemad sünnitusjärgsel perioodil (4...12 nädalat) võrreldes sellega, mida täheldati varasemalt HIV nakkusega mitterasedatel patsientidel. Atasanaviiri plasmakontsentratsiooni miinimumid olid sünnitusjärgsel perioodil

ligikaudu 2 korda kõrgemad sellest, mida täheldati varasemalt HIV nakkusega mitterasedatel patsientidel.

b Cmin on kontsentratsioon 24 tundi pärast manustamist.

Lapsed

Võrreldes täiskasvanutega on atasanaviiri farmakokineetika lastel suurema absorptsioonimääraga. Noorematel lastel on suundumus veidi suuremale kliirensile arvestatuna kehakaalu kohta. Selle tulemusena on täheldatav suurem erinevus maksimaalse ja minimaalse kontsentratsiooni vahel. Soovitatud annuste kasutamisel on lastel AUC väärtuste geomeetriline keskmine eeldatavasti sarnane täiskasvanutel täheldatuga, kuid Cmax on kõrgema geomeetrilise keskmisega (13...17%) ja Cmin madalama geomeetrilise keskmisega (kuni 30%). Väikelastel on farmakokineetiliste parameetrite varieeruvus suurem.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Hiirtel, rottidel ja koertel teostatud korduvtoksilisuse uuringutes piirdusid atasanaviirist sõltuvad ilmingud üldiselt maksaga ja ilmnesid üldiselt minimaalse kuni vähese seerumi bilirubiini ja maksaensüümide tõusu, maksarakkude vakuolisatsiooni ja hüpertroofia ning ainult emastel hiirtel ka üksikute maksarakkude nekroosina. Maksamuutustega seostuvad muutused hiirtel (isastel), rottidel ja koertel ilmnesid süsteemse ekspositsiooni korral, mis on vähemalt võrdne inimesel saadavaga, kui 400 mg manustatakse üks kord päevas. Atasanaviiri ekspositsioon, mis emastel hiirtel põhjustas üksikute maksarakkude nekroosi, oli 12-kordne võrreldes ekspositsiooniga, mis saadakse 400 mg manustamisel inimesele üks kord päevas. Seerumi kolesterooli ja glükoosi sisalduse minimaalne kuni vähene suurenemine esines rottidel, kuid mitte hiirtel ega koertel.

In vitro uuringutes inimese kloonitud südamerakkude kaaliumikanalid (hERG) inhibeeritakse 15% ulatuses atasanaviiri kontsentratsiooni (30 µM) juures, mis vastab 30-kordsele vaba ravimi kontsentratsioonile Cmax juures inimesel. Uuringus jänese Purkinje kiududega suurendas sarnane atasanaviiri kontsentratsioon toime võimalikku kestust (APD) 13% võrra. Muutused elektrokardiograafias (siinusbradükardia, PR intervalli pikenemine, QT intervalli pikenemine ja QRS- kompleksi laienemine) esinesid ainult esialgses 2-nädalases suukaudse toksilisuse uuringus koertel. Järgnevates 9-kuulises toksilisuse uuringus koertel ei täheldatud ravimist sõltuvaid elektrokardiograafilisi muutusi. Nende mittekliiniliste andmete kliiniline tähendus ei ole selge. Ravimi võimalikku mõju inimese südamele ei saa välistada (vt lõigud 4.4 ja 4.8). PR-aja pikenemise võimalusega tuleks arvestada üleannustamise korral (vt lõik 4.9).

Rottidel teostatud fertiilsuse ja varajase embrüonaalse arengu uuringus muutis atasanaviir indlemistsüklit, mõjutamata paaritumist ja fertiilsust. Rottidel ja jänestel ei täheldatud teratogeenset toimet ka tiinele loomale toksiliste annuste juures. Tiinetel jänestel täheldati ulatuslikke mao- ja soolekahjustusi surnud või surevatel isenditel, kui emasloomadele manustati 2 ja 4 korda maksimaalset annust ületavaid annuseid otsustavas embrüoarengu uuringus. Rottide pre- ja postnataalse arengu hindamisel tingis atasanaviir mööduva poegade kehakaalu alanemise emale

toksiliste annuste manustamisel. Atasanaviiri süsteemne ekspositsioon emasloomale toksilise annuse juures oli vähemalt võrdne või veidi kõrgem kui see, mis saadakse inimesele 400 mg manustamisel üks kord päevas.

Atasanaviir ei avaldanud toimet Ames’i tagasi-mutatsiooni katses, kuid indutseeris in vitro kromosoomide aberratsioone nii metaboolse aktivatsiooni puudumisel kui olemasolul. Atasanaviir ei indutseerinud rottidel in vivo mikrotuumade teket luuüdis, DNA kahjustust duodeenumis (comet test) või kavandamata DNA parandusi maksas plasma ja koe kontsentratsiooni juures, mis ületas in vitro klastogeense.

Hiirtel ja rottidel teostatud pikaajalises kartsinogeensuse uuringus märgati ainult emastel hiirtel healoomuliste maksaadenoomide sagenemist. Beniigse maksaadenoomi sagenemine emastel hiirtel oli tõenäoliselt sekundaarne maksa tsütotoksilistele muutusele, mis manifesteerusid üksikute rakkude nekroosina ja arvatakse olevat mitte asjasse puutuv inimestele kavatsetava terapeutilise ekspositsiooni juures. Rottidel ega isastel hiirtel ei esinenud tuumorit tekitavat toimet.

Atasanaviir suurendas veise sarvkesta hägusust in vitro silmaärrituse uuringus viidates, et see võib ärritada silma sellega otsese kokkupuute korral.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Kapsli sisu:

Krospovidoon

Laktoosmonohüdraat

Magneesiumstearaat

Kapsli kest:

Želatiin Indigokarmiin (E132) Titaandioksiid (E171)

Punane raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172)

Trükitint:

Šellak

Must raudoksiid (E172) Propüleenglükool (E1520) Kontsentreeritud ammoniaagilahus (28%)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

OPA/alumiinium/PVC-alumiinium blistrid.

Pakendis on 30, 30x1, 60 või 90 kapslit.

Valged HDPE pudelid lastekindla polüpropüleenist korgiga.

Pakendis on 30 või 3x30 kapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks <ja käsitlemiseks>

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

TEVA B.V.

Swensweg 5

Haarlem, 2031 GA

Holland

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 10.12.2015.

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

November 2016