Adcetris

Adcetris

Adcetris on ravim, mis sisaldab toimeainena brentuksimaabvedotiini. 

Adcetris

Kokkuvõte üldsusele

Adcetris

brentuksimaabvedotiin

Mis on Adcetris?

Adcetris on ravim, mis sisaldab toimeainena brentuksimaabvedotiini. Adcetrist turustatakse pulbrina, millest valmistatakse infusioonilahus (veeni tilgutatav lahus).

Milleks Adcetrist kasutatakse?

Adcetrist kasutatakse Hodgkini lümfoomiga (vähk, mis saab alguse immuunsüsteemi kuuluva lümfisüsteemi vererakkudest) täiskasvanud patsientide raviks, kui vähirakud on CD30-positiivsed (see tähendab, et nad sisaldavad raku pinnal valku, mida nimetatakse CD30). Adcetrist kasutatakse järgmistel näidustustel:

vähk on taastunud või ei ole reageerinud autoloogsete (enda) vereloome tüvirakkude siirdamisele;

vähk on taastunud või ei ole reageerinud vähemalt kahele varasemale ravikuurile, kui autoloogsete vereloome tüvirakkude siirdamine või keemiaravi mitme ravimiga (vähiravimite kombinatsioonravi) ei ole võimalik.

Adcetrist kasutatakse samuti süsteemse anaplastilise suurrakklümfoomi (CD30-positiivne vähk, mis saab alguse vere valgelibledest T-lümfotsüütidest) raviks, kui vähk on taastunud või ei ole reageerinud teistele ravimitele.

Et Hodgkini lümfoomi ja süsteemse anaplastilise suurrakklümfoomiga patsiente on vähe ja need haigused esinevad harva, nimetati Adcetris 15. jaanuaril 2009 harvikravimiks.

Adcetris on retseptiravim.

Kuidas Adcetrist kasutatakse?

Adcetrist tohib manustada vähiravis kogenud arsti järelevalve all.

Soovitatav annus on 1,8 mg kehakaalu kg kohta, mida manustatakse intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul iga kolme nädala järel. Patsiente tuleb jälgida infusiooni ajal ja pärast infusiooni teatud kõrvalnähtude suhtes ja enne iga Adcetrise annuse manustamist tuleb teha täielik vereanalüüs. Ravi jätkatakse nii kaua, kuni haigus süveneb või tekivad rasked kõrvalnähud. Patsiente, kelle seisund paraneb või stabiliseerub, võidakse ravida kuni 1 aasta vältel.

Arst võib otsustada ravi peatada või katkestada, kui patsiendil tekivad teatud rasked kõrvalnähud. Üksikasjalik teave on ravimi omaduste kokkuvõttes (samuti Euroopa avaliku hindamisaruande osa).

Kuidas Adcetris toimib?

Adcetrise toimeaine brentuksimaabvedotiin sisaldab CD30 monoklonaalset antikeha (teatud valk, mis seondub CD30 rakkudega). Monoklonaalne antikeha on kinnitatud monometüülauristatiin E külge, mis on tsütotoksiline (rakke hävitav) molekul. Monoklonaalne antikeha kannab monometüülauristatiin E CD30-positiivsete vähirakkude juurde, kus see pärast vähirakkudesse tungimist takistab nende paljunemist ja lõpuks hävitab vähirakud.

Kuidas Adcetrist uuriti?

Enne inimuuringuid kontrolliti Adcetrise toimet muude katsetega.

Hodgkini lümfoomi näidustusel uuriti Adcetrist ühes põhiuuringus CD30-positiivse Hodgkini lümfoomiga 102 patsiendil, kellele oli varem siiratud autoloogseid vereloome tüvirakke ja kelle vähk oli taastunud või ei olnud varasemale ravile reageerinud. Peale selle esitas ettevõte andmed CD30-positiivse Hodgkini lümfoomiga 40 patsiendi kohta, kelle vähk oli taastunud või ei olnud reageerinud vähemalt kahele varasemale ravikuurile ja kellel autoloogsete vereloome tüvirakkude siirdamine või keemiaravi mitme ravimiga ei olnud võimalik.

Süsteemse anaplastilise suurrakklümfoomi näidustusel oli Adcetrist uuritud ühes põhiuuringus süsteemse anaplastilise suurrakklümfoomiga 58 patsiendil, kelle vähk oli taastunud või kes ei olnud varasemale ravile reageerinud.

Mõlemas uuringus oli efektiivsuse põhinäitaja patsientide osakaal, kes reageerisid täielikult või osaliselt ravile. Ravile reageerimist hinnati keha kihtülesvõtete ja patsientide kliiniliste andmete alusel. Täielikuks ravivastuseks loetakse olukorda, kui haigel puuduvad vähi tunnused.

Milles seisneb uuringute põhjal Adcetrise kasulikkus?

Hodgkini lümfoomi uuringus reageeris täielikult või osaliselt ravile 75% patsientidest (102 patsiendist 76). Täielikku ravivastust täheldati 33% patsientidest (102 patsiendist 34). 40 patsiendi puhul, kellel vähk oli taastunud või ei olnud reageerinud vähemalt kahele varasemale ravikuurile, näitasid andmed, et 55% patsientidest (40 patsiendist 22) reageeris ravile. 23% neist patsientidest (40 patsiendist 9) täheldati täielikku ravivastust.

Süsteemse anaplastilise suurrakklümfoomi uuringus reageeris täielikult või osaliselt ravile 86% patsientidest (58 patsiendist 50), neist 59%-l täheldati täielikku ravivastust (58 patsiendist 34).

Mis riskid Adcetrisega kaasnevad?

Adcetrise kasutamisel teatatud rasked kõrvalnähud on neutropeenia (valgeliblede vähesus), trombotsütopeenia (vereliistakute vähesus), kõhukinnisus, kõhulahtisus, oksendamine, palavik, perifeerne motoorne neuropaatia (närvikahjustus, mis põhjustab liigutuste koordinatsioonhäireid) ja perifeerne sensoorne neuropaatia (käte ja jalgade närvide kahjustus), hüperglükeemia (vere suur glükoosisisaldus), demüeliniseeriv polüneuropaatia (neuroloogiline häire, mida iseloomustab aeglaselt progresseeruv jalgade ja käte nõrkus ning tundlikkuse kadumine), tuumori lüüsi sündroom (surmaga lõppeda võiv tüsistus, mis tekib vähirakkude lagunemise tõttu) ja Stevensi-Johnsoni sündroom (naha ja limaskesta raske eluohtlik allergiline reaktsioon). Adcetrise kõige sagedamad kõrvalnähud on perifeerne sensoorne neuropaatia, väsimus, iiveldus, kõhulahtisus, neutropeenia, oksendamine, palavik ja infektsioonid. Adcetrise kasutamisel teatatud kõrvalnähtude täielik loetelu on pakendi infolehes.

Adcetrist ei tohi kasutada patsiendid, kes võivad olla brentuksimaabvedotiini või selle ravimi mis tahes muu koostisaine suhtes ülitundlikud (allergilised). Adcetrist ei tohi kasutada koos bleomütsiiniga (samuti vähiravim), sest see kombinatsioon on kopsudele toksiline.

Miks Adcetris heaks kiideti?

Inimravimite komitee leidis, et vaatamata piiratud andmetele ja asjaolule, et uuringutes ei olnud Adcetrist võrreldud kontrollraviga, võib Adcetrist pidada kasulikuks Hodgkini lümfoomi ja süsteemse anaplastilise suurrakklümfoomiga patsientidele, kelle vähk oli taastunud või ei ole ravile reageerinud. Nimetatud patsientidel, kelle ravitulemused on üldiselt halvad ja kellel ei ole teisi sobivaid ravimeetodeid, võib Adcetrise kasutamisel saavutada täieliku ravivastuse, samuti võib see võimaldada patsientidel saada potentsiaalselt tervistavat ravi. Inimravimite komitee märkis veel, et Adcetrise üldine ohutusprofiil nendel patsientidel on vastuvõetav. Seetõttu otsustas inimravimite komitee, et Adcetrise kasulikkus on suurem kui sellega kaasnevad riskid, ja soovitas anda ravimi müügiloa.

Adcetrise müügiluba anti tingimuslikult. See tähendab, et ravimi kohta oodatakse veel andmeid, eelkõige ravimi pikaaegse toime kohta, nagu ravivastuse kestus ja elulemus, mis on vajalikud selleks, et kinnitada positiivset kasulikkuse ja riski tasakaalu. Euroopa Ravimiamet vaatab kogu võimaliku uue teabe igal aastal läbi ja vajaduse korral uuendab käesolevat kokkuvõtet.

Mis teavet Adcetrise kohta veel oodatakse?

Adcetrist turustav ettevõte esitab järelkontrolli andmed patsientide elulemuse kohta, kes osalesid Hodgkini lümfoomi ja süsteemse anaplastilise suurrakklümfoomi põhiuuringutes. Peale selle viib ettevõte läbi kaks täiendavat uuringut ravimi kasulikkuse ja ohutuse kohta suuremas Hodgkini lümfoomi ja süsteemse anaplastilise suurrakklümfoomiga patsientide populatsioonis.

Muu teave Adcetrise kohta

Euroopa Komisjon andis Adcetrise müügiloa, mis kehtib kogu Euroopa Liidu territooriumil, 25. oktoobril 2012. Kui vajate Adcetrisega toimuva ravi kohta lisateavet, lugege palun pakendi infolehte (mis on samuti Euroopa avaliku hindamisaruande osa) või pöörduge oma arsti või apteekri poole.

Harvikravimite komitee arvamuse kokkuvõte Adcetrise kohta on ameti veebilehel: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/Rare disease designation

Kokkuvõtte viimane uuendus: 08-2012.

 I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE2

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ADCETRIS 50 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 50 mg brentuksimabvedotiini.

Pärast lahustamist (vt lõik 6.6) sisaldab 1 ml 5 mg brentuksimabvedotiini.

ADCETRIS on antikeha ja ravimi konjugaat, mis koosneb CD30-vastasest monoklonaalsest antikehast (rekombinantne kimäärne immunoglobuliin G1 [IgG1], valmistatud rekombinantse DNA tehnoloogiaga hiina hamstri munarakkudes), mis on kovalentselt seotud mikrotuubulite vastase aine monometüülauristatiin E-ga.

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Üks viaal sisaldab ligikaudu 13,2 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber.

Valge või valkjas kämp või pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

ADCETRIS on näidustatud retsidiveerunud või refraktoorse CD30+ Hodgkini lümfoomi raviks täiskasvanud patsientidel:

1. pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist (ASCT) või

2. pärast vähemalt kaht varasemat ravikuuri, kui ASCT või keemiaravi mitme ravimiga ei ole võimalik.

ADCETRIS on näidustatud retsidiveerunud või refraktoorse süsteemse anaplastilise suurerakulise lümfoomi raviks täiskasvanud patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Brentuksimabvedotiini võib manustada ainult vähivastaste ainete kasutamise alal kogenud arsti järelevalve all.

Annustamine

Soovitatav annus on 1,8 mg/kg, mida manustatakse intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul iga 3 nädala järel.

Patsientidel kehamassiga üle 100 kg tuleb annus arvutada 100 kg alusel (vt lõik 6.6).

Enne selle ravimi iga annuse manustamist tuleb teha täielik vereanalüüs (vt lõik 4.4).

Patsiente tuleb jälgida infusiooni ajal ja pärast infusiooni (vt lõik 4.4).

Ravi tuleb jätkata haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse ilmnemiseni (vt lõik 4.4).

Patsiendid, kellel saavutatakse haiguse stabiliseerumine või sellest parem seisund, peavad saama ravi minimaalselt 8 tsüklit ja kuni maksimaalselt 16 tsüklit (ligikaudu 1 aasta) (vt lõik 5.1).

Annuse kohandamine

Neutropeenia

Kui ravi ajal tekib neutropeenia, tuleb selle ravimiseks annustamine edasi lükata. Sobivaid annustamissoovitusi vt allpool tabelist 1 (vt ka lõik 4.4). 

Neerufunktsiooni kahjustus

Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidega ei ole uuringuid läbi viidud. Neerufunktsiooni kahjustusega patsientide kohta uuringuandmed veel puuduvad. Neerufunktsiooni kahjustusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida (vt lõik 5.2).

Maksafunktsiooni kahjustus

Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidega ei ole uuringuid läbi viidud. Maksafunktsiooni kahjustusega patsientide kohta uuringuandmed veel puuduvad. Maksafunktsiooni kahjustusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida (vt lõik 5.2).

Eakad patsiendid

Ohutus ja efektiivsus eakatel patsientidel vanuses 65 aastat või vanematel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Lapsed

Ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 18 aastat ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Mittekliinilistes uuringutes on täheldatud tüümuse varude tühjenemist (vt lõik 5.3).

Manustamisviis

ADCETRIS’e soovitatavat annust infundeeritakse 30 minuti jooksul.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

Brentuksimabvedotiini ei tohi manustada intravenoosse tõukeannuse ega boolusannusena. Brentuksimabvedotiini tuleb manustada eraldi intravenoosse süsteemi kaudu ja seda ei tohi segada teiste ravimitega (vt lõik 6.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.

Bleomütsiini kasutamine koos brentuksimabvedotiiniga põhjustab pulmonaalset toksilisust. 5

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia

Brentuksimabvedotiiniga ravitavatel patsientidel võib esineda John Cunninghami viiruse (JCV) reaktiveerumist, mis põhjustab progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) teket ja võib lõppeda surmaga. PML-i on esinenud patsientidel, kes said seda ravimit pärast mitme eelneva keemiaravikuuri läbimist. PML on harvaesinev demüeliniseeriv kesknärvisüsteemi haigus, mis tuleneb latentse JC-viiruse aktiveerumisest ja lõpeb sageli surmaga.

Patsiente tuleb hoolikalt jälgida uute või süvenevate neuroloogiliste, kognitiivsete või käitumuslike nähtude või sümptomite suhtes, mis võivad viidata PML-i tekkele. PML-i iga kahtluse korral tuleb brentuksimabvedotiini annustamine edasi lükata. Soovitatavaks hindamiseks PML-i suhtes tuleb kasutada neuroloogilist konsultatsiooni, aju MRT-uuringut gadoliiniumiga ja seljaajuvedeliku analüüsi JC-viiruse DNA suhtes PCR abil või aju biopsiat JC-viiruse suhtes. Negatiivne JC-viiruse PCR test ei välista PML-i. Kui alternatiivset diagnoosi ei saa püstitada, võib osutuda vajalikuks täiendav järelkontroll ja hindamine. Kui PML-i diagnoos leiab kinnitust, tuleb brentuksimabvedotiini annustamine alatiseks lõpetada.

Arst peab eriti tähelepanelik olema PML-ile viitavate sümptomite suhtes, mida patsient võib ise mitte märgata (nt kognitiivsed, neuroloogilised või psühhiaatrilised sümptomid).

Tõsised infektsioonid ja oportunistlikud infektsioonid

Brentuksimabvedotiiniga ravitavatel patsientidel on esinenud tõsiseid infektsioone, nt kopsupõletikku, stafülokokkbaktereemiat ja vöötohatist, ning oportunistlikke infektsioone, nt Pneumocystis jiroveci põhjustatud kopsupõletikku ja soori. Patsiente tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida võimalike tõsiste ja oportunistlike infektsioonide tekke suhtes.

Infusiooniga seotud reaktsioonid

Esinenud on infusiooniga seotud kohe tekkivaid ja hilisreaktsioone, samuti anafülaktilisi reaktsioone.

Patsiente tuleb infusiooni ajal ja pärast infusiooni hoolikalt jälgida. Anafülaktilise reaktsiooni korral tuleb brentuksimabvedotiini manustamine kohe ja alatiseks lõpetada ning rakendada sobivat ravi.

Infusiooniga seotud reaktsiooni tekkimisel tuleb infusioon katkestada ja alustada sobivat ravi. Pärast sümptomi kadumist võib infusiooni uuesti alustada aeglasema kiirusega. Patsientidele, kellel on varem esinenud infusiooniga seotud reaktsioone, tuleb anda järgmisteks infusioonideks eelravi. Eelravi võib sisaldada paratsetamooli, antihistamiinikumi ja kortikosteroidi.

Infusiooniga seotud reaktsioone esineb sagedamini ja raskemini patsientidel, kellel tekivad brentuksimabvedotiini vastased antikehad (vt lõik 4.8).

Tuumori lüüsi sündroom

Brentuksimabvedotiini kasutamisel on esinenud tuumori lüüsi sündroomi. Kiire proliferatsiooniga kasvajaga ja suure kasvajakoormusega patsientidel on tuumori lüüsi sündroomi tekkimise risk. Neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja ravida parima tava kohaselt. Tuumori lüüsi sündroomi raviks võib kasutada agressiivset hüdratsiooni, neerufunktsiooni jälgimist, elektrolüütide tasakaaluhäirete korrigeerimist, hüperurikeemia vastast ravi ja toetavat ravi.

Perifeerne neuropaatia

Brentuksimabvedotiinravi võib põhjustada perifeerset neuropaatiat, mis on valdavalt sensoorne. On esinenud ka perifeerse motoorse neuropaatia juhtumeid. Brentuksimabvedotiinist põhjustatud 6

perifeerne neuropaatia tuleneb tavaliselt selle ravimi kumulatiivsest ekspositsioonist ja on enamikul juhtudel pöörduv. II faasi uuringute populatsioonis täheldati enamusel patsientidest (62%) viimasel hindamisel perifeerse neuropaatia sümptomite paranemist või kadumist. Nendest patsientidest, kes teavitasid perifeersest neuropaatiast, lõpetati brentuksimabvedotiini kasutamine 9%-l, annust vähendati 8%-l ja annuse manustamine lükati edasi 13%. Patsiente tuleb jälgida neuropaatia sümptomite, nt hüpesteesia, hüperesteesia, paresteesia, ebamugavustunde, kõrvetustunde, neuropaatilise valu või nõrkuse suhtes. Patsientidel, kellel tekib või süveneb perifeerne neuropaatia, võib osutuda vajalikuks brentuksimabvedotiini annustamine edasi lükata ja annust vähendada või ravi katkestada (vt lõik 4.2).

Hematoloogiline toksilisus

Brentuksimabvedotiini kasutamisel võib tekkida 3. või 4. astme aneemia, trombotsütopeenia ja pikaajaline (≥ 1 nädal) 3. või 4. astme neutropeenia. Enne iga annuse manustamist tuleb teha täielik vereanalüüs. 3. või 4. astme neutropeenia tekkimisel vt lõik 4.2.

Febriilne neutropeenia

Brentuksimabvedotiinravi ajal on esinenud febriilset neutropeeniat (teadmata põhjusega palavik ilma kliiniliselt või mikrobioloogiliselt tõestatud infektsioonita, mil neutrofiilide absoluutarv on < 1,0 x 109/l, palavik ≥ 38,5°C; CTCAE v.3 järgi). Enne selle ravimi iga annuse manustamist tuleb teha täielik vereanalüüs. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida palaviku suhtes ja febriilse neutropeenia tekkimisel ravida parima tava kohaselt.

Stevens-Johnsoni sündroom

Brentuksimabvedotiini kasutamisel on esinenud Stevens-Johnsoni sündroomi. Stevens-Johnsoni sündroomi tekkimisel tuleb brentuksimabvedotiinravi katkestada ja manustada sobivat ravi.

Hüperglükeemia

Hüperglükeemiat on kliinilistes uuringutes esinenud patsientidel, kellel on kõrgem kehamassiindeks koos varasema suhkurtõvega või ilma. Kuid igal patsiendil, kellel tekib hüperglükeemia, tuleb hoolikalt jälgida seerumi glükoositaset. Vajaduse korral tuleb kasutada diabeediravi.

Neeru- ja maksafunktsiooni kahjustus

Neeru- ja maksafunktsiooni kahjustusega patsientidega on vähe kogemusi. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et monometüülauristatiin E kliirensit võivad mõjutada mõõdukas ja raske neerufunktsiooni kahjustus ja madal seerumi albumiinikontsentratsioon (vt lõik 5.2).

Abiainete naatriumisisaldus

See ravim sisaldab maksimaalselt 2,1 mmol (ehk 47 mg) naatriumi annuse kohta. Sellega tuleb arvestada piiratud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoime ravimitega, mis metaboliseeruvad CYP3A4 kaudu (CYP3A4 inhibiitorid/indutseerijad)

Brentuksimabvedotiini samaaegsel manustamisel ketokonasooliga, mis on tugev CYP3A4 ja P-gp inhibiitor, suurenes mikrotuubulite vastase aine monometüülauristatiin E ekspositsioon ligikaudu 73% ning brentuksimabvedotiini kontsentratsioon plasmas ei muutunud. Seega võib brentuksimabvedotiini manustamine koos tugevate CYP3A4 ja P-gp inhibiitoritega suurendada neutropeenia esinemissagedust. Neutropeenia tekkimisel vt tabelit 1, Annustamissoovitused neutropeenia korral (vt lõik 4.2). 7

Brentuksimabvedotiini samaaegsel manustamisel rifampitsiiniga, mis on tugev CYP3A4 indutseerija, brentuksimabvedotiini kontsentratsioon plasmas ei muutunud, kuid monometüülauristatiin E ekspositsioon vähenes ligikaudu 31%.

Brentuksimabvedotiini samaaegsel manustamisel midasolaamiga, mis on CYP3A4 substraat, midasolaami metabolism ei muutunud; seetõttu brentuksimabvedotiin eeldatavalt ei muuda nende ravimite ekspositsiooni, mida metaboliseerivad CYP3A4 ensüümid.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised

Rasestuda võivad naised peavad brentuksimabvedotiinravi ajal ja kuni 30 päeva pärast ravi lõpetamist kasutama kaht efektiivset rasestumisvastast meetodit.

Rasedus

Brentuksimabvedotiini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Brentuksimabvedotiini võib kasutada raseduse ajal vaid sel juhul, kui ravi kasu emale kaalub üles sellega seotud võimalikud ohud lootele. Kui rase vajab ravi, tuleb talle selgitada võimalikke ohte lootele.

Nõuannete kohta naistele, kelle meespartnerit ravitakse brentuksimabvedotiiniga, vt allpool lõiku “Fertiilsus”.

Imetamine

Ei ole teada, kas brentuksimabvedotiin või selle metaboliidid erituvad rinnapiima.

Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada.

Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine tuleb otsustada arvestades imetamisega kaasnevat võimalikku riski lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Mittekliinilistes uuringutes põhjustas brentuksimabvedotiinravi munandite toksilisust ning võib mõjutada meeste viljakust. Monometüülauristatiin E kohta on tõestatud, et sellel on aneugeenilised omadused (vt lõik 5.3). Seetõttu on selle ravimiga ravitavatel meestel soovitatav lasta enne ravi oma spermaproovid külmutada ja säilitada nõuetekohaselt. Selle ravimiga ravitavatel meestel on soovitatav mitte viljastada last ravi ajal ja kuni 6 kuu jooksul pärast viimast annust.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Brentuksimabvedotiinil võib olla kerge toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

ADCETRIS’e ohutusprofiil põhineb olemasolevatel kliinilistel andmetel, ravimi individuaalse kasutamise programmil (NPP) ja senistel turuletuleku järgsetel kogemustel. Kõrvaltoimete esinemissagedus, mida on kirjeldatud allpool ning tabelis 3, on määratletud nende andmete alusel, mis 8

põhinevad kahel kesksel II faasi uuringul (SG035-0003 ja SG035-0004; vaata lõik 5.1), milles 160 retsidiveerunud või refraktoorse Hodgkini lümfoomiga või süsteemse anaplastilise suurerakulise lümfoomiga patsienti said vähemalt ühe brentuksimabvedotiini soovitatava annuse (1,8 mg/kg kehakaalu kohta iga 3 nädala tagant). Kõrvaltoimed, millest teatati vaid väljaspool teise faasi uuringute populatsiooni, on samuti tabelisse lisatud, esinemissageduse kategooria „teadmata“ (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel) alla.

Selle ravimiga ravitavatel patsientidel on esinenud tõsiseid infektsioone ja oportunistlikke infektsioone (vt lõik 4.4). II faasi uuringutes tekkis 16% patsientidest infektsioonile viitav näht.

Ravimi tõsised kõrvaltoimed II faasi uuringute populatsioonis olid: neutropeenia, trombotsütopeenia, kõhukinnisus, kõhulahtisus, oksendamine, püreksia, perifeerne motoorne neuropaatia ja perifeerne sensoorne neuropaatia, hüperglükeemia, demüeliniseeriv polüneuropaatia, tuumori lüüsi sündroom ja Stevens-Johnsoni sündroom.

Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed II faasi uuringute populatsioonis olid: perifeerne sensoorne neuropaatia, väsimus, iiveldus, kõhulahtisus, neutropeenia, oksendamine, püreksia ja ülemiste hingamisteede infektsioon.

II faasi uuringute populatsioonis katkestas kõrvaltoimete tõttu ravi 19% brentuksimabvedotiini saanud patsientidest. Tõsised kõrvaltoimed, mille tõttu katkestas ravi kaks või rohkem Hodgkini lümfoomiga või süsteemse anaplastilise suurerakulise lümfoomiga patsienti, olid perifeerne sensoorne neuropaatia (6%) ja perifeerne motoorne neuropaatia (2%).

I faasi annuse suurendamise ja teiste kliinilise farmakoloogia uuringute (n=15 patsienti) ja ravimi individuaalse kasutamise programmi (n=26 patsienti) ohutusandmetes retsidiveerunud või refraktoorse Hodgkini lümfoomiga patsientidel, kellel ei kasutatud autoloogsete tüvirakkude siirdamist (vt lõik 5.1), aga kes said brentuksimabvedotiini soovitatavas annuses 1,8 mg/kg kehakaalu kohta iga kolme nädala tagant, ei täheldatud erinevusi võrreldes kesksete kliiniliste uuringute ohutusandmetega.

Kõrvaltoimete tabel

ADCETRIS’e kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside ja eelistatavate terminite järgi (vt tabel 3). Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed esitatud järgmiste esinemissageduse kategooriate järgi: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kõrvaltoimed, mille tõttu annustamist lükati edasi kuni 3 nädala võrra rohkem kui 5% patsientidest olid neutropeenia (14%) ja perifeerne sensoorne neuropaatia (11%) (vt lõik 4.2).

Kõrvaltoime, mille tõttu vähendati annust rohkem kui 5% patsientidest, oli perifeerne sensoorne neuropaatia (8%). II faasi uuringus säilitati 90%-l patsientidest ravi ajal soovitatud annus 1,8 mg/kg.10

Selle ravi ajal võib tekkida raske ja pikaajaline (≥ 1 nädal) neutropeenia, mis võib suurendada patsientidel tõsiste infektsioonide tekkimise riski. 3. või 4. astme neutropeenia keskmine kestus oli lühiajaline (1 nädal); 2% patsientidest oli 4. astme neutropeenia, mis püsis ≥ 7 päeva. Vähem kui pooltel II faasi uuringute patsientidest, kellel oli 3. või 4. astme neutropeenia, esines sellega ajaliselt seotud infektsioone ning enamik ajaliselt seotud infektsioonidest olid 1. või 2. astme infektsioonid.

Patsientidel, kellel tekkis perifeerne neuropaatia, oli mediaanne järelkontrolli periood alates ravi lõpust kuni viimase hindamiseni ligikaudu 10 nädalat. Viimase hindamise ajal olid 62%-l 84 patsiendist, kellel oli tekkinud perifeerne neuropaatia, perifeerse neuropaatia sümptomid kadunud või leevendunud. Mediaan kõikide nähtude tekkimisest nende kadumise või leevendumiseni oli 6,6 nädalat (vahemikus 0,3 nädalast 54,4 nädalani).

PML-i esines väljaspool keskseid II faasi kliinilisi uuringuid (vt lõik 4.4).

Anafülaktilisi reaktsioone esines väljaspool keskseid II faasi kliinilisi uuringuid (vt lõik 4.4). Anafülaktilise reaktsiooni võimalikud sümptomid on muu hulgas nõgestõbi, angioödeem, hüpotensioon ja bronhospasm.

Febriilset neutropeeniat esines väljaspool keskseid II faasi kliinilisi uuringuid (vt lõik 4.2). Ühel patsiendil tekkis eskaleeritava annusega I faasi uuringus pärast brentuksimabvedotiini ühekordse annuse 3,6 mg/kg saamist 5. astme febriilne neutropeenia.

Immunogeensus

Retsidiveerunud või refraktoorse Hodgkini lümfoomi või süsteemse anaplastilise suurerakulise lümfoomiga patsiente testiti kahes II faasi uuringus iga 3 nädala järel brentuksimabvedotiini antikehade suhtes, kasutades tundlikku elektrokemoluminestsents immuunanalüüsi. Ligikaudu 35% patsientidest tekkisid selles uuringus brentuksimabvedotiini vastased antikehad. Enamik neist patsientidest olid positiivsed enne 2. annust, 7% olid püsivalt ravimivastaste (ATA) antikehade suhtes positiivsed ja 62%-l ravimivastaste antikehade suhtes positiivsetest patsientidest olid neutraliseerivad antikehad. Ühel (1) protsendil patsientidest tekkisid infusiooniga seotud kõrvaltoimetele vastavad kõrvaltoimed, mis põhjustasid ravi katkestamise.

Brentuksimabvedotiini vastaste antikehade olemasolu ei olnud korrelatsioonis seerumi brentuksimabvedotiinitasemete kliiniliselt olulise vähenemisega ega põhjustanud brentuksimabvedotiini efektiivsuse vähenemist. Kuigi brentuksimabvedotiini vastaste antikehade olemasolu ei pruugi prognoosida infusiooniga seotud kõrvaltoimete tekkimist, oli infusiooniga seotud kõrvaltoimete esinemissagedus kõrgem patsientidel, kes olid püsivalt ravimivastaste antikehade suhtes positiivsed (30%) võrreldes patsientidega, kes olid nende suhtes ajutiselt (12%) või ei olnud mitte kunagi positiivsed (7%).

4.9 Üleannustamine

Brentuksimabvedotiini üleannustamisele teadaolev antidoot puudub. Üleannuse korral tuleb patsienti hoolikalt jälgida kõrvaltoimete, eelkõige neutropeenia tekkimise suhtes ja vajadusel kasutada toetavat ravi (vt lõik 4.4).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained; muud kasvajavastased ained; monoklonaalsed antikehad, ATC-kood: L01XC1211

Toimemehhanism

Brentuksimabvedotiin on antikeha ja ravimi konjugaat, millest vabanev kasvajavastane aine põhjustab CD30 ekspresseerivates kasvajarakkudes selektiivselt rakkude apoptootilise suremise. Mittekliiniliste andmete kohaselt tekib brentuksimabvedotiini aktiivsus mitmeastmelise protsessi tulemusena. Antikeha ja ravimi konjugaadi seondumine CD30-ga raku pinnal käivitab antikeha ja ravimi konjugaadi ja CD30 kompleksi toimetamise raku sisemusse (internaliseerimise), mis kandub seejärel lüsosoomidesse. Rakus vabaneb kompleksist proteolüütilise lagunemise tulemusena aktiivne aine, monometüülauristatiin E. Monometüülauristatiin E seondumine tubuliiniga häirib rakus mikrotuubulite võrgustikku, põhjustab rakutsükli seiskumise ja seejärel CD30 ekspresseerivate kasvajarakkude apoptootilise suremise.

Klassikalise Hodgkini lümfoomi ja süsteemse anaplastilise suurerakulise lümfoomi korral on vastavate pahaloomuliste rakkude pinnal ekspresseeritud CD30 antigeen. See ekspressioon on sõltumatu haiguse staadiumist, ravi faasist või luuüdi siirdamise staatusest. Nende omaduste tõttu on CD30 terapeutiliste interventsioonide sihtmärgiks. Tulenevalt brentuksimabvedotiini CD30-vastasest toimemehhanismist ei sõltu selle toime kemoresistentsusest, sest CD30 on mitmest ravimist koosneva keemaiaravi suhtes refraktoorsetel patsientidel püsivalt ekspresseeritud, sõltumata nende varasemast luuüdi siirdamise staatusest. Brentuksimabvedotiini CD30-vastane toimemehhanism, CD30 püsiv ekspressioon kogu klassikalise Hodgkini lümfoomi ja süsteemse anaplastilise suurerakulise lümfoomi haiguse ja ravi vältel ning kliiniline tõendusmaterjal kahe CD30-positiivse kasvaja kohta pärast mitut keemiaravi faasi on bioloogiliseks aluseks brentuksimabvedotiini kasutamisele retsidiveerunud või refraktoorse klassikalise Hodgkini lümfoomi ja süsteemse anaplastilise suurerakulise lümfoomiga patsientidel nii pärast ASCT-d kui ka ilma ASCT kasutamiseta.

Ei saa välistada, et sellele toimemehhanismile aitavad kaasa ka muud antikehadega seonduvad funktsioonid.

Farmakodünaamilised toimed

Südame elektrofüsioloogia

52 patsiendist, kellele manustati ühe rühmaga I faasi avatud mitmekeskuselises spetsiifilises QTc uuringus iga 3 nädala järel 1,8 mg/kg brentuksimabvedotiini, olid hinnatavad 46 patsienti, kellel olid CD30-ekspresseerivad hematoloogilised pahaloomulised kasvajad. Uuringu esmane eesmärk oli hinnata brentuksimabvedotiini mõju südame vatsakeste repolarisatsioonile ja eelnevalt määratletud esmase analüüsina hinnati QTc muutust alates ravieelsest tasemest 1. tsükli jooksul.

Keskmine QTc pikenemine oli 1. ja 3. tsükli igal uuritaval ajahetkel < 10 msek (90% usaldusvahemiku ülemine piir) võrreldes ravieelse tasemega. Need andmed näitavad kliiniliselt olulise QT pikenemise puudumist brentuksimabvedotiini manustamise tulemusena annuses 1,8 mg/kg iga 3 nädala järel CD30-ekspresseerivate pahaloomuliste kasvajatega patsientidele.

Kliiniline efektiivsus

Hodgkini lümfoom

Brentuksimabvedotiini efektiivsust ja ohutust ainsa ravimina hinnati keskses ühe rühmaga avatud mitmekeskuselises uuringus (uuring SG035-0003) 102 patsiendil, kellel oli retsidiveerunud või refraktoorne Hodgkini lümfoom. Vt tabelist 4 allpool kokkuvõtet patsientide ja haiguse ravieelsete andmete kohta.