Ramipril HCT Actavis - Ramipril HCT Actavis ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ramipril HCT Actavis 2,5 mg/12,5 mg, tabletid Ramipril HCT Actavis 5 mg/25 mg, tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Ramipril HCT Actavis 2,5 mg/12,5 mg: 2,5 mg ramipriili ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi.
Ramipril HCT Actavis 2,5 mg/12,5 mg tablett sisaldab 61,3 mg laktoosi.
Ramipril HCT Actavis 5 mg/25 mg: 5 mg ramipriili ja 25,0 mg hüdroklorotiasiidi.
Ramipril HCT Actavis 5 mg/25 mg tablett sisaldab 122,5 mg laktoosi.

INN. Ramiprilum, hydrochlorothiazidum. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett.
Ramipril HCT Actavis 2,5 mg/12,5 mg, tabletid: valged kuni valkjad kapslikujulised lamedad katmata tabletid, 4,0 x 8,0 mm, ühel küljel poolitusjoon. Tablettidele on pressitud “12,5”. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.
Ramipril HCT Actavis 5 mg/25 mg, tabletid: valged kuni valkjad kapslikujulised lamedad katmata tabletid, 5,0 x 10,0 mm, kaldservadega, ühel küljel poolitusjoon. Tablettidele on pressitud “25”. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused
Hüpertensiooni ravi. 
See fikseeritud kombinatsioon on näidustatud patsientidele, kelle vererõhk ei ole adekvaatselt kontrollitav ainult ramipriiliga või ainult hüdroklorotiasiidiga.

4.2 Annustamine ja manustamisviis
Suukaudne. 

Ramipril HCT Actavis’t soovitatakse võtta üks kord ööpäevas, iga päev samal ajal, tavaliselt hommikul.
Ramipril HCT Actavis’t võib võtta enne sööki, söögi ajal või pärast seda, sest toit ei mõjuta ravimi
biosaadavust (vt lõik 5.2). 
Ramipril HCT Actavis’t tuleb koos vedelikuga alla neelata. Tablette ei tohi närida ega purustada.

Täiskasvanud
Annus peab olema individualiseeritud vastavuses patsiendiprofiili (vt lõik 4.4) ja kontrolliga vererõhu üle. Ramipriili ja hüdroklorotiasiidi fikseeritud kombinatsiooni manustamist soovitatakse tavaliselt pärast annuse tiitrimist ühega üksikkomponentidest.
Ravi Ramipril HCT Actavis’ega peab alustama madalaima saadaoleva annusega. Vajadusel võib annust progresseeruvalt suurendada vererõhu eesmärkväärtuse saavutamiseks; maksimaalne lubatud annus on 10 mg ramipriili ja 25 mg hüdroklorotiasiidi ööpäevas. 
Eripopulatsioonid Diureetikumidega ravitavad patsiendid
Patsientide puhul, keda ravitakse samaaegselt diureetikumidega, peab olema ettevaatlik, sest peale ravi alustamist võib tekkida hüpotensioon. Kaaluma peab diureetikumi annuse vähendamist või diureetikumi manustamise lõpetamist enne ravi alustamist Ramipril HCT Actavis’ega.
Neerukahjustusega patsiendid
Raske neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) on Ramipril HCT Actavis
vastunäidustatud selle hüdroklorotiasiidkomponendi tõttu (vt lõik 4.3). 
Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid võivad vajada Ramipril HCT Actavis’e annuse vähendamist.
Patsiente kreatiniini kliirensiga vahemikus 30...60 ml/min peab ravima ramipriili ja hüdroklorotiasiidi
fikseeritud kombinatsiooni madalaima annusega pärast eelnevat ravi ainult ramipriiliga. Maksimaalne
lubatud annus on 5 mg ramipriili ja 25 mg hüdroklorotiasiidi ööpäevas.

Maksakahjustusega patsiendid
Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel võib alustada ravi Ramipril HCT Actavis’ega ainult
hoolika meditsiinilise järelvalve all ja maksimaalne päevane annus on 2,5 mg ramipriili ja 12,5 mg
hüdroklorotiasiidi.
Ramipril HCT Actavis on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.3).

Eakad
Algannused peavad olema väiksemad ja edasine annuse tiitrimine olema astmelisem, sest soovimatute toimete tekkevõimalus on väga eakatel ja põduratel patsientidel suurem.
Pediaatriline populatsioon
Ramipril HCT Actavis’t ei soovitata kasutada laste ja alla 18-aastaste noorukite raviks, sest ohutuse ja efektiivsuse kohta ei ole piisavalt andmeid. 

4.3     Vastunäidustused
-    Ülitundlikkus toimeaine või teise AKE (angiotensiini konverteeriva ensüümi) inhibiitori suhtes, hüdroklorotiasiidi, teiste tiasiiddiureetikumide, sulfoonamiidide või Ramipril HCT Actavis’e ükskõik millise abiaine suhtes (vt lõik 6.1). 
-    Varasem angioödeem (pärilik, idiopaatiline või tingituna ravist AKE inhibiitorite või AIIRA-dega).
-    Ekstrakorporeaalsed ravimeetodid, milles veri puutub kokku negatiivselt laetud pindadega (vt lõik 4.5).
-    Märkimisväärne bilateraalne neeruarteri stenoos või neeruarteri stenoos ainsa funktsioneeriva neeru
korral. -Raseduse 2. ja 3. trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6).
-    Imetamine (vt lõik 4.6). 
-    Raske neerufunktsiooni kahjustus kreatiniini kliirensiga alla 30 ml/min dialüüsravi mittesaavatel patsientidel. 
-    Kliiniliselt olulised elektrolüütide häired, mis võivad halvendada järgnevat ravi Ramipril HCT Actavis’ega (vt lõik 4.4).
-Raske maksafunktsiooni kahjustus, hepaatiline entsefalopaatia.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Eripopulatsioonid
Rasedus: raseduse ajal ei tohi alustada ravi AKE inhibiitoritega, nagu ramipriil. Rasedust planeerivad patsiendid tuleb üle viia alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille rasedusaegne ohutusprofiil on teada, välja arvatud juhul, kui on elutähtis jätkata ravi AKE inhibiitori. Raseduse diagnoosimisel peab ravi AKE inhibiitori otsekohe lõpetama ja vajadusel alustama alternatiivset ravi (vt lõigud 4.3 ja 4.6).
-Hüpotensioonist eriti ohustatud patsiendid
Tugevalt aktiveerunud reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemiga patsiendid.
Tugevalt aktiveerunud reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemiga patsiente ohustab väljendunud vererõhu langus ja neerufunktsiooni halvenemine AKE pärssimise tõttu, eriti kui AKE inhibiitorit või kaasuvat diureetikumi manustatakse või annust suurendatakse esimest korda. Reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi märkimisväärne aktiveerumine on ootuspärane ja meditsiiniline järelvalve koos vererõhu jälgimisega vajalik nt alljärgnevatel juhtudel:
-    raske hüpertensiooniga patsiendid,
-    dekompenseeritud südame paispuudulikkusega patsiendid,
-    hemodünaamiliselt olulise ventrikulaarse sisse- või väljavoolu takistusega patsiendid (nt aordi-või mitraalklapi stenoos),
-    unilateraalse neeruarteri stenoosiga ja teise funktsioneeriva neeruga patsiendid, 
-    vedeliku- või soolavaegusega või sellest ohustatud patsiendid (k.a diureetikumidega ravitavad patsiendid), 
-    maksatsirroosi ja/või astsiidiga patsiendid, 
-suuremahulise kirurgia või anesteesia korral ravimitega, mis põhjustavad hüpotensiooni.Üldiselt soovitatakse dehüdratatsiooni, hüpovoleemia või sooladefitsiidi korrigeerimist enne ravi alustamist (südamepuudulikkusega patsientidel peab sellist korrektsiooni siiski hoolega kaaluma vedelikumahu ületäitmisohu tõttu). 
Kirurgia
Üks päev enne kirurgiat soovitatakse võimalusel katkestada ravi angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoritega nagu ramipriil. 
Ägeda hüpotensiooni korral südame- või ajuisheemiast ohustatud patsiendid.
Ravi algfaasis on vajalik spetsiaalne meditsiiniline järelvalve. 
- Esmane hüperaldosteronism
Kombinatsioon ramipriil + hüdroklorotiasiid ei ole esmase hüperaldosteronismi valikravi. Kui esmase hüperaldosteronismiga patsiendi raviks kasutatakse ramipriil + hüdroklorotiasiidi, peab hoolikalt jälgima kaaliumi taset vereplasmas.
-Eakad patsiendid
Vt lõik 4.2.
-Maksahaigusega patsiendid 
Ravist diureetikumide sh hüdroklorotiasiidiga tingitud elektrolüütide häired võivad maksahaigusega patsientidel põhjustada hepaatilist entsefalopaatiat. 
Neerufunktsiooni jälgimine
Neerufunktsiooni peab hindama enne ravi algust ja ravi ajal ning kohandama ravimi annust eriti esimestel ravinädalatel. Eriti hoolikalt peab jälgima neerukahjustusega patsiente (vt lõik 4.2). Eksisteerib neerufunktsiooni kahjustuse oht, eriti südame paispuudulikkusega patsientidel või pärast neerusiirdamist. 
Neerukahjustus
Neeruhaigusega patsientidel võivad tiasiidid esile kutsuda ureemiat. Kahjustatud neerufunktsiooniga patsientidel võivad ilmneda toimeaine kumulatiivsed mõjud. Kui avaldub progresseeruv neerukahjustus, mis nähtub mittevalgulise lämmastiku tõusuna, on vajalik ravi hoolikas ümberhindamine, kaaludes diureetilise ravi lõpetamist (vt lõik 4.3).
Elektrolüütide tasakaalu häired
Nagu iga diureetilist ravi saava patsiendi puhul, peab sobivate intervallidega perioodiliselt määrama elektrolüütide sisaldust seerumis. Tiasiidid, sh hüdroklorotiasiid, võivad põhjustada elektrolüütide tasakaalu häireid (hüpokaleemia, hüponatreemia ja hüpokloreemiline alkaloos). Ehkki tiasiiddiureetikumide kasutamisega võib kaasneda hüpokaleemia, võib samaaegne ravi ramipriiliga vähendada diureetikumist põhjustatud hüpokaleemiat. Hüpokaleemia risk on kõrgeim maksatsirroosiga patsientidel, kiire diureesiga patsientidel, patsientidel, kes saavad ebapiisavalt elektrolüüte või kes saavad samaaegset ravi kortikosteroidide või AKTH-ga (vt lõik 4.5). Vereplasma kaaliumisisaldust peab esimest korda mõõtma esimesel nädalal pärast ravi alustamist. Madala kaaliumisisalduse korral on vajalik korrektsioon.  Võib tekkida lahjendushüponatreemia. Naatriumitaseme langus võib algul olla asümptomaatiline ja seetõttu on oluline regulaarne kontroll. Eakatel ja tsirroosiga patsientidel on vajalik sagedasem kontroll. On teada, et tiasiidid suurendavad magneesiumi eritumist uriiniga, mis võib põhjustada hüpomagneseemiat. 
Hüperkaleemia
Mõnedel AKE inhibiitoritega, sh Ramipril HCT Actavis’ega ravitavatel patsientidel on täheldatud hüperkaleemiat. Hüperkaleemia tekke oht on neerupuudulikkusega, eakatel (> 70-aastastel), kontrollimatu suhkurtõvega, kaaliumisooli, kaaliumisäästvaid diureetikume või muid vereplasma kaaliumisisaldust suurendavaid aineid kasutavatel, dehüdratatsiooni, ägeda südame dekompensatsiooni või metaboolse atsidoosi seisundis patsientidel. Kui loetletud ainete samaaegset kasutamist peetakse vajalikuks, soovitatakse regulaarselt kontrollida seerumi kaaliumisisaldust (vt lõik 4.5). 
Hepaatiline entsefalopaatia
Ravist diureetikumidega, sh hüdroklorotiasiidiga tingitud elektrolüütide häired võivad maksahaigusega patsientidel põhjustada hepaatilist entsefalopaatiat. Hepaatilise entsefalopaatia korral tuleb ravi otsekohe lõpetada.
Hüperkaltseemia
Hüdroklorotiasiid soodustab kaltsiumi tagasiimendumist neerudes ja võib põhjustada hüperkaltseemiat. See võib mõjutada kõrvalkilpnäärme laboratoorsete uuringute tulemusi. 
Angioödeem
AKE inhibiitoritega, sh ramipriiliga ravitavatel patsientidel on teatatud angioödeemi tekkest (vt lõik 4.8).
Angioödeemi korral tuleb ravi Ramipril HCT Actavis’ega katkestada.
Kiiresti peab alustama erakorralist ravi. Patsienti peab jälgima vähemalt 12...24 tundi ning koju võib
lubada alles pärast kõigi sümptomite taandumist.
AKE inhibiitoritega, sh Ramipril HCT Actavis’ega ravitavatel patsientidel on teatatud intestinaalse
angioödeemi tekkest (vt lõik 4.8). Need patsiendid kaebasid kõhuvalu (koos iivelduse ja oksendamisega
või ilma). 

Desensitisatsiooniaegsed anafülaktilised reaktsioonid
AKE inhibitsiooni korral suureneb anafülaktiliste ja anafülaktoidsete reaktsioonide tõenäosus ja raskusaste putukamürkide ja teiste allergeenide suhtes. Enne desensitisatsiooni peab kaaluma ravi ajutist katkestamist Ramipril HCT Actavis’ega. 
Neutropeenia/agranulotsütoos
Harva on esinenud neutropeeniat/agranulotsütoosi ning teatatud on ka luuüdi supressioonist. On soovitatav jälgida vere valgeliblede arvu, mis võimaldab avastada võimalikku leukopeeniat. Sagedasemat kontrolli soovitatakse ravi alguses, neerufunktsiooni kahjustusega ja kaasuva kollageenhaigusega (nt erütematoosne luupus või skleroderma) patsientidel ning nendel, keda ravitakse samaaegselt teiste verepilti mõjutavate ravimitega (vt lõigud 4.5 ja 4.8).
Etnilised eripärad
AKE inhibiitorid põhjustavad angioödeemi sagedamini mustanahalistel patsientidel. Sarnaselt teiste AKE inhibiitoritega võib ramipriil langetada mustanahalistel patsientidel vererõhku vähem efektiivselt, tingituna madala reniinitasemega hüpertensiooni suuremast esinemissagedusest mustanahalises populatsioonis. 
Sportlased
Hüdroklorotiasiid võib anda dopinguproovis positiivse tulemuse. 
Metaboolsed ja endokriinsed toimed
Ravi tiasiidiga võib kahjustada glükoositaluvust. Diabeetilistel patsientidel võib osutuda vajalikuks insuliini või suukaudsete hüpoglükeemiliste ravimite annuse kohandamine. Latentne suhkurtõbi võib tiasiidravi ajal manifesteeruda. Tiasiiddiureetikumraviga on seostatud kolesterooli ja triglütseriidide sisalduse tõusu. Mõnedel patsientidel, kes saavad ravi tiasiididega, võib tekkida hüperurikeemia või avalduda podagra.
Köha
On teatatud köhast seoses AKE inhibiitorite kasutamisega. Oma iseloomult on köha mitteproduktiivne, püsiv ja kaob pärast ravi lõpetamist. AKE inhibiitorite poolt indutseeritud köha tuleb pidada osaks köha diferentsiaaldiagnoosist.
Muud
Tundlikkusreaktsioonid võivad tekkida eelneva bronhiaalastma või allergiaga patsientidel või ilma nendeta. On teatatud süsteemse erütematoosse luupuse ägenemise või aktiveerumise võimalusest.
Laktoos
Harvaesineva päriliku galaktoosi talumatusega, laktaasi puudulikkusega või glükoos-galaktoosi imendumishäiretega patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Vastunäidustatud kombinatsioonid
Ekstrakorporeaalsed ravitoimingud, mille korral veri puutub kokku negatiivselt laetud pindadega, nt dialüüs ja hemofiltratsioon teatud high-flux membraanidega (nt polüakrülonitriilmembraanid) ning madala tihedusega lipoproteiinide aferees dekstraansulfaadiga, raske anafülaktoidse reaktsiooni suurenenud ohu tõttu (vt lõik 4.3). Kui selline ravi osutub vajalikuks, peab kaaluma teist tüüpi dialüüsimembraani või antihüpertensiivse ravimi kasutamist. 
Ettevaatusabinõud kasutamisel
Kaaliumisoolad, hepariin, kaaliumi säästvad diureetikumid ja teised vereplasma kaaliumisisaldust suurendavad toimeained (k.a angiotensiin II antagonistid, trimetoprim, takroliimus, tsüklosporiin): võib tekkida hüperkaleemia, mistõttu peab hoolikalt jälgima seerumi kaaliumisisaldust.
Antihüpertensiivsed ravimid (nt diureetikumid) ja teised antihüpertensiivse toimega ained (nt nitraadid, tritsüklilised antidepressandid, anesteetikumid, akuutne alkoholitarbimine, baklofeen, alfusosiin, doksasosiin, prasosiin, tamsulosiin, terasosiin): hüpotensiooniohu võimendumine on ootuspärane (vt lõik

4.2 diureetikumide kohta). 
Vasopressiivsed sümpatomimeetikumid ja teised ained (epinefriin), mis võivad vähendada ramipriili antihüpertensiivset toimet: soovitatav on jälgida vererõhku.
Allopurinool, immunosupressandid, kortikosteroidid, prokaiinamiid, tsütostaatikumid ja teised ained, mis võivad mõjutada verepilti: suurem hematoloogiliste reaktsioonide tõenäosus (vt lõik 4.4). 
Liitiumisoolad: AKE inhibiitorid võivad vähendada liitiumi eritumist, mistõttu liitiumi toksilisus võib suureneda. Peab jälgima liitiumi taset. Samaaegne ravi tiasiiddiureetikumiga võib suurendada liitiumi toksilisuse ohtu ja võimendada AKE inhibiitoritest tingitud liitiumi toksilisuse suurenemist. Seetõttu ei soovitata samaaegset ravi ramipriili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni ja liitiumiga.
Antidiabeetilised ravimid, k.a insuliin: võivad tekkida hüpoglükeemilised reaktsioonid. Hüdroklorotiasiid võib nõrgendada antidiabeetiliste ravimite toimet. Seetõttu peab vere glükoosisisaldust eriti hoolsalt jälgima kombinatsioonravi algfaasis. 
Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid ja atsetüülsalitsüülhape: Ramipril HCT Actavis’e antihüpertensiivse toime langus on ootuspärane. Samaaegne ravi AKE inhibiitorite ja MSPVA-dega võib suurendada neerufunktsiooni halvenemise ja hüperkaleemia ohtu. 
Suukaudsed antikoagulandid: samaaegsel kasutamisel hüdroklorotiasiidiga võib hüübimisvastane toime langeda.
Kortikosteroidid, AKTH, amfoteritsiin B, karbeksonoloon, lagritsa suured kogused, kõhulahtistid (pikaajalisel kasutamisel) ja teised kaliureetilised või vereplasma kaaliumisisaldust langetavad ained: suurenenud hüpokaleemia oht. 
Digitaalisepreparaadid, toimeained, mis pikendavad QT-intervalli ja antiarütmikumid: elektrolüütide tasakaaluhäire (nt hüpokaleemia, hüpomagneseemia) foonil võib nende proarütmiline toksilisus suureneda või antiarütmiline toime väheneda. 
Metüüldopa: võimalik hemolüüs.
Kolestüramiin või teised suu kaudu manustatavad ioonvahetajad: hüdroklorotiasiidi imendumine väheneb. Sulfoonamiiddiureetikume peab võtma vähemalt üks tund enne või neli kuni kuus tundi pärast neid ravimeid. 
Kuraare-tüüpi lihasrelaksandid: on võimalik lihaseid lõõgastava toime intensiivistumine ja pikenemine. 
Kaltsiumisoolad ja ravimid, mis suurendavad vereplasma kaltsiumisisaldust: samaaegsel manustamisel hüdroklorotiasiidiga on ootuspärane kaltsiumi kontsentratsiooni tõus seerumis, mistõttu peab hoolikalt jälgima seerumi kaltsiumisisaldust.
Karbamasepiin: hüponatreemia oht, tingituna aditiivsest toimest hüdroklorotiasiidiga.
Joodi sisaldavad kontrastained: diureetikumidest, sh hüdroklorotiasiidist põhjustatud dehüratatsiooni korral suureneb ägeda neerukahjustuse oht, eriti joodi sisaldavate kontrastainete oluliste annuste kasutamisel. 
Penitsilliin: hüdroklorotiasiid eritub distaalses neerutorukeses ja vähendab penitsilliini eritumist. 
Kiniin: hüdroklorotiasiid vähendab kiniini eritumist.

4.6 Rasedus ja imetamine
Ramipriil
Rasedus
AKE inhibiitorite kasutamine raseduse esimesel trimestril ei ole soovitatav (vt lõik 4.4). AKE inhibiitorite kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).
Epidemiolooglised andmed raseduse esimese trimestri vältel kasutatud AKE inhibiitorite teratogeense
mõju avaldumise riski kohta ei ole lõplikud, siiski ei saa vähest riski tõusu võimalust välistada.
Kui jätkuv AKE inhibiitorravi on vältimatu, tuleb patsientidel, kes plaanivad rasestumist, minna üle
alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille kohta on olemas ohutusalased andmed raseduse ajal
kasutamise kohta. Kui rasedus on tuvastatud, tuleb AKE inhibiitorravi koheselt katkestada ning vajadusel
alustada alternatiivse antihüpertensiooni raviga.
AKE inhinbiitori kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril põhjustab inimestel teadaolevalt
fetotoksilisust (neerufunktsiooni häireid, oligohüdramnioni, pidurdab kolju luustumist) ja neonataalset
toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3). Kui alates raseduse teisest
trimestrist on manustatud AKE inhibiitoreid, on soovitatav ultraheliga kontrollida loote koljut ja neerude
tööd. Neid vastsündinuid, kelle emad on raseduse ajal AKE inhibiitoreid kasutanud, tuleb hoolikalt jälgida
hüpotensiooni suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Hüdroklorotiasiid
Hüdroklorotiasiidi kasutamise kohta raseduse ajal, eriti esimese trimestri vältel, on piiratud kogemused.
Loomkatsed ei ole piisavad.
Hüdroklorotiasiid läbib paltsentaarbarjääri. Tuginedes hüdroklorotiasiidi farmakoloogilisele
toimemehhanismile võib raseduse teisel ja kolmandal trimestril kasutamine põhjustada feto-platsentaarset
perfusiooni ja võib põhjustada fetaalseid ja neonataalseid toimeid nagu ikterus, elektrolüütide
tasakaaluhäired  ja trombotsütopeenia.
Hüdroklorotiasiidi ei tohi kasutada rasedusturse, rasedusaegse hüpertensiooni või preeklampsia puhul,
kuna esineb risk plasma mahu vähenemisele ning platsenta hüpoperfusioonile ilma soodsa mõjuta haiguse
kulule.
Hüdroklorotiasiidi ei tohi kasutada raseduse ajal essentsiaalse hüpertensiooni puhul, välja arvatud
harvadel juhtudel, kui muud ravilahendused on välistatud.

Ramipril HCT Actavis on vastunäidustatud imetamise ajal. Terapeutilistes annustes imetavale emale manustatuna erituvad ramipriil ja hüdroklorotiasiid rinnapiima sellisel määral, mis avaldab toimet imikule. Kuna andmed ramipriili kasutamise kohta imetamisperioodil on ebapiisavad (vt lõik 5.2), ei soovitata Ramipril HCT Actavis’t kasutada ning peab eelistama alternatiivseid ravimeid, mille imetamisaegne ohutusprofiil on paremini teada, eriti imetades vastsündinut või enneaegselt sündinut.  Hüdroklorotiasiid eritub rinnapiima. Tiasiidide kasutamist imetamise ajal seostatakse laktatsiooni vähenemise või isegi lakkamisega imetavatel emadel. Võivad tekkida ülitundlikkus sulfoonamiidtüüpi toimeainete suhtes, hüpokaleemia ja nukleaarne ikterus. Tõsiste kõrvaltoimete võimaluse tõttu imikul mõlema toimeaine suhtes peab otsustama, kas lõpetada imetamine või ravi, arvestades selle tähtsust emale.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Mõned kõrvalnähud (nt vererõhu languse sümptomid nagu pearinglus) võivad kahjustada patsiendi keskendumis-ja reaktsioonivõimet ning osutuda seetõttu ohtlikeks olukordades, mil nimetatud võimed on eriti tähtsad (nt juhtides sõidukit või käsitsedes mehhanisme).  See võib juhtuda ennekõike ravi alguses või ravimi vahetamisel. Pärast esimest annust ja järgnevaid annuse suurendamisi ei ole soovitatav juhtida sõidukit või käsitseda mehhanisme mitme tunni vältel.

4.8 Kõrvaltoimed
Ramipriil + hüdroklorotiasiidi ohutusprofiili kuuluvad kõrvaltoimed tekkivad suurenenud diureesist
tingitud hüpotensiooni ja/või vedelikuvaeguse kontekstis. Ramipriil võib esile kutsuda püsivat kuiva köha,
samal ajal kui hüdroklorotiasiid võib halvendada glükoosi, lipiidide ja kusihappe metabolismi. Kahel
toimeainel on vastandlikud toimed seerumi kaaliumisisaldusele. Tõsiste kõrvaltoimete hulka kuuluvad
angioödeem või anafülaktiline reaktsioon, neeru- või maksakahjustus, pankreatiit, rasked nahareaktsioonid
ja neutropeenia/agranulotsütoos. 

Kõrvaltoimete sageduse on määratletud alljärgnevalt: 
Väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10000 kuni <
1/1000), väga harv (< 1/10000); teadmata ( ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). 

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi klass  Sage  Aeg-ajalt  Väga harv  Teadmata 
Südame häired  Müokardi isheemia k.a stenokardia, tahhükardia, arütmia, palpitatsioonid, perifeerne turse   Müokardiinfarkt, 
Vere- ja lümfisüsteemi häired   Vere valgeliblede arvu langus, erütrotsüütide arvu langus, hemoglobiini langus, hemolüütiline aneemia, trombotsüütide arvu langus   Luuüdi kahjustus, neutropeenia, k.a agranulotsütoos, pantsütopeenia, eosinofiilia, hemokontsentratsioon veetustumise kontekstis 
Närvisüsteemi häired  Pearinglus, peavalu  Vertigo, paresteesia, treemor, tasakaaluhäire, põletustunne, düsgeusia, ageusia  Tserebraalne isheemia k.a isheemiline insult ja transitoorne isheemiahoog, psühhomotoorse võimekuse langus, parosmia 
Silma kahjustused  Nägemishäired, sh hägune nägemine, konjuktiviit  Ksantopsia, pisaraerituse vähenemine hüdroklorotiasiidi tõttu. 
Kõrva ja labürindi kahjustused   Tinnitus  Kuulmise kahjustus 
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi  Ebaproduktiivne ärritusköha, bronhiit  Düspnoe, sinusiit, nasaalne turse  Bronhospasm, k.a astma raskenemine. Allergiline alveoliit, mitte

häired   kardiogeenne kopsuödeem hüdroklorotiasiidi tõttu 
Seedetrakti häired  Gastrointestinaalne põletik, seedehäired, ebamugavustunne kõhus, düspepsia, gastriit, iiveldus,   kõhukinnisus. Gingiviit hüdroklorotiasiidi tõttu  Oksendamine, glossiit, aftiline stomatiit, diarröa, ülakõhuvalu, suukuivus  Pankreatiit (väga harva on teatatud fataalsetest juhtudest seoses AKE inhibiitoritega), pankrease ensüümide tõus, peensoole angioödeem.  Sialoadeniit hüdroklorotiasiidi tõttu 
Neerude ja   Neerukahjustus k.a   Olemasoleva proeinuuria 
kuseteede häired  äge neerupuudulikkus, suurenenud uriinihulk, vere uureasisalduse tõus, vere kreatiniinisisalduse tõus halvenemine. Interstitsiaalne nefriit hüdroklorotiasiidi tõttu, 
Naha ja nahaaluskoe   Angioödeem; väga   Toksiline epidermaalne 
kahjustused  erandlikult võib angioödeemist tulenev hingamisteede obstruktsioon lõppeda fataalselt; psoriasiformne dermatiit, hüperhidroos, lööve, eriti makulopapulaarne, sügelus, alopeetsia nekrolüüs, Stevensi-Johnsoni sündroom, multiformne erüteem pemfigus, psoriaasi ägenemine, eksfoliatiivne dermatiit, fotosensitiivsusreaktsioon, onühholüüs, pemfigoidne või lihhenoidne eksanteem või enanteem, urtikaaria. Süsteemne erütematoosne luupus hüdroklorotiasiidi tõttu 
Lihas-skeleti ja   Müalgia  Artralgia, lihasspasmid. 
sidekoe kahjustused  Lihasnõrkus, lihas-skeleti jäikus, tetaania hüdroklorotiasiidi tõttu 
Ainevahetus- ja  Suhkurtõve  Anoreksia,  Vere kaaliumi- Vere naatriumisisalduse 
toitumishäired   ebapiisav kontroll, glükoositaluvuse langus, vere glükoosisisalduse tõus, vere kusihappesisalduse tõus, podagra ägenemine, vere kolesterooli ja/või triglütseriididesisalduse tõus hüdroklorotiasiidi tõttu  söögiisu vähenemine.  Vere kaaliumisisalduse langus, janu hüdroklorotiasiidi tõttu  sisalduse tõus ramipriili tõttu  langus.  Glükosuuria, metaboolne alkaloos, hüpokloreemia, hüpomagneseemia, hüperkaltseemia, dehüdratatsioon hüdroklorotiasiidi tõttu 
Vaskulaarsed häired  Hüpotensioon, ortostaatiline vererõhu langus,   Tromboos tõsise veetustumise kontekstis, vaskulaarne stenoos, 

sünkoop, kuumahood  hüpoperfusioon, Raynaud’ fenomen, vaskuliit  
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid  Väsimus, asteenia,  Valu rindkeres, püreksia 
Immuunsüsteemi  Anafülaktilised või 
häired  anafülaktoidsed reaktsioonid kas ramipriilile või anafülaktiline reaktsioon hüdroklorotiasiidile, antinukleaarsete antikehade tõus 
Maksa ja sapiteede  häired   Kolestaatiline või tsütolüütiline hepatiit (fataalne lõpe on olnud väga erandlik), maksaensüümide ja/või konjugeeritud bilirubiini tõus.  Kalkuloosne koletsüstiit hüdroklorotiasiidi tõttu   Äge maksapuudulikkus, kolestaatiline ikterus, hepatotsellulaarne kahjustus  
Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired   Mööduv erektiilne impotentsus    Libiido langus, günekomastia 
Psühhiaatrilised   Depressiivne   Segasusseisund, rahutus, 
häired  meeleolu, apaatia, ärevus, närvilisus, unehäired k.a somnolentsus   tähelepanuhäire 


4.9 Üleannustamine
AKE inhibiitorite üleannustamise sümptomite hulka kuuluvad ülemäärane perifeerne vasodilatatsioon (väljendunud hüpotensioon, šokk), bradükardia, elektrolüütide häired, neerupuudulikkus, südame rütmihäired, teadvuse häired, kaasa arvad kooma, tserebraalsed krambid, parees ja paralüütiline iileus.  Eelsoodumusega patsientidel (nt prostata hüperplaasia) võib hüdroklorotiasiidi üleannustamine esile kutsuda ägeda uriinipeetuse.  Patsienti peab hoolikalt jälgima ning ravi peab olema sümptomaatiline ja toetav. Soovituslike meetmete hulka kuuluvad esmane detoksifikatsioon (maoloputus, adsorbentide manustamine) ja hemodünaamika stabiilsuse taastamisele suunatud abinõud, kaasa arvatud alfa 1 adrenergiliste agonistide või angiotensiin II (angiotensinamiidi) manustamine. Ramiprilaat, ramipriili aktiivne metaboliit, eraldub üldtsirkulatsioonist hemodialüüsi teel halvasti.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: AKE inhibiitorid ja diureetikumid, ATC kood: C09BA05.
Toimemehhanism
Ramipriil Ramipriili aktiivne metaboliit ramiprilaat inhibeerib ensüümi dipeptidüülkarboksüpeptidaas I (sünonüümid: angiotensiini konverteeriv ensüüm, kininaas II). See ensüüm katalüüsitakse plasmas ja kudedes, kus toimuvad nii angiotensiin I koekonversioon aktiivseks vasokonstriktoriks angiotensiin II-ks, samuti ka aktiivse vasodilataatori bradükiniini lagunemine. Vähenenud angiotensiin II tekkimine ja bradükiniini lagunemise inhibeerimine viivad vasodilatatsioonile.
Et angiotensiin II stimuleerib ka aldosterooni vabanemist, põhjustab ramiprilaat aldosterooni vabanemise vähenemist. Ravivastus monoteraapiale AKE inhibiitoriga oli madalam mustanahalistel (afro-ameerika) hüpertensiivsetel patsientidel (tavaliselt madala reniinitasemega hüpertensiivne populatsioon) kui mittemustanahalistel patsientidel.
Hüdroklorotiasiid Hüdroklorotiasiid on tiasiiddiureetikum. Tiasiiddiureetikumide antihüpertensiivne toime ei ole lõplikult selge. Need pärsivad naatriumi ja kloriidi tagasiimendumist distaalsetes neerutorukestes. Nende ioonide suurenenud eritumisega neerude kaudu kaasneb uriini hulga suurenemine (vee osmootse sidumise tõttu). Kaaliumi ja magneesiumi eritumine tõuseb, kusihappe eritumine langeb. Hüdroklorotiasiidi antihüpertensiivse toime võimalikud mehhanismid võivad olla: soolade tasakaalu muutused, ekstratsellulaarse vedelikuhulga ja vereplasma mahu vähenemine, neerude vaskulaarse vastupanu vähenemine ning vähenenud vastus norepinefriinile ja angiotensiin II-le. 
Farmakodünaamilised toimed
RamipriilRamipriili manustamine põhjustab perifeerse arteriaalse resistentsuse vähenemist. Üldiselt neerude plasmaperfusioon ja glomerulaarfiltratsiooni kiirus oluliselt ei muutu. Ramipriili manustamisel kõrgvererõhutõvega patsientidele alaneb vererõhk nii pikali- kui püstiasendis ilma südame löögisageduse kompensatoorse suurenemiseta.  Enamusel patsientidest saabub ühekordse annuse antihüpertensiivne toime 1...2 tundi pärast suukaudset manustamist. Ühekordse annuse maksimaalne efekt saavutatakse tavaliselt 3...6 tundi pärast suukaudsetmanustamist. Ühekordse annuse antihüpertensiivne toime kestab tavaliselt 24 tundi.  Maksimaalne antihüpertensiivne toime kestva ravi korral ramipriiliga ilmneb 3...4 nädala pärast. On näidatud, et antihüpertensiivne toime püsib pikaajalise ravi korral, mis kestab 2 aastat. Ramipriili manustamise järsk katkestamine ei põhjusta tagasilöögina kiiret ja ülemäärast vererõhu tõusu.
Hüdroklorotiasiid
Hüdroklorotiasiidi toimel tekib diurees 2 tunni jooksul ja maksimaalne efekt saabub ligikaudu 4 tunniga;
toime kestab ligikaudu 6...12 tundi.
Antihüpertensiivne toime algab 3...4 päeva pärast ja kestab kuni üks nädal pärast ravi lõpetamist.
Vererõhku langetava toimega kaasneb filtreeritava fraktsiooni, renaalse vaskulaarse vastupanu ja plasma
reniiniaktiivsuse kerge langus.

Ramipriil-hüdroklorotiasiidi samaaegne manustamine Kliinilistes uuringutes saavutati suurem vererõhu langus, kui kummagi toimeaine manustamisel üksikravimina. Eeldatavasti reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi blokaadi kaudu kaldub ramipriili ja hüdroklorotiasiidi koosmanustamine vähendama nende diureetikumidega seotud kaaliumikadu. AKE inhibiitori kombinatsioon tiasiiddiureetikumiga annab sünergistliku efekti ja vähendab ainult diureetikumi poolt põhjustatud hüpokaleemia ohtu. 

5.2 Farmakokineetilised omadused
Farmakokineetika ja metabolism
Ramipriil
Imendumine 
Pärast suukaudset manustamist imendub ramipriil seedetraktist kiiresti: maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas saavutatakse 1 tunni jooksul. Uriiniga erituva koguse mõõtmise alusel imendub vähemalt 56% ja seedetraktis olev toit seda oluliselt ei mõjuta. Pärast 2,5 mg ja 5 mg ramipriili suukaudset manustamist on aktiivse metaboliidi, ramiprilaadi, biosaadavus 45%. Ramipriili ainsa aktiivse metaboliidi, ramiprilaadi, maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas saavutatakse 2...4 tundi pärast ramipriili võtmist. Ramipriili tavaliste annuste manustamisel üks kord ööpäevas saavutatakse ramiprilaadi püsitasakaalu kontsentratsioon vereplasmas ligikaudu neljandal ravipäeval. 
Jaotumine 
Ramipriili seonduvus vereplasma valkudega on ligikaudu 73% ja ramiprilaadil ligikaudu 56%.
Metabolism
Ramipriil metaboliseerub peaaegu täielikult ramiprilaadiks, diketopiperasiinestriks, diketopiperasiinhappeks ning ramipriili ja ramiprilaadi glükuroniidideks.
Eliminatsioon 
Metaboliitide eritumine on peamiselt renaalne. Ramiprilaadi plasmakontsentratsioonid vähenevad polüfaasiliselt. Aeglase dissotsiatsiooni tõttu tugevast küllastunud sidemest AKE-ga on ramiprilaadi väga madala plasmakontsentratsiooniga terminaalse eliminatsiooni faas pikenenud. Pärast ramipriili korduvat manustamist üks kord ööpäevas on ramiprilaadi kontsentratsioonide efektiivne poolväärtusaeg 5...10 mg annuste korral 13...17 tundi ja 1,25...2,5 mg annuste korral pikem. Erinevus tuleneb ensüümi küllastusvõimest ramiprilaadi sidumisel. 
Imetamine
Ühekordse ramipriili 10 mg suukaudse annuse manustamisel jäi kontsentratsioon rinnapiimas allapoole mõõdetavat taset. Korduva manustamise efekt ei ole teada. 
Neerukahjustusega patsiendid (vt lõik 4.2) Ramiprilaadi renaalne eritumine on kahjustatud neerufunktsiooniga patsientidel vähenenud ja ramiprilaadi renaalne kliirens on proportsionaalne kreatiniini kliirensiga. Selle tulemuseks on ramiprilaadi kontsentratsiooni tõus vereplasmas, mis langeb aeglasemalt kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. 
Maksakahjustusega patsiendid (vt lõik 4.2) Kahjustatud maksafunktsiooniga patsientidel oli hepaatiliste esteraaside vähenenud aktiivsuse tõttu ramipriili metabolism ramiprilaadiks aeglustunud ja ramipriili tase vereplasmas kõrgem. Ramiprilaadi maksimaalsed kontsentratsioonid vereplasmas nendel patsientidel ei erine siiski normaalse maksafunktsiooniga patsientidel täheldatuist.
Hüdroklorotiasiid
Imendumine 
Pärast suukaudset manustamist imendub seedetraktist ligikaudu 70% hüdroklorotiasiidist. Hüdroklorotiasiidi maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas saavutatakse vahemikus 1,5....5 tundi. 
Jaotumine 
40% hüdroklorotiasiidist seondub vereplasma valkudega.
Metabolism
Tähtsusetu osa hüdroklorotisiidist metaboliseerub maksas.
Eliminatsioon 
Hüdroklorotiasiid elimineeritakse peaaegu täielikult (> 95%) muutumatul kujul neerude kaudu;
50%...70% ühekordsest suukaudsest annusest eritub 24 tunniga. Eliminatsiooni poolväärtusaeg on 5...6
tundi.

Neerukahjustusega patsiendid (vt lõik 4.2)
Kahjustatud neerufunktsiooniga patsientidel on hüdroklorotiasiidi renaalne eritumine vähenenud ja
hüdroklorotiasiidi renaalne kliirens on proportsionaalne kreatiniini kliirensiga. Selle tulemuseks on
hüdroklorotiasiidi kontsentratsiooni tõus vereplasmas, mis langeb aeglasemalt kui normaalse
neerufunktsiooniga patsientidel.

Maksakahjustusega patsiendid (vt lõik 4.2)
Maksatsirroosiga patsientidel ei ole hüdroklorotiasiidi farmakokineetika oluliselt muutunud.
Hüdroklorotiasiidi farmakokineetikat ei ole uuritud südamepuudulikkusega patsientidel. 

Ramipriil ja hüdroklorotiasiid

Samaaegne ramipriili ja hüdroklorotiasiidi manustamine ei mõjuta üksikute osiste biosaadavust. Kombinatsioonravim tuleb lugeda identseks üksiktoimeaineid sisaldavate ravimitega. 

5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Ramipriili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsioonil ei ole akuutset toksilisust rottidele ja hiirtele kuni annuseni 10000 mg/kg. Rottidel ja ahvidel teostatud korduvmanustamise toksilisuse uuringutes ilmnesid ainult elektrolüütide tasakaalu häired. Kombinatsiooni mutageensus- ja kartsinogeensusuuringuid ei ole tehtud, sest üksikkomponentide uuringutes riski ei täheldatud. Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes rottidel ja küülikutel ilmnes, et kombinatsioon on veidi toksilisem kui kumbki üksikkomponent eraldi, kuid üheski uuringus ei täheldatud kombinatsiooni teratogeenset toimet.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu
Preželatiniseeritud maisitärklis Naatriumstearüülfumaraat Naatriumvesinikkarbonaat Laktoosmonohüdraat Kroskarmelloosnaatrium

6.2 Sobimatus
Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg
Blistrid 36 kuud.
Kuivainet sisaldava kotikesega konteinerid 24 kuud.


6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 30ºC. Hoida originaalpakendis. 
Blistrid: Hoida originaalpakendis.
Konteinerid: Hoida originaalkonteineris, tihedalt suletuna.


6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Blistrid (alumiinium/alumiinium) ja/või PP-konteiner koos niiskust imava aine ja PE-korgiga. 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 või 100 tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks
Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Actavis Nordic A/S, Ørnegårdsvej 16, DK-2820 Gentofte,  Taani

8. MÜÜGILOA NUMBRID

Ramipril HCT Actavis 2,5 mg/12,5 mg, tabletid: 480005 Ramipril HCT Actavis 5 mg/25 mg, tabletid: 480105

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

26.08.2005/12.12.2008

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud oktoobris 2009