Atazanavir teva - kõvakapsel (300mg)

-kvetiapiin (kasutatakse skisofreenia, bipolaarse häire ja depressiooni raviks);

-ravimid, mis sisaldavad lihtnaistepuna ürti (ravimtaim Hypericum perforatum);

-triasolaam ja peroraalne (suukaudne) midasolaam (kasutatakse uinumise abistamiseks ja/või ärevuse leevendamiseks);

-simvastatiin ja lovastatiin (kasutatakse vere kolesteroolisisalduse alandamiseks).

Ärge kasutage sildenafiili koos Atazanavir Teva’ga, kui sildenafiili kasutatakse teil pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks. Sildenafiili kasutatakse ka erektsioonihäirete korral. Teatage oma arstile, kui te kasutate sildenafiiili erektsioonihäirete tõttu.

Öelge oma arstile kohe, kui midagi eelnevast kehtib teie kohta.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Mõne inimese puhul on enne Atazanavir Teva võtmist või ravi ajal vajalik eriline ettevaatus. Enne Atazanavir Teva võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga, et oleks kindel, et ta teab:

-kui teil on B- või C-hepatiit;

-kui teil on A- või B-hemofiilia;

-kui teil on suhkurtõbi;

-kui te vajate hemodialüüsi;

-kui te kasutate rasestumisvastaseid pille (suukaudseid rasestumisvastaseid vahendeid)

-kui te võtate omeprasooli või teisi prootonpumba inhibiitoreid või famotidiini või teisi H- antagoniste (kasutatakse mao liighappesusest tingitud haiguste korral);

-kui te märkate muutusi rasvkoe paksuses ja paiknemises. Retroviirusevastaseid ravimeid kasutaval patsiendil võib ilmneda rasvkoe ümberpaiknemine, kogunemine või kadumine mõnes keha piirkonnas.

Atasanaviiri kasutanud patsientidel on teatatud neerukividest. Kui teil esinevad tunnused või sümptomid, mis viitavad neerukivide tekkele (valu küljes, veri uriinis, valu urineerimisel), teatage sellest otsekohe oma arstile.

Mõnel kaugelearenenud HIV-infektsiooniga (AIDS) patsiendil, kellel on esinenud oportunistlikke infektsioone, võivad varsti pärast HIV-vastase ravi alustamist ilmneda eelnevatest infektsioonidest tingitud põletikunähud. Arvatakse, et need sümptomid on tingitud organismi immuunvastuse paranemisest, võimaldades organismil võidelda infektsioonidega, mis võisid olla olemas ilma selgelt väljendunud sümptomiteta. Kui te märkate endal mistahes infektsiooni sümptomeid, palun informeerige sellest otsekohe oma arsti. Lisaks oportunistlikele infektsioonidele võivad pärast HIV infektsiooni vastase ravimi kasutamise alustamist esineda ka autoimmuunhäired (seisund, mis tekib, kui immuunsüsteem ründab organismi terveid kudesid). Autoimmuunhäired võivad avalduda mitmeid kuid pärast ravi alustamist. Kui te märkate endal mis tahes infektsiooni sümptomeid või muid sümptomeid nagu lihasnõrkus, kätest ja jalgadest algav ning kehatüve poole liikuv nõrkus, südamepekslemine, värisemine või hüperaktiivsus, teavitage sellest palun otsekohe arsti, et saada vajalikku ravi.

Mõnedel kombineeritud retroviirusevastast ravi saavatel patsientidel võib tekkida luuhaigus nimega osteonekroos (luukoe kärbumine, mille põhjuseks on luu verevarustuse häired). Paljude muude tegurite hulgas võivad haiguse tekkimise riskiteguriteks olla kombineeritud retroviirusevastase ravi kestus, kortikosteroidide kasutamine, alkoholi tarvitamine, raske immuunsupressioon ja kõrge kehamassi indeks. Osteonekroosi tunnused on liigeste jäikus, valud (eriti puusas, põlves ja õlas) ning liikumisraskused. Kui te märkate mõnda neist sümptomitest, palun teatage neist oma arstile.

Atasanaviiri saanud patsientidel on esinenud hüperbilirubineemiat (bilirubiini taseme tõus veres). Selle tunnuseks on naha või silmade värvumine kergelt kollakaks. Kui te märkate mõnda neist sümptomitest, palun teatage neist oma arstile.

Atasanaviiri võtnud patsientidel on teatatud tõsistest nahalöövetest, sh Stevensi-Johnsoni sündroomist. Kui teil tekib lööve, siis teatage sellest otsekohe oma arstile.

Palun teatage oma arstile, kui te täheldate muutust enda südame rütmis (südame rütmihäireid).

Lapsed ja noorukid

Atazanavir Teva kapsleid võivad võtta lapsed, kes on vähemalt 6 aastat vanad, kelle kehakaal on vähemalt 15 kg ja kes suudavad kapsleid neelata (vt lõik „Kuidas Atazanavir Teva’t kasutada“).

Atazanavir Teva’t kasutavatel lastel võib osutuda vajalikuks jälgida südametegevust. Teie lapse arst otsustab, kas see on vajalik.

Muud ravimid ja Atazanavir Teva

Atazanavir Teva’t ei tohi võtta koos teatud ravimitega. Need ravimid on loetletud lõigu 2 alguses, pealkirja all „Ärge võtke Atazanavir Teva’t“.

Mõnda ravimit ei tohi võtta Atazanavir Teva’ga samaaegselt. Teatage oma arstile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud mis tahes muid ravimeid. Eriti oluline on märkida ära järgmised:

-teised HIV infektsiooni raviks kasutatavad ravimid;

-botsepreviir (kasutatakse C-hepatiidi raviks);

-sildenafiil, vardenafiil või tadalafiil (kasutatakse meestel impotentsuse raviks (erektsioonihäired));

-kui te võtate koos Atazanavir Teva’ga suukaudseid rasestumisvastaseid tablette (pille), siis järgige täpselt arstilt saadud juhiseid ning ärge jätke ühtegi annust võtmata;

-mis tahes ravimid, mida kasutatakse mao happesusega seotud haiguste raviks (nt antatsiidid, H- blokaatorid ja prootonpumba inhibiitorid);

-vererõhku langetavad, südame löögisagedust aeglustavad või südamerütmi korrigeerivad ravimid;

-atorvastatiin, pravastatiin ja fluvastatiin (kasutatakse vere kolesteroolisisalduse alandamiseks);

-salmeterool (kasutatakse astma raviks);

-nevirapiin ja efavirens (kasutatakse HIV raviks);

-tsüklosporiin, takroliimus ja siroliimus (ravimid immuunsüsteemi aktiivsuse vähendamiseks);

-teatud antibiootikumid (rifabutiin, klaritromütsiin);

-ketokonasool, itrakonasool ja vorikonasool (seenevastased ravimid);

-varfariin (antikoagulant, kasutatakse verehüüvete vältimiseks);

-karbamasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal, lamotrigiin (epilepsiavastased ravimid);

-irinotekaan (kasutatakse vähi raviks);

-uinutid (nt süstitav midasolaam);

-buprenorfiin (kasutatakse opioidsõltuvuse ja valu raviks).

Mõnedel ravimitel võib olla koostoimeid ravimiga ritonaviir, mida võetakse koos Atazanavir Teva’ga. On oluline öelda oma arstile, kui te võtate flutikasooni või budesoniidi (neid pihustatakse ninna või hingatakse sisse allergiasümptomite või astma korral).

Atazanavir Teva koos toidu ja joogiga

On oluline, et võtaksite Atazanavir Teva’t koos söögiga (toidukord või oode), sest see aitab organismil ravimit omastada.

Rasedus ja imetamine

Rääkige oma arstile, kui olete rase või plaanite rasestuda. Samuti rääkige kindlasti arstiga lapse rinnaga toitmisest. Atazanavir Teva kasutamise ajal ei tohi last rinnaga toita. Kuna viirus võib kanduda emalt lapsele rinnapiima vahendusel, soovitatakse HIV infektsiooniga naistel last mitte rinnaga toita.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Kui tunnete pearinglust või uimasust, võtke kohe ühendust oma arstiga.

Atazanavir Teva sisaldab laktoosi

Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid (nt laktoosi), peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga.

-oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu (valu või ebamugavustunne maos), iiveldus, düspepsia (seedehäire)

-ikterus (naha ja/või silmavalgete muutumine kollakaks )

-lööve

-lipodüstroofia sündroom (rasvade ümberpaiknemisest tingitud kehakuju muutused, keharasva kuhjumine või vähenemine ), kurnatus (äärmine väsimus)

Aeg-ajalt (võib esineda kuni 1 inimesel 100st):

-Torsades de pointes (eluohtlik südame rütmihäire )

-perifeerne neuropaatia (tuimus, nõrkus, surin või valu kätes ja jalgades)

-ülitundlikkus (allergiline reaktsioon)

-suhkurtõbi (organism ei suuda omastada verest suhkrut vajalikul tasemel)

-hüperglükeemia (veresuhkru kõrge tase)

-asteenia (ebatavaline väsimus või nõrkus )

-kehakaalu langus, kehakaalu tõus, isutus (söögiisu kadu), söögiisu suurenemine

-depressioon, ärevus, unehäired

-desorientatsioon, amneesia (mälukaotus), pearinglus, somnolentsus (unisus ), ebatavalised unenäod

-sünkoop (minestus), hüpertensioon (kõrge vererõhk)

-düspnoe (hingeldus )

-pankreatiit (kõhunäärme põletik), gastriit (maopõletik ), aftoosne stomatiit (suuhaavandid ja külmavillid), düsgeusia (maitsetundlikkuse häired), meteorism (kõhugaasid), suukuivus, kõhupuhitus

-hepatiit (maksapõletik)

-angioödeem (naha ja teiste kudede tugev turse – kõige sagedamini huultel või silmades)

-urtikaaria (sügelev lööve), alopeetsia (ebatavaline juuste väljalangemine või hõrenemine), kihelus (sügelus)

-lihasatroofia (lihaste kõhetumine), artralgia (liigesevalu), müalgia (lihasvalu)

-nefrolitiaas (neerukivide teke), interstitsiaalne nefriit (neerupõletik ), hematuuria (veri uriinis), proteinuuria (liigne valk uriinis), pollakisuuria (sage urineerimine)

-günekomastia (rindade suurenemine meestel)

-rindkerevalu, üldine halb enesetunne, palavik

-unetus (unehäired)

-tõsised nahalööbed (allergilised reaktsioonid, sh lööve, kõrge kehatemperatuur, vereanalüüsis maksaensüümide aktiivsuse tõus, teatud tüüpi valgete vereliblede arvu suurenemine [eosinofiilia] ja/või suurenenud lümfisõlmed) (vt lõik 2)

-sapipõie häired (sapikivid ja sapipõie põletik)

Harv (võib esineda kuni 1 inimesel 1000st):

-QTc intervalli pikenemine (ebaregulaarne südamerütm)

-kõnnakuhäired (ebanormaalne kõnnak)

-ödeem (tursed), palpitatsioonid (kiire või ebaregulaarne südametöö)

-hepatosplenomegaalia (maksa ja põrna suurenemine)

-vesikobulloosne lööve (nähtav vedeliku kogunemine naha alla), ekseem (nahalööve), vasodilatatsioon (veresoonte laienemine)

-Stevensi-Johnsoni sündroom (allergilised reaktsioonid, sh tõsine nahalööve, kõrge kehatemperatuur ja suurenenud lümfisõlmed) (vt lõik 2)

-müopaatia (lihasvalu, lihasnõrkus, mis ei ole seotud füüsilise koormusega)

-neeruvalu.

Olemasoleva A- või B-hemofiiliaga patsiendid võivad märgata veritsemise suurenemist.

On teatatud veresuhkru sisalduse suurenemisest ja suhkurtõve tekkimisest/süvenemisest proteaasi inhibiitoreid kasutavatel patsientidel. Teatatud on ka südame rütmihäiretest atasanaviiri kasutanud patsientidel (nii täiskasvanutel kui ka lastel).

Mõnedel retroviirusevastast ravi saavatel patsientidel on ilmnenud muutusi rasvkoe paiknemises. Siia kuuluvad näiteks rasvade ladestumine turjal ja kaelal (nn härjaturi), rindadel ja kõhu piirkonnas. Samuti võib ilmneda rasvkoe vähenemine jalgadel, käsivartel ning näol. Siiani ei ole teada selliste muutuste põhjus ega kaugmõjud tervisele.

Kõrvaltoimetest teavitamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada www.ravimiamet.ee kaudu. Teavitades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5.Kuidas Atazanavir Teva’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil, pudelil või blistril pärast „Kõlblik kuni:“ või „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Atazanavir Teva sisaldab

-Toimeaine on atasanaviir.

Üks kõvakapsel sisaldab atasanaviirsulfaati koguses, mis vastab 300 mg atasanaviriile.

-Teised koostisosad kapsli sisus on krospovidoon, laktoosmonohüdraat ja magneesiumstearaat.

-Teised koostisosad kapsli kestas on želatiin, indigokarmiin (E132), titaandioksiid (E171), punane raudoksiid (E172) ja kollane raudoksiid (E172).

-Teised koostisosad trükitindis on šellak, must raudoksiid (E172), propüleenglükool (E1520) ja kontsentreeritud ammoniaagilahus (28%).

Kuidas Atazanavir Teva välja näeb ja pakendi sisu

Atazanavir Teva 300 mg kõvakapslid on läbipaistmatud kapslid suurusega 00, mille üldpikkus suletuna on 23,3 ± 0,3 mm. Kapslikaas on punane ja kapslikeha on sinine. Kapslikehale on musta tindiga trükitud „300“. Kapsli sees on helekollane pulber.

Atazanavir Teva blisterpakendites on saadaval pakendi suurustes 30, 30 x 1, 60 või 90 kapslit. Atazanavir Teva pudelites on saadaval pakendi suurustes 30 või 3 x 30 kapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootjad

Müügiloa hoidja

Teva B.V.

Swensweg 5

Haarlem 2031 GA

Holland

Tootjad

TEVA Gyógyszergyár Zrt. (TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company) Debrecen, Pallagi út 13, H-4042

Ungari

-Selle aja jooksul peavad sünnitusjärgsed patsiendid järgima neidsamu annustamissoovitusi nagu mitterasedad patsiendid, kaasa arvatud soovitused teadaolevalt atasanaviiri ekspositsiooni mõjutavate ravimite samaaegseks kasutamiseks (vt lõik 4.5).

Manustamisviis: suukaudne. Kapslid tuleb neelata tervena.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Atasanaviir on vastunäidustatud raske maksapuudulikkusega patsientidel (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2). Atasanaviir koos ritonaviiriga on vastunäidustatud mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2).

Atasanaviiri samaaegne kasutamine koos simvastatiini või lovastatiiniga on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).

Rifampitsiini samaaegne kasutamine koos atasanaviiriga on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).

Manustamine koos PDE5 inhibiitori sildenafiiliga, kui seda kasutatakse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni näidustusel, on vastunäidustatud (vt lõik 4.5). Manustamine koos sildenafiiliga, kui seda kasutatakse erektsioonihäirete näidustusel: vt lõigud 4.4 ja 4.5.

Atasanaviiri ei tohi kombineerida ravimitega, mis on tsütokroom P450 CYP3A4 isovormi substraadid ja millel on kitsas terapeutiline vahemik (nt kvetiapiin, alfusosiin, astemisool, terfenadiin, tsisapriid, pimosiid, kinidiin, bepridiil, triasolaam, suukaudne midasolaam (hoiatus parenteraalselt manustatava midasolaami kohta vt lõik 4.5) ning tungaltera alkaloidide, eeskätt ergotamiini, dihüdroergotamiini, ergonoviini ja metüülergonoviiniga (vt lõik 4.5).

Atasanaviiri ei tohi kasutada kombinatsioonis toodetega, mis sisaldavad lihtnaistepuna ürti (Hypericum perforatum) (vt lõik 4.5).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kuigi on tõestatud, et efektiivne viiruse mahasurumine retroviirusevastase raviga vähendab oluliselt viiruse seksuaalsel teel ülekandumise riski, ei saa vähest riski siiski välistada. Tuleb rakendada ettevaatusabinõusid viiruse ülekandumise vältimiseks vastavalt riiklikele juhistele.

Atasanaviiri manustamist koos ritonaviiri annustega, mis ületavad 100 mg üks kord ööpäevas, ei ole kliiniliselt uuritud. Suuremate ritonaviiri annuste kasutamine võib mõjutada atasanaviiri ohutusprofiili (kardioloogilised toimed, hüperbilirubineemia) ning ei ole seetõttu soovitatav. Ainult siis, kui atasanaviiri/ritonaviiri manustatakse samaaegselt efavirensiga, võib kaaluda ritonaviiri annuse suurendamist kuni annuseni 200 mg üks kord ööpäevas. Sel juhul peab olema tagatud põhjalik kliiniline jälgimine (vt allpool lõik „Koostoimed teiste ravimitega“).

Kaasnevate haigustega patsiendid

Maksakahjustus: atasanaviir metaboliseerub peamiselt maksas ning maksakahjustusega patsientidel on täheldatud plasmakontsentratsioonide suurenemist (vt lõigud 4.2 ja 4.3). Atasanaviiri efektiivsust ja ohutust olulise kaasneva maksahaigusega patsientidel ei ole uuritud. Kombineeritud retroviirusevastast ravi saavatel kroonilise B- või C-hepatiidiga patsientidel on suurenenud risk raskete ja potentsiaalselt eluohtlike maksa kõrvaltoimete tekkeks. B- või C-hepatiidi korral kasutatavate viirusevastaste ravimite samaaegsel kasutamisel tuleb tutvuda vastavate ravimi omaduste kokkuvõtetega (vt lõik 4.8).

Maksafunktsiooni häirete võimalus on suurem olemasoleva maksahaigusega, sh aktiivse kroonilise hepatiidiga patsientidel, kes saavad kombineeritud retroviirusevastast ravi. Neid patsiente tuleb jälgida vastavalt ravistandarditele. Maksahaiguse süvenemise tunnuste ilmnemisel sellistel patsientidel tuleb kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist.

Ka indinaviiri on seostatud UGT inhibeerimisest tingitud indirektse (mitte-konjugeeritud) hüperbilirubineemiaga. Atasanaviiri ja indinaviiri kombinatsiooni ei ole uuritud ja nende ravimite samaegne manustamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Ritonaviiri ärajätmine ainult piiravatel tingimustel

Soovitatav standardravi on ritonaviiriga võimendatud atasanaviir, mis tagab optimaalsed farmakokineetilised näitajad ja viroloogilise supressiooni taseme.

Ritonaviiri ärajätmine atasanaviiri võimendatud raviskeemist ei ole soovitatav, kuid seda võib kaaluda täiskasvanud patsientidel, kes kasutavad atasanaviiri annuses 400 mg üks kord ööpäevas koos toiduga, järgmistel kombineeritud piiravatel tingimustel:

•eelneva viroloogilise ebaõnnestumise puudumine;

•mittemääratav viiruse hulk viimase 6 kuu jooksul praeguse raviskeemi kasutamisel;

•viiruse tüved ei sisalda HIV resistentsusega seotud mutatsioone praeguse raviskeemi suhtes.

Atasanaviiri manustamist ilma ritonaviirita ei tohi kaaluda patsientidel, kes saavad tenofoviirdisoproksiilfumaraati sisaldavat foonravi ja teisi samaaegselt kasutatavaid ravimeid, mis vähendavad atasanaviiri biosaadavust (vt lõik 4.5 „Ritonaviiri ärajätmine soovitatavast atasanaviiri võimendatud raviskeemist“), või kui esineb probleeme ravijärgimusega.

Atasanaviiri ilma ritonaviirita ei tohi kasutada rasedatel patsientidel, sest selle tagajärjel ei pruugi ravimi ekspositsioon olla optimaalne, tuues kaasa ema infektsiooni ebapiisava ravi ja vertikaalse ülekande.

Kolelitiaas

Atasanaviiriga ravi saavatel patsientidel on teatatud sapikivide tekkest (vt lõik 4.8). Mõned patsiendid vajasid hospitaliseerimist täiendavateks protseduurideks ning mõnedel esines komplikatsioone. Kolelitiaasi nähtude või sümptomite esinemisel võib kaaluda ravi ajutist katkestamist või lõpetamist.

Nefrolitiaas

Atasanaviiriga ravi saavatel patsientidel on teatatud neerukivide tekkest (vt lõik 4.8). Mõned patsiendid vajasid hospitaliseerimist täiendavateks protseduurideks ning mõnedel esines komplikatsioone. Mõnedel juhtudel kaasnes nefrolitiaasiga äge neerukahjustus või neerupuudulikkus. Nefrolitiaasi nähtude või sümptomite esinemisel võib kaaluda ravi ajutist katkestamist või lõpetamist.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusevastase ravi (CART) alustamisel tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele, mis võib põhjustada tõsist kliinilist haigestumist või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamist. Näiteks võivad tekkida tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või koldelised mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis carinii pneumoonia. Mis tahes põletikunähtudele tuleb anda hinnang ja vajadusel alustada ravi. Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbi), kuid teadetes kirjeldatud aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning võimalik on haiguse ilmnemine mitmeid kuid pärast ravi alustamist.

Osteonekroos

Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriliseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamist, alkoholi tarvitamist, rasket immuunsupressiooni ja kõrget kehamassi indeksit), on teatatud osteonekroosi juhtudest, eeskätt kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist kombineeritud retroviirusevastast ravi saanud patsientidel. Patsiente tuleb teavitada, et liigesevalu, liigeste jäikuse või liikumisraskuste korral peavad nad pöörduma abi saamiseks arsti poole.

Lööve ja sellega seotud sündroomid

Lööbeid esineb tavaliselt kerge kuni mõõduka makulopapuloosse nahalööbena, mis tekib atasanaviir- ravi esimese 3 nädala jooksul.

Atasanaviiri saanud patsientidel on teatatud Stevensi-Johnsoni sündroomist (SJS), multiformsest erüteemist, toksilistest nahalöövetest ja ravimist tingitud lööbesündroomist koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS). Patsiente tuleb teavitada nähtudest ja sümptomitest ning neid tuleb hoolikalt jälgida nahareaktsioonide tekke suhtes. Raske lööbe korral tuleb atasanaviiri kasutamine lõpetada.

Parimaid tulemusi nende juhtude käsitsemisel on andnud varane diagnoosimine ja mis tahes kahtlusaluse ravimi kasutamise kiire lõpetamine. Kui patsiendil on atasanaviiri kasutamisel välja kujunenud SJS või DRESS, ei tohi atasanaviiri kasutamist enam uuesti alustada.

Koostoimed teiste ravimitega

Atasanaviiri ja atorvastatiini kombinatsiooni kasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Atasanaviiri manustamine koos nevirapiini ja efavirensiga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Kui atasanaviiri kasutamine koos NNRTI-ga on vajalik, võib kaaluda atasanaviiri ja ritonaviiri annuste suurendamist kombinatsioonis efavirensiga hoolika kliinilise jälgimise tingimustes vastavalt 400 mg ja 200 mg-ni.

Atasanaviir metaboliseerub peamiselt CYP3A4 kaudu. Atasanaviiri/ritonaviiri manustamine koos CYP3A4 indutseerijatega ei ole soovitatav (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Erektsioonihäirete raviks kasutatavad PDE5 inhibiitorid: eriline ettevaatus on vajalik PDE5 inhibiitorite (sildenafiil, tadalafiil või vardenafiil) määramisel erektsioonihäirete raviks patsientidele, kes saavad atasanaviiri. Atasanaviiri manustamisel koos nende ravimitega võivad eeldatavasti viimaste kontsentratsioonid oluliselt suureneda ja põhjustada PDE5-st tingitud kõrvaltoimeid nagu hüpotensioon, nägemise muutused ja priapism (vt lõik 4.5).

Vorikonasooli kasutamine koos atasanaviiri ja ritonaviiriga ei ole soovitatav, välja arvatud juhul kui kasu/riski suhte hindamisel leitakse, et vorikonasooli kasutamine on otstarbekas (vt lõik 4.5).

Enamusel patsientidest võib eeldada nii vorikonasooli kui ka atasanaviiri ekspositsiooni vähenemist. Vähestel patsientidel, kellel puudub funktsionaalne CYP2C19 alleel, võib eeldada vorikonasooli ekspositsiooni olulist suurenemist (vt lõik 4.5).

Atasanaviiri ja flutikasooni või teiste CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvate glükokortikoidide samaaegne kasutamine ei ole soovitatav, välja arvatud juhul, kui ravist saadav potentsiaalne kasu ületab kortikosteroidi süsteemsest toimest tuleneva ohu, sh Cushing’i sündroom ja neerupealiste funktsiooni pärssimine (vt lõik 4.5).

Salmeterooli ja atasanaviiri samaaegsel kasutamisel võivad sageneda salmeterooliga seotud kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed. Salmeterooli kasutamine koos atasanaviiriga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Sõltumata põhjusest võib mao pH suurenemisel atasanaviiri imendumine olla vähenenud.

Atasanaviiri manustamine koos prootonpumba inhibiitoritega ei ole soovitatav (vt lõik 4.5). Kui atasanaviiri manustamine koos prootonpumba inhibiitoriga on vältimatu, tuleb lisaks soovitatavale kliinilisele jälgimisele suurendada atasanaviiri annust 400 mg-ni koos 100 mg ritonaviiriga; samuti ei tohi ületada prootonpumba inhibiitori annust, mis vastab omeprasooli 20 mg annusele.

Atasanaviiri samaaegset kasutamist teiste hormonaalsete kontratseptiividega või norgestimaadi või noretindrooni asemel muud progestogeeni sisaldava suukaudse kontratseptiiviga ei ole uuritud ning seetõttu tuleks neist hoiduda (vt lõik 4.5).

Abiained

Atazanavir Teva sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Atasanaviir AUC ↑28% (↑16% ↑43%) Atasanaviir Cmax ↔6% (↓7% ↑20%) Atasanaviir Cmin ↑91% (↑66% ↑121%)

Klaritromütsiini annuse vähendamisel võib 14-OH klaritromütsiini kontsentratsioon langeda alla terapeutilise taseme. Klaritromütsiini/atasanaviiri koostoime mehhanismiks on CYP3A4 inhibeerimine.

SEENEVASTASED AINED

täheldatud maksareaktsioonide suurt esinemissagedust.

ANTIPSÜHHOOTIKUMID

vähenemine mao sisu pH suurenemisel prootonpumba inhibiitori toimel.

Antatsiidid

Progestiini ekspositsiooni suurenemine võib viia sellega seotud kõrvaltoimete tekkeni (nt insuliinresistentsus, düslipideemia, akne ja määrimine) ning mõjutada seeläbi ravisoostumust.

LIPIIDE LANGETAVAD RAVIMID

HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid

PULMONAALNE ARTERIAALNE HÜPERTENSIOON

PDE5 inhibiitorid

Ritonaviiri ärajätmise korral soovitatavast atasanaviiri võimendatud raviskeemist (vt lõik 4.4)

Ravimkoostoimete kohta kehtivad samad soovitused, ainult et:

•soovitatav ei ole koosmanustamine tenofoviiri, botsepreviiri, karbamasepiini, fenütoiini, fenobarbitaali, prootonpumba inhibiitorite ja buprenorfiiniga.

•manustamine koos famotidiiniga ei ole soovitatav, ent kui see on vajalik, tuleb atasanaviiri ilma ritonaviirita manustada kas 2 tundi pärast või 12 tundi enne famotidiini. Famotidiini üksikannus ei tohi ületada 20 mg ja ööpäevane koguannus 40 mg.

•tuleb arvesse võtta, et

•vorikonasooli manustamine koos atasanaviiriga ilma ritonaviirita võib mõjutada atasanaviiri kontsentratsiooni;

•flutikasooni manustamine koos atasanaviiriga ilma ritonaviirita võib viia flutikasooni kontsentratsiooni suurenemiseni võrreldes ainult flutikasooni manustamisega;

•suukaudse kontratseptiivi manustamisel koos atasanaviiriga ilma ritonaviirita on soovitatav, et suukaudne kontratseptiiv ei sisaldaks üle 30 µg etünüülöstradiooli;

•lamotrigiini annuse kohandamine ei ole vajalik.

Lapsed

Koostoime uuringud on läbi viidud vaid täiskasvanutel.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Mõõdukas hulk rasedate kohta saadud andmeid (vahemikus 300...1000 raseduse tulemustest) näitab, et atasanaviir ei põhjusta väärarenguid. Loomkatsed ei näita kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik

5.3). Atasanaviiri kasutamist raseduse ajal võib kaaluda üksnes juhul, kui võimalik kasu õigustab potentsiaalset riski.

Kliinilises uuringus AI424-182 manustati 41 rasedale naisele raseduse teise või kolmanda trimestri ajal atasanaviiri/ritonaviiri (300/100 mg või 400/100 mg) koos sidovudiini/lamivudiiniga. Kuuel naisel 20-st (30%) atasanaviiri/ritonaviiri 300/100 mg ja 13 naisel 21-st (62%) atasanaviiri/ritonaviiri 400/100 mg harust tekkis 3. kuni 4. astme hüperbilirubeemia. Laktatsidoosi juhtusid uuringus AI424-182 ei esinenud.

Uuringus hinnati 40 imikut, kes said profülaktilist retroviirusevastast ravi (mis ei sisaldanud atasanaviiri) ning olid sünni hetkel ja/või sünnijärgsed 6 kuud HIV-1 DNA testi suhtes negatiivsed. Raskusastmega 3 kuni 4 bilirubiini suurenemine esines kahekümnest imikust kolmel (15%), kes sündisid atasanaviiri/ritonaviiri 300/100 mg saanud naistel ja neljal imikul kahekümnest (20%), kes sündisid atasanaviiri/ritonaviiri 400/100 mg saanud naistel. Puudusid tõendused patoloogilise ikteruse esinemise kohta ning kuus last 40-st said selles uuringus valgusravi maksimaalselt 4 päeva jooksul. Kernikteruse juhtudest vastsündinutel teateid ei olnud.

Annustamissoovitused vt lõik 4.2 ja farmakokineetika andmed vt lõik 5.2.

Ei ole teada, kas raseduse ajal manustatud atasanaviir võib raskendada füsioloogilist hüperbilirubineemiat ja põhjustada kernikteruse teket vastsündinutel ja imikutel. Sünnituseelsel perioodil tuleks kaaluda patsientide täiendavat jälgimist.

Imetamine

Ei ole teada, kas atasanaviir või atasanaviiri metaboliidid erituvad rinnapiima. Katsed rottidel on näidanud, et atasanaviir eritub piima. HIV nakkuse ülekandumise ärahoidmiseks on reeglina soovitatav, et HIV infektsiooniga naised ei toidaks last rinnaga.

Fertiilsus

Rottidel teostatud fertiilsuse ja varajase embrüonaalse arengu uuringus muutis atasanaviir indlemistsüklit, mõjutamata paaritumist või fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid atasanaviiri toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole läbi viidud.

Patsiente tuleb informeerida, et atasanaviiri sisaldava raviskeemi kasutamisel on teatatud pearinglusest (vt lõik 4.8).

4.8Kõrvaltoimed

a.Ohutusprofiili kokkuvõte

Atasanaviiri ohutust kasutamisel kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravimitega on uuritud kontrollitud kliinilistes uuringutes 1806 täiskasvanud patsiendil, kes said 400 mg atasanaviiri üks kord ööpäevas (1151 patsienti, keskmiselt 52 nädalat ja maksimaalselt 152 nädalat) või 300 mg atasanaviiri koos 100 mg ritonaviiriga üks kord päevas (655 patsienti, keskmiselt 96 nädalat ja maksimaalselt

108 nädalat).

Atasanaviiri 400 mg üks kord ööpäevas ja atasanaviiri 300 mg koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas saanud patsientidel ilmnenud kõrvaltoimed olid samad, välja arvatud ikterus ja suurenenud üldbilirubiini sisaldus, mida esines sagedamini atasanaviiri koos ritonaviiriga saanud patsientidel.

Ainsad kõrvaltoimed, mida kirjeldati kõige sagedamini atasanaviiri 400 mg üks kord ööpäevas või atasanaviiri 300 mg koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas saanud patsientidel mis tahes raskusastmega ja vähemalt võimaliku põhjusliku seosega uuringuravimitest, mille hulka kuulusid atasanaviir ja veel üks nukleosiidne pöördtranskriptaasi inhibiitor, olid iiveldus (20%), kõhulahtisus (10%) ja ikterus (13%). Patsientide hulgas, kes said 300 mg atasanaviiri koos 100 mg ritonaviiriga oli

ikteruse esinemissagedus 19%. Enamikul juhtudest teatati ikterusest mõne päeva kuni mõne kuu möödudes ravi alustamisest (vt lõik 4.4).

b.Kõrvaltoimete tabel

Atasanaviiri kõrvaltoimete ülevaate aluseks on kliinilistest uuringutest ning turuletulekujärgselt saadud andmed. Esinemissageduse esitamisel on kasutatud järgmist skaalat: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

aNendest kõrvaltoimetest teatati turuletulekujärgselt, kuid neid ei täheldatud atasanaviiri kliinilistes uuringutes. Esinemissagedust hinnati statistilise arvutusega, mille aluseks oli atasanaviiri saanud patsientide arv randomiseeritud kontrollitud ja teistes kättesaadavates

c.Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. On täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbi), kuid aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskitegurid, kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud kombineeritud retroviirusevastast ravi. Selle kõrvaltoime esinemissagedus ei ole teada (vt lõik 4.4).

Kombineeritud retroviirusevastast ravi on seostatud rasvkoe ümberpaiknemisega (lipodüstroofia) HIV patsientidel, mille all mõistetakse rasvkoe vähenemist perifeerselt ja näo nahaaluskudedest ning selle hulga suurenemist kõhuõõnes ja siseorganites, rindade hüpertroofiat ja rasva kogunemist kaela ja turja piirkonnas (nn härja turi).

Kombineeritud retroviirusevastast ravi on seostatud metaboolsete muutustega nagu hüpertriglütserideemia, hüperkolesteroleemia, insuliinresistentsus, hüperglükeemia ja hüperlakteemia (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Lööve ja sellega seotud sündroomid

Lööbeid esineb tavaliselt kerge kuni mõõduka makulopapuloosse nahalööbena, mis tekib atasanaviir- ravi esimese 3 nädala jooksul.

Teatatud on Stevensi-Johnsoni sündroomist (SJS), multiformsest erüteemist, toksilistest nahalöövetest ja ravimist tingitud lööbesündroomist koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS) atasanaviiri kasutanud patsientidel (vt lõik 4.4).

Muutused laborinäitajates

Kõige sagedasemaks laborinäitajate kõrvalekaldeks atasanaviiri ja lisaks üht või mitut nukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitorit sisaldava kombinatsiooniga ravitud patsientidel oli üldbilirubiini tõus, mida peamiselt esines indirektse (konjugeerimata) bilirubiini tõusuna (87%-l raskusaste 1, 2, 3 või 4). Raskusastmega 3 või 4 üldbilirubiini tõusu täheldati 37%-l (6%-l raskusaste 4). Varasemat ravi saanud patsientidest, keda raviti 300 mg atasanaviiriga üks kord ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas, kestusega keskmiselt 95 nädalat, esines üldbilirubiini tõus raskusastmega 3 või 4 53%-l. Varasemat ravi mittesaanud patsientidest, keda raviti 300 mg atasanaviiriga üks kord ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas, kestusega keskmiselt 96 nädalat, esines üldbilirubiini tõus raskusastmega 3 või 4 48%-l (vt lõik 4.4).

Teisteks märgitud kliiniliste laborinäitajate kõrvalekalleteks (3. või 4. raskusaste) atasanaviiri ja üht või mitut nukleosiidset pöördtranskriptaasi inhibiitorit sisaldanud ravi saanud patsientidel, millest teatati ≥ 2% patsientidest, olid kreatiinkinaasi tõus (7%), alaniinaminotransferaasi/seerumi glutamüül- püruvaat-transaminaasi (ALAT/SGPT) tõus (5%), neutrofiilide vähenemine (5%), aspartaat- aminotransferaaasi/seerumi glutamüül-oksaloatsetaat-transaminaasi (ASAT/SGOT) tõus (3%) ja lipaasi tõus (3%).

Samaaegne 3. või 4. raskusastme ALAT/ASAT ja 3. või 4. raskusastme üldbilirubiini tõus esines kahel protsendil atasanaviiriga ravitud patsientidest.

d.Lapsed

Kliinilistes uuringutes said lapsed vanuses 3 kuud kuni < 18 aastat ravi atasanaviiriga keskmiselt

115 nädalat. Ohutusprofiil oli nendes uuringutes üldiselt võrreldav täiskasvanutel leituga. Lastel teatati nii esimese astme (23%) kui ka teise astme (1%) asümptomaatilisest atrioventrikulaarblokaadist. Kõige sagedasemaks laboratoorse näitaja muutuseks atasanaviiri saanud lastel oli üldbilirubiini suurenemine (≥ 2,6 korda ULN; aste 3...4), mida esines 45% patsientidest.

e.Muud patsientide erirühmad

Kaasneva B- ja/või C-hepatiidi viirusega nakatunud patsiendid

400 mg atasanaviiri üks kord ööpäevas saanud 1151 patsiendist 177 patsiendil oli kaasnev krooniline B- või C-hepatiit ja 300 mg atasanaviiri üks kord ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas saanud 655 patsiendist 97-l oli kaasnev krooniline B- või C-hepatiit. Kaasneva infektsiooniga patsientidel esines ravieelset transaminaaside tõusu suurema tõenäosusega kui patsientidel ilma kroonilise viirusliku hepatiidita. Erinevusi bilirubiini tõusu esinemissageduses nendel patsientidel ja viirusliku hepatiidita patsientidel ei täheldatud. Ravi käigus ilmnenud hepatiidi või transaminaaside tõusu esinemissagedus kaasneva infektsiooniga patsientidel oli võrreldav atasanaviiri sisaldanud ja võrdluseks olnud raviskeemi vahel (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Atasanaviiri ägeda üleannustamise kohta inimestel on vähe andmeid. Terved vabatahtlikud on võtnud kuni 1200 mg ühekordse annuse ilma et oleks ilmnenud ebasoovitavaid sümptomeid. Suuremat ravimi ekspositsiooni tinginud kõrgemate annuste kasutamisel võib täheldada indirektsest (mittekonjugeeritud) hüperbilirubineemiast tingitud ikterust (maksafunktsiooni näitajate muutusteta) või PR-intervalli pikenemist (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Atasanaviiri üleannustmise ravi peaks sisaldama üldisi toetavaid võtteid, sealhulgas eluliste näitajate, elektrokardiogrammi (EKG) ja patsiendi kliinilise seisundi jälgimist. Imendumata atasanaviiri eemaldamiseks, kui see on näidustatud, võib kutsuda esile oksendamise või teha maoloputuse. Aitamaks organismist eemaldada imendumata ravimit, võib manustada ka aktiivsütt. Atasanaviiri üleannustamise puhuks spetsiifilist vastumürki ei ole. Kuna atasanaviir metaboliseerub ulatuslikult maksas ning on olulisel määral seotud valkudega, on ebatõenäoline, et dialüüsist võiks olla olulist kasu selle ravimi eemaldamiseks.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: proteaasi inhibiitor, ATC-kood: J05AE08

Toimemehhanism: atasanaviir on asapeptiidne HIV-1 proteaasi inhibiitor (PI). Atasanaviir inhibeerib selektiivselt viirus-spetsiifilise viiraalse Gag-Pol proteiini valmistamist HIV-1 infitseeritud rakkudes, takistades nõnda küpsete viiruste teket ja teiste rakkude nakatumist.

Viirustevastane toime in vitro: atasanaviiril on HIV-1 vastane (sh kõik testitud tüved) ja HIV-2 vastane toime rakukultuuris.

Resistentsus

Retroviirusevastast ravi mittesaanud täiskasvanud patsiendid

Retroviirusevastast ravi mittesaanud patsientidel, kes kliinilistes uuringutes said ravi võimendamata atasanaviiriga, on I50L asendumine, vahel kombinatsioonis A71V muutusega, märgiks atasanaviirile resistentsest asendumisest. Resistentsus atasanaviirile varieerus 3,5...29-kordses tasemevahemikus, ilma et leiduks märke fenotüübilisest ristuvast resistentsusest teiste PI suhtes. Retroviirusevastast ravi mittesaanud patsientidel, kes kliinilistes uuringutes said ravi võimendatud atasanaviiriga, ei täheldatud I50L asendumist ühelgi patsiendil, kellel ravieelselt PI asendusi ei esinenud. N88S asendumist on täheldatud harva patsientidel, kellel ravi atasanaviiriga (kas koos ritonaviiriga või ilma) on viroloogiliselt ebaõnnestunud. Kuigi esinemisel koos teiste proteaasi asendumistega võib see kaasa aidata tundlikkuse vähenemisele atasanaviiri suhtes, ei põhjustanud kliinilistes uuringutes N88S mitte alati fenotüübilist resistentsust atasanaviirile ega omanud püsivat mõju kliinilisele efektiivsusele.

Tabel 3. De novo asendused ravi mittesaanud patsientidel, kellel ravi atasanaviiri + ritonaviiriga ebaõnnestus (uuring 138, 96 nädalat)

aViroloogiliseks ebaõnnestumiseks klassifitseeritud muutunud genotüübiga patsientide arv (HIV RNA

≥400 koopiat/ml).

M184I/V asendust täheldati vastavalt 5-l atasanaviiri/ritonaviiri ravi saanud viroloogilise ebaõnnestumisega patsiendil 26-st ja 7-l lopinaviiri/ritonaviiri ravi saanud viroloogilise ebaõnnestumisega patsiendil 26-st.

Retroviirusevastast ravi saanud täiskasvanud patsiendid

Uuringutes 009, 043 ja 045 retroviirusevastast ravi saanud patsientidelt, kelle puhul oli tegemist viroloogilise ebaõnnestumisega atasanaviiri, atasanaviiri/ritonaviiri või atasanaviiri/sakvinaviiri sisaldanud ravi ajal, saadi 100 isolaati, mis olid muutunud resistentseks atasanaviiri suhtes.

Atasanaviiri või atasanaviiri/ritonaviiriga ravitud patsiendilt isoleeritud 60-st tüvest 18 (30%) puhul täheldati I50L fenotüüpi, mida eelnevalt kirjeldati ravi varem mittesaanud patsientidel.

Tabel 4. De novo asendused ravi saanud patsientidel, kellel ravi atasanaviiri + ritonaviiriga ebaõnnestus (uuring 045, 48 nädalat)

aViroloogiliseks ebaõnnestumiseks klassifitseeritud muutunud genotüübiga patsientide arv (HIV RNA ≥ 400 koopiat/ml).

bKümnel patsiendil esines uuringu alguses fenotüübiline resistentsus atasanaviiri/ritonaviiri suhtes (taseme vahemik [FC] > 5,2). FC tundlikkus rakukultuuris loodusliku referentstüve suhtes määrati PhenoSenseTM meetodil (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA)

Mitte ükski neist de novo asendustest (vt tabel 4) ei ole spetsiifiline atasanaviirile ja võib näidata omandatud resistentsuse taasilmnemist uuringus 045 atasanaviiri + ritonaviiriga ravi saanud populatsioonil.

Retroviirusevastast ravi saanud patsientidel ilmneb resistentsus peamiselt eelnevalt kirjeldatud suurte ja väikeste proteaasi inhibiitoritele resistentsust põhjustavate mutatsioonide kogunedes.

aRavi alguses oli CD4 rakkude keskmine arv 337 rakku/mm3 (vahemik: 14 kuni 1543 rakku/mm) ja plasma HIV1 RNA keskmine tase oli 4,4 log10 koopiat/ml (vahemik: 2,6 kuni 5,88 log10 koopiat/ml).

bATV/RTV koos tenofoviir/emtritsitabiiniga (fikseeritud annus 300 mg/200 mg tabletid üks kord päevas).

c LPV/RTV koos tenofoviir/emtritsitabiiniga (fikseeritud annus 300 mg/200 mg tabletid üks kord päevas).

d Usaldusvahemik.

e Hinnatavate patsientide arv.

f Ravikavatsuslik (intent-to-treat) analüüs, puudunud väärtused võrdsustati ravi ebaõnnestumisega. Ravivastuse saanud patsiendid LPV/RTV rühmas, kes lõpetasid ravi enne 96. nädalat, on välja arvatud 96. nädala analüüsist. Patsientide osakaal, kellel HIV RNA < 400 koopiat/ml, oli 48. ja 96. nädalal vastavalt 53% ja 43% ATV/RTV rühmas ning 54% ja 46% LPV/RTV rühmas.

g Näidatud asendused hõlmavad kõiki muudatusi positsioonides L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, ja L90 (0 kuni 2, 3, 4 või rohkem) ravi alguses.

NA = ei kohaldata.

48-nädalase raviga olid keskmised muutused HIV RNA tasemetes sarnased (mitte-inferioorsed) atasanaviiri/ritonaviiri ja lopinaviiri/ritonaviiri rühmades. Väärtused olid püsivad erinevates analüüsides (saavutatud erinevus 0,11; 97,5% usalduvusvahemik [-0,15; 0,36]). Kui analüüsis arvestati ainult ravi saanud patsiente, jättes arvestamata puudunud väärtused, oli patsientide osakaal HIV RNA väärtustega < 400 koopiat/ml (< 50 koopiat/ml) atasanaviiri/ritonaviiri harus ja lopinaviiri/ritonaviiri harus vastavalt 55% (40%) ja 56% (46%).

HIV RNA keskmine muutus 96. nädalal atasanaviiri/ritonaviiri ja lopinaviiri/ritonaviiri harudes tõestas uuritava ravimi mitte-inferioorsust uuringu lõpetanud patsientidel. Sarnased tulemused saadi ka ravikavatsuse alusel tehtud analüüsis, kui patsiendi lõpliku ravitulemusena arvestati viimast teostatud mõõtmist. Ravivastuse saanud patsientide hulgas, välja arvatud juhud, kui andmed puudusid, moodustasid patsiendid, keda raviti atasanaviiri/ritonaviiriga ja HIV RNA oli < 400 koopiat/ml

(< 50 koopiat/ml), proportsionaalselt 84% (72%) ning lopinaviiri/ritonaviiri puhul 82% (72%). Oluline on märkida, et 96. nädala analüüsi põhjal jätkas ravi 48% patsientidest.

Atasanaviir/sakvinaviir oli ilmselt inferioorne võrreldes lopinaviir/ritonaviir haruga.

Lapsed

Atasanaviiri farmakokineetika, ohutuse, talutavuse ja efektiivsuse hinnangud põhinevad avatud mitmekeskuselisest kliinilisest uuringust PACTG 1020A saadud andmetel, milles osalesid patsiendid vanuses 3 kuust kuni 21 aastani. Kokku said selles uuringus 182 last (81 retroviirusevastast ravi mittesaanud ja 101 retroviirusevastast ravi saanud) atasanaviiri üks kord ööpäevas (kapslite või pulbritena), koos ritonaviirifa või ilma, kombinatsioonis kahe NRTI-ga.

Sellest uuringust saadud kliinilised andmed on ebapiisavad, et soovitada atasanaviiri kasutamist (kas koos ritonaviiriga või ilma) lastele vanuses alla 6 aasta.

Tabelis 7 on toodud efektiivsuse andmed nende 41 lapse kohta vanuses 6 kuni < 18 aastat, kes said atasanaviiri kapsleid koos ritonaviiriga. Ravi mittesaanud laste keskmine CD4 rakkude arv ravi alguses oli 344 rakku/mm3 (vahemik: 2 kuni 800 rakku/mm) ja keskmine HIV1 RNA plasmas ravi alguses oli 4,67 log10 koopiat/ml (vahemik: 3,70 kuni 5,00 log10 koopiat/ml). Ravi saanud laste keskmine CD4 rakkude arv ravi alguses oli 522 rakku/mm3 (vahemik: 100 kuni 1157 rakku/mm) ja keskmine HIV1 RNA plasmas ravi alguses oli 4,09 log10 koopiat/ml (vahemik: 3,28 kuni 5,00 log10 koopiat/ml).

Tabel 7: Efektiivsusnäitajad (lapsed vanuses 6 aastat kuni < 18 aastat) 48. nädalal (uuring PACTG 1020A)

a Ravikavatsuslik (intent-to-treat) analüüs, puudunud väärtused võrdsustati ravi ebaõnnestumisega. b Hinnatavate patsientide arv.

c PI oluline: L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY,I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; PI vähene: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.

d Sh ravieelse resistentsusega patsiendid. NA = ei kohaldata.

Laste kohta on väga vähe andmeid. Olemasolevad andmed viitavad, et atasanaviir kombinatsioonis ritonaviiriga ei ole efektiivne varem ravi saanud lastel isegi väga väheste PI mutatsioonide (<3) korral.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada atasanaviiri kõvakapslitega läbi viidud uuringute tulemused laste kõigi alarühmade kohta immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) nakkuse näidustuse korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Atasanaviiri farmakokineetikat on uuritud tervetel täiskasvanud vabatahtlikel ja HIV-infektsiooniga patsientidel; nende kahe rühma vahel täheldati olulisi erinevusi. Atasanaviiri farmakokineetika on pigem mittelineaarne.

Imendumine: HIV-positiivsetel patsientidel teostatud uuringus (n=33, kombineeritud uuringud) 300 mg atasanaviiriga üks kord ööpäevas ja 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas andis korduv

manustamine koos toiduga atasanaviiri geomeetrilised keskmised (CV%): Cmax 4466 ng/ml (42%), aeg kuni Cmax-ni ligikaudu 2,5 tundi. Atasanaviiri Cmin ja AUC geomeetrilised keskmised (CV%) olid vastavalt 654 ng/ml (76%) ja 4418 ng•h/ml (51%).

HIV-infektsiooniga patsientidel (n=13) saadi atasanaviiri korduval manustamisel annuses 400 mg (ilma ritonaviirita) üks kord ööpäevas koos toiduga geomeetriliseks keskmiseks (CV%) atasanaviiri Cmax väärtuseks 2298 (71) ng/ml; maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aeg oli ligikaudu 2,0 tundi. Geomeetrilised keskmised atasanaviiri Cmin ja AUC väärtused olid vastavalt 120 (109) ng/ml ja 14874 (91) ng•h/ml.

Toidu mõju: atasanaviiri ja ritonaviiri manustamine koos toiduga optimiseerib atasanaviiri biosaadavust. Atasanaviiri 300 mg ja ritonaviiri 100 mg ühekordse annuse manustamine koos kerge einega andis atasanaviiri 33% AUC suurenemise ja 40% nii Cmax kui ka 24 tunni kontsentratsiooni suurenemise võrreldes manustamisega tühja kõhuga. Manustamine koos rasvarikka toiduga ei mõjutanud atasanaviiri AUC-d võrrelduna manustamisega tühja kõhuga ja Cmax oli 11% väärtusest, mis saadi manustamisel tühja kõhuga. Manustamisel koos rasvarikka toiduga suurenes 24 tunni kontsentratsioon ligikaudu 33% pikenenud imendumise tõttu; keskmine Tmax suurenes 2,0 tunnilt 5,0 tunnini. Atasanaviiri manustamine koos ritonaviiriga kas kerge või rasvarikka einega vähendas

AUC ja Cmax varieeruvuskoefitsienti ligikaudu 25% võrreldes manustamisega tühja kõhuga. Vähendamaks varieeruvust ja parandamaks biosaadavust tuleb atasanaviiri võtta söögi ajal.

Jaotumine: atasanaviir seondub kontsentratsioonivahemikus 100...10 000 ng/ml ligikaudu 86% ulatuses inimese seerumi valkudega. Atasanaviir seondub nii happelise alfa-1-glükoproteiini (AAG) kui ka albumiinga samasuguses ulatuses (vastavalt 89% ja 86% 1000 ng/ml juures). Üks kord päevas 400 mg atasanaviiri korduvate annuste manustamisel koos kerge einega 12 nädala kestel HIV- infektsiooniga patsientidele oli atasanaviir määratav ka liikvoris ja spermas.

Metabolism: inimesel ja in vitro uuringutes inimese maksa mikrosoomidel on näidatud, et atasanaviir metaboliseerub peamiselt CYP3A4 isosüümi vahendusel oksügeniseeritud metaboliitideks. Metaboliidid erituvad seejärel sapiga nii vabal kujul kui ka glükuroniid-metaboliidina. Täiendavad vähemolulised metaboolsed rajad on N-dealküleerimine ja hüdrolüüs. Plasmas on kirjeldatud kahte atasanaviiri ebaolulist metaboliiti. Kumbki neist ei evi in vitro viirusevastast toimet.

Eritumine: pärast C-atasanaviiri ühekordse 400 mg annuse manustamist oli 79% ja 13% kogu radioaktiivsusest määratav vastavalt väljaheites ja uriinis. Muutumatu ravimi osatähtsus väljaheites ja uriinis oli vastavalt 20% ja 7% manustatud annusest. Muutumatu ravimi keskmine ekskretsioon uriiniga oli 7% pärast 800 mg manustamist üks kord päevas 2 nädala jooksul. HIV infektsiooniga täiskasvanud patsientidel (n=33, kombineeritud uuringud) oli annustevahelise intervalli tasakaaluseisundis atasanaviiri keskmine poolväärtusaeg 12 tundi (pärast 300 mg manustamist üks kord ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas, koos kerge einega).

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus: tervetel isikutel eritub ligikaudu 7% atasanaviiri manustatud annusest neerude kaudu muutumatul kujul. Puuduvad farmakokineetilised andmed atasanaviiri manustamisest koos ritonaviiriga neerupuudulikkusega patsientidele. Atasanaviiri (ilma ritonaviirita) on uuritud raske neerukahjustusega täiskasvanud patsientidel (n=20) korduva annusega 400 mg üks kord päevas, sealhulgas ka hemodialüüsi saavatel patsientidel. Kuigi neis uuringutes olid mõned piirangud (st ei uuritud seostumata ravimi kontsentratsioone), ilmnes hemodialüüsi saavatel patsientidel farmakokineetiliste parameetrite vähenemine 30% kuni 50% võrrelduna normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Selle vähenemise mehhanism ei ole teada (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksakahjustus: atasanaviir metaboliseerub ja elimineerub peamiselt maksa vahendusel. Atasanaviiri (ilma ritonaviirita) on uuritud mõõduka kuni raske maksakahjustusega täiskasvanud isikutel (14 kuulusid Child-Pugh klassi B ja 2 Child-Pugh klassi C) pärast ühekordse 400 mg annuse manustamist. Keskmine AUC(0-∞) oli 42% suurem maksafunktsiooni häirega patsientidel kui tervetel isikutel. Atasanaviiri keskmine poolväärtusaeg maksakahjustusega isikutel oli 12,1 tundi võrreldes 6,4 tunniga tervetel isikutel. Maksakahjustuse mõju atasanaviiri farmakokineetikale pärast 300 mg annuse manustamist koos ritonaviiriga ei ole uuritud. Atasanaviiri kontsentratsioon manustatuna nii koos kui ilma ritonaviirita arvatakse suurenevat, kui seda manustatakse keskmise või raske maksatalitluse häirega patsiendile (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4).

Vanus/sugu: atasanaviiri farmakokineetika uuring on teostatud 59 tervel mees- ja naissoost isikul (29 noort, 30 eakat). Vanusest või soost sõltuvaid kliiniliselt olulisi erinevusi farmakokineetikas ei täheldatud.

Rass: kliiniliste uuringute II faasis osalenute populatsiooni farmakokineetika analüüsil ei sedastatud rassist sõltuvaid erinevusi atasanaviiri farmakokineetikas.

Rasedus:

Atasanaviiri kapsleid koos ritonaviiriga saanud HIV nakkusega rasedate naiste farmakokineetika andmed on toodud tabelis 8.

Tabel 8: Püsikontsentratsiooni farmakokineetika atasanaviiri kasutamisel koos ritonaviiriga HIV nakkusega rasedatel naistel (manustamisel koos toiduga)

aAtasanaviiri tippkontsentratsioon ja AUC-d olid ligikaudu 26...40% kõrgemad sünnitusjärgsel perioodil (4...12 nädalat) võrreldes sellega, mida täheldati varasemalt HIV nakkusega mitterasedatel patsientidel. Atasanaviiri plasmakontsentratsiooni miinimumid olid sünnitusjärgsel perioodil

ligikaudu 2 korda kõrgemad sellest, mida täheldati varasemalt HIV nakkusega mitterasedatel patsientidel.

b Cmin on kontsentratsioon 24 tundi pärast manustamist.

Lapsed

Võrreldes täiskasvanutega on atasanaviiri farmakokineetika lastel suurema absorptsioonimääraga. Noorematel lastel on suundumus veidi suuremale kliirensile arvestatuna kehakaalu kohta. Selle tulemusena on täheldatav suurem erinevus maksimaalse ja minimaalse kontsentratsiooni vahel. Soovitatud annuste kasutamisel on lastel AUC väärtuste geomeetriline keskmine eeldatavasti sarnane täiskasvanutel täheldatuga, kuid Cmax on kõrgema geomeetrilise keskmisega (13...17%) ja Cmin madalama geomeetrilise keskmisega (kuni 30%). Väikelastel on farmakokineetiliste parameetrite varieeruvus suurem.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Hiirtel, rottidel ja koertel teostatud korduvtoksilisuse uuringutes piirdusid atasanaviirist sõltuvad ilmingud üldiselt maksaga ja ilmnesid üldiselt minimaalse kuni vähese seerumi bilirubiini ja maksaensüümide tõusu, maksarakkude vakuolisatsiooni ja hüpertroofia ning ainult emastel hiirtel ka üksikute maksarakkude nekroosina. Maksamuutustega seostuvad muutused hiirtel (isastel), rottidel ja koertel ilmnesid süsteemse ekspositsiooni korral, mis on vähemalt võrdne inimesel saadavaga, kui 400 mg manustatakse üks kord päevas. Atasanaviiri ekspositsioon, mis emastel hiirtel põhjustas üksikute maksarakkude nekroosi, oli 12-kordne võrreldes ekspositsiooniga, mis saadakse 400 mg manustamisel inimesele üks kord päevas. Seerumi kolesterooli ja glükoosi sisalduse minimaalne kuni vähene suurenemine esines rottidel, kuid mitte hiirtel ega koertel.

In vitro uuringutes inimese kloonitud südamerakkude kaaliumikanalid (hERG) inhibeeritakse 15% ulatuses atasanaviiri kontsentratsiooni (30 µM) juures, mis vastab 30-kordsele vaba ravimi kontsentratsioonile Cmax juures inimesel. Uuringus jänese Purkinje kiududega suurendas sarnane atasanaviiri kontsentratsioon toime võimalikku kestust (APD) 13% võrra. Muutused elektrokardiograafias (siinusbradükardia, PR intervalli pikenemine, QT intervalli pikenemine ja QRS- kompleksi laienemine) esinesid ainult esialgses 2-nädalases suukaudse toksilisuse uuringus koertel. Järgnevates 9-kuulises toksilisuse uuringus koertel ei täheldatud ravimist sõltuvaid elektrokardiograafilisi muutusi. Nende mittekliiniliste andmete kliiniline tähendus ei ole selge. Ravimi võimalikku mõju inimese südamele ei saa välistada (vt lõigud 4.4 ja 4.8). PR-aja pikenemise võimalusega tuleks arvestada üleannustamise korral (vt lõik 4.9).

Rottidel teostatud fertiilsuse ja varajase embrüonaalse arengu uuringus muutis atasanaviir indlemistsüklit, mõjutamata paaritumist ja fertiilsust. Rottidel ja jänestel ei täheldatud teratogeenset toimet ka tiinele loomale toksiliste annuste juures. Tiinetel jänestel täheldati ulatuslikke mao- ja soolekahjustusi surnud või surevatel isenditel, kui emasloomadele manustati 2 ja 4 korda maksimaalset annust ületavaid annuseid otsustavas embrüoarengu uuringus. Rottide pre- ja postnataalse arengu hindamisel tingis atasanaviir mööduva poegade kehakaalu alanemise emale

toksiliste annuste manustamisel. Atasanaviiri süsteemne ekspositsioon emasloomale toksilise annuse juures oli vähemalt võrdne või veidi kõrgem kui see, mis saadakse inimesele 400 mg manustamisel üks kord päevas.

Atasanaviir ei avaldanud toimet Ames’i tagasi-mutatsiooni katses, kuid indutseeris in vitro kromosoomide aberratsioone nii metaboolse aktivatsiooni puudumisel kui olemasolul. Atasanaviir ei indutseerinud rottidel in vivo mikrotuumade teket luuüdis, DNA kahjustust duodeenumis (comet test) või kavandamata DNA parandusi maksas plasma ja koe kontsentratsiooni juures, mis ületas in vitro klastogeense.

Hiirtel ja rottidel teostatud pikaajalises kartsinogeensuse uuringus märgati ainult emastel hiirtel healoomuliste maksaadenoomide sagenemist. Beniigse maksaadenoomi sagenemine emastel hiirtel oli tõenäoliselt sekundaarne maksa tsütotoksilistele muutusele, mis manifesteerusid üksikute rakkude nekroosina ja arvatakse olevat mitte asjasse puutuv inimestele kavatsetava terapeutilise ekspositsiooni juures. Rottidel ega isastel hiirtel ei esinenud tuumorit tekitavat toimet.

Atasanaviir suurendas veise sarvkesta hägusust in vitro silmaärrituse uuringus viidates, et see võib ärritada silma sellega otsese kokkupuute korral.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Kapsli sisu:

Krospovidoon

Laktoosmonohüdraat

Magneesiumstearaat

Kapsli kest:

Želatiin Indigokarmiin (E132) Titaandioksiid (E171)

Punane raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172)

Trükitint:

Šellak

Must raudoksiid (E172) Propüleenglükool (E1520) Kontsentreeritud ammoniaagilahus (28%)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

OPA/alumiinium/PVC-alumiinium blistrid.

Pakendis on 30, 30x1, 60 või 90 kapslit.

Valged HDPE pudelid lastekindla polüpropüleenist korgiga.

Pakendis on 30 või 3x30 kapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks <ja käsitlemiseks>

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

TEVA B.V.

Swensweg 5

Haarlem, 2031 GA

Holland

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 10.12.2015.

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

November 2016