Puudub Eestis kehtiv müügiluba või meil ei ole andmeid veel

Atazanavir teva - kõvakapsel (300mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

ATC Kood: J05AE08

Toimeaine: atasanaviir

Tootja: Teva B.V.

Artikli sisukord

Lehekülg 3 / 3

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Atazanavir Teva, 300 mg kõvakapslid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kõvakapsel sisaldab atasanaviirsulfaati koguses, mis vastab 300 mg atasanaviriile. INN: Atazanavirum

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Üks 300 mg kapsel sisaldab 134,4 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Kõvakapsel

Atazanavir Teva 300 mg kõvakapslid on läbipaistmatud kapslid suurusega 00, mille üldpikkus suletuna on 23,3 ± 0,3 mm. Kapslikaas on punane ja kapslikeha on sinine. Kapslikehale on musta tindiga trükitud „300“. Kapsli sees on helekollane pulber.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Atasanaviir kombinatsioonis väikeses annuses ritonaviiriga ja teiste retroviirusevastaste ravimitega on näidustatud HIV-1 nakkuse raviks täiskasvanutel ja 6-aastastel ning vanematel lastel.

Täiskasvanud patsientidelt saadud viroloogiliste ja kliiniliste andmete alusel ei ole eeldatavasti kasu patsientidele, kes on infitseeritud mitme proteaasi inhibiitori suhtes resistentsete viirusetüvedega (≥ 4 PI mutatsiooni). Laste,kohta vanuses 6 aastat kuni 18 aastani, on väga vähe andmeid (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Atasanaviiri kasuks otsustamine peab põhinema eelnevalt retroviirusevastast ravi saanud täiskasvanute ja laste viirusresistentsuse määramise tulemustel ja varasemal ravil (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Ravi võib alustada vaid HIV-infektsiooni ravile spetsialiseerunud arst.

Täiskasvanud: Atazanavir Teva kapslite soovitatav annus on 300 mg üks kord ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas, mis võetakse koos söögiga. Ritonaviiri kasutatakse atasanaviiri farmakokineetika võimendamiseks (vt lõigud 4.5 ja 5.1). (Vt ka lõik 4.4 „Ritonaviiri ärajätmine ainult piiravatel tingimustel“)

Lapsed

Lapsed (vanuses 6 aastat kuni 18 aastani): Atazanavir Teva kapslite annus lastele sõltub kehakaalust nagu näidatud Tabelis 1. See ei tohi ületada täiskasvanute soovitatavat annust. Atazanavir Teva kapsleid peab võtma koos ritonaviiriga ning need tuleb manustada koos toiduga.

Tabel 1:	Atazanavir Teva kapslite ja ritonaviiri annused lastele (vanuses 6 aastat kuni
	18 aastani)
Kehakaal (kg)		Atazanavir Teva annus	Ritonaviiri annus
		üks kord ööpäevas	üks kord ööpäevasa
15…< 20		150 mg	100 mgb
20…< 40		200 mg	100 mg
vähemalt40		300 mg	100 mg

aRitonaviiri kapslid, tabletid või suukaudne lahus.

bLastel kehakaaluga 15...20 kg, kes ei suuda neelata ritonaviiri kapsleid/tablette, võib kasutada ritonaviiri suukaudset lahust annuses mitte vähem kui 80 mg ja mitte rohkem kui 100 mg.

Olemasolevad andmed ei toeta atasanaviiri kasutamist koos väikese annuse ritonaviiriga lastel kehakaaluga alla 15 kg.

Lapsed (alla 6-aastased): atasanaviiri ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 3 kuud kuni 6 aastat ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda. Ohutuskaalutlustel, eeskätt võimaliku kernikteruse riski tõttu, ei tohi Atazanavir Teva’t kasutada alla 3 kuu vanustel lastel.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustusega patsiendid: annust ei ole vaja kohandada. Atazanavir Teva’t koos ritonaviiriga ei ole soovitatav kasutada hemodialüüsi saavatel patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustusega patsiendid: Atasanaviiri ja ritonaviiri kasutamist maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud. Kerge maksakahjustusega patsientidel tuleb Atazanavir Teva’t koos ritonaviiriga kasutada ettevaatusega. Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel ei tohi Atazanavir Teva’t koos ritonaviiriga kasutada (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Kui ritonaviir jäetakse ära esialgsest soovitatud ritonaviiriga võimendatud raviskeemist (vt lõik 4.4), võib võimendamata atasanaviiri kerge maksakahjustuse korral kasutada annuses 400 mg, ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel vähendatud annuses 300 mg üks kord ööpäevas koos toiduga (vt lõik 5.2). Võimendamata atasanaviiri ei tohi kasutada raske maksakahjustusega patsientidel.

Rasedus ja sünnitusjärgne periood

Raseduse teine ja kolmas trimester:

Atazanavir Teva 300 mg koos 100 mg ritonaviiriga ei pruugi tagada atasanaviiri piisavat ekspositsiooni, eriti kui atasanaviiri või kogu raviskeemi efektiivsus on vähenenud resistentsuse tõttu. Piiratud hulga andmete ning patsientidevaheliste erinevuste tõttu võib raseduse ajal adekvaatse ekspositsiooni tagamiseks kaaluda terapeutilist ravimikontsentratsiooni jälgimist (Therapeutic Drug Monitoring, TDM).

Atasanaviiri ekspositsiooni edasise vähenemise riski võib oodata siis, kui atasanaviiri manustatakse koos ravimitega, mis teadaolevalt vähendavad selle ekspositsiooni (nt tenofoviir või H-retseptorite antagonistid).

-Kui tenofoviiri või H-retseptorite antagonisti kasutamine on vajalik, tuleb kaaluda annuse suurendamist (atasanaviir 400 mg/100 mg ritonaviiri) koos TDM rakendamisega (vt lõigud 4.6 ja 5.2).

-Atazanavir Teva’t koos ritonaviiriga ei ole soovitatav kasutada rasedatel patsientidel, kes saavad

nii tenofoviiri kui ka H-retseptorite antagonisti. (Vt ka lõik 4.4 „Ritonaviiri ärajätmine ainult piiravatel tingimustel“).

Sünnitusjärgne periood:

Kui raseduse teisel ja kolmandal trimestril võis atasanaviiri ekspositsioon väheneda, siis pärast sünnitust võib see kahe kuu jooksul suureneda (vt lõik 5.2). Seetõttu tuleb patsiente sünnitusjärgselt hoolikalt jälgida võimalike kõrvaltoimete suhtes.

-Selle aja jooksul peavad sünnitusjärgsed patsiendid järgima neidsamu annustamissoovitusi nagu mitterasedad patsiendid, kaasa arvatud soovitused teadaolevalt atasanaviiri ekspositsiooni mõjutavate ravimite samaaegseks kasutamiseks (vt lõik 4.5).

Manustamisviis: suukaudne. Kapslid tuleb neelata tervena.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Atasanaviir on vastunäidustatud raske maksapuudulikkusega patsientidel (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2). Atasanaviir koos ritonaviiriga on vastunäidustatud mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2).

Atasanaviiri samaaegne kasutamine koos simvastatiini või lovastatiiniga on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).

Rifampitsiini samaaegne kasutamine koos atasanaviiriga on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).

Manustamine koos PDE5 inhibiitori sildenafiiliga, kui seda kasutatakse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni näidustusel, on vastunäidustatud (vt lõik 4.5). Manustamine koos sildenafiiliga, kui seda kasutatakse erektsioonihäirete näidustusel: vt lõigud 4.4 ja 4.5.

Atasanaviiri ei tohi kombineerida ravimitega, mis on tsütokroom P450 CYP3A4 isovormi substraadid ja millel on kitsas terapeutiline vahemik (nt kvetiapiin, alfusosiin, astemisool, terfenadiin, tsisapriid, pimosiid, kinidiin, bepridiil, triasolaam, suukaudne midasolaam (hoiatus parenteraalselt manustatava midasolaami kohta vt lõik 4.5) ning tungaltera alkaloidide, eeskätt ergotamiini, dihüdroergotamiini, ergonoviini ja metüülergonoviiniga (vt lõik 4.5).

Atasanaviiri ei tohi kasutada kombinatsioonis toodetega, mis sisaldavad lihtnaistepuna ürti (Hypericum perforatum) (vt lõik 4.5).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kuigi on tõestatud, et efektiivne viiruse mahasurumine retroviirusevastase raviga vähendab oluliselt viiruse seksuaalsel teel ülekandumise riski, ei saa vähest riski siiski välistada. Tuleb rakendada ettevaatusabinõusid viiruse ülekandumise vältimiseks vastavalt riiklikele juhistele.

Atasanaviiri manustamist koos ritonaviiri annustega, mis ületavad 100 mg üks kord ööpäevas, ei ole kliiniliselt uuritud. Suuremate ritonaviiri annuste kasutamine võib mõjutada atasanaviiri ohutusprofiili (kardioloogilised toimed, hüperbilirubineemia) ning ei ole seetõttu soovitatav. Ainult siis, kui atasanaviiri/ritonaviiri manustatakse samaaegselt efavirensiga, võib kaaluda ritonaviiri annuse suurendamist kuni annuseni 200 mg üks kord ööpäevas. Sel juhul peab olema tagatud põhjalik kliiniline jälgimine (vt allpool lõik „Koostoimed teiste ravimitega“).

Kaasnevate haigustega patsiendid

Maksakahjustus: atasanaviir metaboliseerub peamiselt maksas ning maksakahjustusega patsientidel on täheldatud plasmakontsentratsioonide suurenemist (vt lõigud 4.2 ja 4.3). Atasanaviiri efektiivsust ja ohutust olulise kaasneva maksahaigusega patsientidel ei ole uuritud. Kombineeritud retroviirusevastast ravi saavatel kroonilise B- või C-hepatiidiga patsientidel on suurenenud risk raskete ja potentsiaalselt eluohtlike maksa kõrvaltoimete tekkeks. B- või C-hepatiidi korral kasutatavate viirusevastaste ravimite samaaegsel kasutamisel tuleb tutvuda vastavate ravimi omaduste kokkuvõtetega (vt lõik 4.8).

Maksafunktsiooni häirete võimalus on suurem olemasoleva maksahaigusega, sh aktiivse kroonilise hepatiidiga patsientidel, kes saavad kombineeritud retroviirusevastast ravi. Neid patsiente tuleb jälgida vastavalt ravistandarditele. Maksahaiguse süvenemise tunnuste ilmnemisel sellistel patsientidel tuleb kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist.

Neerukahjustus: neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annuseid kohandada. Atasanaviiri ja ritonaviiri kombinatsiooni ei ole siiski soovitatav kasutada hemodialüüsi saavatel patsientidel (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

QT-intervalli pikenemine: atasanaviiri kliinilistes uuringutes on täheldatud asümptomaatilist PR- intervalli pikenemist. PR-intervalli pikenemist indutseerivate ravimite kasutamine nõuab ettevaatust. Teadaoleva erutusjuhtehäirega patsientidel (teise astme või raskem atrioventrikulaarblokaad või Hisi kimbu blokaad) nõuab atasanaviiri kasutamine ettevaatust ning seda võib määrata ainult tingimusel, et oodatav kasu ületab võimaliku riski (vt lõik 5.1). Eriline ettevaatus on vajalik atasanaviiri manustamisel koos ravimitega, mis potentsiaalselt pikendavad QT-intervalli ja/või patsientide puhul, kellel esinevad riskitegurid (bradükardia, kaasasündinud pikenenud QT-intervall, elektrolüütide tasakaalu häired (vt lõigud 4.8 ja 5.3).

Hemofiiliaga patsiendid: proteaasi inhibiitoritega ravitud A- ja B-hemofiiliaga patsientidel on teatatud verejooksude sagenemise juhtudest, sealhulgas spontaansetest nahaalustest hematoomidest ja hemartroosidest. Mõnedele patsientidele manustati täiendavalt VIII hüübimisfaktorit. Enam kui pooltel kirjeldatud juhtudest jätkati ravi proteaasi inhibiitoritega või alustati seda taas pärast katkestamist. Arvatavalt on tegemist põhjusliku seosega, kuigi täpne toimemehhanism ei ole kindlaks tehtud. Hemofiiliaga patsiente tuleb teavitada suurenenud veritsusriskist.

Rasvade ümberpaiknemine ja metaboolsed häired

Kombineeritud retroviirusevastast ravi on seostatud rasvkoe ümberpaiknemisega (lipodüstroofiga) HIV patsientide organismis. Selle ilmingu pikaajalisi mõjusid veel ei teata. Informatsioon tekkemehhanismi kohta on ebapiisav. Oletatakse, et esinevad seosed vistseraalse lipomatoosi ja proteaasi inhibiitorite ning lipoatroofia ja nukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitorite vahel. Suurenenud riski lipodüstroofia tekkeks on seostatud individuaalsete teguritega nagu vanem iga ja raviga seotud teguritega nagu kauem kestnud retroviirusevastane ravi ning sellega seonduvad metaboolsed häired. Arstliku läbivaatuse käigus peab pöörama tähelepanu ka rasvade ümberpaiknemise ilmingutele.

Kombineeritud retroviirusevastast ravi (Combination Antiretroviral Therapy, CART), kaasa arvatud atasanaviiripõhist (nii koos ritonaviiriga kui ilma) CART-i on seostatud düslipideemiaga. Tuleb kaaluda paastuseisundi seerumi lipiidide ja vere glükoosisisalduse määramist. Rasvade ainevahetuse häireid tuleb ravida kliinilise näidustuse järgi (vt lõik 4.8).

Kliinilistes uuringutes on näidatud, et atasanaviir (nii koos ritonaviiriga kui ilma) põhjustab vähem düslipideemiat kui võrdlusravimid. Kardiovaskulaarset riski hindavate uuringute puudumise tõttu ei saa selle ilmingu kliinilist tähendust siiski hinnata. Retroviirusevastase ravi valikul tuleb eelkõige juhinduda selle viirusevastasest efektiivsusest. Soovitatav on arvestada düslipideemia standardsete ravijuhistega.

Hüperglükeemia

Proteaasi inhibiitoreid saavatel patsientidel on teatatud suhkruhaiguse tekkest, hüperglükeemiast ja olemasoleva diabeedi süvenemisest. Mõnel neist juhudest esines raskekujuline hüperglükeemia ning mõned juhud olid seotud ka ketoatsidoosiga. Paljudel patsientidel oli kaasnev haigus, mis nõudis ravi diabeedi ja hüperglükeemia tekkega seotud ravimitega.

Hüperbilirubineemia

Atasanaviiri saanud patsientidel on esinenud UDP-glükuronosüültransferaasi (UGT) inhibeerimisest tingitud indirektse (mitte-konjugeeritud) bilirubiini sisalduse pöörduv suurenemine (vt lõik 4.8). Atasanaviiriga ravi saavatel patsientidel peab bilirubiinisisalduse suurenemisega koos ilmneva maksa transaminaaside aktiivsuse tõusu korral võtma arvesse ka alternatiivseid etioloogiaid. Kui ikterus või skleerade kollasus on patsiendile vastuvõetamatu, võib kaaluda alternatiivset retroviirusevastast ravi atasanaviiri asemel. Atasanaviiri annuse vähendamine ei ole soovitatav, sest see võib põhjustada ravitoime vähenemist ning resistentsuse tekkimist.

Ka indinaviiri on seostatud UGT inhibeerimisest tingitud indirektse (mitte-konjugeeritud) hüperbilirubineemiaga. Atasanaviiri ja indinaviiri kombinatsiooni ei ole uuritud ja nende ravimite samaegne manustamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Ritonaviiri ärajätmine ainult piiravatel tingimustel

Soovitatav standardravi on ritonaviiriga võimendatud atasanaviir, mis tagab optimaalsed farmakokineetilised näitajad ja viroloogilise supressiooni taseme.

Ritonaviiri ärajätmine atasanaviiri võimendatud raviskeemist ei ole soovitatav, kuid seda võib kaaluda täiskasvanud patsientidel, kes kasutavad atasanaviiri annuses 400 mg üks kord ööpäevas koos toiduga, järgmistel kombineeritud piiravatel tingimustel:

•eelneva viroloogilise ebaõnnestumise puudumine;

•mittemääratav viiruse hulk viimase 6 kuu jooksul praeguse raviskeemi kasutamisel;

•viiruse tüved ei sisalda HIV resistentsusega seotud mutatsioone praeguse raviskeemi suhtes.

Atasanaviiri manustamist ilma ritonaviirita ei tohi kaaluda patsientidel, kes saavad tenofoviirdisoproksiilfumaraati sisaldavat foonravi ja teisi samaaegselt kasutatavaid ravimeid, mis vähendavad atasanaviiri biosaadavust (vt lõik 4.5 „Ritonaviiri ärajätmine soovitatavast atasanaviiri võimendatud raviskeemist“), või kui esineb probleeme ravijärgimusega.

Atasanaviiri ilma ritonaviirita ei tohi kasutada rasedatel patsientidel, sest selle tagajärjel ei pruugi ravimi ekspositsioon olla optimaalne, tuues kaasa ema infektsiooni ebapiisava ravi ja vertikaalse ülekande.

Kolelitiaas

Atasanaviiriga ravi saavatel patsientidel on teatatud sapikivide tekkest (vt lõik 4.8). Mõned patsiendid vajasid hospitaliseerimist täiendavateks protseduurideks ning mõnedel esines komplikatsioone. Kolelitiaasi nähtude või sümptomite esinemisel võib kaaluda ravi ajutist katkestamist või lõpetamist.

Nefrolitiaas

Atasanaviiriga ravi saavatel patsientidel on teatatud neerukivide tekkest (vt lõik 4.8). Mõned patsiendid vajasid hospitaliseerimist täiendavateks protseduurideks ning mõnedel esines komplikatsioone. Mõnedel juhtudel kaasnes nefrolitiaasiga äge neerukahjustus või neerupuudulikkus. Nefrolitiaasi nähtude või sümptomite esinemisel võib kaaluda ravi ajutist katkestamist või lõpetamist.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusevastase ravi (CART) alustamisel tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele, mis võib põhjustada tõsist kliinilist haigestumist või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamist. Näiteks võivad tekkida tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või koldelised mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis carinii pneumoonia. Mis tahes põletikunähtudele tuleb anda hinnang ja vajadusel alustada ravi. Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbi), kuid teadetes kirjeldatud aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning võimalik on haiguse ilmnemine mitmeid kuid pärast ravi alustamist.

Osteonekroos

Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriliseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamist, alkoholi tarvitamist, rasket immuunsupressiooni ja kõrget kehamassi indeksit), on teatatud osteonekroosi juhtudest, eeskätt kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist kombineeritud retroviirusevastast ravi saanud patsientidel. Patsiente tuleb teavitada, et liigesevalu, liigeste jäikuse või liikumisraskuste korral peavad nad pöörduma abi saamiseks arsti poole.

Lööve ja sellega seotud sündroomid

Lööbeid esineb tavaliselt kerge kuni mõõduka makulopapuloosse nahalööbena, mis tekib atasanaviir- ravi esimese 3 nädala jooksul.

Atasanaviiri saanud patsientidel on teatatud Stevensi-Johnsoni sündroomist (SJS), multiformsest erüteemist, toksilistest nahalöövetest ja ravimist tingitud lööbesündroomist koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS). Patsiente tuleb teavitada nähtudest ja sümptomitest ning neid tuleb hoolikalt jälgida nahareaktsioonide tekke suhtes. Raske lööbe korral tuleb atasanaviiri kasutamine lõpetada.

Parimaid tulemusi nende juhtude käsitsemisel on andnud varane diagnoosimine ja mis tahes kahtlusaluse ravimi kasutamise kiire lõpetamine. Kui patsiendil on atasanaviiri kasutamisel välja kujunenud SJS või DRESS, ei tohi atasanaviiri kasutamist enam uuesti alustada.

Koostoimed teiste ravimitega

Atasanaviiri ja atorvastatiini kombinatsiooni kasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Atasanaviiri manustamine koos nevirapiini ja efavirensiga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Kui atasanaviiri kasutamine koos NNRTI-ga on vajalik, võib kaaluda atasanaviiri ja ritonaviiri annuste suurendamist kombinatsioonis efavirensiga hoolika kliinilise jälgimise tingimustes vastavalt 400 mg ja 200 mg-ni.

Atasanaviir metaboliseerub peamiselt CYP3A4 kaudu. Atasanaviiri/ritonaviiri manustamine koos CYP3A4 indutseerijatega ei ole soovitatav (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Erektsioonihäirete raviks kasutatavad PDE5 inhibiitorid: eriline ettevaatus on vajalik PDE5 inhibiitorite (sildenafiil, tadalafiil või vardenafiil) määramisel erektsioonihäirete raviks patsientidele, kes saavad atasanaviiri. Atasanaviiri manustamisel koos nende ravimitega võivad eeldatavasti viimaste kontsentratsioonid oluliselt suureneda ja põhjustada PDE5-st tingitud kõrvaltoimeid nagu hüpotensioon, nägemise muutused ja priapism (vt lõik 4.5).

Vorikonasooli kasutamine koos atasanaviiri ja ritonaviiriga ei ole soovitatav, välja arvatud juhul kui kasu/riski suhte hindamisel leitakse, et vorikonasooli kasutamine on otstarbekas (vt lõik 4.5).

Enamusel patsientidest võib eeldada nii vorikonasooli kui ka atasanaviiri ekspositsiooni vähenemist. Vähestel patsientidel, kellel puudub funktsionaalne CYP2C19 alleel, võib eeldada vorikonasooli ekspositsiooni olulist suurenemist (vt lõik 4.5).

Atasanaviiri ja flutikasooni või teiste CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvate glükokortikoidide samaaegne kasutamine ei ole soovitatav, välja arvatud juhul, kui ravist saadav potentsiaalne kasu ületab kortikosteroidi süsteemsest toimest tuleneva ohu, sh Cushing’i sündroom ja neerupealiste funktsiooni pärssimine (vt lõik 4.5).

Salmeterooli ja atasanaviiri samaaegsel kasutamisel võivad sageneda salmeterooliga seotud kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed. Salmeterooli kasutamine koos atasanaviiriga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Sõltumata põhjusest võib mao pH suurenemisel atasanaviiri imendumine olla vähenenud.

Atasanaviiri manustamine koos prootonpumba inhibiitoritega ei ole soovitatav (vt lõik 4.5). Kui atasanaviiri manustamine koos prootonpumba inhibiitoriga on vältimatu, tuleb lisaks soovitatavale kliinilisele jälgimisele suurendada atasanaviiri annust 400 mg-ni koos 100 mg ritonaviiriga; samuti ei tohi ületada prootonpumba inhibiitori annust, mis vastab omeprasooli 20 mg annusele.

Atasanaviiri samaaegset kasutamist teiste hormonaalsete kontratseptiividega või norgestimaadi või noretindrooni asemel muud progestogeeni sisaldava suukaudse kontratseptiiviga ei ole uuritud ning seetõttu tuleks neist hoiduda (vt lõik 4.5).

Abiained

Atazanavir Teva sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Lapsed

Ohutus

Lastel on täheldatud täiskasvanutega võrreldes sagedasemat asümptomaatilist PR-intervalli pikenemist. Lastel on teatatud asümptomaatilisest esimese ja teise astme AV-blokaadist (vt lõik 4.8). PR-intervalli pikenemist indutseerivate ravimite kasutamisel on vajalik ettevaatus. Olemasolevate erutusjuhtehäirete korral (teise või kõrgema astme atrioventikulaarne või Hisi kimbu blokaad) võib atasanaviiri kasutada ettevaatusega vaid tingimusel, et eeldatav kasu ületab riski. Kliiniliste leidude (nt bradükardia) korral on soovitatav südamemonitooring.

Efektiivsus

Atasanaviir/ritonaviir ei ole efektiivne viirustüvede suhtes, millel on mitmeid resistentsust põhjustavaid mutatsioone. Nii nagu täiskasvanutel ei ole eeldatavasti ravimist kasu ≥ 4 PI mutatsioonidega patsientidel, võib lastel isegi väiksema PI mutatsioonide arvu korral eeldada kasu puudumist (vt lõik 5.1).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Atasanaviiri ja ritonaviiri koos manustamisel domineerib ravimite metaboolsetes koostoimetes ritonaviiri profiil, sest ritonaviir on tugevam CYP3A4 inhibiitor kui atasanaviir. Enne ravi alustamist atasanaviiri ja ritonaviiriga tuleb tutvuda ritonaviiri ravimi omaduste kokkuvõttega.

Atasanaviir metaboliseerub maksas CYP3A4 vahendusel. Seetõttu on atasanaviir koos ritonaviiriga vastunäidustatud koos ravimitega, mis on CYP3A4 substraadiks ning millel on kitsas terapeutiline indeks: astemisool, terfenadiin, tsisapriid, pimosiid, kinidiin, bepridiil, triasolaam, suukaudne midasolaam ning tungaltera alkaloidid, eeskätt ergotamiin ja dihüdroergotamiin (vt lõik 4.3).

Muud koostoimed

Koostoimed atasanaviiri ja teiste ravimite vahel on toodud allolevates tabelites (suurenemine on näidatud noolega "↑", vähenemine "↓", muutuseta “↔”). Sulgudes on toodud teadaolev 90% usaldusvahemik (CI). Tabelis 2 toodud andmed on saadud tervetel isikutel, kui ei ole märgitud teisiti. Oluline on märkida, et paljud uuringud on läbi viidud võimendamata atasanaviiriga, mis ei ole kinnitatud raviskeem atasanaviiri kasutamiseks.

Kui ritonaviiri ärajätmine on piiratud juhtudel meditsiiniliselt näidustatud (vt lõik 4.4), tuleb erilist tähelepanu pöörata atasanaviiri koostoimetele, mis võivad ritonaviiri puudumisel olla erinevad (vt pärast tabelit 2 toodud teavet).

Tabel 2: Atasanaviiri ja teiste ravimite vahelised koostoimed

Ravimid vastavalt	Koostoimed	Soovitused seoses ravimite
terapeutilisele		samaaegse manustamisega
rühmale

RETROVIIRUSEVASTASED AINED

Proteaasi inhibiitorid: Atasanaviiri/ritonaviiri ja teiste proteaasi inhibiitorite koos manustamist ei ole uuritud, kuid võib eeldada teiste proteaasi inhibiitorite ekspositsiooni suurenemist. Seetõttu ei ole neid ravimeid soovitatav koos manustada.

Ritonaviir 100 mg	Atasanaviir AUC:	Ritonaviir 100 mg üks kord
üks kord ööpäevas	↑250% (↑144% ↑403%)*	ööpäevas on atasanaviiri
(atasanaviir 300 mg	Atasanaviir Cmax:	farmakokineetika võimendamiseks.
üks kord ööpäevas)	↑120% (↑56% ↑211%)*
	Atasanaviir Cmin:
Uuringud HIV-	↑713% (↑359% ↑1339%)*
infektsiooniga
patsientidel.	* Atasanaviiri 300 mg ja ritonaviiri 100 mg
	(n=33) võrreldi koondanalüüsis

	atasanaviiriga 400 mg ilma ritonaviirita
	(n=28).
	Atasanaviiri ja ritonaviiri koostoime
	mehhanismiks on CYP3A4 inhibeerimine.
Indinaviir	Indinaviiri on seostatud UGT inhibeerimisest	Atasanaviiri samaaegne kasutamine
	tingitud indirektse (mittekonjugeeritud)	koos indinaviiriga ei ole soovitatav
	hüperbilirubineemiaga.	(vt lõik 4.4).
Nukleosiidsed/nukleotiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NRTI-d)
Lamivudiin 150 mg	Ei täheldatud olulist mõju lamivudiini ja	Arvestades neid andmeid ning kuna
kaks korda	zidovudiini kontsentratsioonile.	ritonaviir ei mõjuta arvatavasti
ööpäevas +		oluliselt NRTI-de
zidovudiin 300 mg		farmakokineetikat, ei tohiks ka
kaks korda		atasanaviiriga koosmanustamine
ööpäevas		muuta oluliselt nende samaaegselt
		manustatavate ravimite
(atasanaviir 400 mg		ekspositsiooni.
üks kord ööpäevas)
Abakaviir	Atasanaviiri manustamine koos abakaviiriga
	ei muuda oluliselt abakaviiri ekspositsiooni.
Didanosiin	Atasanaviir, manustatud samaaegselt	Didanosiini tuleb võtta tühja
(puhverdatud	ddI+d4T-ga (tühja kõhuga)	kõhuga 2 tundi pärast koos toiduga
tabletid)	Atasanaviir AUC	võetud atasanaviiri/ritonaviiri.
200 mg/stavudiin	↓87% (↓92% ↓79%)	Atasanaviiri kasutamine koos
40 mg, mõlemad	Atasanaviir Cmax	stavudiiniga ei muuda arvatavalt
ühekordse	↓89% (↓94% ↓82%)	oluliselt stavudiini ekspositsiooni.
annusena	Atasanaviir Cmin
(atasanaviir 400 mg	↓84% (↓90% ↓73%)
ühekordne annus)
	Atasanaviir, manustatud 1 tund pärast
	ddI+d4T-d (tühja kõhuga)
	Atasanaviir AUC
	↔3% (↓36% ↑67%)
	Atasanaviir Cmax
	↑12% (↓33% ↑18%)
	Atasanaviir Cmin
	↔3% (↓39% ↑73%)
	Atasanaviiri kontsentratsioon vähenes
	oluliselt manustamisel koos didanosiini
	(puhverdatud tabletid) ja stavudiiniga.
	Koostoime mehhanismiks on atasanaviiri
	lahustuvuse vähenemine seoses pH väärtuse
	suurenemisega didanosiini puhverdatud
	tablettides olevate hapet neutraliseerivate
	komponentide toimel.
	Olulist mõju didanosiini ja stavudiini
	kontsentratsioonidele ei täheldatud.
Didanosiin	Didanosiin (toiduga)
(gastroresistentne	Didanosiin AUC
kapsel) 400 mg	↓34% (↓41% ↓27%)
ühekordne annus	Didanosiin Cmax
(atasanaviir 300 mg	↓38% (↓48% ↓26%)
üks kord ööpäevas ja	Didanosiin Cmin
ritonaviir 100 mg üks	↑25% (↓8% ↑69%)
kord ööpäevas)
	Manustamisel koos didanosiini
	gastroresistentse kapsliga ei täheldatud olulist

	mõju atasanaviiri kontsentratsioonile, kuid
	manustamine koos toiduga vähendas
	didanosiini kontsentratsioone.
Tenofoviir	Atasanaviir AUC	Tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga
disoproksiil-	↓22% (↓35% ↓6%) *	koosmanustamisel on soovitatav
fumaraat 300 mg	Atasanaviir Cmax	manustada 300 mg atasanaviiri
üks kord ööpäevas	↓16% (↓30% ↔0%) *	koos 100 mg ritonaviiri ja 300 mg
(atasanaviir 300 mg	Atasanaviir Cmin	tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga
üks kord ööpäevas ja	↓23% (↓43% ↑2%) *	(kõik ühekordse annusena koos
ritonaviir 100 mg üks		toiduga).
kord ööpäevas)	* Atasanaviir/ritonaviir 300/100 mg
	manustatuna koos
Uuringud HIV-	tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga 300 mg
infektsiooniga	(n=39) võrreldi erinevate kliiniliste uuringute
patsientidel	kombineeritud analüüsil
	atasanaviiri/ritonaviiriga 300/100 mg (n=33).
	Atasanaviiri/ritonaviiri efektiivsus
	kombinatsioonis koos tenofoviiriga eelnevalt
	ravi saanud patsientidel selgus kliinilisest
	uuringust 045 ja eelnevat ravi mittesaanud
	patsientidel kliinilisest uuringust 138 (vt
	lõigud 4.8 ja 5.1). Atasanaviiri ja tenofoviiri
	koostoime mehhanism ei ole teada.
Tenofoviir	Tenofoviir disoproksiilfumaraat AUC: ↑37%	Patsiente tuleb hoolikalt jälgida
disoproksiil-	(↑30% ↑45%)	tenofoviiriga seotud kõrvaltoimete
fumaraat 300 mg	Tenofoviir disoproksiilfumaraat Cmax: ↑34%	suhtes, sealhulgas neerukahjustuse
üks kord ööpäevas	(↑20% ↑51%)	suhtes.
(atasanaviir 300 mg	Tenofoviir disoproksiilfumaraat Cmin: 29%
üks kord ööpäevas ja	(↑21% ↑36%)
ritonaviir 100 mg üks
kord ööpäevas)
Mitte-nukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NNRTI-d)
Efavirens 600 mg	Atasanaviir (õhtul): kõik manustatud koos	Efavirensi manustamine koos
üks kord ööpäevas	toiduga	atasanaviiriga ei ole soovitatav (vt
(atasanaviir 400 mg	Atasanaviir AUC	lõik 4.4)
üks kord ööpäevas ja	↔0% (↓9% ↑10%)*
ritonaviir 100 mg üks	Atasanaviir Cmax
kord ööpäevas)	↑17% (↑8% ↑27%)*
	Atasanaviir Cmin
	↓42% (↓51% ↓31%)*
Efavirens 600 mg	Atasanaviir (õhtul): kõik manustatud koos
üks kord ööpäevas	toiduga
(atasanaviir 400 mg	Atasanaviir AUC
üks kord ööpäevas ja	↔6% (↓10% ↑26%)/*
ritonaviir 200 mg üks	Atasanaviir Cmax
kord ööpäevas)	↔9% (↓5% ↑26%)/*
	Atasanaviir Cmin
	↔12% (↓16% ↑49%)/*
	* Kui võrreldi atasanaviiri 300 mg/ritonaviiri
	100 mg üks kord ööpäevas manustatuna õhtul
	ilma efavirensita. Atasanaviiri Cmin
	vähenemine võib olla negatiivse mõjuga
	atasanaviiri efektiivsusele.
	Efavirensi/atasanaviiri koostoime
	mehhanismiks on CYP3A4 induktsioon.
	** Varasema võrdluse põhjal.

Nevirapiin 200 mg	Nevirapiin AUC	Nevirapiini manustamine koos
kaks korda	↑26% (↑17% ↑36%)	atasanaviiriga ei ole soovitatav (vt
ööpäevas	Nevirapiin Cmax	lõik 4.4)
(atasanaviir 400 mg	↑21% (↑11% ↑32%)
üks kord ööpäevas ja	Nevirapiin Cmin
ritonaviir 100 mg üks	↑35% (↑25% ↑47%)
kord ööpäevas)
	Atasanaviir AUC
Uuring HIV	↓19% (↓35% ↑2%) *
infektsiooniga	Atasanaviir Cmax
patsientidel	↔2% (↓15% ↑24%) *
	Atasanaviir Cmin
	↓59% (↓73% ↓40%) *
	* Kui võrreldi atasanaviiri 300 mg ja
	ritonaviiri 100 mg ilma nevirapiinita. Selline
	atasanaviiri Cmin vähenemine võib olla
	negatiivse mõjuga atasanaviiri efektiivsusele.
	Nevirapiini/atasanaviiri koostoime
	mehhanismiks on CYP3A4 induktsioon.
Integraasi inhibiitorid
Raltegraviir 400 mg	Raltegraviir AUC↑ 41%	Raltegraviiri annust ei ole vaja
kaks korda	Raltegraviir Cmax↑ 24%	muuta.
ööpäevas	Raltegraviir C12h↑ 77%
(atasanaviir/
ritonaviir)	Toimemehhanismiks on UGT1A1
	inhibeerimine.
HCV proteaasi inhibiitorid
Botsepreviir 800 mg	botsepreviir AUC ↔5%	Atasanaviiri/ritonaviiri
kolm korda	botsepreviir Cmax ↔7%	manustamine koos botsepreviiriga
ööpäevas	botsepreviir Cmin ↔18%	põhjustas atasanaviiri madalama
(atasanaviir		ekspositsiooni, mis võib omakorda
300 mg/ritonaviir	atasanaviir AUC ↓ 35%	olla seotud väiksema efektiivsusega
100 mg üks kord	atasanaviir Cmax ↓ 25%	ning kontrolli vähenemisega HIV
ööpäevas)	atasanaviir Cmin ↓ 49%	üle. Nende koosmanustamise
		otstarbekust tuleks kaaluda iga
	ritonaviir AUC ↓ 36%	juhtumi korral eraldi patsientidel,
	ritonaviir Cmax ↓ 27%	kellel HIV viiruskoormus on alla
	ritonaviir Cmin ↓ 45%	surutud ja HIV-viiruse tüvi ei ole
		resistentne valitud HIV
		raviskeemile. HIV supressiooni
		tõhustatud kliiniline ja laboratoorne
		monitooring on hädavajalik.
ANTIBIOOTIKUMID
Klaritromütsiin	Klaritromütsiin AUC	Annuse vähendamine ei ole
500 mg kaks korda	↑94% (↑75% ↑116%)	soovitatav; seetõttu on vajalik
ööpäevas	Klaritromütsiin Cmax	ettevaatus atasanaviiri
(atasanaviir 400 mg	↑50% (↑32% ↑71%)	manustamisel koos
üks kord ööpäevas)	Klaritromütsiin Cmin	klaritromütsiiniga.
	↑160% (↑135% ↑188%)
	14-OH klaritromütsiin:
	14-OH klaritromütsiin AUC
	↓70% (↓74% ↓66%)
	14-OH klaritromütsiin Cmax
	↓72% (↓76% ↓67%)
	14-OH klaritromütsiin Cmin
	↓62% (↓66% ↓58%)

Atasanaviir AUC ↑28% (↑16% ↑43%) Atasanaviir Cmax ↔6% (↓7% ↑20%) Atasanaviir Cmin ↑91% (↑66% ↑121%)

Klaritromütsiini annuse vähendamisel võib 14-OH klaritromütsiini kontsentratsioon langeda alla terapeutilise taseme. Klaritromütsiini/atasanaviiri koostoime mehhanismiks on CYP3A4 inhibeerimine.

SEENEVASTASED AINED

Ketokonasool	Ei täheldatud olulist mõju atasanaviiri	Ketokonasooli ja itrakonasooli
200 mg üks kord	kontsentratsioonile.	tuleb koos atasanaviiri/ritonaviiriga
ööpäevas		kasutada ettevaatusega.
(atasanaviir 400 mg		Ketokonasooli ja itrakonasooli
üks kord ööpäevas)		suured annused (> 200 mg
		ööpäevas) ei ole soovitatavad.
Itrakonasool	Itrakonasool, nagu ka ketokonasool, on
	CYP3A4 tugev inhibiitor ning substraat.
	Teiste võimendatud PIde ja ketokonasooli
	kohta saadud andmete alusel, kus
	ketokonasooli AUC suurenes 3 korda, võib
	eeldada, et atasanaviir/ritonaviir suurendavad
	ketokonasooli või itrakonasooli
	kontsentratsiooni.
Vorikonasool	Vorikonasool AUC	Vorikonasooli ja atasanaviiri koos
200 mg kaks korda	↓33% (↓42% ↓22%)	ritonaviiriga samaaegne kasutamine
ööpäevas	Vorikonasool Cmax	ei ole soovitatav, v.a juhul kui
(atasanaviir	↓10% (↓22% ↓4%)	kasu/riski suhte põhjal on
300 mg/ritonaviir	Vorikonasool Cmin	vorikonasooli kasutamine
100 mg üks kord	↓39% (↓49% ↓28%)	õigustatud (vt lõik 4.4).
ööpäevas)
	Atasanaviir AUC	Kui patsient vajab ravi
Vähemalt ühe	↓12% (↓18% ↓5%)	vorikonasooliga, tuleks võimalusel
funktsionaalse	Atasanaviir Cmax	määrata CYP2C19 genotüüp.
CYP2C19 alleeliga	↓13% (↓20% ↓4%)
isikud.	Atasanaviir Cmin	Seetõttu, kui selle kombinatsiooni
	↓ 20% (↓28% ↓10%)	kasutamine on vältimatu, tuleb
		vastavalt CYP2C19 staatusele
	Ritonaviir AUC	arvestada järgnevaid soovitusi:
	↓12% (↓17% ↓7%)
	Ritonaviir Cmax	- vähemalt ühe funktsionaalse
	↓9% (↓17% ↔0%)	CYP2C19 alleeliga patsientidel: nii
	Ritonaviir Cmin	vorikonasooli (kliinilised nähud)
	↓25% (↓35% ↓14%)	kui ka atasanaviiri (viroloogiline
		ravivastus) efektiivsuse vähenemise
	Enamikul patsientidest, kellel on vähemalt	hoolikas kliiniline jälgimine.
	üks funktsionaalne CYP2C19 alleel, võib
	eeldada nii vorikonasooli kui ka atasanaviiri	- ilma funktsionaalse CYP2C19
	ekspositsioonide vähenemist.	alleelita patsiendid: soovitatav on
Vorikonasool 50 mg	Vorikonasool AUC	vorikonasooliga seotud
kaks korda	↑561% (↑451% ↑699%)	kõrvaltoimete hoolikas kliiniline
ööpäevas	Vorikonasool Cmax	jälgimine.
(atasanaviir	↑438% (↑355% ↑539%)

300 mg/ritonaviir	Vorikonasool Cmin	Kui genotüpiseerimine ei ole
100 mg üks kord	↑765% (↑571% ↑1020%)	võimalik, tuleb teostada täielik
ööpäevas)		ohutuse ja efektiivsuse järelevalve.
Ilma funktsionaalse	Atasanaviir AUC
CYP2C19 alleelita	↓20% (↓35% ↓3%)
isikud.	Atasanaviir Cmax
	↓19% (↓34% ↔0.2%)
	Atasanaviir Cmin
	↓ 31% (↓46% ↓13%)
	Ritonaviir AUC
	↓11% (↓20% ↓1%)
	Ritonaviir Cmax
	↓11% (↓24% ↑4%)
	Ritonaviir Cmin
	↓19% (↓35% ↑1%)
	Väiksel arvul ilma funktsionaalse CYP2C19
	alleelita patsientidel võib eeldada
	vorikonasooli ekspositsiooni olulist
	suurenemist.
Flukonasool 200 mg	Atasanaviiri/ritonaviiri samaaegne	Atasanaviiri ja flukonasooli annuste
üks kord ööpäevas	manustamine koos flukonasooliga ei	kohandamine ei ole vajalik.
(atasanaviir 300 mg	mõjutanud oluliselt atasanaviiri ja
ja ritonaviir 100 mg	flukonasooli kontsentratsioone.
üks kord ööpäevas)
MÜKOBAKTERITE VASTASED RAVIMID
Rifabutiin 150 mg	Rifabutiin AUC	Kasutamisel koos atasanaviiriga on
kaks korda nädalas	↑48% (↑19% ↑84%)**	rifabutiini soovitatavaks annuseks
(atasanaviir 300 mg	Rifabutiin Cmax	150 mg 3 korda nädalas kindlatel
ja ritonaviir 100 mg	↑149% (↑103% ↑206%)**	nädalapäevadel (näiteks
üks kord ööpäevas)	Rifabutiin Cmin	esmaspäeval, kolmapäeval, reedel).
	↑40% (↑5% ↑87%) **	Rifabutiiniga seotud kõrvaltoimete,
		kaasa arvatud neutropeenia ja
	25-O-desatsetüül-rifabutiin AUC	uveiit, täpsema jälgimise vajadus
	↑990% (↑714% ↑1361%) **	on seotud rifabutiini ekspositsiooni
	25-O-desatsetüül-rifabutiin Cmax	arvatava suurenemisega. Edasine
	↑677% (↑513% ↑883%) **	rifabutiini annuse vähendamine
	25-O-desatsetüül-rifabutiin Cmin	kuni annuseni 150 mg kaks korda
	↑1045% (↑715% ↑1510%) **	nädalas kindlatel nädalapäevadel on
		soovitatav, kui patsient ei talu
	** Võrrelduna vaid rifabutiiniga 150 mg üks	annust 150 mg 3 korda nädalas.
	kord päevas. Kogu rifabutiin ja 25-O-	Tuleb silmas pidada, et annus 150
	desatsetüülrifabutiin	mg kaks korda nädalas ei pruugi
	AUC ↑119% (↑78% ↑169%).	tagada rifabutiini optimaalset
		ekspositsiooni, mistõttu on risk
	Varasemates uuringutes ei mõjutanud	resistentsusele rifabutiini suhtes ja
	rifabutiin atasanaviiri farmakokineetikat.	ravi ebaõnnestumisele. Atasanaviiri
		annuse kohandamine ei ole vajalik.
Rifampitsiin	Rifampitsiin on tugev CYP3A4 indutseerija	Rifampitsiini ja atasanaviiri
	ja põhjustab atasanaviiri AUC vähenemist	kombinatsiooni samaaegne
	72%, mille tulemusena võib tekkida ravi	kasutamine on vastunäidustatud (vt
	viroloogiline ebaõnnestumine ja resistentsus.	lõik 4.3).
	Vähenenud ekspositsiooni kompenseerimisel
	atasanaviiri või teiste proteaasi inhibiitorite ja
	ritonaviiri annuste suurendamisega on

täheldatud maksareaktsioonide suurt esinemissagedust.

ANTIPSÜHHOOTIKUMID

Kvetiapiin	Kvetiapiini kontsentratsioon suureneb	Atasanaviiri kasutamine koos
	CYP3A4 inhibeerimise tõttu atasanaviiri	kvetiapiiniga on vastunäidustatud,
	poolt.	sest atasanaviiri toimel võib
		suureneda kvetiapiiniga seotud
		toksilisus. Kvetiapiini
		plasmakontsentratsiooni
		suurenemine võib põhjustada
		koomat (vt lõik 4.3).
MAOHAPPE SEKRETSIOONI VÄHENDAVAD RAVIMID
H-retseptori antagonistid
Ilma tenofoviirita
HIV-infektsiooniga patsientidel, kes saavad atasanaviiri/ritonaviiri		Patsientidel, kes ei võta
soovitatavas annuses 300/100 mg üks kord ööpäevas		tenofoviiri
Famotidiin 20 mg	Atasanaviir AUC	tuleb atasanaviiri 300 mg ja
kaks korda	↓18% (↓25% ↑1%)	ritonaviiri 100 mg kombinatsiooni
ööpäevas	Atasanaviir Cmax	manustamisel koos H-retseptori
	↓20% (↓32% ↓7%)	antagonistiga jälgida, et ei ületataks
	Atasanaviir Cmin	annust 20 mg kaks korda päevas
	↔1% (↓16% ↑18%)	famotidiini või sellega
Famotidiin 40 mg	Atasanaviir AUC	ekvivalentset annust. Kui suurema
kaks korda	↓23% (↓32% ↓14%)	H-retseptori antagonisti annuse (nt
ööpäevas	Atasanaviir Cmax	famotidiini 40 mg kaks korda
	↓23% (↓33% ↓12%)	päevas või sellega ekvivalentne
	Atasanaviir Cmin	annus) kasutamine on vajalik, tuleb
	↓20% (↓31% ↓8%)	kaaluda 300/100 mg
Atasanaviiri/ritonaviiri suurendatud annus 400/100 mg üks kord		atasanaviiri/ritonaviiri annuse
päevas tervetel vabatahtlikel		suurendamist kuni 400/100 mg-ni.
Famotidiin 40 mg	Atasanaviir AUC
kaks korda	↔3% (↓14% ↑22%)
ööpäevas	Atasanaviir Cmax
	↔2% (↓13% ↑8%)
	Atasanaviir Cmin
	↓14% (↓32% ↑8%)
Koos tenofoviiriga 300 mg üks kord päevas
HIV-infektsiooniga patsientidel, kes saavad atasanaviiri/ritonaviiri		Patsientidel, kes kasutavad
soovitatavas annuses 300/100 mg üks kord ööpäevas		tenofoviiri
Famotidiin 20 mg	Atasanaviir AUC	Kui atasanaviiri/ritonaviiri
kaks korda	↓21% (↓34% ↓4%) *	kombinatsiooni manustatakse koos
ööpäevas	Atasanaviir Cmax	nii tenofoviiri kui ka H-retseptori
	↓21% (↓36% ↓4%) *	antagonistiga, on soovitatav
	Atasanaviir Cmin	atasanaviiri/ritonaviiri annuse
	↓19% (↓37% ↑5%) *	suurendamine kuni 400/100 mg-ni.
Famotidiin 40 mg	Atasanaviir AUC	Famotidiini annusele 40 mg kaks
kaks korda	↓24% (↓36% ↓11%)*	korda ööpäevas ekvivalentset
ööpäevas	Atasanaviir Cmax	annust ei tohi ületada.
	↓23% (↓36% ↓8%) *
	Atasanaviir Cmin
	↓25% (↓47% ↑7%) *
HIV-infektsiooniga patsientidel, kes saavad atasanaviiri/ritonaviiri
suurendatud annuses 400/100 mg üks kord ööpäevas
Famotidiin 20 mg	Atasanaviir AUC
kaks korda	↑18% (↑6,5% ↑30%)*
ööpäevas	Atasanaviir Cmax

	↑18% (↑6,7% ↑31%)*
	Atasanaviir Cmin
	↑24% (↑10% ↑39%)*
Famotidiin 40 mg	Atasanaviir AUC
kaks korda	↔2,3% (↓13% ↑10%)*
ööpäevas	Atasanaviir Cmax
	↔5% (↓17% ↑8,4%)*
	Atasanaviir Cmin
	↔1,3% (↓10% ↑15)*
	* Võrreldes atasanaviiri 300 mg üks kord
	ööpäevas, ritonaviiri 100 mg üks kord
	ööpäevas ja
	tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga 300 mg
	ühekordse (kõigi puhul) annusega, mis
	manustati koos toiduga. Kui võrrelda
	atasanaviir 300 mg üks kord ööpäevas koos
	ritonaviiriga 100 mg üks kord ööpäevas ilma
	tenofoviirita, võib eeldada atasanaviiri
	kontsentratsiooni täiendavat ligikaudu 20%-
	list langust.
	Koostoime mehhanismiks on atasanaviiri
	lahustuvuse vähenemine mao pH
	suurenemise tõttu H2 blokaatorite toimel.
Prootonpumba inhibiitorid
Omeprasool 40 mg	Atasanaviir (hommikul): 2 tundi pärast	Atasanaviiri kasutamine koos
üks kord ööpäevas	omeprasooli	ritonaviiri ja prootonpumba
(atasanaviir 400 mg	Atasanaviir AUC	inhibiitoriga ei ole soovitatav. Kui
üks kord ööpäevas ja	↓61% (↓65% ↓55%)	atasanaviiri/ritonaviiri kasutamine
ritonaviir 100 mg üks	Atasanaviir Cmax	koos prootonpumba inhiibitoriga on
kord ööpäevas)	↓66% (↓62% ↓49%)	vältimatu, on soovitatav hoolikas
	Atasanaviir Cmin	kliiniline jälgimine koos annuse
	↓65% (↓71% ↓59%)	suurendamisega: kuni 400 mg
Omeprasool 20 mg	Atasanaviir (hommikul): 1 tund pärast	atasanaviiri koos 100 mg
üks kord ööpäevas	omeprasooli	ritonaviiriga; 20 mg omeprasoolile
(atasanaviir 400 mg	Atasanaviir AUC	vastavat prootonpumba inhibiitori
üks kord ööpäevas ja	↓30% (↓43% ↓14%) *	annust ei tohi ületada (vt lõik 4.4).
ritonaviir 100 mg üks	Atasanaviir Cmax
kord ööpäevas)	↓31% (↓42% ↓17%) *
	Atasanaviir Cmin
	↓31% (↓46% ↓12%) *
	* Võrreldes atasanaviiriga 300 mg üks kord
	päevas koos ritonaviiriga 100 mg üks kord
	päevas.
	AUC, Cmax ja Cmin vähenemine ei muutunud,
	kui atasanaviiri/ritonaviiri suurendatud
	annuse manustamine (400/100 mg üks kord
	päevas) eraldati omeprasoolist ajaliselt
	12 tunniga. Kuigi vastavad uuringud
	puuduvad, võib eeldada sama ka teiste
	prootonpumba inhibiitorite kasutamisel.
	Selline atasanaviiri ekspositsiooni
	vähenemine võib olla negatiivse mõjuga
	atasanaviiri efektiivsusele. Koostoime
	mehhanismiks on atasanaviiri lahustuvuse

vähenemine mao sisu pH suurenemisel prootonpumba inhibiitori toimel.

Antatsiidid

Antatsiidid ja	Atasanaviiri vähenenud	Atasanaviiri tuleb manustada
puhvreid sisaldavad	plasmakontsentratsioon võib olla tingitud	2 tundi enne või 1 tund pärast
ravimid	mao sisu pH suuremisest, kui samaaegselt	antatsiide või puhvrit sisaldavat
	atasanaviiriga manustati antatsiidide või	ravimit.
	muid puhverdatud ravimeid.
ALFA 1-ADRENORETSEPTORITE ANTAGONISTID
Alfusosiin	Alfusosiini kontsentratsiooni võimalik	Atasanaviiri kasutamine koos
	suurenemine, mis võib põhjustada	alfusosiiniga on vastunäidustatud
	hüpotensiooni. Atasanaviiri ja/või ritonaviiri	(vt lõik 4.3)
	koostoime mehhanismiks on CYP3A4
	inhibeerimine.
ANTIKOAGULANDID
Varfariin	Atasanaviiri samaaegsel kasutamisel võib	Soovitatav on atasanaviiri ravi ajal
	võib tekkida varfariini kontsentratsiooni	hoolikalt jälgida rahvusvahelise
	suurenemine või vähenemine.	normaliseeritud suhte (INR)
		väärtusi, eriti ravi alguses.
EPILEPSIAVASTASED AINED
Karbamasepiin	Atasanaviir võib tõsta karbamasepiini taset	Karbamasepiini kasutamisel koos
	plasmas CYP3A4 inhibeerimise tõttu.	atasanaviiriga on vajalik ettevaatus.
	Karbamasepiini indutseeriva toime tõttu ei	Vajadusel tuleb jälgida
	saa välistada atasanaviiri ekspositsiooni	karbamasepiini kontsentratsiooni
	vähenemist.	seerumis ning annust vastavalt
		kohandada. Tuleb hoolikalt jälgida
		patsiendi viroloogilist ravivastust.
Fenütoiin,	CYP2C9 ja CYP2C19 indutseerimise tõttu	Fenobarbitaali ja fenütoiini
fenobarbitaal	võib ritonaviir vähendada fenütoiini ja/või	kasutamisel koos
	fenobarbitaali plasmataset.	atasanaviiri/ritonaviiriga on vajalik
	Fenütoiini/fenobarbitaali indutseeriva toime	ettevaatus.
	tõttu ei saa välistada atasanaviiri
	ekspositsiooni vähenemist.	Kui atasanaviiri/ritonaviiri
		manustatakse koos kas fenütoiini
		või fenobarbitaaliga, võib olla
		vajalik fenütoiini või fenobarbitaali
		annuse kohandamine.
		Tuleb hoolikalt jälgida patsiendi
		viroloogilist ravivastust.
Lamotrigiin	UGT1A4 induktsiooni tõttu võib lamotrigiini	Lamotrigiini kasutamisel koos
	ja atasanaviiri/ritonaviiri koos manustamisel	atasanaviiri/ritonaviiriga on vajalik
	väheneda lamotrigiini	ettevaatus.
	plasmakontsentratsioon.
		Vajadusel tuleb jälgida lamotrigiini
		kontsentratsiooni ning annust
		vastavalt kohandada.
KASVAJATEVASTASED RAVIMID JA IMMUNOSUPRESSANDID
Kasvajatevastased ravimid
Irinotekaan	Atasanaviir inhibeerib UGT-d ja võib	Atasanaviiri kasutamisel koos
	mõjutada irinotekaani metabolismi, mis võib	irinotekaaniga tuleb patsienti
	viia irinotekaani toksilisuse suurenemiseni.	hoolikalt jälgida irinotekaaniga
		seotud kõrvaltoimete osas.
Immunosuppressandid
Tsüklosporiin	Nende immunosuppressantide	Soovitatav on nende ravimite
Takroliimus	kontsentratsioonid võivad suureneda	terapeutilise kontsentratsiooni

Siroliimus	manustamisel koos atasanaviiriga CYP3A4	sagedasem jälgimine, kuni nende
	inhibeerimise tõttu.	tase plasmas stabiliseerub.
KARDIOVASKULAARSED RAVIMID
Antiarütmikumid
Amiodaroon,	Nende antiarütmikumide kontsentratsioonid	Vajalik on ettevaatus ning
süsteemselt	võivad suureneda, kui neid manustatakse	võimaluse korral on soovitatav
manustatud	koos atasanaviiriga. Amiodarooni või	terapeutilise kontsentratsiooni
lidokaiin,	süsteemselt manustatud	jälgimine. Kinidiini samaaegne
kinidiin	lidokaiini/atasanaviiri koostoime mehhanism	kasutamine on vastunäidustatud (vt
	on CYP3A inhibeerimine. Kinidiinil on	lõik 4.3).
	kitsas terapeutiline aken ning atasanaviiri
	võimaliku CYP3A inhibeerimise tõttu on
	selle kasutamine vastunäidustatud.
Kaltsiumikanali blokaatorid
Bepridiil	Atasanaviiri ei tohi kasutada koos ravimitega,	Kasutamine koos bepridiiliga on
	mis on CYP3A4 substraadid ning millel on	vastunäidustatud (vt lõik 4.3)
	kitsas terapeutiline indeks.
Diltiaseem 180 mg	Diltiaseem AUC	Soovitatav on diltiaseemi algannuse
üks kord ööpäevas	↑125% (↑109% ↑141%)	vähendamine 50% võrra koos
(atasanaviir 400 mg	Diltiaseem Cmax	hilisema tiitrimisega vastavalt EKG
üks kord ööpäevas)	↑98% (↑78% ↑119%)	monitooringule.
	Diltiaseem Cmin
	↑142% (↑114% ↑173%)
	Desatsetüül-diltiaseem AUC
	↑165% (↑145% ↑187%)
	Desatsetüül-diltiaseem Cmax
	↑172% (↑144% ↑203%)
	Desatsetüül-diltiaseem Cmin
	↑121% (↑102% ↑142%)
	Olulist toimet atasanaviiri kontsentratsioonile
	ei täheldatud. Võrreldes ainult atasanaviiri
	kasutamisega esines PR intervalli
	maksimumi suurenemine.
	Atasanaviiri/ritonaviiri samaaegset
	kasutamist ei ole uuritud.
	Diltiaseemi/atasanaviiri koostoime
	mehhanismiks on CYP3A4 inhibeerimine.
Verapamiil	Verapamiili kontsentratsioon seerumis võib	Ettevaatus on vajalik verapamiili
	suureneda atasanaviiri CYP3A4	samaaegsel kasutamisel koos
	inhibeerimine tõttu.	atasanaviiriga.
KORTIKOSTEROIDID
Flutikasoon-	Flutikasoonpropionaadi tase plasmas	Atasanaviiri/ritonaviiri ning nende
propionaat	suureneb oluliselt, kusjuures endogeense	glükokortikoidide samaaegne
intranasaalselt	kortisooli tase väheneb ligikaudu 86% võrra	kasutamine ei ole soovitatav, kui
50 µg neli korda	(90% usaldusvahemik 82…89%).	eeldatav kasu ravist ei ületa
ööpäevas 7 päeva	Flutikasoonpropionaadi inhaleerimisel võib	kortikosteroidide võimalikku
jooksul (ritonaviir	eeldada tugevamat toimet.	süsteemsete toimete riski (vt lõik
100 mg kapslid kaks	Süsteemsetest kortikosteroidide toimetest, sh	4.4). Kaaluda tuleks
korda ööpäevas)	Cushing’i sündroomist ja adrenaalsest	glükokortikoidide annuse
	supressioonist on teatatud ritonaviiri ja	vähendamist koos paiksete ja
	inhaleeritavat või intranasaalselt	süsteemsete toimete hoolsa
	manustatavat flutikasoonpropionaati saanud	jälgimisega või kasutada
	patsientidel; seda võib esineda ka teiste P450	glükokortikoide, mis ei ole
	3A raja kaudu metaboliseeruvate	CYP3A4 substraadiks (nt
	kortikosteroididega, nt budesoniidiga.	beklometasoon). Lisaks sellele

	Flutikasooni kõrge süsteemse ekspositsiooni	tuleb glükokortikoidide ärajätmisel
	mõju ritonaviiri plasmatasemele on siiani	vähendada annust astmeliselt pika
	teadmata. Koostoime mehhanismiks on	aja jooksul.
	CYP3A4 inhibeerimine.
EREKTSIOONIHÄIRETE RAVIMID
PDE5 inhibiitorid
Sildenafiil,	Sildenafiil, tadalafiil ja vardenafiil	Patsiente tuleb teavitada nende
tadalafiil,	metaboliseeritakse CYP3A4 kaudu.	võimalike kõrvaltoimete tekkest,
vardenafiil	Samaaegsel kasutamisel koos atasanaviiriga	kui PDE5 inhibiitoreid kasutatakse
	võib suureneda PDE5 inhibiitori	erektsioonihäirete raviks koos
	kontsentratsioon ja sageneda PDE5-ga seotud	atasanaviiriga (vt lõik 4.4). Vt ka
	kõrvaltoimed, sealhulgas hüpotensioon,	PULMONAALNE ATERIAALNE
	nägemise muutused ja priapism. Selle	HÜPERTENSIOON selles tabelis –
	koostoime mehhanism on CYP3A4	täiendav teave atasanaviiri
	inhibeerimine.	samaaegseks kasutamiseks koos
		sildenafiiliga.
TAIMSED PREPARAADID
Lihtnaistepuna ürt	Lihtnaistepuna kasutamine samaaegselt koos	Atasanaviiri samaaegne kasutamine
(Hypericum	atasanaviiriga võib põhjustada atasanaviiri	koos lihtnaistepuna preparaatidega
perforatum)	taseme olulise vähenemise plasmas. Selle	on vastunäidustatud.
	põhjuseks võib olla CYP3A4 induktsioon.
	Esineb risk terapeutilise toime kadumiseks ja
	resistentsuse tekkeks (vt lõik 4.3).
HORMONAALSED RASESTUMISVASTASED VAHENDID
Etünüülöstradiool	Etünüülöstradiool AUC	Kui suukaudselt manustatavaid
25 µg +	↓19% (↓25% ↓13%)	kontratseptiive kasutatakse
norgestimaat	Etünüülöstradiool Cmax	samaaegselt koos
(atasanaviir 300 mg	↓16% (↓26% ↓5%)	atasanaviiri/ritonaviiriga, peaks
üks kord ööpäevas ja	Etünüülöstradiool Cmin	suukaudne kontratseptiiv sisaldama
ritonaviir 100 mg üks	↓37% (↓45% ↓29%)	soovitatavalt vähemalt
kord ööpäevas)		30 mikrogrammi etünüülöstradiooli
	Norgestimaat AUC	ning patsiendile tuleb selgitada
	↑85% (↑67% ↑105%)	kontratseptiivi sellise annuse täpse
	Norgestimaat Cmax	järgimise vajalikkust.
	↑68% (↑51% ↑88%)	Atasanaviiri/ritonaviiri
	Norgestimaat Cmin	kombinatsiooni samaaegset
	↑102% (↑77% ↑131%)	kasutamist koos teiste
		hormonaalsete kontratseptiividega
	Kuigi vaid atasanaviiri kasutamisel suurenes	või norgestimaadi asemel muud
	etünüülöstradiooli kontsentratsioon nii UGT	progestogeeni sisaldava suukaudse
	kui ka CYP3A4 inhibeerimise tõttu,	kontratseptiiviga ei ole uuritud ning
	põhjustas atasanaviiri/ritonaviiri	seetõttu tuleks neist hoiduda.
	kombinatsiooni kasutamine	Soovitada tuleks teisi
	etünüülöstradiooli taseme vähenemist	usaldusväärseid rasestumisvastaseid
	ritonaviiri indutseeriva toime tõttu.	vahendeid.
	Progestiini ekspositsiooni suurenemine võib
	viia sellega seotud kõrvaltoimeteni (nt
	insuliinresistentsus, düslipideemia, akne ja
	määrimine) ning mõjutada ravisoostumust.
Etünüülöstradiool 35	Etünüülöstradiooli AUC ↑48% (↑31% ↑68%)
µg + noretindroon	Etünüülöstradiooli Cmax ↑15% (↓1% ↑32%)
(atasanaviir 400 mg	Etünüülöstradiooli Cmin ↑91% (↑57% ↑133%)
üks kord ööpäevas)	Noretindrooni AUC ↑110% (↑68% ↑162%)
	Noretindrooni Cmax ↑67% (↑42% ↑196%)
	Noretindrooni Cmin ↑262% (↑157% ↑409%)

Progestiini ekspositsiooni suurenemine võib viia sellega seotud kõrvaltoimete tekkeni (nt insuliinresistentsus, düslipideemia, akne ja määrimine) ning mõjutada seeläbi ravisoostumust.

LIPIIDE LANGETAVAD RAVIMID

HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid

Simvastatiin	Simvastatiini ja lovastatiini metabolism on	Simvastatiini või lovastatiini
Lovastatiin	väga CYP3A4-sõltuv ning manustamine koos	samaaegne kasutamine koos
	atasanaviiriga võib põhjustada nende	atasanaviiriga on vastunäidustatud
	kontsentratsioonide suurenemist.	müopaatia, sh rabdomüolüüsi
		tekkeriski suurenemise tõttu (vt
		lõik 4.3).
Atorvastatiin	Atorvastatiini kasutamisel, mis samuti	Atorvastatiini samaaegne
	metaboliseerub CYP3A4 vahendusel, on	kasutamine koos asatanaviiriga ei
	võimalik müopaatia, sh rabdomüolüüsi riski	ole soovitatav. Kui atorvastatiini
	suurenemine.	kasutamine on hädavajalik, tuleb
		kasutada võimalikult väikest
		atorvastatiini annust ning hoolikalt
		jälgida patsiendi ohutust (vt
		lõik 4.4).
Pravastatiin	Kuigi uuringud puuduvad, võib eeldada	Vajalik on ettevaatus.
Fluvastatiin	pravastatiini või fluvastatiini ekspositsiooni
	suurenemist kasutamisel koos proteaasi
	inhibiitoriga. Pravastatiin ei metaboliseeru
	CYP3A4 vahendusel. Fluvastatiin
	metaboliseerub osaliselt CYP2C9
	vahendusel.
INHALEERITAVAD BEETA-AGONISTID
Salmeterool	Kasutamisel koos atasanaviiriga võivad	Salmeterooli kasutamine koos
	suureneda salmeterooli kontsentratsioonid ja	atasanaviiriga ei ole soovitatav (vt
	sageneda salmeterooliga seotud	lõik 4.4).
	kõrvaltoimed.
	Koostoime mehhanismiks on CYP3A4
	inhibeerimine atasanaviiri/ritonaviiri poolt.
OPIOIDID
Buprenorfiin	Buprenorfiin AUC ↑67%	Samaaegne kasutamine koos
üks kord ööpäevas,	Buprenorfiin Cmax ↑37%	atasanaviiri ja ritonaviiriga eeldab
püsiv säilitusannus	Buprenorfiin Cmin ↑69%	sedatsiooni ja kognitiivse
(atasanaviir 300 mg		funktsiooni kliinilist jälgimist.
üks kord ööpäevas ja	Norbuprenorfiin AUC ↑105%	Vajalik võib olla buprenorfiini
ritonaviir 100 mg üks	Norbuprenorfiin Cmax ↑61%	annuse vähendamine.
kord ööpäevas)	Norbuprenorfiin Cmin ↑101%
	Koostoime mehhanismiks on CYP3A4 ja
	UGT1A1 inhibeerimine. Ei mõjutanud
	oluliselt atasanaviiri kontsentratsiooni (kui
	seda manustatakse koos ritonaviiriga).
Metadoon	Ei täheldatud olulist mõju metadooni	Metadooni manustamisel koos
püsiv säilitusannus	kontsentratsioonile. Arvestades, et ritonaviiri	atasanaviiriga ei ole annust vaja
(atasanaviir 400 mg	väikesed annused (100 mg kaks korda	kohandada.
üks kord ööpäevas)	ööpäevas) ei näidanud olulist mõju
	metadooni kontsentratsioonile, ei saa nende
	andmete põhjal eeldada koostoimeid
	metadooni manustamisel koos atasanaviiri ja
	ritonaviiriga.

PULMONAALNE ARTERIAALNE HÜPERTENSIOON

PDE5 inhibiitorid

Sildenafiil	Kasutamisel koos atasanaviiriga võivad	Sildenafiili ja atasanaviiri
	suureneda PDE5 inhibiitori	kombinatsiooni ohutut ja efektiivset
	kontsentratsioonid ja sageneda PDE5-ga	annust pulmonaalse arteriaalse
	seotud kõrvaltoimed.	hüpertensiooni raviks ei ole välja
		selgitatud. Sildenafiil on
	Atasanaviiri ja/või ritonaviiri koostoime	vastunäidustatud kasutamiseks
	mehhanismiks on CYP3A4 inhibeerimine.	pulmonaalse arteriaalse
		hüpertensiooni raviks (vt lõik 4.3).
SEDATIIVSE TOIMEGA RAVIMID
Bensodiasepiinid
Midasolaam	Midasolaam ja triasolaam metaboliseeritakse	Atasanaviiri manustamine koos
Triasolaam	ulatuslikult CYP3A4 vahendusel.	triasolaami või suukaudselt
	Manustamine koos atasanaviiriga võib	manustatava midasolaamiga on
	põhjustada nende bensodiasepiinide	vastunäidustatud (vt lõik 4.3),
	kontsentratsiooni ulatusliku suurenemise.	ettevaatus on vajalik ka atasanaviiri
	Ravimite koostoime uuringuid atasanaviiri ja	ja parenteraalse midasolaami
	bensodiasepiinide koos manustamise kohta ei	kasutamisel. Kui atasanaviiri
	ole läbi viidud. CYP3A4 inhibiitorite	kasutatakse koos parenteraalse
	andmete alusel võib oletada, et midasolaami	midasolaamiga, peab see toimuma
	kontsentratsioon plasmas on midasolaami	intensiivravi üksuses või
	suukaudsel manustamisel oluliselt kõrgem.	tingimustes, kus on tagatud
	Midasolaami samaaegsel parenteraalsel	hoolikas kliiniline jälgimine ning
	manustamisel koos proteaasi inhibiitoritega	meditsiiniline abi hingamishäirete
	esines midasolaami plasmataseme 3…4-	ja/või prolongeeritud sedatsiooni
	kordne suurenemine.	korral. Kaaluda tuleks midasolaami
		annuse kohandamist, eriti kui
		midasolaami manustatakse rohkem
		kui üks annus.

Ritonaviiri ärajätmise korral soovitatavast atasanaviiri võimendatud raviskeemist (vt lõik 4.4)

Ravimkoostoimete kohta kehtivad samad soovitused, ainult et:

•soovitatav ei ole koosmanustamine tenofoviiri, botsepreviiri, karbamasepiini, fenütoiini, fenobarbitaali, prootonpumba inhibiitorite ja buprenorfiiniga.

•manustamine koos famotidiiniga ei ole soovitatav, ent kui see on vajalik, tuleb atasanaviiri ilma ritonaviirita manustada kas 2 tundi pärast või 12 tundi enne famotidiini. Famotidiini üksikannus ei tohi ületada 20 mg ja ööpäevane koguannus 40 mg.

•tuleb arvesse võtta, et

•vorikonasooli manustamine koos atasanaviiriga ilma ritonaviirita võib mõjutada atasanaviiri kontsentratsiooni;

•flutikasooni manustamine koos atasanaviiriga ilma ritonaviirita võib viia flutikasooni kontsentratsiooni suurenemiseni võrreldes ainult flutikasooni manustamisega;

•suukaudse kontratseptiivi manustamisel koos atasanaviiriga ilma ritonaviirita on soovitatav, et suukaudne kontratseptiiv ei sisaldaks üle 30 µg etünüülöstradiooli;

•lamotrigiini annuse kohandamine ei ole vajalik.

Lapsed

Koostoime uuringud on läbi viidud vaid täiskasvanutel.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Mõõdukas hulk rasedate kohta saadud andmeid (vahemikus 300...1000 raseduse tulemustest) näitab, et atasanaviir ei põhjusta väärarenguid. Loomkatsed ei näita kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik

5.3). Atasanaviiri kasutamist raseduse ajal võib kaaluda üksnes juhul, kui võimalik kasu õigustab potentsiaalset riski.

Kliinilises uuringus AI424-182 manustati 41 rasedale naisele raseduse teise või kolmanda trimestri ajal atasanaviiri/ritonaviiri (300/100 mg või 400/100 mg) koos sidovudiini/lamivudiiniga. Kuuel naisel 20-st (30%) atasanaviiri/ritonaviiri 300/100 mg ja 13 naisel 21-st (62%) atasanaviiri/ritonaviiri 400/100 mg harust tekkis 3. kuni 4. astme hüperbilirubeemia. Laktatsidoosi juhtusid uuringus AI424-182 ei esinenud.

Uuringus hinnati 40 imikut, kes said profülaktilist retroviirusevastast ravi (mis ei sisaldanud atasanaviiri) ning olid sünni hetkel ja/või sünnijärgsed 6 kuud HIV-1 DNA testi suhtes negatiivsed. Raskusastmega 3 kuni 4 bilirubiini suurenemine esines kahekümnest imikust kolmel (15%), kes sündisid atasanaviiri/ritonaviiri 300/100 mg saanud naistel ja neljal imikul kahekümnest (20%), kes sündisid atasanaviiri/ritonaviiri 400/100 mg saanud naistel. Puudusid tõendused patoloogilise ikteruse esinemise kohta ning kuus last 40-st said selles uuringus valgusravi maksimaalselt 4 päeva jooksul. Kernikteruse juhtudest vastsündinutel teateid ei olnud.

Annustamissoovitused vt lõik 4.2 ja farmakokineetika andmed vt lõik 5.2.

Ei ole teada, kas raseduse ajal manustatud atasanaviir võib raskendada füsioloogilist hüperbilirubineemiat ja põhjustada kernikteruse teket vastsündinutel ja imikutel. Sünnituseelsel perioodil tuleks kaaluda patsientide täiendavat jälgimist.

Imetamine

Ei ole teada, kas atasanaviir või atasanaviiri metaboliidid erituvad rinnapiima. Katsed rottidel on näidanud, et atasanaviir eritub piima. HIV nakkuse ülekandumise ärahoidmiseks on reeglina soovitatav, et HIV infektsiooniga naised ei toidaks last rinnaga.

Fertiilsus

Rottidel teostatud fertiilsuse ja varajase embrüonaalse arengu uuringus muutis atasanaviir indlemistsüklit, mõjutamata paaritumist või fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid atasanaviiri toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole läbi viidud.

Patsiente tuleb informeerida, et atasanaviiri sisaldava raviskeemi kasutamisel on teatatud pearinglusest (vt lõik 4.8).

4.8Kõrvaltoimed

a.Ohutusprofiili kokkuvõte

Atasanaviiri ohutust kasutamisel kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravimitega on uuritud kontrollitud kliinilistes uuringutes 1806 täiskasvanud patsiendil, kes said 400 mg atasanaviiri üks kord ööpäevas (1151 patsienti, keskmiselt 52 nädalat ja maksimaalselt 152 nädalat) või 300 mg atasanaviiri koos 100 mg ritonaviiriga üks kord päevas (655 patsienti, keskmiselt 96 nädalat ja maksimaalselt

108 nädalat).

Atasanaviiri 400 mg üks kord ööpäevas ja atasanaviiri 300 mg koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas saanud patsientidel ilmnenud kõrvaltoimed olid samad, välja arvatud ikterus ja suurenenud üldbilirubiini sisaldus, mida esines sagedamini atasanaviiri koos ritonaviiriga saanud patsientidel.

Ainsad kõrvaltoimed, mida kirjeldati kõige sagedamini atasanaviiri 400 mg üks kord ööpäevas või atasanaviiri 300 mg koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas saanud patsientidel mis tahes raskusastmega ja vähemalt võimaliku põhjusliku seosega uuringuravimitest, mille hulka kuulusid atasanaviir ja veel üks nukleosiidne pöördtranskriptaasi inhibiitor, olid iiveldus (20%), kõhulahtisus (10%) ja ikterus (13%). Patsientide hulgas, kes said 300 mg atasanaviiri koos 100 mg ritonaviiriga oli

ikteruse esinemissagedus 19%. Enamikul juhtudest teatati ikterusest mõne päeva kuni mõne kuu möödudes ravi alustamisest (vt lõik 4.4).

b.Kõrvaltoimete tabel

Atasanaviiri kõrvaltoimete ülevaate aluseks on kliinilistest uuringutest ning turuletulekujärgselt saadud andmed. Esinemissageduse esitamisel on kasutatud järgmist skaalat: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Immuunsüsteemi häired:	aeg-ajalt: ülitundlikkus
Ainevahetus- ja toitumishäired:	aeg-ajalt: diabeeta, hüperglükeemiaa,b,
	kehakaalu vähenemine, kehakaalu
	suurenemine, isutus, söögiisu suurenemine
Psühhiaatrilised häired:	aeg-ajalt: depressioon, desorientatsioon,
	ärevus, unetus, unehäired, ebatavalised
	unenäod
Närvisüsteemi häired:	sage: peavalu
	aeg-ajalt: perifeerne neuropaatia, minestus,
	amneesia, pearinglus, unisus, düsgeusia
Silma kahjustused:	sage: silmade kollasus
Südame häired:	aeg-ajalt: Torsades de pointesa
	harv: QTc-intervalli pikeneminea, ödeem,
	palpitatsioonid
Vaskulaarsed häired:	aeg-ajalt: hüpertensioon
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired:	aeg-ajalt: düspnoe
Seedetrakti häired:	sage: oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu,
	iiveldus, düspepsia
	aeg-ajalt: pankreatiit, gastriit, kõhupuhitus,
	aftoosne stomatiit, kõhugaasid, suukuivus
Maksa ja sapiteede häired:	sage: ikterus
	aeg-ajalt: hepatiit, kolelitiaasa, kolestaasa
	harv: hepatosplenomegaalia, koletsüstiit a
Naha ja nahaaluskoe kahjustused:	sage: lööve
	aeg-ajalt: multiformne erüteema,b, toksiline
	nahalöövea,b, ravimist tingitud
	lööbesündroom koos eosinofiilia ja
	süsteemsete sümptomitega (DRESS)a,b,
	angioödeema, urtikaaria, alopeetsia, kihelus
	harv: Stevensi-Johnsoni sündrooma,b,
	vesikobulloosne lööve, ekseem,
	vasodilatatsioon
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused:	aeg-ajalt: lihasatroofia, artralgia, müalgia
	harv: müopaatia

Neerude ja kuseteede häired:	aeg-ajalt: neerukivida, hematuuria,
	proteinuuria, pollakisuuria, interstitsiaalne
	nefriit
	harv: neeruvalu
Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired:	aeg-ajalt: günekomastia
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid:	sage: lipodüstroofia sündroomb, väsimus
	aeg-ajalt: valu rinnus, enesetunde
	halvenemine, palavik, asteenia
	harv: kõnnaku häired

aNendest kõrvaltoimetest teatati turuletulekujärgselt, kuid neid ei täheldatud atasanaviiri kliinilistes uuringutes. Esinemissagedust hinnati statistilise arvutusega, mille aluseks oli atasanaviiri saanud patsientide arv randomiseeritud kontrollitud ja teistes kättesaadavates

kliinilistes uuringutes (n = 2321).

Üksikasjalikumalt vt lõik c „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“.

c.Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. On täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbi), kuid aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskitegurid, kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud kombineeritud retroviirusevastast ravi. Selle kõrvaltoime esinemissagedus ei ole teada (vt lõik 4.4).

Kombineeritud retroviirusevastast ravi on seostatud rasvkoe ümberpaiknemisega (lipodüstroofia) HIV patsientidel, mille all mõistetakse rasvkoe vähenemist perifeerselt ja näo nahaaluskudedest ning selle hulga suurenemist kõhuõõnes ja siseorganites, rindade hüpertroofiat ja rasva kogunemist kaela ja turja piirkonnas (nn härja turi).

Kombineeritud retroviirusevastast ravi on seostatud metaboolsete muutustega nagu hüpertriglütserideemia, hüperkolesteroleemia, insuliinresistentsus, hüperglükeemia ja hüperlakteemia (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Lööve ja sellega seotud sündroomid

Lööbeid esineb tavaliselt kerge kuni mõõduka makulopapuloosse nahalööbena, mis tekib atasanaviir- ravi esimese 3 nädala jooksul.

Teatatud on Stevensi-Johnsoni sündroomist (SJS), multiformsest erüteemist, toksilistest nahalöövetest ja ravimist tingitud lööbesündroomist koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS) atasanaviiri kasutanud patsientidel (vt lõik 4.4).

Muutused laborinäitajates

Kõige sagedasemaks laborinäitajate kõrvalekaldeks atasanaviiri ja lisaks üht või mitut nukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitorit sisaldava kombinatsiooniga ravitud patsientidel oli üldbilirubiini tõus, mida peamiselt esines indirektse (konjugeerimata) bilirubiini tõusuna (87%-l raskusaste 1, 2, 3 või 4). Raskusastmega 3 või 4 üldbilirubiini tõusu täheldati 37%-l (6%-l raskusaste 4). Varasemat ravi saanud patsientidest, keda raviti 300 mg atasanaviiriga üks kord ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas, kestusega keskmiselt 95 nädalat, esines üldbilirubiini tõus raskusastmega 3 või 4 53%-l. Varasemat ravi mittesaanud patsientidest, keda raviti 300 mg atasanaviiriga üks kord ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas, kestusega keskmiselt 96 nädalat, esines üldbilirubiini tõus raskusastmega 3 või 4 48%-l (vt lõik 4.4).

Teisteks märgitud kliiniliste laborinäitajate kõrvalekalleteks (3. või 4. raskusaste) atasanaviiri ja üht või mitut nukleosiidset pöördtranskriptaasi inhibiitorit sisaldanud ravi saanud patsientidel, millest teatati ≥ 2% patsientidest, olid kreatiinkinaasi tõus (7%), alaniinaminotransferaasi/seerumi glutamüül- püruvaat-transaminaasi (ALAT/SGPT) tõus (5%), neutrofiilide vähenemine (5%), aspartaat- aminotransferaaasi/seerumi glutamüül-oksaloatsetaat-transaminaasi (ASAT/SGOT) tõus (3%) ja lipaasi tõus (3%).

Samaaegne 3. või 4. raskusastme ALAT/ASAT ja 3. või 4. raskusastme üldbilirubiini tõus esines kahel protsendil atasanaviiriga ravitud patsientidest.

d.Lapsed

Kliinilistes uuringutes said lapsed vanuses 3 kuud kuni < 18 aastat ravi atasanaviiriga keskmiselt

115 nädalat. Ohutusprofiil oli nendes uuringutes üldiselt võrreldav täiskasvanutel leituga. Lastel teatati nii esimese astme (23%) kui ka teise astme (1%) asümptomaatilisest atrioventrikulaarblokaadist. Kõige sagedasemaks laboratoorse näitaja muutuseks atasanaviiri saanud lastel oli üldbilirubiini suurenemine (≥ 2,6 korda ULN; aste 3...4), mida esines 45% patsientidest.

e.Muud patsientide erirühmad

Kaasneva B- ja/või C-hepatiidi viirusega nakatunud patsiendid

400 mg atasanaviiri üks kord ööpäevas saanud 1151 patsiendist 177 patsiendil oli kaasnev krooniline B- või C-hepatiit ja 300 mg atasanaviiri üks kord ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas saanud 655 patsiendist 97-l oli kaasnev krooniline B- või C-hepatiit. Kaasneva infektsiooniga patsientidel esines ravieelset transaminaaside tõusu suurema tõenäosusega kui patsientidel ilma kroonilise viirusliku hepatiidita. Erinevusi bilirubiini tõusu esinemissageduses nendel patsientidel ja viirusliku hepatiidita patsientidel ei täheldatud. Ravi käigus ilmnenud hepatiidi või transaminaaside tõusu esinemissagedus kaasneva infektsiooniga patsientidel oli võrreldav atasanaviiri sisaldanud ja võrdluseks olnud raviskeemi vahel (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Atasanaviiri ägeda üleannustamise kohta inimestel on vähe andmeid. Terved vabatahtlikud on võtnud kuni 1200 mg ühekordse annuse ilma et oleks ilmnenud ebasoovitavaid sümptomeid. Suuremat ravimi ekspositsiooni tinginud kõrgemate annuste kasutamisel võib täheldada indirektsest (mittekonjugeeritud) hüperbilirubineemiast tingitud ikterust (maksafunktsiooni näitajate muutusteta) või PR-intervalli pikenemist (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Atasanaviiri üleannustmise ravi peaks sisaldama üldisi toetavaid võtteid, sealhulgas eluliste näitajate, elektrokardiogrammi (EKG) ja patsiendi kliinilise seisundi jälgimist. Imendumata atasanaviiri eemaldamiseks, kui see on näidustatud, võib kutsuda esile oksendamise või teha maoloputuse. Aitamaks organismist eemaldada imendumata ravimit, võib manustada ka aktiivsütt. Atasanaviiri üleannustamise puhuks spetsiifilist vastumürki ei ole. Kuna atasanaviir metaboliseerub ulatuslikult maksas ning on olulisel määral seotud valkudega, on ebatõenäoline, et dialüüsist võiks olla olulist kasu selle ravimi eemaldamiseks.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: proteaasi inhibiitor, ATC-kood: J05AE08

Toimemehhanism: atasanaviir on asapeptiidne HIV-1 proteaasi inhibiitor (PI). Atasanaviir inhibeerib selektiivselt viirus-spetsiifilise viiraalse Gag-Pol proteiini valmistamist HIV-1 infitseeritud rakkudes, takistades nõnda küpsete viiruste teket ja teiste rakkude nakatumist.

Viirustevastane toime in vitro: atasanaviiril on HIV-1 vastane (sh kõik testitud tüved) ja HIV-2 vastane toime rakukultuuris.

Resistentsus

Retroviirusevastast ravi mittesaanud täiskasvanud patsiendid

Retroviirusevastast ravi mittesaanud patsientidel, kes kliinilistes uuringutes said ravi võimendamata atasanaviiriga, on I50L asendumine, vahel kombinatsioonis A71V muutusega, märgiks atasanaviirile resistentsest asendumisest. Resistentsus atasanaviirile varieerus 3,5...29-kordses tasemevahemikus, ilma et leiduks märke fenotüübilisest ristuvast resistentsusest teiste PI suhtes. Retroviirusevastast ravi mittesaanud patsientidel, kes kliinilistes uuringutes said ravi võimendatud atasanaviiriga, ei täheldatud I50L asendumist ühelgi patsiendil, kellel ravieelselt PI asendusi ei esinenud. N88S asendumist on täheldatud harva patsientidel, kellel ravi atasanaviiriga (kas koos ritonaviiriga või ilma) on viroloogiliselt ebaõnnestunud. Kuigi esinemisel koos teiste proteaasi asendumistega võib see kaasa aidata tundlikkuse vähenemisele atasanaviiri suhtes, ei põhjustanud kliinilistes uuringutes N88S mitte alati fenotüübilist resistentsust atasanaviirile ega omanud püsivat mõju kliinilisele efektiivsusele.

Tabel 3. De novo asendused ravi mittesaanud patsientidel, kellel ravi atasanaviiri + ritonaviiriga ebaõnnestus (uuring 138, 96 nädalat)

Esinemissagedus	De novo PI asendused (n=26)a
>20%	ei ole
10…20%	ei ole

aViroloogiliseks ebaõnnestumiseks klassifitseeritud muutunud genotüübiga patsientide arv (HIV RNA

≥400 koopiat/ml).

M184I/V asendust täheldati vastavalt 5-l atasanaviiri/ritonaviiri ravi saanud viroloogilise ebaõnnestumisega patsiendil 26-st ja 7-l lopinaviiri/ritonaviiri ravi saanud viroloogilise ebaõnnestumisega patsiendil 26-st.

Retroviirusevastast ravi saanud täiskasvanud patsiendid

Uuringutes 009, 043 ja 045 retroviirusevastast ravi saanud patsientidelt, kelle puhul oli tegemist viroloogilise ebaõnnestumisega atasanaviiri, atasanaviiri/ritonaviiri või atasanaviiri/sakvinaviiri sisaldanud ravi ajal, saadi 100 isolaati, mis olid muutunud resistentseks atasanaviiri suhtes.

Atasanaviiri või atasanaviiri/ritonaviiriga ravitud patsiendilt isoleeritud 60-st tüvest 18 (30%) puhul täheldati I50L fenotüüpi, mida eelnevalt kirjeldati ravi varem mittesaanud patsientidel.

Tabel 4. De novo asendused ravi saanud patsientidel, kellel ravi atasanaviiri + ritonaviiriga ebaõnnestus (uuring 045, 48 nädalat)

Esinemissagedus	De novo PI asendused (n=35) a,b
>	M36, M46, I54, A71, V82
20%
10...20%	L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90

aViroloogiliseks ebaõnnestumiseks klassifitseeritud muutunud genotüübiga patsientide arv (HIV RNA ≥ 400 koopiat/ml).

bKümnel patsiendil esines uuringu alguses fenotüübiline resistentsus atasanaviiri/ritonaviiri suhtes (taseme vahemik [FC] > 5,2). FC tundlikkus rakukultuuris loodusliku referentstüve suhtes määrati PhenoSenseTM meetodil (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA)

Mitte ükski neist de novo asendustest (vt tabel 4) ei ole spetsiifiline atasanaviirile ja võib näidata omandatud resistentsuse taasilmnemist uuringus 045 atasanaviiri + ritonaviiriga ravi saanud populatsioonil.

Retroviirusevastast ravi saanud patsientidel ilmneb resistentsus peamiselt eelnevalt kirjeldatud suurte ja väikeste proteaasi inhibiitoritele resistentsust põhjustavate mutatsioonide kogunedes.

Kliinilised tulemused

Retroviirusevastast ravi mittesaanud täiskasvanud patsiendid

Uuring 138 on rahvusvaheline randomiseeritud mitte-pimendatud paljukeskuseline prospektiivne uuring, milles võrreldi atasanaviiri/ritonaviiri (300 mg/100 mg üks kord ööpäevas) ja lopinaviiri/ritonaviiri (400 mg/100 mg kaks korda ööpäevas). Mõlemaid kasutati kombinatsioonis fikseeritud annuse tenofoviiri/emtritsitabiiniga (300 mg/200 mg tabletid üks kord ööpäevas).

48. nädala analüüsil selgus, et patsientidel, kelle HIV RNA oli < 50 koopiat/ml, oli ravi efektiivsus atasanaviiri/ritonaviiri harus võrreldav (mitte-halvemus) lopinaviiri/ritonaviiri harus täheldatuga (tabel 5).

96 ravinädala andmete analüüs näitas viirusevastase toime püsimist (tabel 5).

Tabel 5:	Efektiivsusnäitajad uuringus 138a
Parameeter		atasanaviir/ritonaviirb		Lopinaviir/ritonaviirc
		(300 mg/100 mg		(400 mg/100 mg
		üks kord ööpäevas)		kaks korda ööpäevas)
		n=440		n=443
		48. nädal	96. nädal	48. nädal	96. nädal
HIV RNA < 50 koopiat/ml,%
Kõik patsiendidd
Hinnanguline erinevus			48. nädal: 1,7% [-3,8%; 7,1%]
[95% CI]d			96. nädal: 6,1% [0,3%; 12,0%]
Protokollijärgne analüüse
		(n=392f)	(n=352)	(n=372)	(n=331)
Hinnanguline erinevuse			48. nädal: -3% [-7,6%; 1,5%]
[95% CI]			96. nädal: 2,2% [-2,3%; 6,7%]
HIV RNA < 50 koopiat/ml,% vastavalt ravi alguse näitajateled
HIV RNA
< 100 000 koopiat/ml		82 (n=217)	75 (n=217)	81 (n=218)	70 (n=218)
≥ 100 000 koopiat/ml		74 (n=223)	74 (n=223)	72 (n=225)	66 (n=225)
CD4 arv		78 (n=58)	78 (n=58)	63 (n=48)	58 (n=48)
< 50 rakku/mm
50 kuni		76 (n=45)	71 (n=45)	69 (n=29)	69 (n=29)
< 100 rakku/mm
100 kuni		75 (n=106)	71 (n=106)	78 (n=134)	70 (n=134)
< 200 rakku/mm
≥ 200 rakku/mm		80 (n=222)	76 (n=222)	80 (n=228)	69 (n=228)
HIV RNA keskmine muutus ravi algusest, log10 koopiat/ml
Kõik patsiendid		-3,09 (n=397)	-3,21 (n=360)	-3,13 (n=379)	-3,19 (n=340)
CD4 keskmine muutus ravi algusest, rakku/mm
Kõik patsiendid		203 (n=370)	268 (n=336)	219 (n=363)	290 (n=317)
CD4 keskmine muutus ravi algusest, rakku/mm3 vastavalt ravi alguse näitajatele
HIV RNA		179 (n=183)	243 (n=163)	194 (n=183)	267 (n=152)
< 100 000 koopiat/ml
≥ 100 000 koopiat/ml		227 (n=187)	291 (n=173)	245 (n=180)	310 (n=165)

aUuringu alustamisel oli CD4 rakkude arv keskmiselt 214 rakku/mm3 (vahemik 2 kuni

810 rakku/mm) ja plasma HIV-1 RNA oli keskmiselt 4,94 log10 koopiat/ml (vahemik 2,6 kuni 5,88 log10 koopiat/ml).

bAtasanaviir/RTV koos tenofoviir/emtritsitabiiniga (fikseeritud annus 300 mg/200 mg tabletid üks kord ööpäevas).

cLopinaviir/RTV koos tenofoviir/emtritsitabiiniga (fikseeritud annus 300 mg/200 mg tabletid üks kord ööpäevas).

d Ravikavatsuslik (intent-to-treat) analüüs; puudunud väärtused võrdsustati ravi ebaõnnestumisega.

eProtokollijärgne analüüs: välja on arvatud mittelõpetanud ja patsiendid, kellel esines olulisi kõrvalekaldeid protokollist.

f Hinnatavate patsientide arv.

Andmed ritonaviiri ärajätmisest atasanaviiri võimendatud raviskeemist (vt ka lõik 4.4) Uuring 136 (INDUMA)

Avatud randomiseeritud võrdlusuuringus saavutati pärast 26...30-nädalast induktsioonfaasi (atasanaviir 300 mg + ritonaviir 100 mg üks kord ööpäevas ning kaks NRTI’d) võimendamata atasanaviiri 400 mg üks kord ööpäevas ja kahe NRTI kasutamisel 48-nädalase säilitusfaasi jooksul (n=87) sarnane viirusevastane toime nagu atasanaviiri + ritonaviiri ja kahe NRTI kasutamisel (n=85) HIV-infektsiooniga isikutel, kellel oli HIV replikatsioon täielikult alla surutud, mida hinnati patsientide protsendi järgi, kellel oli HIV RNA < 50 koopiat/ml: võimendamata atasanaviiri ja kahe NRTI puhul oli see 78% ning atasanaviiri + ritonaviiri ja kahe NRTI kasutamisel 75%.

Üheteistkümnel isikul (13%) võimendamata atasanaviiri rühmas ja kuuel isikul (7%) atasanaviiri + ritonaviiri rühmas tekkis viiruse hulga suurenemine. Neljal isikul võimendamata atasanaviiri rühmas ja kahel isikul atasanaviiri + ritonaviiri rühmas oli säilitusfaasi jooksul HIV RNA > 500 koopiat/ml. Ühelgi isikul kummaski rühmas ei tekkinud resistentsust proteaasi inhibiitorite suhtes. M184V asendus pöördtranskriptaasis, mis põhjustab resistentsust lamivudiini ja 29 emtritsitabiini suhtes, leiti kahel isikul võimendamata atasanaviiri rühmas ja ühel isikul atasanaviiri + ritonaviiri rühmas.

Võimendamata atasanaviiri rühmas esines vähem ravi katkestamisi (1 vs. 4 isikut atasanaviiri + ritonaviiri rühmas). Võimendamata atasanaviiri rühmas esines vähem hüperbilirubineemiat ja ikterust kui atasanaviiri + ritonaviiri rühmas (vastavalt 18 ja 28 isikut).

Retroviirusevastast ravi saanud täiskasvanud patsiendid

Uuring 045 on randomiseeritud mitmekeskuseline uuring, milles atasanaviiri/ritonaviiri (300/100 mg üks kord ööpäevas) võrreldakse atasanaviiri/sakvinaviiri (400/1200 mg üks kord ööpäevas) ja lopinaviiri/ritonaviiri kombinatsioonpreparaatidega (400/100 mg kaks korda päevas) ning kus iga haru oli kombinatsioonis tenofoviiri (vt lõigud 4.5 ja 4.8) ja ühe nukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitoriga patsiendil, kellel olid viroloogiliselt ebaõnnestunud vähemalt kaks või enam raviskeemi, mis sisaldasid vähemalt üht proteaasi inhibiitorit, nukleosiidset pöördtranskriptaasi inhibiitorit ja mitte-nukleosiidset pöördtranskriptaasi inhibiitorit. Randomiseeritud patsientidel oli eelneva retroviirusevastase ravi keskmine pikkus 138 nädalat proteaasi inhibiitori, 281 nädalat nukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitori ja 85 nädalat mitte-nukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitori puhul. Uuringut alustades sai 34% patsiente proteaasi inhibiitorit ja 60% mitte-nukleosiidset pöördtranskriptaasi inhibiitorit. Neli või enam proteaasi inhibiitori asendumisest L10, M46, I54, V82, I84 ja L90 esines 15-l patsiendil 120-st (13%) atasanaviiri/ritonaviiri harus ning 17-l patsiendil 123-st (14%) lopinaviiri/ritonaviiri harus. Vähema kui kahe nukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitori asendumisega tüvi esines 32%-l uuringu patsientidest.

Uuringu esmaseks tulemusnäitajaks oli keskmine HIV RNA muutus ravieelsest keskmiselt 48.-ks ravinädalaks (tabel 6).

Tabel 6: Efektiivsusnäitajad 48.a ja 96. nädalal (uuring 045)

Parameeter	ATV/RTVb		LPV/RTVc		Keskmine ajaline
	(300 mg/100 mg		(400 mg/100 mg		muutus
	üks kord ööpäevas)		kaks korda ööpäevas)		ATV/RTV-LPV/RTV
	n=120		n=123		[97,5% CId]
	48. nädal	96. nädal	48. nädal	96. nädal	48. nädal	96. nädal
HIV RNA keskmine muutus ravi algusest, log10 koopiat/ml
Kõik	-1,93	-2,29	-1,87	-2,08	0,13	0,14
patsiendid	(n=90e)	(n=64)	(n=99)	(n=65)	[-0,12;	[-0,13;
					0,39]	0,41]
HIV RNA < 50 koopiat/ml,%f (ravivastusega/hinnatav)
Kõik	36 (43/120)	32 (38/120)	42 (52/123)	35 (41/118)	NA	NA
patsiendid

HIV RNA <50 koopiat/ml vastavalt ravi alguse PI asenduselef, g, % (ravivastusega/hinnatav)

0...2	(28/63)	41 (26/63)	(32/57)	(26/54)	NA	NA
	(2/11)	9 (1/11)	(6/16)	(5/15)	NA	NA

≥ 4	27 (12/45)	24 (11/45)	28 (14/50)	20 (10/49)	NA	NA
CD4 keskmine muutus ravi algusest, rakku/mm
Kõik	110 (n=83)	122 (n=60)	121 (n=94)	154 (n=60)	NA	NA
patsiendid

aRavi alguses oli CD4 rakkude keskmine arv 337 rakku/mm3 (vahemik: 14 kuni 1543 rakku/mm) ja plasma HIV1 RNA keskmine tase oli 4,4 log10 koopiat/ml (vahemik: 2,6 kuni 5,88 log10 koopiat/ml).

bATV/RTV koos tenofoviir/emtritsitabiiniga (fikseeritud annus 300 mg/200 mg tabletid üks kord päevas).

c LPV/RTV koos tenofoviir/emtritsitabiiniga (fikseeritud annus 300 mg/200 mg tabletid üks kord päevas).

d Usaldusvahemik.

e Hinnatavate patsientide arv.

f Ravikavatsuslik (intent-to-treat) analüüs, puudunud väärtused võrdsustati ravi ebaõnnestumisega. Ravivastuse saanud patsiendid LPV/RTV rühmas, kes lõpetasid ravi enne 96. nädalat, on välja arvatud 96. nädala analüüsist. Patsientide osakaal, kellel HIV RNA < 400 koopiat/ml, oli 48. ja 96. nädalal vastavalt 53% ja 43% ATV/RTV rühmas ning 54% ja 46% LPV/RTV rühmas.

g Näidatud asendused hõlmavad kõiki muudatusi positsioonides L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, ja L90 (0 kuni 2, 3, 4 või rohkem) ravi alguses.

NA = ei kohaldata.

48-nädalase raviga olid keskmised muutused HIV RNA tasemetes sarnased (mitte-inferioorsed) atasanaviiri/ritonaviiri ja lopinaviiri/ritonaviiri rühmades. Väärtused olid püsivad erinevates analüüsides (saavutatud erinevus 0,11; 97,5% usalduvusvahemik [-0,15; 0,36]). Kui analüüsis arvestati ainult ravi saanud patsiente, jättes arvestamata puudunud väärtused, oli patsientide osakaal HIV RNA väärtustega < 400 koopiat/ml (< 50 koopiat/ml) atasanaviiri/ritonaviiri harus ja lopinaviiri/ritonaviiri harus vastavalt 55% (40%) ja 56% (46%).

HIV RNA keskmine muutus 96. nädalal atasanaviiri/ritonaviiri ja lopinaviiri/ritonaviiri harudes tõestas uuritava ravimi mitte-inferioorsust uuringu lõpetanud patsientidel. Sarnased tulemused saadi ka ravikavatsuse alusel tehtud analüüsis, kui patsiendi lõpliku ravitulemusena arvestati viimast teostatud mõõtmist. Ravivastuse saanud patsientide hulgas, välja arvatud juhud, kui andmed puudusid, moodustasid patsiendid, keda raviti atasanaviiri/ritonaviiriga ja HIV RNA oli < 400 koopiat/ml

(< 50 koopiat/ml), proportsionaalselt 84% (72%) ning lopinaviiri/ritonaviiri puhul 82% (72%). Oluline on märkida, et 96. nädala analüüsi põhjal jätkas ravi 48% patsientidest.

Atasanaviir/sakvinaviir oli ilmselt inferioorne võrreldes lopinaviir/ritonaviir haruga.

Lapsed

Atasanaviiri farmakokineetika, ohutuse, talutavuse ja efektiivsuse hinnangud põhinevad avatud mitmekeskuselisest kliinilisest uuringust PACTG 1020A saadud andmetel, milles osalesid patsiendid vanuses 3 kuust kuni 21 aastani. Kokku said selles uuringus 182 last (81 retroviirusevastast ravi mittesaanud ja 101 retroviirusevastast ravi saanud) atasanaviiri üks kord ööpäevas (kapslite või pulbritena), koos ritonaviirifa või ilma, kombinatsioonis kahe NRTI-ga.

Sellest uuringust saadud kliinilised andmed on ebapiisavad, et soovitada atasanaviiri kasutamist (kas koos ritonaviiriga või ilma) lastele vanuses alla 6 aasta.

Tabelis 7 on toodud efektiivsuse andmed nende 41 lapse kohta vanuses 6 kuni < 18 aastat, kes said atasanaviiri kapsleid koos ritonaviiriga. Ravi mittesaanud laste keskmine CD4 rakkude arv ravi alguses oli 344 rakku/mm3 (vahemik: 2 kuni 800 rakku/mm) ja keskmine HIV1 RNA plasmas ravi alguses oli 4,67 log10 koopiat/ml (vahemik: 3,70 kuni 5,00 log10 koopiat/ml). Ravi saanud laste keskmine CD4 rakkude arv ravi alguses oli 522 rakku/mm3 (vahemik: 100 kuni 1157 rakku/mm) ja keskmine HIV1 RNA plasmas ravi alguses oli 4,09 log10 koopiat/ml (vahemik: 3,28 kuni 5,00 log10 koopiat/ml).

Tabel 7: Efektiivsusnäitajad (lapsed vanuses 6 aastat kuni < 18 aastat) 48. nädalal (uuring PACTG 1020A)

	Ravi mittesaanud	Ravi saanud
	atasanaviiri kapslid/ritonaviir	atasanaviiri kapslid/ritonaviir
Parameeter	(300 mg/100 mg üks kord ööpäevas)	(300 mg/100 mg üks kord ööpäevas)
	n=16	n=25
HIV RNA < 50 koopiat/ml (%)a
Kõik patsiendid	81 (13/16)	24 (6/25)
HIV RNA < 400 koopiat/ml (%)a
Kõik patsiendid	88 (14/16)	32 (8/25)
CD4 keskmine muutus ravi algusest, koopiat/mm
Kõik patsiendid	293 (n=14b)	229 (n=14b)
HIV RNA < 50 koopiat/ml vastavalt ravi alguse PI asendustele (%)c
(ravivastusega/hinnatavd)
0...2	NA	27 (4/15)
	NA	-
≥ 4	NA	0 (0/3)

a Ravikavatsuslik (intent-to-treat) analüüs, puudunud väärtused võrdsustati ravi ebaõnnestumisega. b Hinnatavate patsientide arv.

c PI oluline: L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY,I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; PI vähene: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.

d Sh ravieelse resistentsusega patsiendid. NA = ei kohaldata.

Laste kohta on väga vähe andmeid. Olemasolevad andmed viitavad, et atasanaviir kombinatsioonis ritonaviiriga ei ole efektiivne varem ravi saanud lastel isegi väga väheste PI mutatsioonide (<3) korral.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada atasanaviiri kõvakapslitega läbi viidud uuringute tulemused laste kõigi alarühmade kohta immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) nakkuse näidustuse korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Atasanaviiri farmakokineetikat on uuritud tervetel täiskasvanud vabatahtlikel ja HIV-infektsiooniga patsientidel; nende kahe rühma vahel täheldati olulisi erinevusi. Atasanaviiri farmakokineetika on pigem mittelineaarne.

Imendumine: HIV-positiivsetel patsientidel teostatud uuringus (n=33, kombineeritud uuringud) 300 mg atasanaviiriga üks kord ööpäevas ja 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas andis korduv

manustamine koos toiduga atasanaviiri geomeetrilised keskmised (CV%): Cmax 4466 ng/ml (42%), aeg kuni Cmax-ni ligikaudu 2,5 tundi. Atasanaviiri Cmin ja AUC geomeetrilised keskmised (CV%) olid vastavalt 654 ng/ml (76%) ja 4418 ng•h/ml (51%).

HIV-infektsiooniga patsientidel (n=13) saadi atasanaviiri korduval manustamisel annuses 400 mg (ilma ritonaviirita) üks kord ööpäevas koos toiduga geomeetriliseks keskmiseks (CV%) atasanaviiri Cmax väärtuseks 2298 (71) ng/ml; maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aeg oli ligikaudu 2,0 tundi. Geomeetrilised keskmised atasanaviiri Cmin ja AUC väärtused olid vastavalt 120 (109) ng/ml ja 14874 (91) ng•h/ml.

Toidu mõju: atasanaviiri ja ritonaviiri manustamine koos toiduga optimiseerib atasanaviiri biosaadavust. Atasanaviiri 300 mg ja ritonaviiri 100 mg ühekordse annuse manustamine koos kerge einega andis atasanaviiri 33% AUC suurenemise ja 40% nii Cmax kui ka 24 tunni kontsentratsiooni suurenemise võrreldes manustamisega tühja kõhuga. Manustamine koos rasvarikka toiduga ei mõjutanud atasanaviiri AUC-d võrrelduna manustamisega tühja kõhuga ja Cmax oli 11% väärtusest, mis saadi manustamisel tühja kõhuga. Manustamisel koos rasvarikka toiduga suurenes 24 tunni kontsentratsioon ligikaudu 33% pikenenud imendumise tõttu; keskmine Tmax suurenes 2,0 tunnilt 5,0 tunnini. Atasanaviiri manustamine koos ritonaviiriga kas kerge või rasvarikka einega vähendas

AUC ja Cmax varieeruvuskoefitsienti ligikaudu 25% võrreldes manustamisega tühja kõhuga. Vähendamaks varieeruvust ja parandamaks biosaadavust tuleb atasanaviiri võtta söögi ajal.

Jaotumine: atasanaviir seondub kontsentratsioonivahemikus 100...10 000 ng/ml ligikaudu 86% ulatuses inimese seerumi valkudega. Atasanaviir seondub nii happelise alfa-1-glükoproteiini (AAG) kui ka albumiinga samasuguses ulatuses (vastavalt 89% ja 86% 1000 ng/ml juures). Üks kord päevas 400 mg atasanaviiri korduvate annuste manustamisel koos kerge einega 12 nädala kestel HIV- infektsiooniga patsientidele oli atasanaviir määratav ka liikvoris ja spermas.

Metabolism: inimesel ja in vitro uuringutes inimese maksa mikrosoomidel on näidatud, et atasanaviir metaboliseerub peamiselt CYP3A4 isosüümi vahendusel oksügeniseeritud metaboliitideks. Metaboliidid erituvad seejärel sapiga nii vabal kujul kui ka glükuroniid-metaboliidina. Täiendavad vähemolulised metaboolsed rajad on N-dealküleerimine ja hüdrolüüs. Plasmas on kirjeldatud kahte atasanaviiri ebaolulist metaboliiti. Kumbki neist ei evi in vitro viirusevastast toimet.

Eritumine: pärast C-atasanaviiri ühekordse 400 mg annuse manustamist oli 79% ja 13% kogu radioaktiivsusest määratav vastavalt väljaheites ja uriinis. Muutumatu ravimi osatähtsus väljaheites ja uriinis oli vastavalt 20% ja 7% manustatud annusest. Muutumatu ravimi keskmine ekskretsioon uriiniga oli 7% pärast 800 mg manustamist üks kord päevas 2 nädala jooksul. HIV infektsiooniga täiskasvanud patsientidel (n=33, kombineeritud uuringud) oli annustevahelise intervalli tasakaaluseisundis atasanaviiri keskmine poolväärtusaeg 12 tundi (pärast 300 mg manustamist üks kord ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas, koos kerge einega).

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus: tervetel isikutel eritub ligikaudu 7% atasanaviiri manustatud annusest neerude kaudu muutumatul kujul. Puuduvad farmakokineetilised andmed atasanaviiri manustamisest koos ritonaviiriga neerupuudulikkusega patsientidele. Atasanaviiri (ilma ritonaviirita) on uuritud raske neerukahjustusega täiskasvanud patsientidel (n=20) korduva annusega 400 mg üks kord päevas, sealhulgas ka hemodialüüsi saavatel patsientidel. Kuigi neis uuringutes olid mõned piirangud (st ei uuritud seostumata ravimi kontsentratsioone), ilmnes hemodialüüsi saavatel patsientidel farmakokineetiliste parameetrite vähenemine 30% kuni 50% võrrelduna normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Selle vähenemise mehhanism ei ole teada (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksakahjustus: atasanaviir metaboliseerub ja elimineerub peamiselt maksa vahendusel. Atasanaviiri (ilma ritonaviirita) on uuritud mõõduka kuni raske maksakahjustusega täiskasvanud isikutel (14 kuulusid Child-Pugh klassi B ja 2 Child-Pugh klassi C) pärast ühekordse 400 mg annuse manustamist. Keskmine AUC(0-∞) oli 42% suurem maksafunktsiooni häirega patsientidel kui tervetel isikutel. Atasanaviiri keskmine poolväärtusaeg maksakahjustusega isikutel oli 12,1 tundi võrreldes 6,4 tunniga tervetel isikutel. Maksakahjustuse mõju atasanaviiri farmakokineetikale pärast 300 mg annuse manustamist koos ritonaviiriga ei ole uuritud. Atasanaviiri kontsentratsioon manustatuna nii koos kui ilma ritonaviirita arvatakse suurenevat, kui seda manustatakse keskmise või raske maksatalitluse häirega patsiendile (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4).

Vanus/sugu: atasanaviiri farmakokineetika uuring on teostatud 59 tervel mees- ja naissoost isikul (29 noort, 30 eakat). Vanusest või soost sõltuvaid kliiniliselt olulisi erinevusi farmakokineetikas ei täheldatud.

Rass: kliiniliste uuringute II faasis osalenute populatsiooni farmakokineetika analüüsil ei sedastatud rassist sõltuvaid erinevusi atasanaviiri farmakokineetikas.

Rasedus:

Atasanaviiri kapsleid koos ritonaviiriga saanud HIV nakkusega rasedate naiste farmakokineetika andmed on toodud tabelis 8.

Tabel 8: Püsikontsentratsiooni farmakokineetika atasanaviiri kasutamisel koos ritonaviiriga HIV nakkusega rasedatel naistel (manustamisel koos toiduga)

	atasanaviir (300 mg) koos ritonaviiriga (100 mg)
Farmakokineetiline	2. trimester	3. trimester	sünnitusjärgselta
parameeter	(n=9)	(n=20)	(n=36)
Cmax ng/ml	3729,09	3291,46	5649,10
Geomeetriline keskmine	(39)	(48)	(31)
(CV%)
AUC ng•h/ml	34399,1	34251,5	60532,7
Geomeetriline keskmine	(37)	(43)	(33)
(CV%)
Cmin ng/mlb	663,78	668,48	1420,64
Geomeetriline keskmine	(36)	(50)	(47)
(CV%)

aAtasanaviiri tippkontsentratsioon ja AUC-d olid ligikaudu 26...40% kõrgemad sünnitusjärgsel perioodil (4...12 nädalat) võrreldes sellega, mida täheldati varasemalt HIV nakkusega mitterasedatel patsientidel. Atasanaviiri plasmakontsentratsiooni miinimumid olid sünnitusjärgsel perioodil

ligikaudu 2 korda kõrgemad sellest, mida täheldati varasemalt HIV nakkusega mitterasedatel patsientidel.

b Cmin on kontsentratsioon 24 tundi pärast manustamist.

Lapsed

Võrreldes täiskasvanutega on atasanaviiri farmakokineetika lastel suurema absorptsioonimääraga. Noorematel lastel on suundumus veidi suuremale kliirensile arvestatuna kehakaalu kohta. Selle tulemusena on täheldatav suurem erinevus maksimaalse ja minimaalse kontsentratsiooni vahel. Soovitatud annuste kasutamisel on lastel AUC väärtuste geomeetriline keskmine eeldatavasti sarnane täiskasvanutel täheldatuga, kuid Cmax on kõrgema geomeetrilise keskmisega (13...17%) ja Cmin madalama geomeetrilise keskmisega (kuni 30%). Väikelastel on farmakokineetiliste parameetrite varieeruvus suurem.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Hiirtel, rottidel ja koertel teostatud korduvtoksilisuse uuringutes piirdusid atasanaviirist sõltuvad ilmingud üldiselt maksaga ja ilmnesid üldiselt minimaalse kuni vähese seerumi bilirubiini ja maksaensüümide tõusu, maksarakkude vakuolisatsiooni ja hüpertroofia ning ainult emastel hiirtel ka üksikute maksarakkude nekroosina. Maksamuutustega seostuvad muutused hiirtel (isastel), rottidel ja koertel ilmnesid süsteemse ekspositsiooni korral, mis on vähemalt võrdne inimesel saadavaga, kui 400 mg manustatakse üks kord päevas. Atasanaviiri ekspositsioon, mis emastel hiirtel põhjustas üksikute maksarakkude nekroosi, oli 12-kordne võrreldes ekspositsiooniga, mis saadakse 400 mg manustamisel inimesele üks kord päevas. Seerumi kolesterooli ja glükoosi sisalduse minimaalne kuni vähene suurenemine esines rottidel, kuid mitte hiirtel ega koertel.

In vitro uuringutes inimese kloonitud südamerakkude kaaliumikanalid (hERG) inhibeeritakse 15% ulatuses atasanaviiri kontsentratsiooni (30 µM) juures, mis vastab 30-kordsele vaba ravimi kontsentratsioonile Cmax juures inimesel. Uuringus jänese Purkinje kiududega suurendas sarnane atasanaviiri kontsentratsioon toime võimalikku kestust (APD) 13% võrra. Muutused elektrokardiograafias (siinusbradükardia, PR intervalli pikenemine, QT intervalli pikenemine ja QRS- kompleksi laienemine) esinesid ainult esialgses 2-nädalases suukaudse toksilisuse uuringus koertel. Järgnevates 9-kuulises toksilisuse uuringus koertel ei täheldatud ravimist sõltuvaid elektrokardiograafilisi muutusi. Nende mittekliiniliste andmete kliiniline tähendus ei ole selge. Ravimi võimalikku mõju inimese südamele ei saa välistada (vt lõigud 4.4 ja 4.8). PR-aja pikenemise võimalusega tuleks arvestada üleannustamise korral (vt lõik 4.9).

Rottidel teostatud fertiilsuse ja varajase embrüonaalse arengu uuringus muutis atasanaviir indlemistsüklit, mõjutamata paaritumist ja fertiilsust. Rottidel ja jänestel ei täheldatud teratogeenset toimet ka tiinele loomale toksiliste annuste juures. Tiinetel jänestel täheldati ulatuslikke mao- ja soolekahjustusi surnud või surevatel isenditel, kui emasloomadele manustati 2 ja 4 korda maksimaalset annust ületavaid annuseid otsustavas embrüoarengu uuringus. Rottide pre- ja postnataalse arengu hindamisel tingis atasanaviir mööduva poegade kehakaalu alanemise emale

toksiliste annuste manustamisel. Atasanaviiri süsteemne ekspositsioon emasloomale toksilise annuse juures oli vähemalt võrdne või veidi kõrgem kui see, mis saadakse inimesele 400 mg manustamisel üks kord päevas.

Atasanaviir ei avaldanud toimet Ames’i tagasi-mutatsiooni katses, kuid indutseeris in vitro kromosoomide aberratsioone nii metaboolse aktivatsiooni puudumisel kui olemasolul. Atasanaviir ei indutseerinud rottidel in vivo mikrotuumade teket luuüdis, DNA kahjustust duodeenumis (comet test) või kavandamata DNA parandusi maksas plasma ja koe kontsentratsiooni juures, mis ületas in vitro klastogeense.

Hiirtel ja rottidel teostatud pikaajalises kartsinogeensuse uuringus märgati ainult emastel hiirtel healoomuliste maksaadenoomide sagenemist. Beniigse maksaadenoomi sagenemine emastel hiirtel oli tõenäoliselt sekundaarne maksa tsütotoksilistele muutusele, mis manifesteerusid üksikute rakkude nekroosina ja arvatakse olevat mitte asjasse puutuv inimestele kavatsetava terapeutilise ekspositsiooni juures. Rottidel ega isastel hiirtel ei esinenud tuumorit tekitavat toimet.

Atasanaviir suurendas veise sarvkesta hägusust in vitro silmaärrituse uuringus viidates, et see võib ärritada silma sellega otsese kokkupuute korral.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Kapsli sisu:

Krospovidoon

Laktoosmonohüdraat

Magneesiumstearaat

Kapsli kest:

Želatiin Indigokarmiin (E132) Titaandioksiid (E171)

Punane raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172)

Trükitint:

Šellak

Must raudoksiid (E172) Propüleenglükool (E1520) Kontsentreeritud ammoniaagilahus (28%)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

OPA/alumiinium/PVC-alumiinium blistrid.

Pakendis on 30, 30x1, 60 või 90 kapslit.

Valged HDPE pudelid lastekindla polüpropüleenist korgiga.

Pakendis on 30 või 3x30 kapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks <ja käsitlemiseks>

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

TEVA B.V.

Swensweg 5

Haarlem, 2031 GA

Holland

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 10.12.2015.

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

November 2016