Aflunov - Aflunov ravimi omaduste kokkuvõte LISA I

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

AFLUNOV süstesuspensioon eeltäidetud süstlas.

Pre-pandeemiline gripiviiruse vaktsiin (H5N1) (pinnaantigeen, inaktiveeritud, adjuveeritud).

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Gripiviiruse pinnaantigeenid (hemaglutiniin ja neuraminidaas)* tüvest:

A/turkey/Turkey/1/05 (H5N1) sarnane tüvi (NIBRG-23) 7,5 mikrogrammi** 0,5 ml annuse kohta

* kasvatatud kanamunades

** väljendatud hemaglutiniini mikrogrammides.

Adjuvant MF59C.1 sisaldab:

skvaleeni 9,75 milligrammi 0,5 ml kohta

polüsorbaati 80 1,175 milligrammi 0,5 ml kohta

sorbitaantrioleaati 1,175 milligrammi 0,5 ml kohta

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstesuspensioon eeltäidetud süstlas.

Piimjasvalge vedelik.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Aktiivne immuniseerimine A-gripiviiruse alatüübi H5N1 vastu.

Näidustuse aluseks on tervetelt, üle 18 aasta vanustelt isikutelt kogutud immunogeensuse andmed

pärast kahe annuse A/turkey/Turkey/1/05 (H5N1) sarnast tüve (vt lõik 5.1) sisaldava vaktsiini

manustamist.

AFLUNOV'i tuleb kasutada vastavalt ametlikele soovitustele.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine:

Täiskasvanud ja eakad (üle 18 aasta vanad):

Üks 0,5 ml annus valitud kuupäeval.

Teine 0,5 ml annus tuleb manustada pärast vähemalt kolme nädala pikkust intervalli.

AFLUNOV'i on hinnatud tervetel täiskasvanutel (18...60 aastased) ja tervetel eakatel (>60 aastat)

pärast 1, 22. päeva esmavaktsineerimise graafikus, ning korduvvaktsineerimise järgselt

(vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Kogemused eakatega vanuses üle 70 aasta on piiratud (vt lõik 5.1).

Ametlikult väljakuulutatud A/H5N1 viiruse poolt põhjustatud gripipandeemia korral piisab isikutel,

keda on eelnevalt vaktsineeritud ühe või kahe annuse AFLUNOV'iga, mis sisaldas gripi pandeemilise

tüvena sama gripi alatüübi erinevast grupist tuletatud HA antigeeni, ühest AFLUNOV'i annusest.

Eelnevalt vaktsineerimata isikutele tuleb manustada kaks annust. (vt lõik 5.1).

Lapsed:

Aflunov’i ohutus ja efektiivsus alla 18- aastastel lastel ei ole veel tõestatud.

Antud hetkel teadaolevad andmed 6. kuu kuni 18-aasta vanuste laste kohta on esitatud lõigus 5.1,

aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Andmed kasutamise kohta alla 6. kuu vanustel lastel puuduvad.

Manustamisviis

Immuniseerimine tuleb läbi viia intramuskulaarse süstena deltalihasesse.

4.3 Vastunäidustused

Anamneesis anafülaktiline (st eluohtlik) reaktsioon vaktsiini ükskõik millise koostisaine või jääkide

suhtes (muna- ja kanavalgud, ovalbumiin, kanamütsiin ja neomütsiinsulfaat, baariumsulfaat,

formaldehüüd ja tsetüültrimetüülammooniumbromiid (CTAB)).

Siiski tuleks juhul, kui pandeemilise olukorra põhjustajaks on käesolevas vaktsiinis sisalduv tüvi,

kaaluda vaktsiini andmist isikutele, kellel on anamneesis ülalkirjeldatud anafülaktiline reaktsioon,

tingimusel, et kõik reanimatsiooniks vajalikud vahendid on vajadusel käepärast.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Vaktsiini tuleb ettevaatusega manustada isikutele, kellel on teadaolev ülitundlikkus (muul kujul kui

anafülaktiline reaktsioon) toimeaine, ükskõik millise abiaine ja jääkainete suhtes (muna- ja

kanavalgud, ovalbumiin, kanamütsiin ja neomütsiinsulfaat, baariumsulfaat, formaldehüüd ja

tsetüültrimetüülammooniumbromiid (CTAB)).

Käesoleva H5N1 vaktsiini kohta on äärmiselt vähe andmeid kaasuvate haigustega, sh

immuunkomprimeeritud isikute osas.

Nagu kõikide süstitavate vaktsiinide puhul, peab vaktsiini manustamise järgselt tekkida võiva

anafülaktilise reaktsiooni korral olema kiiresti kättesaadav vastav meditsiiniline abi ja järelevalve.

Palavikuga kulgeva haiguse või ägeda infektsiooniga patsientidel tuleks immuniseerimine

edasi lükata.

Vaktsiini ei tohiks mingil juhul manustada intravaskulaarselt ega intradermaalselt.

AFLUNOV'i subkutaanse manustamise kohta andmed puuduvad. Seetõttu peavad tervishoiutöötajad

kaaluma vaktsiini manustamise kasu ja võimalikke riske isikutel, kes kannatavad trombotsütopeenia

või muu veritsushäire all, mis vastunäidustavad intramuskulaarse injektsiooni, välja arvatud juhud, mil

võimalik kasu ületab veritsemise riski.

Endogeense või iatrogeense immunosupressiooniga patsientide immuunvastus võib olla ebapiisav.

Kaitsev immuunvastus ei pruugi tekkida kõikidel vaktsineeritutel (vt lõik 5.1).

Kliinilistes katsetes täheldati mõningast ristkaitset sarnaste H5N1 viiruse variantide suhtes

(vt lõik 5.1).

Kuna teise annuse manustamine on soovitatav, tuleb pidada silmas seda, et puuduvad ohutusalased,

immunogeensusega või efektiivsusega seotud andmed, mis toetaksid AFLUNOV'i asendamist teiste

H5N1 monovalentsete vaktsiinidega.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Täiskasvanutelt saadud andmed näitasid, et adjuveeritud H5N1 vaktsiini ning sesoonsete

(inaktiveeritud pinna-, adjuveerimata) antigeenide koosmanustamine ei põhjustanud sesoonsete ega

H5N1 tüvede suhtes koostoimeid. SRH antikehavastus homoloogsele H5N1 Vietnam tüvele oli 43.

päeval kõigi kolme tüve lõikes vastavuses kõigi Inimravimite komitee kriteeriumitega. Võrreldes

AFLUNOV'i eraldi manustamisega, ei suurenenud koosmanustamisel lokaalsete ega süsteemsete

reaktsioonide esinemissagedus.

Seega võib nende andmete põhjal järeldada, et AFLUNOV'i võib manustada koos adjuveerimata

sesoonse gripiviiruse vaktsiinidega (süsted tuleb teha erinevatesse jäsemetesse).

Puuduvad andmed AFLUNOV'i koosmanustamise kohta teiste vaktsiinidega.

Kui kaalutakse samaaegset vaktsineerimist mõne teise vaktsiiniga, tuleb immuniseerimine teostada

erinevatel jäsemetel. Tuleb võtta arvesse, et kõrvaltoimed võivad intensiivistuda.

Immuunvastuse tekkimine võib olla takistatud juhul, kui patsient saab immunosupressioonravi.

Gripi vastu vaktsineerimise järgselt võib saada valepositiivseid tulemusi seroloogilistes uuringutes,

kus inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV1), C-hepatiidi ja eriti HTLV1 vastaste antikehade

määramiseks kasutatakse ELISA meetodit. Sellistel juhtudel on Western Bloti meetodi tulemus

negatiivne. Need ajutised valepositiivsed tulemused võivad olla tingitud IgM produktsioonist

immuunvastusena vaktsiinile.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Piiratud hulgal andmeid koguti naistelt, kes rasestusid AFLUNOV´i või MF59C.1ga adjuveeritud

H1N1v vaktsiinidega läbi viidud kliiniliste uuringute käigus.

Hetkearvestuse kohaselt on raseduse ajal vaktsineeritud üle 90 000 naise H1N1v vaktsiini Focetria'ga,

mis sisaldab AFLUNOV'iga võrdses koguses adjuvanti MF59C.1. Siiski on andmed tulemuste kohta

hetkel piiratud. Spontaanselt teavitatud kõrvaltoimete ning käimasolevatest turustamisjärgsetest

uuringutest (rasedusregister ja prospektiivsed interventsiooniuuringud) saadud esialgsete andmete

põhjal puuduvad MF59-ga adjuveeritud gripivaktsiinidel otsesed ja kaudsed kahjulikud mõjud

rasedusele, viljakusele, embrüo-fetaalsele arengule, sünnitamisele ja postnataalsele arengule.

Kuna AFLUNOV pole ette nähtud kasutamiseks hädaolukorras, võiks selle raseduseaegset

manustamist ettevaatuse huvides edasi lükata.

Tervishoiutöötajad peavad kaaluma vaktsiini manustamise kasu ja võimalikke riske rasedatel naistel,

arvestades ametlike soovitustega.

Imetamine

AFLUNOV'i kasutamise kohta rinnaga toitmise ajal andmed puuduvad. Enne AFLUNOV'i

manustamist rinnaga toitmise ajal tuleb kaaluda potentsiaalset kasu emale ning võimalikke

riske imikule.

Fertiilsus

Küülikutel läbiviidud katsed ei viidanud reproduktiivsele ega arengulisele toksilisusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Mõned lõigus 4.8 mainitud kõrvaltoimed võivad mõjutada teie autojuhtimise ja masinate käsitsemise

võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Kliiniliste uuringute käigus ilmnenud kõrvaltoimed täiskasvanutel (18-aastastel ja vanematel).

Kõrvaltoimete esinemist hinnati seitsme kliinilise uuringu käigus, milles osales üle 4 300 AFLUNOV'i

(vähemalt 7,5 μg HA, adjuveeritud) saavat täiskasvanut ja eakat. Uuringus osales 3 872 isikut

vanuses 18...60 aastat, 365 isikut vanuses 61...70 aastat ja 89 isikut vanuses üle 70 aasta.

Kooskõlas eeldatud reaktsioonide uuringuandmetega, kaasnes teise vaktsineerimisega üldiselt vähem

lokaalseid reaktsioone kui esimese injektsiooniga. Peaaegu kõik süsteemsed reaktsioonid ilmnesid

sõltumata antigeeni annusest kas vaktsineerimise päeval (1. päev) või kolme järgneva päeva jooksul.

Olemasolevad ohutusandmed praeguse koostisega Aflunovi korduvannuse kohta piirduvad andmetega

kolmest uuringust (V87P1, V87P2 ja V87P1E1), kus osales 116 täiskasvanut ja 56 eakat. Juhul kui

korduvannus manustatakse vähemalt 6 kuud kuni 18 kuud pärast esialgsete annuste seeriat,

reaktsioonide arv ei suurene. Täiskasvanutel täheldati reaktsioonide arvu vähest suurenemist

korduvannuse manustamisel 18 kuud pärast esialgsete annuste seeriat. Eakatel teatati reaktsioonide

arvu suurenemisest kolmanda korduvannuse manustamise järgselt ainult võrrelduna teise

korduvannusega.

Kõigi vaktsineerimiste (st 1, 2. või korduvvaktsineerimise) puhul teatati sarnastest kõrvalnähtudest

ning need on loetletud järgmiste esinemissageduste põhjal:

Väga sage (≥1/10)

Sage (≥1/100 kuni <1/10)

Aeg-ajalt (≥1/1 000 kuni <1/100)

Harv (≥1/10 000 kuni <1/1 000)

Väga harv (<1/10 000)

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Närvisüsteemi häired

Väga sage: peavalu

Harv: krambid

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage: higistamine

Aeg-ajalt: nõgestõbi

Harv: silmade paistetus

Lihas-skeleti sidekoe ja luude kahjustused

Väga sage: müalgia

Sage: artralgia

Seedetrakti häired

Sage: iiveldus

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage: süstekoha paistetus, süstekoha valu, süstekoha kõvastumine, süstekoha punetus, väsimus

Sage: süstekoha ekhümoos, palavik, haiglane olek, külmavärinad

Aeg-ajalt: gripisarnane haiglane olek

Harv: anafülaksia

Enamik kõrvaltoimeid kaob tavaliselt 1...2 päeva jooksul ilma ravita.

Kliiniliste uuringute käigus ilmnenud kõrvaltoimed lastel (6 kuud kuni 17 aastat) (Uuring V87P6)

Reaktogeensus oli sõltumata vanusest pärast esimest vaktsinatsiooni annust kõrgem kui pärast teist.

Reaktogeensus pärast kolmandat annust, mis manustati 12 kuud pärast esimest annust, oli kõrgem

kui esimese ja teise annuse järgselt. Lokaalseid reaktsioone esines protsentuaalselt rohkem vanemates

vanusegruppides, peamiselt sagedamini esineva valu tõttu. Väikelaste seas olid kõige sagedamini

esinevateks eeldatavateks lokaalseteks reaktsioonideks erüteem ja tundlikkus, kõige sagedamini

esinevateks eeldatavateks süsteemseteks reaktsioonideks ärrituvus ja tavatud nutuhood. Laste ja

noorukite seas oli kõige sagedamini esinevaks lokaalseks reaktsiooniks valu, kõige sagedamini

esinevateks süsteemseteks reaktsioonideks väsimus ja peavalu. Palavikku esines kõigi vanusegruppide

lõikes harva.

1. süst 2. süst 3. süst

Aflunov Aflunov Aflunov

Väikelapsed

(6...

N=145 N=138 N=124

Mistahes kõrvaltoime 76% 68% 80%

Lokaalne 47% 46% 60%

Süsteemne 59% 51% 54%

Palavik ≥ 38°C (≥ 40°C) 0% 0% 0%

Muud kõrvaltoimed 54% 49% 35%

Lapsed (3...

Mistahes kõrvaltoime 72% 68% 79%

Lokaalne 66% 58% 74%

Süsteemne 32% 33% 45%

Palavik ≥ 38°C (≥ 40°C) 4% 2% 6%

Muud kõrvaltoimed 36% 31% 19%

Noorukid (9...

Mistahes kõrvaltoime 91% 82% 89%

Lokaalne 81% 70% 81%

Süsteemne 69% 52% 69%

Palavik ≥ 38°C (≥ 40°C) 0% 1% 2%

Muud kõrvaltoimed 30% 27% 22%

Turustamisjärgne järelvalve

Puuduvad turustamisjärgse jälgimise andmed pärast AFLUNOV'i manustamist.

Focetria H1N1v (litsentseeritud kasutamiseks alates 6. elukuust, koostis sarnaneb AFLUNOV'ile)

turustamisjärgse jälgimise põhjal on teatatud lisaks ka järgnevate kõrvaltoimete esinemisest:

Vere ja lümfisüsteemi häired

Lümfadenopaatia.

Südame häired

Palpitatsioon, tahhükardia.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Asteenia.

Lihas-skeleti sidekoe ja luude kahjustused

Lihasnõrkus, valu jäsemetes.

Respiratoorsed häired

Köha.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Üldised nahareaktsioonid, sealhulgas sügelemine, nõgestõbi või mittespetsiifiline lööve; angioödeem.

Seedetrakti häired

Seedetrakti häired, nagu iiveldus, oksendamine, kõhuvalu ja diarröa.

Närvisüsteemi häired

Peavalu, pearinglus, unisus, sünkoop. Neuroloogilised häired, nagu neuralgia, paresteesia, krambid

ja neuriit.

Immuunsüsteemi häired

Allergilised reaktsioonid, anafülaksis, sealhulgas düspnoe, bronhospasm, larüngeaalne ödeem, mis

harvadel juhtudel võib šokki põhjustada.

Kõikides vanusegruppides kasutatavate sesoonsete adjuveerimata trivalentsete vaktsiinide ja

AFLUNOV' iga sarnase koostisega (pinnaantigeen, inaktiveeritud, adjuveeritud MF59C.1-ga)

sesoonsete trivalentsete adjuveeritud MF59 vaktsiinide, mis on litsentseeritud kasutamiseks eakatel,

üle 65 aasta vanustel isikutel, turustamisjärgse jälgimise põhjal on teatatud lisaks järgnevate

kõrvaltoimete esinemisest.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Trombotsütopeenia (mõnel juhul on taastuvate vereliistakute arv väiksem kui 5000 mm³ kohta).

Immuunsüsteemi häired

Vaskuliit koos mööduva neerude haaratusega ja multiformne eksudatiivne erüteem.

Närvisüsteemi häired

Neuroloogilised häired, nt entsefalomüeliit ja Guillain-Barré sündroom.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See

võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist

võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamisest ei ole teatatud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: gripivaktsiin, ATC-kood: J07BB02.

Käesolev lõik kirjeldab kahe annuse AFLUNOV'i ja korduvvaktsiini manustamise järgset kliinilist

kogemust.

Immuunvastus homoloogsetele tüvedele [A/Vietnam/1194/2004-le (H5N1) ja

A/turkey/Turkey/1/05 (H5N1)]

Täiskasvanud (vanuses 18...60 aastat)

Kliiniline uuring (Uuring V87P1) viidi läbi H5N1 vaktsiiniga, mis oli kombineeritud

adjuvandiga MF59C.1, 312 tervel täiskasvanul. 156 tervele täiskasvanule manustati kaks annust

H5N1 (A/Vietnam/1194/2004; 7,5 μg hemaglutiniini [HA]/annuse kohta koos adjuvandiga)

vaktsiini kolmenädalaste vahedega. Teises kliinilises uuringus (Uuring V87P13)

osales 2 693 täiskasvanud isikut, kellele manustati kaks annust H5N1 (A/Vietnam/1194/2004;

7,5 μg hemaglutiniini [HA]/annuse kohta koos adjuvandiga) vaktsiini kolmenädalaste vahedega.

Immunogeensust hinnati uuringus osalejate alamgrupis (n=197). Kolmandas kliinilises uuringus

(Uuring V87P11) osales 194 täiskasvanud isikut, kellele manustati kaks annust

H5N1 (A/H5N1/turkey/Turkey/1/05; 7,5 μg HA/annuse kohta koos adjuvandiga) vaktsiini

kolmenädalaste vahedega. Immunogeensust hinnati uuringus osalejate alamgrupis (n=182).

Seroprotektsiooni määr*, serokonversiooni määr* ja serokonversiooni faktor** anti-HA-antikehade

suhtes H5N1 A/Vietnam/1194/2004-le ja A/H5N1/turkey/Turkey/1/05-le täiskasvanutel, määratuna

SRH-testide põhjal, olid järgmised:

Anti-HA-antikeha (SRH)

Uuring V87P1

21 päeva pärast

2. annust

N=149

Uuring V87P13

21 päeva pärast

2. annust

N=197

Uuring V87P11

21 päeva pärast

2. annust

N=182

Seroprotektsiooni määr

(95% usaldusvahemik)*

85% (79-91) 91% (87-95) 91% (85-94)

Serokonversiooni määr

(95% usaldusvahemik)*

85% (78-90) 78% (72-84) 85% (79-90)

Serokonversiooni faktor

(95% usaldusvahemik)*

7,74 (6,6-9,07) 4,03 (3,54-4,59) 6 (5,2-6,93)

Anti-HA-antikeha (SRH)

Uuring V87P13

21 päeva pärast 2. annust

N=69

Uuring V87P13

21 päeva pärast 2. annust

N=128

Baasserostaatus < 4 mm2 ≥ 4 mm2 -

Seroprotektsiooni määr

(95% usaldusvahemik)*

87% (77-94) 94% (88-97) -

Serokonversiooni määr

(95% usaldusvahemik)*

87% (77-94) 73% (65-81) -

Serokonversiooni faktor

(95% usaldusvahemik)*

8,87 (7,09-11) 2,71 (2,38-3,08) -

* määratud SRH-testiga ≥ 25 mm2

** SRH geomeetriliste keskmiste suhe

MN tulemused homoloogse A/Vietnam/1194/2004 suhtes viitavad seroprotektsiooni määrale

vahemikus 67% (60-74) kuni 85% (78-90) ja serokonversiooni määrale vahemikus 65% (58-72)

kuni 83% (77-89). MN-testiga määratud immuunvastus vaktsiinile ühildub SRH- testidega saadud

tulemustega.

Uuringul V87P11 saadud MN tulemused homoloogse A/H5N1/turkey/Turkey/1/05 suhtes viitavad

seroprotektsiooni määrale 85% (79-90) ja serokonversiooni määrale 93% (89-96).

MN-testiga määratud immuunvastus vaktsiinile ühildub SRH-testiga saadud tulemustega.

Esmavaktsineerimisele järgnevat antikehade püsivust hinnati HI-, SRH- ja MN-testidega. Võrreldes

antikehade tasemega, mis saadi 43. päeval pärast esmaste süstide teostamist, vähenesid antikehade

tasemed 202. päevaks 1/5 kuni 1/2 võrra.

Kliiniliste uuringute teises etapis (uuring V87P3) manustati isikutele vanuses 18...65 aastat,

keda oli 6...8 aastat varem eelvaktsineeritud kahe annuse MF59-adjuveeritud H5N3

vaktsiiniga/A/Duck/Singapore/97, kaks AFLUNOV'i korduvannust. Esimese annuse järgsed

tulemused, määratuna SRH-testi põhjal, matkivad pandeemiaeelset eelvaktsineerimist koos ühekordse

heteroloogse korduvvaktsiini annusega ning on vastavuses Inimravimite komitee kriteeriumitega.

Eakad (≥60 aastased)

Seroprotektsiooni määr*, serokonversiooni määr* ja serokonversiooni faktor** anti-HA-antikehade

suhtes H5N1 A/Vietnam/1194/2004-le ja A/H5N1/turkey/Turkey/1/05-le (Uuring V87P11) isikutel

vanuses üle 60 aasta (piiratud arv osalejaid oli vanuses üle 70 aasta), määratuna kolmes kliinilises

uuringus läbi viidud SRH-testide põhjal, olid järgmised:

Anti-HA-antikeha (SRH) Uuring V87P1

21 päeva pärast

2. annust

N=84

Uuring V87P13

21 päeva pärast

2. annust

N=210

Uuring V87P11

21 päeva pärast

2. annust

N=132

Seroprotektsiooni määr

(95% usaldusvahemik)*

80% (70-88) 82% (76-87) 82% (74-88)

Serokonversiooni määr

(95% usaldusvahemik)*

70% (59-80) 63% (56-69) 70% (61-77)

Serokonversiooni faktor

(95% usaldusvahemik)*

4,96 (3,87-6,37) 2,9 (2,53-3,31) 3,97 (3,36-4,69)

Anti-HA-antikeha (SRH)

Uuring V87P13

21 päeva pärast 2. annust

N=66

Uuring V87P13

21 päeva pärast 2. annust

N=143

Baasserostaatus < 4 mm2 ≥ 4 mm2

Seroprotektsiooni määr

(95% usaldusvahemik)*

82% (70-90) 82% (75-88)

Serokonversiooni määr

(95% usaldusvahemik)*

82% (70-90) 54% (45-62)

Serokonversiooni faktor

(95% usaldusvahemik)*

8,58 (6,57-11) 1,91 (1,72-2,12)

* määratud SRH-testiga ≥ 25 mm2

** SRH geomeetriliste keskmiste suhe

MN tulemused homoloogse A/Vietnam/1194/2004 suhtes viitavad seroprotektsiooni määrale

vahemikus 57% (50-64) kuni 79% (68-87) ja serokonversiooni määrale vahemikus 55% (48-62)

kuni 58% (47-69). Sarnaselt SRH tulemustele, näitasid ka MN tulemused eelvaktsineerimistele

järgnevat tugevat immuunvastust eakate isikute populatsioonis.

Uuringul V87P11 saadud MN tulemused homoloogse A/H5N1/turkey/Turkey/1/05 suhtes viitavad

seroprotektsiooni määrale 68% (59-75) ja serokonversiooni määrale 81% (74-87).

MN-testiga määratud immuunvastus vaktsiinile ühildub SRH-testiga saadud tulemustega.

Esmasele vaktsineerimisele järgnevat antikehade püsivust selles populatsioonis hinnati HI-, SRH- ja

MN-testidega, mille kohaselt langes antikehade tase 202. päeval ½ kuni 1/5-ni vaktsineerimisjärgsest

tasemest, võrreldes HI-, SRH- ja MN-testidega hinnatud esmase vaktsineerimise järgse 43. päeva

tasemega. Kuni 50% eakatest AFLUNOV’iga vaktsineeritud uuringus osalejatest saavutas kuuendal

kuul seroprotektsiooni.

Kolmas (korduv) AFLUNOV'i annus manustati kuus kuud pärast esmast vaktsineerimist. Tulemused

on määratud SRH põhjal.

Seroprotektsiooni määr*, serokonversiooni määr* ja serokonversiooni faktor** anti-HA-antikehade

suhtes H5N1 A/Vietnam/1194/2004-le, määratuna SRH-testide põhjal, olid järgmised:

Uuring

V87P1 Täiskasvanud

korduvvaktsiin

pärast 2. annust

Uuring

V87P2 Täiskasvanud

korduvvaktsiin

pärast 2. annust

Uuring

V87P1 Eakad

korduvvaktsiin

pärast 2. annust

SRH N=71 N=13 N=38

Seroprotektsiooni määr

(95% usaldusvahemik)*

89% (79-95) 85% (55-98) 84% (69-94)

Serokonversiooni määr

(95% usaldusvahemik)*

83% (72-91) 69% (39-91) 63% (46-78)

Serokonversiooni faktor

(95% usaldusvahemik)*

5,96 (4,72-7,53) 2,49 (1,56-3,98) 5,15 (3,46-7,66)

* määratud SRH-testiga ≥ 25 mm2

** SRH geomeetriliste keskmiste suhe

Kogemused eakatega on piiratud.

· Toetavad andmed täiskasvanutelt

a) Ristreaktiivsus

A/H5N1/Vietnam/1194/2004 poolt esilekutsutud ristreaktiivne immuunvastus

A/H5N1/turkey/Turkey/1/05-le ja A/H5N1/Indonesia/5/05-le

Nii teise kui kolmanda vaktsiini järgselt täheldati mõningast heteroloogset immuunvastust

A/H5N1/turkey/Turkey/1/05-le (NIBRG23; rühm 2.2) ja A/H5N1/Indonesia/5/05-le (rühm 2.1),

viidates 1. rühma vaktsiinide ristreaktsiivsusele 2. rühma tüvede vastu.

Seroprotektsiooni määr*, serokonversiooni määr* ja serokonversiooni faktor** anti-HA-antikehade

suhtes H5N1 A/turkey/Turkey/1/05-le pärast teist annust täiskasvanutel vanuses 18...60 aastat,

määratuna SRH- ja HI-testide põhjal, olid järgmised:

Anti-HA-antikeha

Uuring V87P12

21 päeva pärast

2. annust

N=60

Uuring V87P3

21 päeva pärast

2. annust

N=30

Uuring V87P13

21 päeva pärast

2. annust

N=197

SRH

Seroprotektsiooni määr

(95% usaldusvahemik)*

65% (52-77) 90% (73-98) 59% (52-66)

Serokonversiooni määr

(95% usaldusvahemik)*

65% (52-77) 86% (68-96) 49% (42-56)

Serokonversiooni faktor

(95% usaldusvahemik)**

4,51 (3,63-5,61) 7,67 (6,09-9,67) 2,37 (2,1-2,67)

N=60 N=30 N=197

HI

Seroprotektsiooni määr

(95% usaldusvahemik)°

28% (17-41) 24% (10-44) 23% (18-30)

Serokonversiooni määr

(95% usaldusvahemik)°

28% (17-41) 21% (8-40) 19% (14-25)

Serokonversiooni faktor

(95% usaldusvahemik)°°

2,3 (1,67-3,16) 1,98 (1,22-3,21) 1,92 (1,64-2,25)

* määratud SRH-testiga ≥ 25 mm2

** SRH geomeetriliste keskmiste suhe

° määratud HI-testiga ≥ 40

°° HI geomeetriliste keskmiste suhe

Kolme ülalolevas tabelis toodud kliinilise uuringu MN tulemused A/turkey/Turkey/05 suhtes viitavad

seroprotektsiooni määrale vahemikus 10% (2-27) kuni 39% (32-46) ja serokonversiooni määrale

vahemikus 10% (2-27) kuni 36% (29-43). MN-testi tulemused näitasid GMR vastust

A/turkey/Turkey/05-le vahemikus 1,59 kuni 2,95.

A/H5N1/turkey/Turkey/1/05 poolt esilekutsutud ristreaktiivne immuunvastus

A/H5N1/Indonesia/5/05-le ja A/H5N1/Vietnam/1194/2004-le

Uuringus V87P11 täheldati teise vaktsiini järgselt mõningast heteroloogset immuunvastust

A/H5N1/Indonesia/5/05-le (rühm 2.1), viidates 2.2 rühma vaktsiinide ristreaktsiivsusele 2.1 rühma

tüvede vastu.

Seroprotektsiooni määr*, serokonversiooni määr* ja serokonversiooni faktor** anti-HA-antikehade

suhtes A/H5N1/Indonesia/5/05-le ja A/H5N1/Vietnam/1194/2004-le pärast teist annust täiskasvanutel

(18...60 aastat) ja eakatel (>60 aastat), määratuna SRH- ja HI-testide põhjal, olid järgmised:

Anti-HA

antikeha

MN tulemused A/H5N1/Indonesia/5/05 suhtes viitavad seroprotektsiooni määrale 38% (31-45)

täiskasvanutel (18…60 aastat) ja 14% (8-20) eakatel (>60 aastat); serokonversiooni määrale 58%

(50-65) täiskasvanutel ja 30% (23-38) eakatel. GMR vastus oli 4,67 (3,95-5,56) täiskasvanutel

ja 2,19 (1,86-2,58) eakatel.

MN tulemused A/H5N1/Vietnam/1194/2004 suhtes viitavad seroprotektsiooni määrale 10% (6-16)

täiskasvanutel (18…60 aastat) ja 6% (3-11) eakatel (>60 aastat); serokonversiooni määrale 19%

(13-25) täiskasvanutel ja 7% (4-13) eakatel. GMR vastus oli 1,86 (1,63-2,12) täiskasvanutel

ja 1,33 (1,17-1,51) eakatel.

b) Pikaajalise korduvvaktsiini immuunmälu

Ühekordne vaktsineerimine AFLUNOV'iga (H5N1, A/Vietnam/1194/2004) kutsus esile kõrge ja kiire

seroloogilise vastuse isikutel, keda oli 6...8 aastat varem vaktsineeritud kahe annuse teistsuguse

surrogaat-H5N-vaktsiiniga, millel oli AFLUNOV'iga sama formulatsioon, kuid erinev tüvi, H5N3.

c) Katsed erinevate vaktsineerimisgraafikutega:

Kliinilistes katsetes, kus hinnati nelja erinevat vaktsineerimisgraafikut 240 osalejal

vanuses 18...60 aastat, ja kus teine annus manustati kas 1, 2, 3 või 6 nädalat pärast esimest

AFLUNOV'i annust, saavutati SRH Inimravimite komitee kriteeriumid kõigis vaktsiinigraafiku

gruppides kolm nädalat pärast 2. vaktsineerimist. Immuunvastus oli madalam grupis, kus 2. annus

manustati 1 nädal hiljem, ja kõrgem pikemate intervallidega grupis.

· Saadaolevad andmed lastelt

Kliiniline uuring (Uuring V87P6) viidi läbi H5N1 vaktsiiniga, mis oli kombineeritud adjuvandiga

MF59C.1, 471 lapsel vanuses 6 kuud kuni 17 aastat. Kolmenädalaste vahedega manustati kaks annust

AFLUNOV'i ning 12 kuud pärast esimest annust manustati kolmas annus. Pärast 3 nädala

möödumist 2. vaktsineerimisest (43. päev) saavutasid kõik vanusegrupid (st lapsed

vanuses 6...35 kuud, 3...8 aastat ja 9...17 aastat) kõrge antikehade taseme A/Vietnam/1194/2004-le,

nagu on ära toodud SRH- ja HI-testide põhjal allolevas tabelis*. Selles uuringus ei täheldatud

vaktsiiniga seotud tõsiseid kõrvaltoimeid.

* Lastele määratud Inimravimite komitee immunogeensuse kriteeriumite puudumisel rakendati

pärast laste vaktsineerimist saadud seroloogiliste andmete hindamisel Inimravimite komitee

kriteeriume, mis on ette nähtud sesoonsete gripivaktsiinide hindamiseks täiskasvanutel.

MN tulemused A/Vietnam/1194/2004 osas viitavad seroprotektsiooni määrale 99% (95%

usaldusvahemik: 94-100), serokonversiooni määrale vahemikus 97% (95% usaldusvahemik: 91-99)

kuni 99% (95% usaldusvahemik: 96-100), ja GMR-le vahemikus 29 (95% usaldusvahemik: 25-35)

kuni 50 (95% usaldusvahemik: 44-58).

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada AFLUNOV’iga läbi viidud uuringute tulemused

laste ühe või mitme alarühma kohta gripiviiruse A alatüübi H5N1aktiivse immuniseerimise kohta.

Teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2.

Teave mittekliinilistest katsetest

Vaktsiinitüvedele homoloogsete ja heteroloogsete viiruste vastase väljakutse tõhusust hinnati tuhkru

mudeliga. Testiti A/Vietnam/1194/2004-st (homoloogne väljakutse tüvega) pärinevat HA-d sisaldavat

AFLUNOV'i ja AFLUNOV'ile sarnast H5N1 vaktsiini, mis sisaldab A/turkey/Turkey/½005-sarnasest

tüvest (heteroloogne väljakutse tüvele) pärinevat hemaglutiniini. 8-pealised tuhkrute grupid said ühe

(21. päeval) või kaks (0. ja 21. päeval) annust vaktsiini, mis sisaldas 3,75 või 7,5 mikrogrammi

antigeeni. Kontroll-loomadele manustati ainult adjuvanti. Loomadele esitati väljakutse 43. päeval

intranasaalselt manustatud A/Vietnam/1203/04 viiruse letaalse annusega. Loomi jälgiti 16...17 päeva

pärast väljakutset, et põhjalikult hinnata haiguse kulgu, sealhulgas sümptomite ilmnemise aega,

suremust või haigusjärgset paranemist.

Kaitstud olid kõik (100%) loomad, kellele manustati 2 annust AFLUNOV'i ja 94% loomadest, kellele

manustati 1 annus AFLUNOV'i. 87% loomadest, kellele esitati väljakutse vaktsiinile heteroloogse

viirusega pärast kahte vaktsiini annust, olid kaitstud, ning üksikannus heteroloogset vaktsiini

kaitses 56% loomadest. Kõik kontroll-loomad surid 7 päeva pärast väljakutset. Vaktsineerimine

kaitses loomi letaalse väljakutse eest vaktsiinile homoloogsete ja heteroloogsete viirustega.

Teises sarnases uuringus lükati intranasaalne väljakutse edasi kuni umbes 4 kuu möödumiseni 2.

vaktsiini annuse, mis sisaldas kas 3,75 või 7,5 mikrogrammi antigeeni, manustamisest. Selles uuringus

oli 100% loomadest kaitstud homoloogse väljakutse eest ja 81% loomadest heteroloogse väljakutse

eest. Vaktsineerimine kaitses loomi letaalse väljakutse eest ka siis, kui HI antikehade tiiter olid madal

või tuvastamatu.

Testiti ka efektiivsust heteroloogse viiruse A/Indonesia/5/05 suhtes. 6-pealised tuhkrute grupid said

ühe (21. päeval) annuse vaktsiini, mis sisaldas 3,75 mikrogrammi antigeeni või kaks (0. ja 21. päeval)

annust vaktsiini, mis sisaldas 1,0 või 3,75 mikrogrammi antigeeni (A/Vietnam/1194/2004). 49. päeval

manustati intratrahheaalselt letaalne väljakutse. Kaks annust vaktsiini kaitses 92% loomadest ja

vaktsiini üksikannus kaitses 50% loomadest A/Indonesia/5/05 viiruse eest. Võrreldes adjuvandi

kontrollgrupiga oli vaktsineeritud gruppides kopsukahjustusi vähem. Vähenenud oli ka viraalne levik

ja tiiter kopsudes, mis viitab võimalusele, et vaktsineerimine võib vähendada viiruse ülekande riski.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Ei kohaldata.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvannuse toksilisuse; lokaalse taluvusvõime; emaslooma viljakuse, reproduktsiooni- ja

arengutoksilisuse (kuni rinnaga toitmise lõpetamiseni) mittekliinilised uuringud AFLUNOV'iga ning

adjuvanti MF59C.1 sisaldava sesoonse vaktsiiniga ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

naatriumkloriid

kaaliumkloriid

kaaliumdivesinikfosfaat

dinaatriumfosfaatdihürdaat

magneesiumkloriidheksahüdraat

kaltsiumkloriiddihüdraat

naatriumtsitraat

sidrunhape

süstevesi

Adjuvandi kohta vt lõik 2

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Mitte lasta külmuda.

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

0,5 ml eeltäidetud süstlas (I tüüpi klaas), suletud kolbkorgiga (bromobutüülkummi).

Pakendis 1 või 10 eeltäidetud süstalt.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kontrollige lahust visuaalselt enne manustamist. Mistahes osakeste ja/või kõrvalekallete ilmnemisel

tuleks vaktsiin kõlbmatuks tunnistada.

Enne kasutamist lasta vaktsiinil soojeneda toatemperatuurini. Enne kasutamist ettevaatlikult loksutada.

Kasutamata vaktsiin või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l.

Via Fiorentina, 1

Siena, Itaalia.

8. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/10/658/001-002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

29 november 2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

……………….

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel