Avandamet

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

AVANDAMET 1 mg/500 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Tablett sisaldab 1 mg rosiglitasooni (rosiglitasoonmaleaadina) ja 500 mg metformiinvesinikkloriidi

(vastab 390 mg metformiini vabale alusele).

Abiained:

Iga tablett sisaldab laktoosi (ligikaudu 6 mg).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Kollased polümeerikattega tabletid, mille ühele poole on märgitud „gsk“ ja teisele „1/500“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

AVANDAMET on näidustatud II tüüpi diabeedi raviks, eriti ülekaalulistel patsientidel:

- kellel suukaudse metformiini monoteraapia maksimaalse talutava annusega ei ole saavutatud

veresuhkru sisalduse piisavat vähenemist.

- suukaudse kolmikravina kombinatsioonis sulfonüüluurea derivaadiga patsientidel, kellel

hoolimata suukaudsest kaksikravist metformiini ja sulfonüüluurea maksimaalse talutava

annusega ei ole saavutatud veresuhkru sisalduse piisavat vähenemist (vt lõik 4.4).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

AVANDAMET’i tavaline algannus on 4 mg rosiglitasooni ja 2000 mg metformiinvesinikkloriidi

ööpäevas.

Rosiglitasooni annust võib 8 nädala pärast suurendada 8 mg-ni ööpäevas, kui esineb vajadus

veresuhkru sisalduse täiendava vähendamise järele. AVANDAMET’i maksimaalne soovitatav

ööpäevane annus on 8 mg rosiglitasooni pluss 2000 mg metformiinvesinikkloriidi.

AVANDAMET’i ööpäevane koguannus tuleb manustada kaheks annuseks jaotatuna.

Enne patsiendi üleminekut AVANDAMET’ile võib kaaluda rosiglitasooni annuse tiitrimist (lisatuna

optimaalses annuses metformiinravile).

Kui see on kliiniliselt sobiv, võib kaaluda otsest üleminekut metformiini monoteraapialt

AVANDAMET’i kasutamisele.

AVANDAMET’i manustamine söögikorra ajal või vahetult pärast sööki aitab vähendada

metformiiniga seotud seedetrakti häireid.

Suukaudne kolmikravi (rosiglitasoon, metformiin ja sulfonüüluurea) (vt lõik 4.4)

- Metformiini ja sulfonüüluurea derivaati kasutavad patsiendid: vajadusel võib

AVANDAMET-ravi alustada rosiglitasooni annusega 4 mg ööpäevas ja metformiini annusega,

mis asendab juba kasutatava annuse. Rosiglitasoonkomponendi annuse suurendamisel 8 mg-ni

ööpäevas peab olema ettevaatlik ning sellele peab eelnema vedelikupeetusega seotud

kõrvaltoimete tekkeriski kliiniline hindamine (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

- Suukaudset kolmikravi saavad patsiendid: vajadusel võib AVANDAMET asendada juba

kasutatavad rosiglitasooni ja metformiini annused.

Vajadusel võib AVANDAMET’i kasutada suukaudse kaksik- või kolmikravi raames samaaegselt

kasutatud rosiglitasooni ja metformiini asendamiseks, et lihtsustada ravi.

Eakad patsiendid

Kuna metformiin eritub neerude kaudu ning eakatel patsientidel esineb sageli neerufunktsiooni

häireid, tuleb regulaarselt kontrollida AVANDAMET’i kasutavate eakate patsientide neerufunktsiooni

(vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Neerufunktsiooni häirega patsiendid

AVANDAMET’i ei tohi kasutada neerupuudulikkuse või neerufunktsiooni häirega patsientidel

(seerumi kreatiniinisisaldus > 135 μmol/l meestel ja > 110 μmol/l naistel ja/või kreatiniinikliirens

< 70 ml/min) (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Lapsed ja noorukid

AVANDAMET’i ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ohutuse ja

efektiivsuse andmete puudumise tõttu selle vanusegrupi kohta (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

4.3 Vastunäidustused

AVANDAMET on vastunäidustatud järgmiste seisundite korral:

- ülitundlikkus rosiglitasooni, metformiinvesinikkloriidi või ravimi ükskõik millise abiaine

suhtes;

- südamepuudulikkus või selle esinemine anamneesis (New Yorgi Südameassotsiatsiooni

(NYHA) I – IV klass);

- äge koronaarsündroom (ebastabiilne stenokardia, NSTEMI ja STEMI) (vt lõik 4.4)

- äge või krooniline haigus, mis võib põhjustada kudede hüpoksiat, näiteks:

- südame- või hingamispuudulikkus;

- hiljuti põetud müokardiinfarkt;

- šokk;

- maksafunktsiooni häire;

- äge alkoholimürgistus, alkoholism (vt lõik 4.4);

- diabeetiline ketoatsidoos või diabeetiline prekooma;

- neerupuudulikkus või neerufunktsiooni häire: seerumi kreatiniinisisaldus > 135 μmol/l meestel

ja > 110 μmol/l naistel ja/või kreatiniinikliirens < 70 ml/min (vt lõik 4.4);

- ägedad haigusseisundid, mis võivad mõjutada neerufunktsiooni, näiteks:

- dehüdratsioon;

- raskekujuline infektsioon;

- šokk;

- jodeeritud kontrastainete intravaskulaarne manustamine (vt lõik 4.4);

- imetamine.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Laktatsidoos

Laktatsidoos on väga harva esinev, kuid tõsine ainevahetushäire, mis võib olla tingitud metformiini

kuhjumisest. Metformiini kasutavatel patsientidel kirjeldatud laktatsidoos on esinenud peamiselt

väljendunud neerupuudulikkusega diabeedihaigetel. Laktatsidoosi esinemissagedust saab ja tuleb

vähendada, hinnates kaasuvaid riskifaktoreid nagu halvasti kontrollitud diabeet, ketoos, pikaajaline

nälgus, liigne alkoholi tarvitamine, maksapuudulikkus ja kõik hüpoksiaga seotud seisundid.

Diagnoos:

Laktatsidoosi iseloomustab atsidootiline hingeldus, kõhuvalu ja hüpotermia, millele järgneb kooma.

Diagnostilised laboratoorsed näitajad on vere pH langus, vere laktaadisisaldus üle 5 mmol/l ning

suurenenud anioonide vahe ja laktaadi/püruvaadi suhe. Kui esineb metaboolse atsidoosi kahtlus, tuleb

ravi katkestada ja patsient otsekohe hospitaliseerida (vt lõik 4.9).

Neerufunktsioon

Kuna metformiin eritub neerude kaudu, tuleb regulaarselt määrata seerumi kreatiniinisisaldust:

- vähemalt kord aastas normaalse neerufunktsiooniga patsientidel;

- vähemalt 2...4 korda aastas patsientidel, kelle seerumi kreatiniinisisaldus on normivahemiku

ülempiiril, ning samuti eakatel patsientidel;

Eakatel patsientidel esineb sageli asümptomaatilist neerufunktsiooni häiret. Eriline ettevaatus on

vajalik olukordades, kus neerufunktsioon võib halveneda, näiteks antihüpertensiivse, diureetilise või

mittesteroidse põletikuvastase preparaadiga ravi alustamisel.

Vedelikupeetus ja südamepuudulikkus

Tiasolidiindioonid võivad põhjustada vedelikupeetust, mille tagajärjel võivad süveneda või avalduda

kongestiivse südamepuudulikkuse sümptomid. Rosiglitasoon võib põhjustada annusest sõltuvat

vedelikupeetust. Vedelikupeetuse võimalikku rolli kehakaalu suurenemises tuleb hinnata

individuaalselt, kuna vedelikupeetus on väga harvadel juhtudel põhjustanud kiiret ja liigset kehakaalu

tõusu. Kõiki patsiente (eriti neid, kes saavad samaaegset ravi insuliiniga, kuid ka sulfonüüluurea

derivaadiga, kellel on risk südamepuudulikkuse tekkeks või vähenenud südamereserv) tuleb jälgida

vedelikupeetusega seotud kõrvaltoimete, sealhulgas kehakaalu tõusu ja südamepuudulikkuse suhtes.

Südamefunktsiooni häirete tekkimisel tuleb AVANDAMET ära jätta.

AVANDAMET’i kasutamine kombinatsioonis sulfonüüluurea derivaadi või insuliiniga võib olla

seotud suurenenud riskiga vedelikupeetuse ja südamepuudulikkuse tekkeks (vt lõik 4.8). Otsus, kas

alustada AVANDAMET’i kasutamist kombinatsioonis sulfonüüluurea derivaadiga, peab hõlmama

muude ravivõimaluste kaalumist. Patsiendi sagedasem jälgimine on soovitatav juhul, kui

AVANDAMET’i kasutatakse kombinatsioonis eriti insuliiniga, kuid ka sulfonüüluurea derivaadiga.

Südamepuudulikkust on sagedamini täheldatud ka patsientidel, kellel on anamneesis

südamepuudulikkus; turseid ja südamepuudulikkust on sagedamini kirjeldatud ka eakatel patsientidel

ja kerge või keskmise raskusega neerupuudulikkuse korral. Ettevaatlik peab olema üle 75-aastaste

patsientide ravimisel, kuna selle vanuserühma ravikogemus on vähene. Kuna mittesteroidsete

põletikuvastaste preparaatide, insuliini ja rosiglitasooni kasutamist seostatakse kõiki

vedelikupeetusega, võib nende koosmanustamisel suureneda tursete tekke oht.

Kombinatsioon insuliiniga

Südamepuudulikkuse suuremat esinemissagedust on täheldatud kliinilistes uuringutes, kui

rosiglitasooni kasutati kombinatsioonis insuliiniga. Insuliini ja rosiglitasooni seostatakse mõlemat

vedelikupeetuse tekkega, nende samaaegsel manustamisel võib suureneda tursete ja südame

isheemiatõve tekkerisk. Insuliini tohib rosiglitasoonravile lisada ainult erandjuhtudel ja hoolika

järelevalve all.

Müokardi isheemia

42 lühiajalise kliinilise uuringu ühendandmete retrospektiivne analüüs viitab sellele, et

rosiglitasoonravi võib seostada müokardi isheemia juhtude suurenenud riskiga. Siiski on olemasolevad

andmed tervikuna südame isheemia riski osas ebaselged (vt lõik 4.8). Südame isheemiatõve ja/või

perifeersete arterite haigusega patsientide kohta on kliinilistest uuringutest saadud vähe andmeid.

Seetõttu ei soovitata nendel patsientidel, eriti müokardi isheemia nähtudega haigetel,

ettevaatusabinõuna rosiglitasooni kasutada.

Äge koronaarsündroom (ÄKS)

Rosiglitasooni kontrollitud kliinilistes uuringutes ei ole ägeda koronaarsündroomiga patsiente uuritud.

Arvestades südamepuudulikkuse võimalikku teket nendel patsientidel, ei tohi ägeda

koronaarsündroomiga patsientidel rosiglitasoonravi alustada ning selle kasutamine tuleb ägeda faasi

ajal katkestada (vt lõik 4.3).

Maksafunktsiooni kontroll

Rosiglitasooni müügiletuleku järgselt on harvadel juhtudel kirjeldatud hepatotsellulaarseid

funktsioonihäireid (vt lõik 4.8). Rosiglitasooni kasutamiskogemus on vähene patsientidel, kellel on

suurenenud maksaensüümide aktiivsus (ALAT > 2,5x kõrgem normivahemiku ülempiirist). Seetõttu

tuleb maksaensüümide aktiivsust kontrollida kõikidel patsientidel enne AVANDAMET-ravi

alustamist ja seejärel perioodiliselt vastavalt arsti otsusele. Ravi AVANDAMET’iga ei tohi alustada

maksaensüümide aktiivsuse suurenemise (ALAT > 2,5x kõrgem normivahemiku ülempiirist) või

muude maksahaiguse tunnuste esinemisel. Kui ALAT tase tõuseb AVANDAMET-ravi ajal > 3x

kõrgemale normivahemiku ülempiirist, tuleb seda võimalikult peatselt uuesti kontrollida. Kui ALAT

tase püsib kõrge (> 3x normivahemiku ülempiirist), tuleb ravi ära jätta. Kui patsiendil tekivad

maksafunktsiooni häirele viitavad sümptomid (ebaselge põhjusega iiveldus, oksendamine, kõhuvalu,

väsimus, isutus ja/või tume uriin), tuleb kontrollida maksaensüümide aktiivsust. Ravi jätkamise üle

otsustamisel lähtub arst laboratoorsete analüüside tulemustest. Kui täheldatakse ikterust, tuleb ravi

lõpetada.

Silma kahjustused

Müügiloa saamise järgselt on tiasolidiindioonide (sh rosiglitasooni) kasutamisel teatatud diabeetilise

maakula turse esmakordsest tekkest või süvenemisest, millega kaasneb nägemisteravuse langus.

Paljudel neist patsientidest esinesid samaaegselt perifeersed tursed. Ei ole selge, kas rosiglitasooni ja

maakula turse vahel esineb otsene seos või mitte, kuid ravimit väljakirjutanud arstid peavad olema

teadlikud maakula turse tekkevõimalusest, kui patsiendid kirjeldavad nägemisteravuse muutusi, ning

kaaluda tuleb suunamist silmaarsti konsultatsioonile.

Kehakaalu suurenemine

Rosiglitasooni kliinilistes uuringutes täheldati annusega seotud kehakaalu suurenemist, mis oli suurem

insuliiniga kombineeritud ravi korral. Seetõttu tuleb kehakaalu hoolikalt jälgida, võttes arvesse, et see

võib olla tingitud vedelikupeetusest, mis võib olla seotud südamepuudulikkusega.

Aneemia

Rosiglitasoonravi võib põhjustada annusega seotud hemoglobiinitaseme langust. Patsientidel, kellel on

enne ravi alustamist madal hemoglobiinitase, on AVANDAMET-ravi ajal suurenenud risk aneemia

tekkeks.

Hüpoglükeemia

Patsientidel, kes saavad AVANDAMET’i kombinatsioonis sulfonüüluurea derivaadi või insuliiniga,

võib olla oht annusega seotud hüpoglükeemia tekkeks. Vajalikuks võib osutuda patsiendi sagedasem

jälgimine ja samaaegselt kasutatava ravimi annuse vähendamine.

Operatsioon

Kuna AVANDAMET sisaldab metformiinvesinikkloriidi, tuleb ravi katkestada 48 tundi enne

plaanilist operatsiooni üldanesteesias ning seda ei tohi tavaliselt uuesti alustada enne 48 tunni

möödumist operatsioonist.

Jodeeritud kontrastaine manustamine

Jodeeritud kontrastainete intravaskulaarne manustamine radioloogiliste uuringute ajal võib põhjustada

neerupuudulikkust. Metformiinisisalduse tõttu tuleb AVANDAMET ära jätta enne vastavat uuringut

või selle ajal; ravi tohib uuesti alustada 48 tunni möödumisel uuringust ning alles pärast

kindlakstegemist, et neerufunktsioon on normaalne (vt lõik 4.5).

Luu kahjustused

Pikaajalised uuringud on näidanud luumurdude esinemissageduse suurenemist patsientidel, eriti

naispatsientidel, kes said rosiglitasooni (vt lõik 4.8). Suurem osa murdudest esines ülajäsemetel ja

alajäsemete distaalsetes osades. Sellist esinemissageduse suurenemist täheldati naistel pärast esimest

raviaastat ja see jäi püsima pika-ajalise ravi käigus. Luumurruriskiga tuleb arvestada patsientide (eriti

naispatsientide) puhul, kes saavad ravi rosiglitasooniga.

Muud ettevaatusabinõud

Kliinilistes uuringutes on rosiglitasoonravi saanud premenopausaalsed naised. Kuigi prekliinilistes

uuringutes ilmnesid hormonaalsed häired (vt lõik 5.3), ei ole menstruaaltsükli häiretega seotud olulisi

kõrvaltoimeid täheldatud. Insuliinitundlikkuse paranemise tulemusena võib uuesti tekkida ovulatsioon,

mis on puudunud insuliiniresistentsuse tõttu. Patsiendid peavad olema teadlikud rasestumise ohust (vt

lõik 4.6).

AVANDAMET’i tuleb ettevaatusega kasutada koos CYP2C8 inhibiitorite (nt gemfibrosiili) või

indutseerijatega (nt rifampitsiiniga), kuna need mõjutavad rosiglitasooni farmakokineetikat (vt lõik

4.5). Peale selle tuleb AVANDAMET’i ettevaatusega kasutada koos katioonaktiivsete ravimitega, mis

erituvad tubulaarsekretsiooni teel (nt tsimetidiin), sest need mõjutavad metformiini farmakokineetikat

(vt lõik 4.5). Hoolega peab jälgima veresuhkru taset. Kaaluda tuleb AVANDAMET’i annuse

korrigeerimist soovitatud annusevahemiku piirides või diabeedi ravi muutmist.

Kõik patsiendid peavad jätkama dieeti, kus süsivesikute tarbimine on ühtlaselt päeva peale jaotatud.

Ülekaalulised patsiendid peavad jätkama energiapiirangutega dieeti.

Regulaarselt tuleb teha diabeedi jälgimiseks vajalikke laboratoorseid analüüse.

AVANDAMET tabletid sisaldavad laktoosi, mistõttu ei tohi neid manustada patsientidele, kellel

esineb pärilik galaktoositalumatus, Lapp’i laktaasidefitsiit või glükoosi-galaktoosi imendumishäire.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

AVANDAMET’iga ei ole nõuetekohaseid koostoimeuuringuid läbi viidud, ent selles sisalduvate

toimeainete kooskasutamisel kliiniliste uuringute raames ja kliinilises praktikas ei ole ilmnenud

ootamatuid koostoimeid. Järgnevad lõigud sisaldavad teadaolevat informatsiooni AVANDAMET’i

koostisse kuuluvate toimeainete (rosiglitasooni ja metformiini) kohta.

Metformiinisisalduse tõttu on ägeda alkoholimürgistuse korral (eriti kaasuva nälguse, alatoitumuse või

maksapuudulikkuse puhul) suurenenud oht laktatsidoosi tekkeks (vt lõik 4.4). Hoiduda tuleb alkoholi

ja alkoholi sisaldavate ravimpreparaatide kasutamisest.

Katioonaktiivsetel ravimitel, mis erituvad tubulaarsekretsiooni teel (nt tsimetidiin), võib olla

koostoimeid metformiiniga, konkureerides ühise tubulaartransportsüsteemi pärast. Seitsme terve

vabatahtlikuga läbiviidud uuring näitas, et tsimetidiini annuse 400 mg kaks korda päevas toimel

suurenes metformiini süsteemne ekspositsioon (AUC) 50% ja Cmax 81%. Seetõttu peab hoolikalt

jälgima veresuhkru taset ning kaaluma annuse korrigeerimist soovitatava annusevahemiku piirides ja

diabeedi ravi muutmist, kui samaaegselt manustatakse tubulaarsekretsiooni teel elimineeruvaid

katioonaktiivseid ravimeid (vt lõik 4.4).

In vitro uuringud on näidanud, et rosiglitasoon metaboliseeritakse peamiselt CYP2C8 ning vaid

vähesel määral CYP2C9 poolt.

Rosiglitasooni manustamine koos gemfibrosiiliga (CYP2C8 inhibiitor) viis rosiglitasooni

plasmakontsentratsiooni kahekordse suurenemiseni. Kuna suureneda võib annusega seotud

kõrvaltoimete tekke oht, võib vajalikuks osutuda rosiglitasooni annuse vähendamine. Kaaluda tuleb

veresuhkru taseme hoolikat jälgimist (vt lõik 4.4).

Rosiglitasooni manustamine koos rifampitsiiniga (CYP2C8 indutseerija) viis rosiglitasooni

plasmakontsentratsiooni 66% vähenemiseni. Ei saa välistada ka teiste indutseerijate (nt fenütoiini,

karbamasepiini, fenobarbitaali, naistepuna) toimet rosiglitasooni ekspositsioonile. Rosiglitasooni

annus võib vajada suurendamist. Kaaluda tuleb veresuhkru taseme hoolikat jälgimist (vt lõik 4.4).

Kliiniliselt olulisi koostoimeid CYP2C9 substraatide või inhibiitoritega ei ole oodata.

Rosiglitasooni samaaegne manustamine koos suukaudsete diabeediravimite glibenklamiidi ja

akarboosiga ei põhjustanud kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid.

Kliiniliselt olulisi koostoimeid digoksiini, CYP2C9 substraadi varfariini ega CYP3A4 substraatide

nifedipiini, etünüülöstradiooli või noretindrooniga ei ole täheldatud.

Jodeeritud kontrastainete intravaskulaarne manustamine võib põhjustada neerupuudulikkust, mille

tagajärjeks on metformiini kuhjumine ja laktatsidoosi oht. Metformiin tuleb ära jätta enne vastavat

uuringut või selle ajal; ravi tohib uuesti alustada 48 tunni möödumisel uuringust ning alles pärast

kindlakstegemist, et neerufunktsioon on normaalne.

Kombinatsioonid, mille puhul on vajalik ettevaatusabinõude rakendamine

Glükokortikosteroidid (nii süsteemsedl kui lokaalsedl), beeta-2-adrenomimeetikumid ja diureetikumid

omavad nn sisemist hüperglükeemilist aktiivsust. Patsienti tuleb sellest teavitada, samuti tuleb

sagedamini kontrollida veresuhkru taset, eriti ravi alguses. Vajadusel tuleb ravi ajal teise

ravimpreparaadiga või pärast selle ärajätmist diabeediravimi annust korrigeerida.

AKE inhibiitorite toimel võib langeda veresuhkru tase. Vajadusel tuleb ravi ajal teise

ravimpreparaadiga või pärast selle ärajätmist diabeediravimi annust korrigeerida.

4.6 Rasedus ja imetamine

Prekliinilised või kliinilised andmed AVANDAMET’i kasutamise kohta raseduse või imetamise ajal

puuduvad.

Rosiglitasoon läbib inimese platsentat ja on määratav loote kudedes. Rosiglitasooni kasutamise kohta

rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt

lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Seetõttu ei tohi AVANDAMET’i raseduse ajal kasutada. Kui patsient soovib rasestuda või rasestub,

tuleb ravi AVANDAMET’iga lõpetada, välja arvatud juhul, kui oodatav kasu emale ületab võimaliku

ohu lootele.

Nii rosiglitasooni kui metformiini on leitud katseloomade piimas. Ei ole teada, kas rinnaga toitmisel

jõuab ravim lapseni. Seetõttu ei tohi AVANDAMET’i kasutada ka rinnaga toitmise ajal (vt lõik 4.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

AVANDAMET ei oma märkimisväärset toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Järgnevalt on kõrvaltoimed toodud AVANDAMET’i komponentide kohta eraldi. Kõrvaltoime tuuakse

fikseeritud annuste kombinatsiooni kohta eraldi välja ainult juhul, kui seda ei ole täheldatud

AVANDAMET’i kummagi komponendi kasutamisel või kui selle esinemissagedus oli suurem kui

üksikkomponendi puhul.

Järgnevalt on organsüsteemi klassi ja absoluutse esinemissageduse järgi toodud iga raviskeemi puhul

esinenud kõrvaltoimed. Annusega seotud kõrvaltoimete puhul kajastab esinemissageduse kategooria

rosiglitasooni suurimat annust. Esinemissageduse kategooriad ei arvesta muid tegureid, sh erinevat

uuringu kestust, olemasolevaid haigusseisundeid ja patsiendi ravieelseid tunnuseid. Kliiniliste

uuringute põhjal määratud kõrvaltoimete esinemissageduse kategooriad ei pruugi peegeldada

igapäevases kliinilises praktikas täheldatavat kõrvaltoimete esinemissagedust. Esinemissagedused on

määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100),

harv (≥1/10000 kuni <1/1000) ja väga harv (<1/10000, sealhulgas üksikjuhud).

 

AVANDAMET

Topeltpimeuuringutest saadud andmed kinnitavad, et koosmanustatud rosiglitasooni ja metformiini

ohutusprofiil on sarnane kahe ravimi kombineeritud kõrvaltoimete profiiliga. AVANDAMET’i puhul

saadud andmed on samuti kooskõlas selle kombineeritud kõrvaltoimete profiiliga.

Kliinilise uuringu andmed (insuliini lisamine AVANDAMET-ravile)

Ühes uuringus (n=322), kus insuliin lisati kasutatavale AVANDAMET-ravile, ei täheldatud uusi

kõrvaltoimeid sagedamini kui neid, mida on juba kirjeldatud AVANDAMET’i või rosiglitasooni

sisaldavate kombineeritud raviskeemide puhul.

Ent AVANDAMET’i kasutamisel kombinatsioonis insuliiniga suureneb nii vedelikupeetusega seotud

kõrvaltoimete kui hüpoglükeemia tekkerisk.

Rosiglitasoon

Kliiniliste uuringute andmed

Järgnevalt on organsüsteemi klassi ja absoluutse esinemissageduse järgi toodud iga raviskeemi puhul

esinenud kõrvaltoimed. Annusega seotud kõrvaltoimete puhul kajastab esinemissageduse kategooria

rosiglitasooni suurimat annust. Esinemissageduse kategooriad ei kajasta muid tegureid, sh erinevat

uuringu kestust, olemasolevaid haigusseisundeid ja patsiendi ravieelseid tunnuseid.

Tabelis 1 loetletud kõrvaltoimeid täheldati enam kui 5000 patsiendi kaasatusega kliiniliste uuringute

ülevaates, kus patsiente raviti rosiglitasooniga. Iga organsüsteemi klassi rosiglitasooni monoteraapia

puhul täheldatud kõrvaltoimed on toodud tabelis tõsiduse vähenemise järjekorras. Igas

esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

*Kliiniliste uuringute platseebogrupist saadud andmete põhjal on nende kõrvaltoimete

esinemissageduse kategooria ‚sage’.

1 Hüperkolesteroleemiat kirjeldati kuni 5,3% rosiglitasooni (monoteraapia, suukaudse kaksik- või

kolmikravina) saanud patsientidest. Pikaajalistes uuringutes seostati üldkolesterooli sisalduse

suurenemist nii LDLc kui HDLc taseme tõusuga, kuid üldkolesterooli:HDLc suhe ei muutunud või

paranes. Üldiselt oli see suurenemine kerge või mõõdukas ning ei vajanud enamasti ravi katkestamist.

2 Südamepuudulikkuse suuremat esinemissagedust on täheldatud rosiglitasooni lisamisel

sulfonüüluurea derivaati sisaldavatele raviskeemidele (kaksik- või kolmikravina) ning see oli suurem

rosiglitasooni 8 mg kui 4 mg annuse puhul (ööpäevane koguannus). Suures topeltpimeuuringus oli

suukaudse kolmikravi puhul südamepuudulikkuse esinemissagedus 1,4% võrreldes 0,4%-ga

metformiini pluss sulfonüüluurea kaksikravi puhul. Südamepuudulikkuse esinemissagedus

kombineeritud ravi puhul insuliiniga (rosiglitasooni lisamisel insuliinravile) oli 2,4% võrreldes

1,1%-ga ainult insuliini puhul.

Platseebokontrolliga üheaastases uuringus, kus osalesid kongestiivse südamepuudulikkusega (NYHA

I-II klass) patsiendid, tekkis südamepuudulikkuse süvenemine või võimalik süvenemine 6,4%

rosiglitasooniga ravitud ja 3,5% platseebot saanud patsientidest.

3 42 lühiajalise kliinilise uuringu kombineeritud andmete retrospektiivse analüüsi põhjal oli südame

isheemiaga tüüpiliselt seotud tüsistuste üldine esinemissagedus suurem rosiglitasooni sisaldavate

raviskeemide puhul: 2,00% versus 1,53% kombineeritud aktiivsete ja platseebo võrdluspreparaatide

puhul [riskisuhe (HR) 1,30 (95% usaldusintervall (CI) 1,004...1,69)]. Selle retrospektiivse analüüsi

ajakohastamisel täiendavalt 10 uuringuga, mis vastasid kaasamise kriteeriumitele, kuid ei olnud algse

analüüsi tegemise ajal saadaval, ei esinenud rosiglitasooni sisaldavates ravirežiimides statistiliselt

olulist erinevust tüüpiliste südame isheemiaga seotud juhtude üldise esinemissageduse osas, 2,21%

võrreldes kombineeritud aktiivsete võrdlusravimite ja platseeboga, 2,08% [HR 1,098 (95% CI

0,809...1,354)]. Kardiovaskulaarse lõpptulemuse prospektiivses uuringus (keskmine jälgimisaeg 5,5

aastat) oli kardiovaskulaarsete juhtude või hospitaliseerimiste esmane tulemusnäitaja rosiglitasooni ja

aktiivse võrdlusravimi grupis sarnane [HR 0,99 (95% CI 0,85...1,16)].

Kaks teist pikaajalist prospektiivset randomiseeritud kontrollitud kliinilist uuringut (9620 patsienti,

uuringu kestvus >3 aastat), mis võrdlesid rosiglitasooni mõnede teiste heakskiidetud suukaudsete

diabeedivastaste ravimite või platseeboga, ei ole potentsiaalset kardiaalse isheemia riski kinnitanud

ega välistanud. Tervikuna ei ole olemasolevad andmed kardiaalse isheemia riski kohta lõplikud.

4 Pikaajalised uuringud näitavad rosiglitasooni kasutavatel patsientidel, eriti naispatsientidel,

luumurdude suurenenud esinemissagedust. Monoteraapia uuringus oli naistel luumurdude

esinemissagedus rosiglitasooniga 9,3% (2,7 patsienti 100 patsiendiaasta kohta) võrreldes

metformiiniga – 5,1% (1,5 patsienti 100 patsiendiaasta kohta) või glibenklamiidiga – 3,5% (1,3

patsienti 100 patsiendiaasta kohta). Teises pikaajalises uuringus oli luumurdude esinemissagedus

suurem rosiglitasooni kombineeritud grupis võrreldes aktiivse kontrollgrupiga [8,3% vs 5,3%, riskide

suhe 1,57 (95% CI 1,26...1,97)]. Luumurdude risk oli naistel kõrgem sarnaselt kontrollgrupile [11,5%

vs 6,3%, riskide suhe 1,82 (95% CI 1,37...2,41)], kui meestel sarnaselt kontrollgrupile [5,3% vs 4,3%,

riskide suhe 1,23 (95% CI 0,85...1,77)]. Selgitamaks, kas meestel on luumurdude risk suurenenud

pärast pikema-ajalist jälgimisperioodi, on vajalikud täiendavad andmed. Enamus luumurdudest ilmnes

ülajäsemetel ja alajäsemete distaalsetes osades (vt lõik 4.4).

Rosiglitasooni kliinilistes topeltpimeuuringutes oli ALAT aktiivsuse suurenemise (> 3x

normivahemiku ülempiirist) esinemissagedus võrdne platseeboga (0,2%) ning väiksem kui aktiivsete

võrdlusravimite metformiini/sulfonüüluurea derivaatide puhul (0,5%). Kõigi maksa ja sapiteedega

seotud kõrvaltoimete esinemissagedus oli igas ravigrupis <1,5% ja sarnane platseeboga.

Müügiloa saamise järgsed andmed

Lisaks kliinilistes uuringutes esinenud kõrvaltoimetele on tabelis 2 toodud kõrvaltoimeid täheldatud

rosiglitasooni müügiloa saamise järgselt.

Tabel 2. Rosiglitasooni müügiloa saamise järgselt kirjeldatud kõrvaltoimete esinemissagedus

Kõrvaltoime Esinemissagedus

Ainevahetus- ja toitumishäired

kiire ja liigne kehakaalu suurenemine Väga harv

Immuunsüsteemi häired (vt Naha ja nahaaluskoe kahjustused)

anafülaktiline reaktsioon Väga harv

Silma kahjustused

maakula turse Harv

Südame häired

kongestiivne südamepuudulikkus/kopsuturse Harv

Maksa ja sapiteede häired

maksafunktsiooni häire, mille tunnuseks on peamiselt maksaensüümide

aktiivsuse suurenemine5

Harv

Naha ja nahaaluskoe kahjustused (vt Immuunsüsteemi häired)

angioödeem Väga harv

nahareaktsioonid (nt urtikaaria, sügelus, lööve) Väga harv

5 Harva on kirjeldatud maksaensüümide aktiivsuse suurenemist ja hepatotsellulaarseid

funktsioonihäireid. Väga harvad juhud on lõppenud surmaga.

Metformiin

Kliiniliste uuringute ja müügiloa saamise järgsed andmed

Tabelis 3 on kõrvaltoimed toodud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooria järgi.

Esinemissageduse kategooriad põhinevad metformiini Euroopa Liidus kehtival ravimi omaduste

kokkuvõttel.

Tabel 3. Kliinilistes uuringutes ja müügiloa saamise järgselt kirjeldatud metformiini

kõrvaltoimete esinemissagedus

Kõrvaltoime Esinemissagedus

Seedetrakti häired

seedetrakti sümptomid6 Väga sage

Ainevahetus- ja toitumishäired

laktatsidoos Väga harv

vitamiin B12 vaegus7 Väga harv

Närvisüsteemi häired

metallimaitse suus Sage

Maksa ja sapiteede häired

maksafunktsiooni häired Väga harv

hepatiit Väga harv

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

urtikaaria Väga harv

erüteem Väga harv

sügelus Väga harv

6 Seedetrakti sümptomeid nagu iiveldust, oksendamist, kõhulahtisust, kõhuvalu ja isutust esineb

sagedamini ravi alguses ja need taanduvad enamikel juhtudel spontaanselt.

7 Pikaajalist metformiinravi on seostatud vitamiin B12 vähenenud imendumisega, mis võib väga harva

põhjustada kliiniliselt olulist vitamiin B12 vaegust (nt megaloblastiline aneemia).

4.9 Üleannustamine

AVANDAMET’i üleannustamisest ei ole teatatud.

Rosiglitasooni üleannustamise kohta inimestel on andmed vähesed. Vabatahtlikel läbi viidud

kliinilistes uuringutes on rosiglitasooni manustatud kuni 20 mg ühekordse suukaudse annusena, mis

oli hästi talutav.

Metformiini suur üleannustamine (või laktatsidoosi kaasuvate riskide esinemine) võib viia

laktatsidoosi tekkeni, mis vajab erakorralist ravi haiglas.

Üleannustamise korral soovitatakse rakendada sobivat toetavat ravi, mille määrab patsiendi kliiniline

seisund. Hemodialüüs on efektiivseim meetod laktaadi ja metformiini eemaldamiseks organismist,

kuid rosiglitasoon seondub ulatuslikult plasmavalkudega ning ei ole hemodialüüsitav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Suukaudsete vere glükoosisisaldust vähendavate ainete kombinatsioonid,

ATC-kood: A10BD03

AVANDAMET sisaldab kahte diabeedivastast ainet, millel on teineteist täiendavad

toimemehhanismid, et parandada glükeemilist kontrolli II tüüpi diabeediga patsientidel. Nendeks on

tiasolidiindioonide rühma kuuluv rosiglitasoonmaleaat ja biguaniidide rühma kuuluv

metformiinvesinikkloriid. Tiasolidiindioonid vähendavad insuliiniresistentsust ja biguaniidid

vähendavad endogeenset glükoosi produktsiooni maksas.

Rosiglitasoon

Rosiglitasoon on selektiivne nukleaarse PPARγ (peroksisomaalne proliferaator-aktiveeritud retseptor

gamma) retseptori agonist ning kuulub diabeedivastaste ravimite tiasolidiindioonide rühma.

Rosiglitasoon langetab veresuhkru taset, vähendades insuliiniresistentsust rasvkoes, skeletilihases ja

maksas.

Rosiglitasooni antihüperglükeemilist toimet on demonstreeritud mitmes II tüüpi diabeedi loomkatses.

Lisaks säilitas rosiglitasoon β-rakkude funktsiooni, mida näitas pankrease saarekeste massi ja

insuliinisisalduse suurenemine, ning hoidis ära väljendunud hüperglükeemia tekke. Rottidel ja hiirtel

ei stimuleerinud rosiglitasoon insuliini sekretsiooni ega kutsunud esile hüpoglükeemiat. Põhimetaboliit

(para-hüdroksü-sulfaat), millel on suur afiinsus inimese PPARγ suhtes, avaldas suhteliselt tugevat

toimet glükoosi tolerantsuse testile ülekaalulistel hiirtel. Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole veel

täielikult selge.

Kliinilistes uuringutes avaldus rosiglitasooni veresuhkru taset langetav toime järk-järgult, peaaegu

maksimaalne tühja kõhu veresuhkru sisalduse langus ilmnes umbes 8 ravinädala möödudes.

Veresuhkru kontrolli paranemine on seotud nii tühja kõhu kui einejärgse veresuhkru sisalduse

vähenemisega.

Rosiglitasooni kasutamine oli seotud kehakaalu suurenemisega. See oli peamiselt tingitud nahaaluse

rasvkoe suurenemisest, samas vähenes vistseraalse ja intrahepaatilise rasva mass.

Kooskõlas toimemehhanismiga vähenes rosiglitasooni ja metformiini kombinatsiooni kasutamisel

insuliiniresistentsus ja paranes pankrease β-rakkude funktsioon. Veresuhkru kontrolli paranemine oli

seotud ka vabade rasvhapete olulise vähenemisega. Erinevate, kuid teineteist täiendavate

toimemehhanismide tulemusena oli kombineeritud ravil (rosiglitasoon + metformiin) aditiivne toime

veresuhkru kontrollile II tüüpi diabeediga patsientidel.

Maksimaalse 3-aastase kestusega uuringutes, kus rosiglitasooni manustati suukaudse kaksikravina

kombinatsioonis metformiiniga üks või kaks korda päevas, ilmnes veresuhkru kontrolli (tühja kõhu

veresuhkru tase ja HbA1c) püsiv paranemine. Enam väljendunud veresuhkru taset langetavat toimet

täheldati ülekaalulistel patsientidel. Kuna vastavat uuringut ei ole läbi viidud, ei ole ka

rosiglitasoonravist tingitud veresuhkru kontrolli paranemise pikaajalisi kasulikke toimeid tõestatud.

Aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud 24-nädalase kestusega kliinilises uuringus (rosiglitasoon kuni

8 mg ööpäevas või metformiin kuni 2000 mg ööpäevas) osales 197 II tüüpi diabeediga last (vanuses

10...17 aastat). HbA1c statistiliselt olulist paranemist algväärtusest täheldati ainult metformiini grupis.

Rosiglitasooni puhul ei õnnestunud tõestada samaväärsust metformiiniga. Rosiglitasoonravi järgselt ei

täheldatud lastel uusi ohutusprobleeme võrreldes II tüüpi diabeediga täiskasvanutega. Laste kohta

puuduvad pikaajalised ohutuse ja efektiivsuse andmed.

ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) oli mitmekeskuseline, topeltpime, kontrollitud

uuring, kus 4...6 aastat kestnud (keskmine kestus 4 aastat) ravi käigus võrreldi rosiglitasooni annustes

4...8 mg ööpäevas metformiini (500...2000 mg ööpäevas) ja glibenklamiidiga (2,5...15 mg ööpäevas)

4351 varem ravi mittesaanud isikul, kellel oli hiljuti (≤3 aasta jooksul) diagnoositud II tüüpi diabeeti.

Ravi rosiglitasooniga vähendas uuringu (kuni 72 ravikuu) jooksul olulisel määral monoteraapia

ebaõnnestumise (FPG >10,0 mmol/l) riski: 63% võrreldes glibenklamiidi (riskisuhe [HR] 0,37;

usaldusvahemik [CI] 0,30...0,45) ja 32% võrreldes metformiiniga (HR 0,68, CI 0,55...0,85). See

tähendab ravi ebaõnnestumise kumulatiivset esinemissagedust 10,3% rosiglitasooni, 14,8%

metformiini ja 23,3% glibenklamiidi puhul. Kokku katkestas ravi muudel põhjustel kui monoteraapia

ebaõnnestumine vastavalt 43%, 47% ja 42% rosiglitasooni, glibenklamiidi ja metformiini saanud

isikutest. Nende leidude mõju haiguse progresseerumisele või mikro- või makrovaskulaarsetele

tüsistustele ei ole kindlaks tehtud (vt lõik 4.8). Selles uuringus täheldatud kõrvaltoimed olid kooskõlas

iga ravimi teadaoleva kõrvaltoimete profiiliga, kaasa arvatud jätkuv kaalutõus rosiglitasooni puhul.

Lisaks täheldati rosiglitasooni saanud naistel luumurdude esinemissageduse suurenemist (vt lõigud 4.4

ja 4.8).

RECORD uuring (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of glycaemia in

Diabetes) oli suur (4447 isikut), avatud, prospektiivne, kontrollitud uuring (keskmine jälgimisperiood

5,5 aastat), kus metformiini või sulfonüüluureaga ebarahuldavalt ravitud 2. tüüpi diabeediga patsiendid

randomiseeriti saama lisaks kas rosiglitasooni või metformiini või sulfonüüluureat. Diabeedi keskmine

kestusaeg nendel patsientidel oli umbes 7 aastat. Määratud esmane tulemusnäitaja oli

kardiovaskulaarne hospitaliseerimine (mis sisaldas hospitaliseerimist südamepuudulikkuse tõttu) või

kardiovaskulaarne surm. Keskmised annused randomiseeritud ravi lõpetamisel on näidatud järgmises

tabelis.

Randomiseeritud ravi† Keskmine (SD) annus randomiseeritud ravi

lõpetamisel

Rosiglitasoon (kas SU või metformiin) 6,7 (1,9) mg

Sulfonüüluurea (eelnevalt metformiin)

Glimepiriid* 3,6 (1,8) mg

Metformiin (eelnevalt sulfonüüluurea) 1995,5 (682,6) mg

* Suhtelisel sarnased efektiivsed annused (nt umbes pool maksimaalsest annusest) teistele

sulfonüüluureatele (glibenklamiid ja gliklasiid)

† Patsiendid, kes said määratud ravi vastavalt randomiseerimisele kombinatsioonis korrektse eelneva

raviga ja hinnatavate andmetega.

Rosiglitasooni (321/2220) ja aktiivse kontrolli (323/2227) (HR 0,99, CI 0,85...1,16) vahel ei

täheldatud mingeid erinevusi määratud esmaste tulemusnäitajate juhtude arvus, mis vastas eelnevalt

sätestatud mitte-halvemuse kriteeriumile 1,20 (mitte-halvemuse näitaja p= 0,02). Peamiste teiseste

tulemusnäitajate osas olid HR ja CI järgmised: kõikidest põhjustest tingitud suremus (HR 0,86, CI

0,68...1,08), tõsised südame kõrvaltoimed (MACE - Major Adverse Cardiac Events –

kardiovaskulaarne surm, äge müokardiinfarkt, insult) (HR 0,93, CI 0,74...1,15), kardiovaskulaarne

surm (HR 0,84, CI 0,59...1,18), äge müokardiinfarkt (HR 1,14, CI 0,80...1,63) ja insult (HR 0,72, CI

0,49...1,06). Ala-uuringus ei olnud lisatud rosiglitasooniga kaksikravi 18ndal kuul HbA1c

vähendamisel halvem sulfonüüluurea ja metformiini kombinatsioonist. Randomiseeritud topeltkombinatsioonravi

tulemuste lõpp-analüüsis 5ndal aastal täheldati patsientidel, kelle ravis lisati

metformiinile rosiglitasoon, HbA1c kohandatud keskmist vähenemist 0,14% algväärtusest, võrreldes

0,17% suurenemisega patsientidel, kes said sulfonüüluureale lisaks metformiini (p<0,0001

ravitulemuste erinevus). HbA1c kohandatud keskmist vähenemist 0,24% täheldati patsientidel, kes

said rosiglitasooni lisatuna sulfonüüluureale võrreldes HbA1c vähenemisega 0,10% patsisentidel, kes

said metformiini lisatuna sulfonüüluureale, (p<0,0083 ravi erinevus). Rosiglitasooni sisaldavas

ravirühmas oli võrreldes aktiivse kontrollrühmaga märkimisväärselt tõusnud südamepuudulikkuse

(letaalse ja mitte-letaalse) (HR 2,10, CI 1,35...3,27) ja luumurdude (Risk Ratio 1,57, CI 1,26...1,97)

esinemissagedus (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Kardiovaskulaarse jälgimisperioodi jooksul katkestas ravi 564

patsienti, mis teeb 12,3% rosiglitasooni rühma patsientidest ja 13% kontrollrühma patsientidest;

moodustades 7,2% patsiendi-aastatest kaotatud kardiovaskulaarsete juhtude jälgimisperioodis ja 2,0%

patsiendi-aastatest kaotatud kõikidest põhjustest tingitud suremuse jälgimisperioodis.

Metformiin

Metformiin on antihüperglükeemilise toimega biguaniid, mis langetab nii basaalset kui einejärgset

vere glükoosisisaldust. Metformiin ei stimuleeri insuliini sekretsiooni ning seetõttu ei põhjusta ka

hüpoglükeemiat.

Metformiinil on kolm toimemehhanismi:

- vähendab glükoosi produktsiooni maksas glükoneogeneesi ja glükogenolüüsi pärssimise teel;

- suurendades mõõdukalt lihaskoe insuliinitundlikkust, parandab glükoosi perifeerset omastamist

ja utiliseerimist;

- aeglustab glükoosi imendumist seedetraktist.

Metformiin stimuleerib intratsellulaarset glükogeeni sünteesi, avaldades toimet glükogeensüntaasile.

Metformiin suurendab spetsiifiliste membraani glükoosikandurite (GLUT-1 ja GLUT-2)

transpordivõimet.

Sõltumatult veresuhkru sisaldust langetavast toimest on metformiinil soodne toime lipiidide

ainevahetusele. Seda on demonstreeritud raviannuste kasutamisel keskmise kestusega või pikaajalistes

kontrollitud kliinilistes uuringutes: metformiin alandab üldkolesterooli, LDLc ja triglütseriidide taset.

Prospektiivses randomiseeritud uuringus (UKPDS) leidis tõestust efektiivse veresuhkru kontrolli

pikaajaline kasu II tüüpi diabeedi korral. Metformiiniga ravitud ülekaaluliste patsientide (kui ainult

dieet ei osutunud piisavaks) ravitulemuste analüüs näitas järgmist:

- diabeedi tüsistuste absoluutne risk vähenes oluliselt metformiinigrupis (29,8 juhtu 1000

patsiendiaasta kohta) võrreldes ainult dieedi (43,3 juhtu 1000 patsientaasta kohta) (p=0,0023)

ning sulfonüüluurea kombinatsioon- ja insuliini monoteraapia gruppidega (40,1 juhtu 1000

patsiendiaasta kohta) (p=0,0034);

- diabeediga seotud suremuse absoluutne risk vähenes oluliselt: metformiini kasutamisel 7,5 juhtu

1000 patsiendiaasta kohta, ainult dieedi puhul 12,7 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta (p=0,017);

- üldise suremuse absoluutne risk vähenes oluliselt: metformiini kasutamisel 13,5 juhtu 1000

patsiendiaasta kohta võrreldes ainult dieedi (20,6 juhtu 1000 patsientaasta kohta) (p=0,011) ning

sulfonüüluurea kombinatsioon- ja insuliini monoteraapia gruppidega (18,9 juhtu 1000

patsiendiaasta kohta) (p=0,021);

- müokardiinfarkti absoluutne risk vähenes oluliselt: metformiini kasutamisel 11 juhtu 1000

patsiendiaasta kohta, ainult dieedi puhul 18 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta (p=0,01).

5.2 Farmakokineetilised omadused

AVANDAMET

Imendumine

Statistiliselt olulist erinevust rosiglitasooni ja metformiini imendumise osas AVANDAMET tabletist

ning rosiglitasoonmaleaadi ja metformiinvesinikkloriidi tablettidest ei leitud.

AVANDAMET’i manustamisel tervetele vabatahtlikele ei mõjutanud toit rosiglitasooni või

metformiini AUC-d. Täis kõhuga manustamisel vähenes Cmax (22% rosiglitasooni ja 15% metformiini

puhul) ja hilines tmax (umbes 1,5 t rosiglitasooni ja 0,5 t metformiini puhul). Sellist toidu mõju ei loeta

kliiniliselt oluliseks.

Järgnev informatsioon puudutab AVANDAMET’i üksikkomponentide farmakokineetilisi omadusi.

Rosiglitasoon

Imendumine

Rosiglitasooni absoluutne biosaadavus pärast nii 4 mg kui 8 mg suukaudse annuse manustamist on

ligikaudu 99%. Rosiglitasooni maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub umbes 1 tund pärast

manustamist. Terapeutilises annusevahemikus on saavutatavad plasmakontsentratsioonid

proportsionaalsed manustatud annusega.

Rosiglitasooni manustamisel koos toiduga ei muutunud kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC),

samas täheldati maksimaalse plasmakontsentratsiooni vähest langust (umbes 20...28% võrra) ja selle

saavutamise aja pikenemist (umbes 1,75 t võrra) võrreldes ravimi manustamisega tühja kõhuga. Need

muutused ei olnud kliiniliselt olulised ning seetõttu ei pea rosiglitasooni manustama kindlal kellaajal

söögiaegadest sõltuvalt. Rosiglitasooni imendumist ei mõjuta mao pH-taseme tõus.

Jaotumine

Rosiglitasooni jaotusruumala tervetel vabatahtlikel on umbes 14 liitrit. Seonduvus plasmavalkudega

on suur (u 99,8%) ning seda ei mõjuta kontsentratsioon ega vanus. Põhimetaboliidi

(para-hüdroksü-sulfaat) seonduvus plasmavalkudega on väga suur (> 99,99%).

 

Metabolism

Rosiglitasooni metabolism on ulatuslik, ravimit muutumatul kujul ei eritu. Põhilised metabolismiteed

on N-demetüülimine ja hüdroksüülimine, millele järgneb konjugatsioon sulfaadi ja glükuroonhappega.

Põhimetaboliidi (para-hüdroksü-sulfaat) rolli rosiglitasooni üldises antidiabeetilises toimes inimesel ei

ole veel täielikult välja selgitatud ning ei saa välistada, et metaboliit võib toimele kaasa aidata. See ei

too aga kaasa ohutusprobleeme patsientide siht- ja erigruppide jaoks, kuna maksapuudulikkus on

vastunäidustus ja III faasi kliinilistes uuringutes osales arvestatav hulk eakaid ning kerge ja keskmise

raskusega neerupuudulikkusega patsiente.

In vitro uuringud on näidanud, et rosiglitasoon metaboliseeritakse peamiselt CYP2C8 ning vaid

vähesel määral CYP2C9 poolt.

Kuna rosiglitasoon ei pärsi in vitro oluliselt CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A või 4A, on vähe

tõenäoline oluliste metabolismipõhiste koostoimete teke nende P450 ensüümide poolt

metaboliseeritavate substantsidega. Rosiglitasoon pärssis in vitro mõõdukalt CYP2C8 (IC50 18 μM) ja

vähesel määral CYP2C9 (IC50 50 μM) (vt lõik 4.5). In vivo koostoimeuuring varfariiniga näitas, et

rosiglitasoonil puuduvad koostoimed CYP2C9 substraatidega in vivo.

Eritumine

Rosiglitasooni totaalne plasma kliirens on u 3 l/h ning terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg u

3...4 tundi. Manustamisel üks või kaks korda päevas ei ole täheldatud ravimi kuhjumist organismis.

Rosiglitasoon eritub põhiliselt (2/3) uriiniga, väljaheitega eritub umbes 25% annusest. Ravimit

muutumatul kujul ei eritu. Radioaktiivsuse terminaalne poolväärtusaeg oli umbes 130 tundi, mis näitab

metaboliitide väga aeglast eliminatsiooni. Metaboliitide kuhjumine plasmas võib tekkida pärast

korduvat manustamist, seda eriti põhimetaboliidi (para-hüdroksü-sulfaat) osas, mille sisaldus võib

suureneda 8 korda.

Patsientide erigrupid

Sugu. Kõiki patsiente hõlmavas farmakokineetilises analüüsis ei täheldatud rosiglitasooni

farmakokineetika märkimisväärseid erinevusi meeste ja naiste vahel.

Eakad patsiendid. Kõiki patsiente hõlmavas farmakokineetilises analüüsis ei leitud vanuse olulist mõju

rosiglitasooni farmakokineetikale.

Lapsed ja noorukid: Populatsiooni farmakokineetiline analüüs, mis hõlmas 96 lapspatsienti vanuses

10...18 aastat ja kehakaaluga 35...178 kg, näitas sarnast keskmist CL/F (kliirens) lastel ja

täiskasvanutel. Individuaalsed CL/F väärtused oli lastel samas vahemikus nagu individuaalsed

täiskasvanutelt saadud andmed. Lastel tundus CL/F mitte sõltuvat vanusest, kuid oli kiirem suurema

kehakaalu puhul.

Maksapuudulikkus. Keskmise raskusega (Child-Pugh B) maksapuudulikkusega tsirroosipatsientidel

olid valkudega seondumata ravimi maksimaalne plasmakontsentratsioon ja AUC 2...3 korda kõrgemad

kui tervetel. Patsientide vahelised erinevused olid suured (7-kordne erinevus seondumata ravimi AUC

osas).

Neerupuudulikkus. Neerufunktsiooni häirega või lõppstaadiumis neerupuudulikkusega dialüüsi

saavatel patsientidel ei ole rosiglitasooni farmakokineetika kliiniliselt olulisel määral muutunud.

Metformiin

Imendumine

Metformiini suukaudse annuse manustamise järgselt saabub maksimaalne kontsentratsioon plasmas

2,5 t jooksul. Tervetel isikutel on 500 mg metformiini tableti absoluutne biosaadavus u 50...60%.

Pärast suukaudse annuse manustamist oli imendumata ravimi osakaal roojas 20...30%.

Suukaudsel manustamisel on metformiini imendumine küllastuv ja mittetäielik. Arvatakse, et

metformiini imendumise farmakokineetika on mittelineaarne. Metformiini tavaliste annuste ja

manustamisskeemide kasutamisel saabub püsikontsentratsioon plasmas 24...48 tunni jooksul ning jääb

 

üldjuhul alla 1 μg/ml. Kontrollitud kliinilistes uuringutes ei ületanud metformiini maksimaalne

kontsentratsioon plasmas (Cmax) 4 μg/ml, isegi maksimaalsete annuste puhul.

Toit vähendab ja vähesel määral ka aeglustab metformiini imendumist. Pärast 850 mg annuse

manustamist täheldati maksimaalse plasmakontsentratsiooni 40% langust, AUC 25% vähenemist ja

maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aja pikenemist 35 min võrra. Muutuste kliiniline

tähtsus on teadmata.

Jaotumine

Metformiin seondub plasmavalkudega vähesel määral. Ravim tungib erütrotsüütidesse. Maksimaalne

kontsentratsioon veres on madalam kui plasmas ning saabub ligikaudu ühel ja samal ajal.

Erütrotsüüdid on suure tõenäosusega sekundaarne jaotusruum. Keskmine jaotusruumala on 63...276 l.

Metabolism

Metformiin eritub muutumatul kujul uriiniga. Inimestel ei ole metaboliite leitud.

Eritumine

Metformiini renaalne kliirens on > 400 ml/min, mis näitab, et metformiin elimineerub

glomerulaarfiltratsiooni ja tubulaarsekretsiooni teel. Suukaudsel annuse manustamisel on terminaalne

eliminatsiooni poolväärtusaeg u 6,5 t. Neerufunktsiooni häire korral väheneb renaalne kliirens

võrdeliselt kreatiniinikliirensiga ning pikeneb eliminatsiooni poolväärtusaeg, põhjustades

metformiinisisalduse suurenemist plasmas.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

AVANDAMET’is sisalduvate toimeainete kombinatsiooniga ei ole loomkatseid teostatud. Järgnevad

andmed pärinevad uuringutest, mis teostati rosiglitasooni või metformiiniga eraldi.

Rosiglitasoon

Loomkatsetes täheldati järgmisi kõrvaltoimeid, millel võib olla kliiniline tähtsus: plasmamahu

suurenemine, millega kaasnes erütrotsüütide arvu langus ja südame kaalu suurenemine. Täheldati ka

maksa kaalu, plasma ALAT aktiivsuse (ainult koertel) ja rasvkoe massi suurenemist. Sarnaseid

toimeid on leitud ka teiste tiasolidiindioonide puhul.

Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes seostati rosiglitasooni tiinetele rottidele manustamist loote

surma ja arengupeetusega. Lisaks pärssis rosiglitasoon östradiooli ja progesterooni sünteesi

munasarjades ja alandas nende hormoonide sisaldust plasmas, mis avaldas mõju

libiidole/menstruaaltsüklile ja viljakusele (vt lõik 4.4).

Perekondliku adenomatoosse polüpoosi loomkatses suurendas rosiglitasoon farmakoloogiliselt

aktiivsest annusest 200 korda suuremas annuses tuumori levikut jämesooles. Selle leiu tähtsus ei ole

teada. Samas soodustas rosiglitasoon mutageensete muutuste diferentseerumist ja taandumist inimese

jämesoolevähi rakkudes in vitro. Lisaks ei olnud rosiglitasoon genotoksiline paljudes in vivo ja in vitro

genotoksilisuse uuringutes ning ei põhjustanud jämesoole kasvajaid kahe näriliste liigiga teostatud

eluaegsetes uuringutes.

Metformiin

Farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja

reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole viidanud metformiini kahjulikule toimele

inimese suhtes.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Naatriumglükollaattärklis

Hüpromelloos (E464)

Mikrokristalne tselluloos (E460)

Laktoosmonohüdraat

Povidoon (E1201)

Magneesiumstearaat

Kilekate:

Hüpromelloos (E464)

Titaandioksiid (E171)

Makrogool

Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistmatud blistrid (PVC/PVdC/alumiinium). Pakendis 28, 56, 112, 336 või 360 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

SmithKline Beecham Ltd

980 Great West Road

Brentford, Middlesex

TW8 9GS

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/03/258/001-003

EU/1/03/258/015

EU/1/03/258/019

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 20. oktoober 2003

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 20. oktoober 2008

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMA)