Atosiban SUN

 I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Atosiban SUN 6,75 mg/0,9 ml süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga 0,9 ml lahusega viaal sisaldab 6,75 mg atosibaani (atsetaadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus (injektsioon).

Selge, värvitu lahus ilma osakesteta.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1. Näidustused

Atosibaan on näidustatud ähvardava enneaegse sünnituse edasilükkamiseks rasedatel täiskasvanud naistel, kellel on:

- emaka regulaarsed kokkutõmbed kestusega vähemalt 30 sekundit, sagedusega ≥ 4 kontraktsiooni 30 minuti jooksul;

- emakakael avanenud 1...3 cm (0...3 mittesünnitanutel) ja lühenenud ≥ 50%;

- gestatsiooniaeg 24 kuni 33 täisnädalat;

- loote südame löögisagedus normaalne.

 

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Ravi atosibaaniga tohib alustada ja läbi viia arst, kellel on kogemusi enneaegsete sünnituste ravis.

Atosibaani manustatakse intravenoosselt kolmes järjestikuses astmes: algne boolusannus (6,75 mg), atosibaani 6,75 mg/0,9 ml süstelahusega, millele järgneb kohe 3 tunni jooksul suureannuseline infusioon (infusioon küllastusannusega 300 mikrogrammi/min) atosibaani 37,5 mg/5 ml kontsentraadist valmistatud infusioonilahusega, millele järgneb madalamaannuseline infusioon atosibaani 37,5 mg/5 ml kontsentraadist valmistatud infusioonilahusega (püsiinfusioonina 100 mikrogrammi/min) kuni 45 tundi. Ravi kestus ei tohi ületada 48 tundi. Atosibaani koguannus täieliku ravikuuri ajal ei tohiks eelistatult ületada 330,75 mg atosibaani.

Intravenoosset ravi algse boolussüstega tuleb alustada võimalikult kohe pärast enneaegse sünnituse diagnoosimist. Kui boolusannus on süstitud, jätkake infusiooniga (vt ravimi omaduste kokkuvõtet Atosiban SUN 37,5 mg/5 ml, kontsentraadist valmistatud infusioonilahus). Juhul kui emaka kontraktsioonid ravi ajal atosibaaniga jätkuvad, tuleb kaaluda teiste ravimeetodite rakendamist.

 

Korduv ravi

Kui vajatakse korduvat ravi atosibaaniga, tuleb seda samuti alustada boolussüstena atosibaani 6,75 mg/0,9 ml süstelahusega, millele järgneb infusioon atosibaani 37,5 mg/5 ml kontsentraadist valmistatud infusioonilahusega.

Neeru- või maksakahjustusega patsiendid

Neeru- või maksafunktsiooni häirega patsientide ravikogemused atosibaaniga puuduvad. Neerukahjustus ei ole ilmselt põhjus annuse kohandamiseks, sest uriiniga eritub ainult vähene kogus atosibaani. Maksafunktsiooni häirega patsientidel tuleb atosibaani kasutada ettevaatusega.

Lapsed

Atosibaani ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel rasedatel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

4.3. Vastunäidustused

Atosibaani ei tohi kasutada järgmistes situatsioonides:

- gestatsiooniaeg alla 24 või üle 33 täisnädala

- lootevete enneaegse puhkemise korral gestatsiooniajaga > 30 nädala

- loote südame löögisageduse häirete korral

- rasedusaegne emakaverejooks, mis nõuab kohest raseduse lõpetamist

- eklampsia ja tõsine preeklampsia, mis nõuab kohest raseduse lõpetamist

- loote üsasisene surm

- intrauteriinse infektsiooni kahtlus

- placenta praevia

- platsenta irdumine

- ema või loote mingi muu seisund, mille jätkumise korral on raseduse säilitamine ohtlik

- ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes

 

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kui atosibaani kasutatakse naistel, kellel ei saa välistada lootevete enneaegset puhkemist, tuleb kaaluda sünnituse edasilükkamisest saadavat kasu võimaliku koorionamnioniidi tekke riski suhtes.

Neeru- või maksafunktsiooni häirega patsientide ravikogemused atosibaaniga puuduvad. Neerupuudulikkus ei ole ilmselt põhjus annuse korrigeerimiseks, sest uriiniga eritub ainult vähene kogus atosibaani. Maksafunktsiooni häirega patsientidel tuleb atosibaani kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Piiratud kliinilised andmed on atosibaani kasutamise kohta mitmikraseduse puhul või gestatsiooniajaga 24...27 nädalat, sest selliselt ravitud patsientide arv on väike. Atosibaani kasu patsientide selles alagrupis on teadmata.

Korduvravi atosibaaniga on võimalik, kuid sellise ravimikasutuse kohta (kuni 3 ravikuuri) on vaid piiratud arv kliinilisi kogemusi (vt lõik 4.2).

Loote üsasisese kasvupeetuse korral sõltub otsus atosibaaniga teostatava ravi jätkamise või uuesti alustamise kohta loote küpsuse hindamise tulemustest.

Atosibaani manustamise ajal tuleb jälgida emaka kontraktsioone ja loote südamelöögisagedust ning seda ka juhul, kui emaka kontraktsioonid jätkuvad.

Olles oksütotsiini antagonist, võib atosibaan teoreetiliselt kutsuda esile emaka lõõgastumise ja sünnitusjärgse verejooksu, mistõttu tuleb jälgida sünnitusjärgset verekaotust. Kliinilistes uuringutes siiski sünnitusjärgset puudulikku emaka kontraktsiooni esinemist ei täheldatud.

Mitmikrasedused ja tokolüütilise toimega ravimid (nagu kaltsiumikanali blokaatorid ja beetamimeetikumid) on teadaolevalt seotud kopsuturse riski suurenemisega. Seetõttu tuleb atosibaani kasutada mitmikraseduse ja/või teiste tokolüütilise toimega ravimite kaasuva manustamise korral ettevaatlikult (vt lõik 4.8).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

On ebatõenäoline, et atosibaan oleks kaasatud tsütokroom P450 kaudu vahendatud ravim-ravim koostoimetesse, sest nagu in vitro uuringud on näidanud, ei ole atosibaan tsütokroom P450 süsteemi substraadiks ning ei inhibeeri ravimeid metaboliseeriva tsütokroom P450 ensüüme.

Tervetel naissoost vabatahtlikel on läbi viidud koostoime uuringud labetalooli ja betametasooniga. Kliiniliselt olulisi koostoimeid atosibaani ja betametasooni või labetalooli vahel ei täheldatud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Atosibaani tohib kasutada ainult siis, kui enneaegne sünnitus on diagnoositud gestatsiooniaja 24 ja 33 täisnädala vahel.

Imetamine

Kui naine raseduse ajal veel toidab eelmist last rinnaga, tuleb atosibaaniga teostatava ravi ajaks imetamine katkestada, sest imetamise ajal vabanev oksütotsiin võib kutsuda esile emaka kokkutõmbeid ning neutraliseerida tokolüütilise ravitoime.

Kliinilistes uuringutes atosibaaniga ei ole mingit toimet imetamisele leitud. Imetavatel naistel on täheldatud vähese koguse atosibaani imendumist plasmast rinnapiima.

Fertiilsus

Embrüo-lootetoksilisuse uuringud ei ole näidanud atosibaani toksilist toimet. Fertiilsuse ja varajase embrüonaalse arengu kohta uuringuid teostatud ei ole (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ei ole asjakohane.

4.8. Kõrvaltoimed

Kliinilistes uuringutes on kirjeldatud atosibaani kasutamise ajal emal tekkinud kõrvaltoimeid. Kliiniliste uuringute ajal tekkis kokku kõrvaltoimeid 48% atosibaaniga ravitud patsientidest. Täheldatud kõrvaltoimed olid üldiselt mõõduka raskusega. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime emal oli iiveldus (14%).

Vastsündinutel ei täheldatud kliinilistes uuringutes ühtegi atosibaanist tingitud spetsiifilist kõrvaltoimet. Vastsündinute kõrvatoimed olid normaalse varieeruvuse vahemikus ning olid võrreldavad nii platseebo kui beeta-mimeetikumide grupis esinenud juhtudega.

Allpool loetletud kõrvaltoimete esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: Väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

 

Turuletulekujärgsed andmed

Turustamisjärgselt on teatatud respiratoorsetest tüsistustest (nagu kopsuturse), eriti seoses teiste tokolüütilise toimega ravimite (nt kaltsiumi antagonistid ja beetamimeetikumid) kasutamisega ja/või mitmikrasedusega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Teatatud on üksikutest atosibaani üleannustamise juhtumistest, need on tekkinud ilma spetsiifiliste nähtude ja sümptomiteta. Üleannustamise korral spetsiifiline ravi puudub.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised günekoloogilised preparaadid, ATC-kood: G02CX01

Atosiban SUN sisaldab atosibaani (INN), sünteetilist peptiidi ([Mpa1, D-Tyr(Et)2, Thr4, Orn8]-oksütotsiin), mis on inimese osaline oksütotsiin-retseptori antagonist. Rottidel ja merisigadel seondus atosibaan oksütotsiin-retseptoritega, langetas emaka kontraktsioonide sagedust ja emakalihaste toonust, mille tulemusel emaka kontraktsioonid pärsiti. Atosibaan seondus ka vasopressiin-retseptoriga, inhibeerides sellega ka vasopressiini toime. Atosibaani kardiovaskulaarsed toimed loomadel ei avaldunud.

Enneaegse sünnituse korral inimesel toimib atosibaan soovitatud annustes emaka kontraktsioonidesse vastupidiselt ja tekitab emakalihase lõõgastumise. Emakalihase lõõgastumise tekke algus pärast atosibaani manustamist on kiire, emaka kontraktsioonid vähenesid tunduvalt 10 minuti jooksul ning stabiilne lõõgastumise (≤ 4 kontraktsiooni/tunnis) saavutati 12 tunniks.

III-faasi kliinilised uuringud (CAP-001 uuringud) sisaldavad 742 naise andmeid, kellel diagnoositi enneaegne sünnitus gestatsiooni 23...33 nädalal ja kes said randomiseeritult kas atosibaani (vastavalt siintoodud juhisele) või beetaagonisti (annuse-tiitrimisega).

Esmane tulemusnäitaja: esmane väljund oli naiste arv, kellel jäi sünnitus toimumata ja kes ei vajanud alternatiivset tokolüüsi 7 päeva jooksul alates ravi algusest. Andmed näitasid, et 59,6% (n = 201) ja 47,7% (n = 163) vastavalt atosibaaniga ja beetaagonistiga ravitud naistest (p = 0,0004), ei sünnitanud ega vajanud alternatiivset tokolüüsi 7 päeva jooksul alates ravi algusest. Enamus ravi ebaõnnestumistest uuringus CAP-001 oli põhjustatud ravimi halvast taluvusest. Ravi ebaõnnestumine ebapiisava toime tõttu oli märkimisväärselt (p = 0,0003) sagedasem atosibaani (n = 48, 14,2%) kui beetaagonistiga ravitud naiste grupis (n = 20, 5,8%).

CAP-001 uuringus oli tõenäosus mitte sünnitada ja alternatiivse tokolüüsi vajaduse puudumine 7 päeva jooksul alates ravi algusest atosibaani ja beeta-mimeetikumidega ravitud naiste puhul sarnane, kui gestatsiooniaeg oli 24...28 nädalat. Need leiud põhinevad väga väikesel patsientide arvul (n = 129 patsienti).

Teisene tulemusnäitaja: teiseste efektiivsusnäitajate hulka kuulub proportsionaalne naiste arv, kes ei sünnitanud 48 tunni jooksul alates ravi algusest. Selle näitaja osas atosibaani ja beeta-mimeetikumi gruppide vahel erinevust ei olnud.

Keskmine (SD) raseduse kestvus sünnituse ajaks oli mõlemas grupis sama: 35,6 (3,9) ja 35,3 (4,2) nädalat vastavalt atosibaani ja beetaagonisti grupis (p = 0,37). Vajadus raviks vastsündinute intensiivraviosakonnas oli sarnane mõlemas ravigrupis (ligikaudu 30%), nagu ka raviaja pikkus ja kunstliku hingamise vajadus. Keskmine (SD) sünnikaal oli atosibaani grupis 2491 (813) grammi ja beetaagonisti grupis 2461 (831) grammi (p = 0,58).

Loote ja ema seisund atosibaani ja beetaagonisti grupi vahel märkimisväärselt ei erinenud, kuid kliinilised uuringud ei ole olnud piisavalt ulatuslikud, et neid võimalikke erinevusi välja tuua.

III-faasi uuringus atosibaan-ravi saanud 361 naisest said 73 vähemalt ühe korduvravikuuri, 8 said vähemalt 2 korduvravikuuri ja 2 said 3 korduvravikuuri (vt lõik 4.4).

Kuna atosibaan ohutust ja efektiivsust naistel alla 24 täiskantud rasedusnädala ei ole randomiseeritud kontrollitud uuringutega tõestatud, ei ole atosibaani kasutamine selles patsientide grupis soovitatav (vt lõik 4.3).

Platseebokontrollitud uuringus, oli loote/vastsündinu surmade suhe 5/295 (1,7%) platseebogrupis ja 15/288 (5,2%) atosibaani grupis, millest kaks juhtu olid 5 ja 8 kuu vanuses. Üksteist 15-st surmajuhtumist atosibaani grupis esinesid raseduste korral gestatsiooniajaga 20...24 nädalat, kuigi selles alagrupis oli patsientide jaotus ebavõrdne (19 naist atosibaani grupis ja 4 platseebogrupis). Gestatsiooniajaga üle 24 nädala suremuse määras erinevusi ei olnud (1,7% platseebogrupis ja 1,5% atosibaani grupis).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Tervetel mitte-rasedatel isikutel, kes said atosibaani infusiooni (10...300 mikrogrammi/min üle 12 tunni) suurenes ravimi püsikontsentratsioon plasmas proportsionaalselt annusega.

Leiti, et kliirens, jaotusruumala ja poolväärtusaeg ei sõltu annusest.

Imendumine

Enneaegsetel sünnitajatel, kes said atosibaani infusiooni (300 mikrogrammi/min 6...12 tundi) saabus ravimi püsikontsentratsioon plasmas ühe tunni jooksul pärast infusiooni algust (keskmine 442 ± 73 ng/ml, vahemikus 298 kuni 533 ng/ml).

Pärast infusiooni lõppu langes plasmakontsentratsioon kiiresti esialgsele (tα) ja lõplikule (tβ) poolväärtusajale, vastavalt 0,21 ± 0,01 ja 1,7 ± 0,3 tundi. Kliirensi keskmine väärtus oli 41,8 ± 8,2 liitrit/tunnis.

Jaotumine

Jaotusruumala keskmine väärtus oli 18,3 ± 6,8 liitrit.

Rasedatel on atosibaani seonduvus plasmavalkudega 46...48%. Ei ole teada, kas vaba fraktsioon ema ja loote organismi vedelikes jaotub erinevalt. Atosibaan ei tungi vere punalibledesse.

Atosibaan läbib platsentaarbarjääri. Pärast infusiooni 300 mikrogrammi/min tervetele rasedatele oli atosibaani kontsentratsiooni suhe loote/ema organismis 0,12.

Biotransformatsioon

Inimese plasmas ja uriinis on leitud kaks metaboliiti. Peamise metaboliidi, M1 (des-(Orn8, Gly-NH2 9) -29)-[Mpa1, D-Tyr(Et)2, Thr4]-oksütotsiini), suhe atosibaani kontsentratsiooni plasmas oli teisel tunnil 1,4 ja ja infusiooni lõppedes 2,8. Ei ole teada kas M1 kumuleerub kudedesse.

Eritumine

Uriinis on atosibaani leitud ainult väikestest kogustes, selle kontsentratsioon uriinis on 50 korda väiksem kui M1 kontsentratsioon. Ei ole teada kui suures koguses eritub atosibaan roojaga. Peamine metaboliit M1 toimib oksütotsiini poolt in vitro tekitatud emaka kontraktsioonidesse ligikaudu 10 korda väiksema aktiivsusega kui atosibaan. Metaboliit M1 eritub rinnapiima (vt lõik 4.6).

Neeru- või maksakahjustusega patsiendid

Neeru- või maksafunktsiooni häirega patsientide ravikogemused atosibaaniga puuduvad. Neerukahjustus ei ole ilmselt põhjus annuse kohandamiseks, sest uriiniga eritub ainult vähene kogus atosibaani. Maksafunktsiooni häirega patsientidel tuleb atosibaani kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

On ebatõenäoline, et atosibaan inhibeeriks inimesel hepaatilise tsütokroom P450 isovorme (vt lõik 4.5).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kahenädalase intravenoosse toksilisuse uuringu ajal (rottidel ja koertel) annustes, mis olid peaaegu 10 korda suuremad inimesele manustatavatest terapeutilistest annustest, ja kolmekuulises toksilisuse uuringus rottidel ja koertel (annuses kuni 20 mg/kg päevas s.c), ei avaldunud süsteemset toksilist toimet. Atosibaani suurim nahaalune annus, mis ei tekitanud mingeid kõrvaltoimeid, oli peaaegu kaks korda suurem inimesele manustatavast terapeutilisest annusest.

Fertiilsuse ja varajase embrüonaalse arengu kohta uuringuid teostatud ei ole. Reproduktsioonitoksilisuse prekliinilised uuringud, annustatuna implanteerumisest kuni raseduse hilis-staadiumini, ei näidanud toimet ei emale ega lootele. Annused, mida manustati roti lootele, olid umbes 4 korda suuremad nendest, mida saab inimese loode emale tehtava intravenoosse infusiooni ajal. Loomkatsed on näidanud laktatsiooni inhibeerumist, nagu on oodata oksütotsiini toime pärssimisel.

Atosibaan ei oma onkogeenseid ega mutageenseid omadusi in vitro ja in vivo testides. 8

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool

Vesinikkloriidhape 1M

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumisel ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

18 kuud.

Kui viaal on avatud, tuleb ravimit kohe kasutada.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 ...8°C).

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Üks viaal sisaldab 0,9 ml süstelahust, mis vastab 6,75 mg atosibaanile. Värvitu klaasviaal (I tüüp) bromobutüülist äärisega halli kummikorgiga, mis on kaetud lillat värvi alumiiniumplommiga.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Viaale tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida osakeste ja värvuse muutuse osas.

Esialgse intravenoosse süstelahuse valmistamine:

Võtke 0,9 ml atosibaani 6,75 mg/0,9 ml süstelahuse viaalist 0,9 ml süstelahust ja manustage see aeglase intravenoosse boolussüstena 1 minuti jooksul pädeva meditsiinilise järelvalve all sünnitusabi osakonnas. Atosibaani 6,75 mg/0,9 ml süstelahus tuleb kohe kasutada.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/852/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev:

Müügiloa uuendamise kuupäev:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel