Ammonaps - Ammonaps toote info LISA I

 

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

AMMONAPS 500 mg tabletid.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga tablett sisaldab 500 mg naatriumfenüülbutüraati.

Iga AMMONAPS’i tablett sisaldab 62 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett.

Tabletid on tuhmvalged, ovaalsed ja reljeefse kirjaga “UCY 500”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

AMMONAPS on näidustatud täiendava ravimina uurea tsükli häirete püsiravis, sealhulgas

karbamüülfosfaadi süntetaasi, ornitiintranskarbamülaasi või arginiinsuktsinaadi süntetaasi defitsiidi

korral.

AMMONAPS on näidustatud kõigil patsientidel, kelle ensüümpuudulikkus avaldus vastsündinueas

(ensüümi täielik defitsiit, mis avaldub esimese 28 elupäeva jooksul). See on ühtlasi näidustatud ka neil

patsientidel, kellel on hilise algusega haigus (ensüümi osaline defitsiit, mis avaldub peale esimest

elukuud), kellel on lisaks hüperammoneemiline entsefalopaatia.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

AMMONAPS’i peaks kasutama uurea tsükli häirete raviga tegeleva spetsialisti kontrolli all.

AMMONAPS’i tabletid on näidustatud kasutamiseks täiskasvanutel ja lastel, kes on võimelised

neelama tablette. AMMONAPS on saadaval ka graanulitena imikutele ja lastele, kes ei ole võimelised

tablette alla neelama, ja düsfaagiaga patsientidele.

Ööpäevane annus tuleb individuaalselt sobitada igale patsiendile, lähtudes tema valgutaluvusest ning

kasvu ja arengu tagamiseks vajalikust ööpäevase toiduvalgu kogusest.

Soovitatav ööpäevane naatriumfenüülbutüraadi annus kliinilise kogemuse alusel on:

• 450...600 mg/kg/ööp lastel kaaluga alla 20 kg

• 9,9...13 g/m2/ööp lastel kaaluga üle 20 kg, noorukitel ja täiskasvanutel.

Üle 20 g/ööp (40 tableti) annuste ohutus ja efektiivsus ei ole teada.

Ravi jälgimine: plasma ammoniaagi, arginiini, asendamatute aminohapete (eelkõige hargnenud

ahelaga aminohapete), karnitiini ja seerumi proteiinide tase peab püsima normaalsetes piirides. Plasma

glutamiini tase peab jääma alla 1000 μmol/l.

Toitumise juhtimine: AMMONAPS’i peab kombineerima valgu piiramisega toidus ja mõningatel

juhtudel asendamatute aminohapete ja karnitiini lisamisega.

Tsitrulliini või arginiini lisamine annuses 0,17 g/kg/ööp või 3,8 g/m2/ööp on vajalik patsientidel, kellel

on diagnoositud karbamüülfosfaadi süntetaasi või ornitiintranskarbamülaasi defitsiidi vastsündinueas

avaldunud vorm.

Arginiini lisamine annuses 0,4...0,7 g/kg/ööp või 8,8...15,4 g/m2/ööp on vajalik patsientidel, kellel on

diagnoositud argininosuktsinaadi süntetaasi defitsiit.

Kui kalorite lisamine on näidustatud, on soovitatav proteiinivaba toode.

Kogu päevane annus tuleb jagada võrdseteks kogusteks ja manustada iga söögikorra ajal (nt kolm

korda päevas). AMMONAPS'i tablette tuleb sisse võtta rohke veega.

4.3 Vastunäidustused

− Rasedus.

− Imetamine.

− Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Düsfaagiaga patsiendid ei tohi AMMONAPS'i tablette kasutada, sest kui tablett ei liigu kohe makku,

võivad tekkida söögitoru haavandid.

Iga AMMONAPS’i tablett sisaldab 62 mg ehk 2,7 mmol naatriumi, mis vastab 2,5 g (108 mmol)

naatriumile 20g naatriumfenüülbutüraadis, mis on maksimaalne päevane annus. Seetõttu peaks

AMMONAPS’i kasutama ettevaatusega südame paispuudulikkuse või raske neerupuudulikkusega

patsientidel, samuti kliiniliste seisundite puhul, mille korral esineb naatriumi retentsioon tursetega.

Kuivõrd naatriumfenüülbutüraadi metabolismis ja ekskretsioonis on olulised maks ja neerud, tuleb

maksa- või neerupuudulikkusega patsientidel AMMONAPS’i kasutada ettevaatusega.

Ravi ajal tuleb jälgida seerumi kaaliumitaset, sest fenüülatsetüülglutamiini eritumine neerude kaudu

võib põhjustada kaaliumi ülemäärast eritumist uriiniga.

Paljudel patsientidel võib esineda ägedat hüperammoneemilist entsefalopaatiat ka ravi ajal.

AMMONAPS'i ei ole soovitatav kasutada ägeda hüperammoneemia leevendamiseks, sest see nõuab

erakorralist meditsiiniabi.

Lastele, kes ei ole võimelised neelama tablette, on soovitatav manustada AMMONAPSi graanuleid.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Probenetsiidi samaaegne manustamine võib mõjutada naatriumfenüülbutüraadi konjugatsiooniprodukti

ekskretsiooni neerude kaudu.

On andmeid juhtudest, mil hüperammoneemia on indutseeritud haloperidooli ja valproaadi poolt.

Kortikosteroidid võivad põhjustada kehavalkude lagunemist ning sellest tulenevalt tõsta plasma

ammoniaagi taset. Juhul, kui kasutatakse neid ravimeid, on soovitatav plasma ammoniaagi taseme

sagedasem jälgimine.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Ravimpreparaadi turvalisust kasutamisel raseduse kestel ei ole kindlaks tehtud. Loomkatsete

hindamisel on tuvastatud reproduktiivtoksilisust, st mõjusid embrüo või loote arengule. Rotipoegade

prenataalne mõjutamine fenüülatsetaadiga (fenüülbutüraadi aktiivne metaboliit) tekitas kortikaalsete

püramiidrakkude kahjustusi; dendriitsed neuronjätked olid pikemad ja peenemad kui tavaliselt ning

nende arv oli vähenenud. Nende andmete tähtsus rasedate naiste puhul ei ole teada; seetõttu on

AMMONAPS’i kasutamine raseduse vältel vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid meetmeid.

Imetamine

Kui rotipoegadele manustati subkutaanselt fenüülatsetaadi suuri annuseid (190...474 mg/kg), tuvastati

neuronite vähenenud proliferatsiooni ja suurenenud kadu, ühtlasi kesknärvisüsteemi müeliini

vähenemist. Peetus ajusünapside küpsemine ja funktsioneerivate närvilõpmete arv ajus vähenes, mis

lõppes ajukasvu häirumisega. Ei ole tuvastatud, kas fenüülatsetaati sekreteeritakse inimese rinnapiima

ja seetõttu on AMMONAPS’i kasutamine imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8 Kõrvaltoimed

Kliinilistes uuringutes AMMONAPS’iga koges 56% patsientidest vähemalt ühte kõrvaltoimet ning

78% nendest nähtudest loeti mitteseotuks AMMONAPS’iga.

Kõrvaltoimed seondusid enamasti reproduktiivse ja gastrointestinaalsüsteemiga. Kõrvaltoimed on

loetletud allpool organsüsteemi ja sageduse põhjal. Sagedus on defineeritud järgnevalt: väga sage

(≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harva (≥1/10,000 kuni <1/1,000),

väga harva (<1/10,000), ei ole teada (olemasolevate andmete põhjal ei ole võimalik määrata. Igas

esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage: aneemia, trombotsütopeenia, leukopeenia, leukotsütoos, trombotsütoos

Aeg-ajalt: aplastiline aneemia, ekhümoosid

Ainevahetus- ja toitumishäired

Sage: metaboolne atsidoos, alkaloos, isu vähenemine

Psühhiaatrilised häired

Sage: depressioon, ärrituvus

Närvisüsteemi häired

Sage: sünkoop, peavalu

Südame häired

Sage: tursed

Aeg-ajalt: arütmiad

Seedetrakti häired

Sage: kõhuvalu, oksendamine, iiveldus, kõhukinnisus, düsgeusia

Aeg-ajalt: pankreatiit, peptiline haavand, rektaalne verejooks, gastriit

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage: lööve, ebanormaalne lõhn nahal

Neerude ja kuseteede häired

Sage: neerude tubulaarne atsidoos

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Väga sage: amenorröa, ebaregulaarsed menstruatsioonid

Uuringud

Sage: kaaliumisisalduse, albumiini, üldvalgu ja fosfaadi vähenemine veres. Alkaalse fosfataasi,

transaminaaside, bilirubiini, kusihappe, kloriidide, fosfaadi ja naatriumi kontsentratsiooni suurenemine

veres. Kehakaalu tõus.

On registreeritud üks võimalik toksiline reaktsioon AMMONAPS'ile (450 mg/kg päevas) 18-aastasel

anorektilisel naispatsiendil, kellel arenes välja metaboolne entsefalopaatia koos laktatsidoosi, tugeva

hüpokaleemia, pantsütopeenia, perifeerse neuropaatia ja pankreatiidiga. Ta paranes pärast annuse

vähendamist, kuid pankreatiidi atakkide kordumise tõttu tuli ravi lõpuks katkestada.

4.9 Üleannustamine

Üks üleannustamise juhtum esines 5-kuusel imikul juhusliku ühekordse annuse 10 g (1370 mg/kg)

manustamisel. Patsiendil tekkis diarröa, ärritatavus ja metaboolne atsidoos hüpokaleemiaga. Patsient

paranes 48 tunniga sümptomaatilise ravi tulemusel.

Need sümptomid on kooskõlas fenüülatsetaadi akumulatsiooniga, mis näitas annusest sõltuvat

neurotoksilisust, kui ravimit manustati intravenoosselt annustes kuni 400 mg/kg/ööp. Neurotoksilisuse

ilminguteks olid ülekaalukalt somnolentsus, väsimus ja peapööritus. Harvemini esinevad sümptomid

olid: segasus, peavalu, maitsetundlikkuse häired, kuulmislangus, desorientatsioon, mäluhäired ja

olemasoleva neuropaatia ägenemine.

Üleannustamise korral lõpetada ravi ning rakendada toetavaid meetmeid. Hemodialüüs või

peritoneaaldialüüs võivad olla kasulikud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: mitmed ainevahetust ja seedetrakti mõjutavad ained, ATC kood: A16A

X03.

Naatriumfenüülbutüraat on eelravim ja metaboliseerub kiiresti fenüülatsetaadiks. Fenüülatsetaat on

metaboolselt aktiivne ühend, mis konjugeerub glutamiiniga atsetüleerumise teel, moodustades

fenüülatsetüülglutamiini, mis seejärel eritatakse neerude kaudu. Molaarsel tasandil on

fenüülatsetüülglutamiin võrreldav uureaga (mõlemad sisaldavad 2 mooli lämmastikku) ning seetõttu

on alternatiivseks vahendiks lämmastikujääkide eritumisel. Fenüülatsetüülglutamiini eritumise

uuringute põhjal uurea tsükli häiretega patsientidel leiti, et iga manustatud grammi

naatriumfenüülbutüraadi kohta toodetakse 0,12 kuni 0,15 g fenüülatsetüülglutamiinlämmastikku.

Seega vähendab naatriumfenüülbutüraat plasma ammoniaagi ja glutamiini kõrgenenud taset uurea

tsükli häiretega patsientidel. Parandamaks elulemust ja kliinilisi tulemusi, on oluline varane diagnoos

ning ravi kohene alustamine.

Varem olid vastsündinueas avalduvad uurea tsükli häired peaaegu alati letaalsed juba esimese eluaasta

jooksul, isegi vaatamata peritoneaaldialüüsile ja ravile asendamatute aminohapete või nende

lämmastikuvabade analoogidega. Hemodialüüsi kasutamisel on lämmastiku eritumise alternatiivsete

teede kasutamisel (naatriumfenüülbutüraati, naatriumbensoaati ja naatriumfenüülatsetaati), dieedis

valgu piiramisel ja mõnel juhul asendamatute aminohapete lisamisel elulemus vastsündinuna

haigestunutel ja õigeaegse diagnoosiga (esimese elukuu jooksul) imikutel tõusnud peaaegu 80%-ni,

kusjuures enamus surmajuhtudest esinevad hüperammoneemilise entsefalopaatia episoodi ajal.

Vastsündinueas avalduva haiguse puhul esines sageli vaimne mahajäämus.

Patsientidel, kellel häire diagnoositi raseduse ajal ja kelle ravi alustati enne hüperammoneemilise

entsefalopaatia episoodi teket, oli elulemus 100 %, ent ka nendel patsientidel leiti hiljem mitmeid

kognitiivseid häireid või teisi neuroloogilisi nähte.

Haiguse hilise algusega patsientidel, kaasa arvatud heterosügootsetel ornitiini transkarbamülaasi

defitsiidiga naispatsientidel, kes paranesid hüperammoneemilisest entsefalopaatiast ja kes said raviks

naatriumfenüülbutüraati ja kelle dieedi valgusisaldust piirati, oli elulemus 98%. Enamusel testitud

patsientidest oli IQ keskmine või alla keskmise kuni piiripealse vaimse arengupeetuseni. Nende

kognitiivne tegevus püsis fenüülbutüraadiga ravimise ajal suhteliselt stabiilsena.

Juba olemasolev neuroloogiline häire raviga ei parane ning võib mõnedel patsientidel süveneda.

AMMONAPS’i võib olla vaja kasutada kogu elu vältel, välja arvatud juhtudel, kui on eelistatud maksa

siirdamine.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Fenüülbutüraat oksüdeerub fenüülatsetaadiks, mis ensümaatiliselt konjugeeritakse glutamiiniga

fenüülatsetüülglutamiiniks maksas ja neerudes. Maksas ja veres fenüülatsetaati ka hüdrolüüsitakse

esteraaside abil.

Plasma ja uriini fenüülbutüraadi ja tema metaboliitide kontsentratsioone on uuritud paastuvatel

tervetel täiskasvanutel, kellele on antud üks doos (5 g) naatriumfenüülbutüraati ja võrreldud

patsientidega, kellel on uurea tsükli häired, hemoglobinopaatiad ja tsirroos, kes on saanud üksikannuse

ja korduvaid suukaudseid doose kuni 20 g/ööp (kontrollrühmata uuringud). Fenüülbutüraadi ja tema

metaboliitide käitumist organismis on uuritud ka vähihaigetel, kes on saanud püsiva intravenoosse

infusioonina naatriumfenüülbutüraati (kuni 2 g/m²) või fenüülatsetaati.

Imendumine

Fenüülbutüraat imendub pärast paastumist kiiresti. Pärast ühekordset suukaudset

naatriumfenüülbutüraadi 5 g tabletina manustatud annust on plasmas juba 15 minuti pärast võimalik

määratavas koguses leida fenüülbutüraati. Kontsentratsiooni maksimum on keskmiselt 1,35 tunni

pärast ja keskmine maksimaalne kontsentratsioon 218 μg/ml. Eliminatsiooni poolväärtusaeg oli

0,8 tundi.

Toidu mõju imendumisele ei ole teada.

Jaotumine

Fenüülbutüraadi jaotusruumala on 0,2 l/kg.

Metabolism

Pärast naatriumfenüülbutüraati ühekordset 5 g tabletina manustatud annust leitakse plasmas

määratavad fenüülatsetaadi ja fenüülatsetüülglutamiini kogused vastavalt 30 ja 60 minuti järel pärast

manustamist. Keskmiselt saabub kontsentratsioonimaksimum vastavalt 3,74 ja 3,43 tunni pärast, ja

maksimaalne kontsentratsioon on vastavalt 48,5 ja 68,5 μg/ml. Eliminatsiooni poolväärtusaeg on

vastavalt 1,2 ja 2,4 tundi.

Uuringud fenüülatsetaadi kõrgete intravenoossete annustega on näidanud mittelineaarset

farmakokineetikat, mida iseloomustab küllastuv metabolism fenüülatsetüülglutamiiniks. Korduv

manustamine koos fenüülatsetaadiga näitas kliirensi induktsiooni ilminguid.

Enamikel uurea tsüklihäiretega või hemoglobinopaatiatega patsientidel, kes said erinevates annustes

fenüülbutüraati (300 – 650 mg/kg päevas, kuni 20 g päevas) ei tuvastatud hommikul tühja kõhuga

võetud plasmas fenüülatsetaati. Maksafunktsiooni häirega patsientidel võib fenüülatsetaadi muutmine

fenüülatsetüülglutamiiniks olla suhteliselt aeglasem. Kolmel tsirroosiga patsiendil (6-st uuritust), kes

said suukaudset ravi naatriumfenüülbutüraadiga (20 g/ööp kolme annusena), oli fenüülatsetaadi

kontsentratsioon kolmandal ravipäeval viis korda kõrgem kui see, mis saavutati esimese annusega.

Tervetel vabatahtlikel leiti soolisi erinevusi fenüülbutüraadi ja fenüülatsetaadi farmakokineetilistes

parameetrites (AUC ja Cmax naistel ligikaudu 30...50 % kõrgem) kuid mitte fenüülatsetüülglutamiini

puhul. See võib olla seotud naatriumfenüülbutüraadi lipofiilsusega ja sellest tulenevate erinevustega

jaotusruumalas.

Eritumine

Ligikaudu 80...100 % ravimist eritatakse neerude kaudu 24 tunni jooksul konjugeeritud produktina,

fenüülatsetüülglutamiinina.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Naatriumfenüülbutüraat andis negatiivse tulemuse kahes mutageensustestis, Ames’i testis ja

mikronukleuse testis. Tulemused näitasid, et naatriumfenüülbutüraat ei põhjustanud Ames’i testis

mutageenseid efekte ei metaboolse aktivatsiooniga ega ilma.

Mikronukleuse testi tulemused näitasid, et naatriumfenüülbutüraadil ei ole klastogeenset toimet

rottidel, keda raviti nii toksilistes kui ka mittetoksilistes annustes (hinnatud 24 ja 48 tunni möödudes

pärast 878 kuni 2800 mg/kg ühekordset suukaudset manustamist). Kartsinogeensus- ja

fertiilsusuuringuid naatriumfenüülbutüraadiga läbi viidud ei ole.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mikrokristalliline tselluloos

Magneesiumstearaat

Kolloidne veevaba räni

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Lapsekindla korgiga varustatud HDPE pudel sisaldab 250 või 500 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele..

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Swedish Orphan Biovitrum International AB

SE-112 76 Stockholm

Rootsi

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/99/120/001 (250 tabletti)

EU/1/99/120/002 (500 tabletti)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/ MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 08/12/1999

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 08/12/2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel