Aldurazyme

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Aldurazyme, 100 Ü/ml infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml sisaldab 100 Ü (umbes 0,58 mg) laronidaasi.

Üks 5 ml viaal sisaldab 500 Ü laronidaasi.

Aktiivsusühik (Ü) määratakse substraadi (4-MUI) ühe mikromooli hüdrolüüsi alusel minutis.

Laronidaas on inimese α-L-iduronidaasi rekombinantne vorm ja seda toodetakse rekombinantse DNA

tehnoloogia abil, kasutades imetaja – hiina hamstri – munasarja (Chinese Hamster Ovary, CHO)

rakukultuuri.

Abiained

Üks 5 ml viaal sisaldab 1,29 mmol naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Selge kuni kergelt küütlev ja värvitu kuni helekollane lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Aldurazyme on näidustatud pikaajaliseks ensüümasendusraviks mukopolüsahharidoos I (MPS I; α-Liduronidaasi

puudulikkus) diagnoosiga patsientidel haiguse mitteneuroloogiliste nähtude ravimiseks

(vt 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav Aldurazyme’i annus on 100 Ü/kg kehakaalu kohta, manustatuna intravenoosse

infusioonina üks kord nädalas. Kui haige talub, võib algkiirust 2 Ü/kg/h suurendada iga 15 minuti järel

kuni maksimaalkiiruseni 43 Ü/kg/h. Kogu vajaminev annus tuleb manustada 3...4 tunni jooksul.

Eelravi kohta vt lõik 4.4.

Lapsed

Laste puhul ei ole annuse kohandamine vajalik.

Aldurazyme’i ohutus ja efektiivsus ei ole üle 65-aastastel patsientidel tõestatud ning nende patsientide

jaoks ei saa anda annustamissoovitusi.

Aldurazyme’i ohutust ja efektiivsust ei ole hinnatud neeru- või maksapuudulikkusega haigetel ning

nendele patsientidele ei saa anda annustamissoovitusi.

3

Manustamisviis

Ravi Aldurazyme’iga peab jälgima arst, kellel on piisavalt kogemusi MPS I või teiste kaasasündinud

ainevahetushaigustega patsientide ravi osas. Aldurazyme’i manustamine peab toimuma asjakohastes

kliinilistes tingimustes, kus on olemas kasutusvalmis elustamisseadmed võimalike hädaolukordade

puhuks.

Instruktsioonid ravimpreparaadi lahjendamiseks, vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Raske ülitundlikkus (näit anafülaktiline reaktsioon) toimeaine või ükskõik millise abiaine suhtes (vt

lõik 4.4 ja 4.8).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Aldurazyme’i ravi saavatel haigetel võivad tekkida infusiooniga seotud reaktsioonid (infusionassociated

reactions, IAR), mille all mõeldakse infusiooni ajal või infusioonipäeval tekkivaid

kõrvaltoimeid (vt lõik 4.8). Mõned IAR-id võivad olla rasked (vt allpool).

Aldurazyme’i ravi saavaid patsiente tuleb tähelepanelikult jälgida ja teatada kõigist infusiooniga

seotud reaktsioonijuhtudest, samuti hiljem tekkivatest ning võimalikest immunoloogilistest

reaktsioonidest. Antikehade olemasolu tuleb regulaarselt kontrollida ja sellest teatada.

Eelneva raske kaasneva ülemiste hingamisteede haaratusega patsientidel on teatatud rasketest

infusiooniga seotud reaktsioonidest ning seetõttu tuleb jätkata eriti selliste patsientide tähelepanelikku

jälgimist ja teostada Aldurazyme’i infusiooni ainult nõuetekohases kliinilises keskkonnas, kus on

käepärast kasutusvalmis elustamisvahendid meditsiinilise hädaolukorra juhuks.

Infusiooniga seotud reaktsioonide risk näib olevat kõrgem patsientidel, kellel Aldurazyme'i

manustamise ajal on kaasuv äge haigus. Enne Aludrazyme'i manustamist peab hoolikalt hindama

patsiendi kliinilist seisundit.

Vastavalt 3. faasi uuringutele on tõenäoline, et peaaegu kõigil patsientidel tekivad IgG antikehad

laronidaasile, tavaliselt 3 kuu jooksul ravi algusest.

Patsiente, kellel on tekkinud antikehad või esinenud IAR-e laronidaasi suhtes, peab Aldurazyme’i

manustamisel käsitlema ettevaatusega (vt lõik 4.3 ja 4.8).

Kliinilistes uuringutes leevendas tavaliselt infusiooniga seotud reaktsioone ning võimaldas ravi jätkata

infusioonikiiruse vähendamine või eelnev ravi antihistamiinsete ja/või antipüreetiliste (paratsetamool

või ibuprofeen) ainetega.

Kuna puuduvad kogemused ravi jätkamiseks pärast pikemat pausi, tuleks olla ettevaatlik teoreetiliselt

suurema ülitundlikkusriski tõttu pärast ravi katkestamist.

Aldurazyme’i manustamisel või ravi jätkamisel pärast pikemat pausi soovitatakse anda patsientidele

antihistamiine ja/või antipüreetikume umbes 60 minutit enne infusiooni alustamist, mis minimeerib

IAR-ide võimalikku teket. Kliiniliste näidustuste korral tuleb kaaluda kõigepealt eelravi ja alles pärast

seda Aldurazyme’i manustamist.

Nõrkade või mõõdukate IAR-ide korral tuleb kaaluda antihistamiini ja paratsetamooli/ibuprofeeni ravi

ja/või infusioonikiiruse vähendamist poole võrra.

Üksiku raske IAR-i korral tuleb infusioon peatada kuni sümptomite kadumiseni ning kaaluda tuleks

antihistamiini ja paratsetamooli/ibuprofeeni ravi. Infusiooni võib uuesti alustada, kui vähendada

infusioonikiirust ½ - ¼-ni, võrreldes infusiooni kiirusega reaktsiooni tekkimise ajal.

Konstateerides korduvalt ravimi manustamisega seotud mõõduka tugevusega reaktsioone või üht

rasket IAR-i, tuleb kaaluda eelravi (antihistamiinid ja paratsetamool/ibuprofeen ja/või

kortikosteroidid), samuti infusioonikiiruse vähendamist ½ - ¼-ni, võrreldes infusiooni kiirusega

eelmise reaktsiooni tekkimise ajal.

4

Nagu paljude intravenoossete valgutoodete puhul võivad ka siin tekkida ägedad allergilised

ülitundlikkusreaktsioonid.

Kui sellised reaktsioonid tekivad, soovitatakse Aldurazyme’i manustamine viivitamatult katkestada ja

alustada asjakohase raviga, järgides kehtivaid erakorralise ravi juhiseid.

Hädaabi juhtude ravimisel tuleb silmas pidada kaasaegseid meditsiinistandardeid.

See ravim sisaldab naatriumi ja seda manustatakse 0,9% naatriumkloriidi veenisisese lahusega (vt lõik

6.6). Seda tuleb arvesse võtta piiratud naatriumisisaldusega dieedil olevatel patsientidel.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud. Laronidaas ei anna oma metabolismi tõttu tõenäoliselt tsütokroom P450

vahendatud ravimite koostoimeid.

Aldurazyme’i ei tohiks manustada koos klorokviini või prokaiiniga laronidaasi rakusisese transpordi

häirumise riski tõttu.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Aldurazyme’i kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed ei näita otsest või

kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule

(vt lõik 5.3). Võimalik risk inimestele pole teada. Seega ei tohi Aldurazyme’i kasutada raseduse ajal,

kui see ei ole hädavajalik.

Laronidaas võib erituda rinnapiima. Kuna pole andmeid toimete kohta vastsündinutele, kes saavad

laronidaasi rinnapiima kaudu, siis soovitatakse rinnaga toitmine Aldurazyme’i kasutamise ajal

lõpetada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8 Kõrvaltoimed

Enamik kliinilistes uuringutes ravimiga seotud kõrvaltoimeid klassifitseeriti kui infusiooniga seotud

reaktsioonid (IAR-id), mida III faasi kliinilises uuringus esines 53% patsientidest (raviti kuni 4 aastat)

ning alla 5-aastaste uuringus 35% patsientidest (raviti kuni 1 aasta). Mõned IAR-id olid tõsised. Aja

jooksul reaktsioonide arv langes. Kõige sagedamad kõrvaltoimed olid peavalu, iiveldus, kõhuvalu,

lööve, artralgia, sealjavalu, valu jäsemetes, nahaõhetus, palavik, infusioonikoha reaktsioonid, vererõhu

tõus, hapnikusaturatsiooni langus, tahhükardia ja külmavärinad.

Aldurazyme’i kasutamisega seotud kõrvaltoimed, millest teatati 3. faasi uuringus ning selle jätkuuuringus,

kokku 45 patsiendiga vanuses 5-aastat ja vanemad, keda raviti kuni 4 aastat, on toodud

allolevas tabelis, kasutades järgmisi sageduskategooriaid: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni

<1/10). Arvestades väikest patsientide arvu, on ühel patsiendil kirjeldatud kõrvaltoime klassifitseeritud

sagedana.

5

MedDRA

organsüsteemi klass

MedDRA

eelistatud mõiste

Sagedus

Uuringud kehatemperatuuri tõus,

hapnikusaturatsiooni langus sage

Südame häired Tahhükardia sage

Närvisüsteemi häired Peavalu väga sage

paresteesia, pearinglus sage

Respiratoorsed, rindkere ja

mediastiinumi haired respiratoorne distress, düspnoe, köha sage

Seedetrakti häired iiveldus, kõhuvalu väga sage

oksendamine, diarröa sage

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Lööve väga sage

angioneurootiline turse, näo paistetus,

urtikaaria, sügelemine, külm higi,

alopeetsia, hüperhidroos

sage

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

artropaatia, artralgia, seljavalu, valu

jäjäsemetes väga sage

muskuloskeletaalne valu sage

Vaskulaarsed häired

Nahaõhetus väga sage

hüpotensioon, kahvatus, perifeerne

jahedus sage

Üldised häired ja manustamiskoha

reaktsioonid

palavik, infusiooniga seotud reaktsioonid väga sage

külmavärinad, kuumatunne, külmatunne,

väsimus, gripisarnane haigus sage

Immuunsüsteemi haired anafülaktiline reaktsioon sage

Psühhiaatrilised häired Rahutus sage

Ühel patsiendil, kellel oli eelnevalt probleeme hingamisteedega, tekkis tõsine reaktsioon kolm tundi

pärast infusiooni alustamist (62. ravinädalal) urtikaaria ja hingamisteede obstruktsioonina, mille tõttu

oli vajalik trahheostoomia. Sellel patsiendil esinesid IgE antikehad.

Infusiooniga seotud reaktsioonide turustamisjärgne kogemus sisaldab teateid püreksia, külmavärinate,

oksendamise, tahhüpnoe, erüteemi ja tsüanoosi kohta, mille hulgas mõned reaktsioonid olid tõsised.

Lisaks esines mõnedel eelneva raske MPS I-ga seotud ülemiste hingamisteede ja pulmonaarse

haaratusega patsientidel raskeid reaktsioone, sh bronhospasme, hingamispeetust ja näoturset (vt lõik

4.4).

Teatatud on ekstravasatsioonist Aldurazyme’iga ravitud patsientidel.

Lapsed

Kõrvaltoimed, mida kirjeldati Aldurazyme’i II faasi uuringusse kaasatud kokku 20 alla 5aastasel

patsiendil, kellel oli peamiselt haiguse raske fenotüüp ning keda raviti kuni 12 kuu jooksul, on

järgnevalt loetletud. Kõik kõrvaltoimed olid kerge kuni mõõduka raskusega.

MedDRA

organsüsteemi klass

MedDRA

eelistatud mõiste Sagedus

Uuringud vererõhu tõus Väga sage

hapnikusaturatsiooni langus Väga sage

Südame häired Tahhükardia Väga sage

Üldised häired ja manustamiskoha

reaktsioonid

Palavik Väga sage

Külmavärinad Väga sage

4. faasi uuringus määrati 33 MPS1-ga patsiendile üks neljast manustamisskeemist: 100 Ü/kg i.v. üks

kord nädalas (soovitatav annus), 200 Ü/kg i.v. üks kord nädalas, 200 Ü/kg i.v. üks kord kahe nädala

6

jooksul või 300 Ü/kg i.v. üks kord kahe nädala jooksul. Soovitatava annuse rühmas oli patsientidel

kõige vähem kõrvaltoimeid ja infusiooniga seotud reaktsioone. Infusiooniga seotud reaktsioonid olid

tüübilt sarnased teistes kliinilistes uuringutes täheldatutele.

Immunogeensus

Peaaegu kõigil patsientidel tekkisid IgG antikehad laronidaasile. Enamikul patsientidel tekkis

serokonversioon 3 kuu jooksul alates ravi algusest, kuigi alla 5aastastel raskema fenotüübiga

patsientidel tekkis serokonversioon juba valdavalt 1 kuu jooksul (keskmine oli 26 päeva vs 45 päeva

5aastastel ja vanematel patsientidel). III faasi uuringu lõpuks (või uuringust enneaegse katkestamise

ajal) ei olnud antikehad radioimmuunpretspitatsiooni testiga (RIP) tuvastatavad 13 patsiendil 45st,

sealhulgas 3 patsiendil, kellel ei olnud kunagi serokonversiooni tekkinud. Patsientidel, kellel antikehad

puudusid või esinesid madalas kontsentratsioonis, kirjeldati stabiilset uriini GAG taseme langust,

samas kui kõrge antikehade tiitriga patsientidel oli uriini GAG sisalduse vähenemine muutlik. Selle

tähelepaneku kliiniline olulisus ei ole teada, sest püsiv korrelatsioon IgG antikehade taseme ja

kliinilise tõhususe tulemusnäitajate vahel puudub.

Lisaks uuriti II ja III faasi uuringutes veel 60 patsienti in vitro neutraliseerivate toimete suhtes. Neljal

patsiendil (kolm III faasi uuringu ja üks II faasi uuringu patsienti) kirjeldati marginaalset kuni nõrka

laronidaasi ensümaatilise aktiivsuse in vitro pärssimist, mis ei mõjutanud kliinilist efektiivsust ja/või

GAG vähenemist uriinis.

Näib, et infusiooniga seotud reaktsioonide teke ei olnud seotud antikehade olemasoluga, kuigi

infusiooniga seotud reaktsioonide algus langes tavaliselt kokku IgG antikehade tekkega. IgE

antikehade olemasolu ei ole uuritud.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamisest ei ole teatatud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Ensüümid.

ATC-kood: A16AB05.

Mukopolüsahhariidide ladestushäireid põhjustab spetsiifilise lüsosomaalse ensüümi vähesus, mida on

vaja glükosaminoglükaanide (GAG) katabolismiks. MPS I on heterogeenne ja mitut süsteemi haarav

häire, mida iseloomustab α-L-iduronidaasi puudus. α-L-iduronidaas on lüsosomaalne hüdrolaas, mis

katalüüsib dermataansulfaadi ja heparaansulfaadi terminaalsete α-L-iduroniidjääkide hüdrolüüsi.

Vähenenud või puuduv α-L-iduronidaasi aktiivsus põhjustab GAG-ide, dermataansulfaadi ja

heparaansulfaadi kuhjumist paljudes rakutüüpides ja kudedes.

Ensüümasendusravi põhiprintsiip on taastada ensümaatilise aktiivsuse tase, mis on küllaldane

kuhjunud substraatide hüdrolüüsimiseks, samuti edasise kuhjumise vältimiseks. Intravenoosse

infusiooni järgselt eemaldatakse laronidaas kiiresti vereringest ja viiakse rakkude lüsosoomidesse,

tõenäoliselt mannoos-6 fosfaadi retseptorite abil.

Puhastatud laronidaas on glükoproteiin molekulkaaluga umbes 83 kD. Laronidaas koosneb 628

aminohappest pärast N-terminaali lõhustumist. Molekul sisaldab 6 N-seotud oligosahhariidide

modifikatsioonikohta.

Aldurazyme’i tõhususe ja ohutuse hindamiseks viidi läbi kolm kliinilist uuringut. Üks kliiniline uuring

pööras tähelepanu peamiselt Aldurazyme’i toimete hindamisele MPS I süsteemsetele ilmingutele,

näiteks halvale vastupidavusele, restriktiivsele kopsuhaigusele, ülemiste hingamisteede

obstruktsioonile, liigeste vähenenud liikumisulatusele, hepatomegaaliale ja nägemiskahjustusele. Üks

7

uuring hindas peamiselt Aldurazyme’i ohutust ja farmakokineetikat alla 5aastastel patsientidel, kuid

uuringusse oli kaasatud ka mõnede efektiivsuse näitajate mõõtmine. Kolmas uuring viidi läbi

Aldurazyme’i erinevate annustamisskeemide farmakodünaamika ja ohutuse hindamiseks.

Seniajani pole saadud kliinilisi andmeid, mis annaksid tunnistust ravimi toimest haiguse

neuroloogilistele avaldustele.

Aldurazyme’i ohutust ja efektiivsust hinnati randomiseeritud, topeltpimedas, platseebo-kontrollitud, 3.

faasi uuringus, kus osales 45 patsienti vanuses 6 kuni 43 aastat. Kuigi uuringusse kaasati erinevate

haigsunähtudega haigeid, kuulus suurem osa patsientidest vahepealsesse fenotüüpi ja ainult üks

patsient esindas rasket fenotüüpi. Kaasati patsiendid, kelle forsseeritud vitaalkapatsiteet (FVC) oli alla

80% eeldatust, kes olid võimelised seisma 6 minutit ning käima 5 meetrit.

Patsientidele anti kord nädalas 26 nädala jooksul kas 100 Ü/kg Aldurazyme’i või platseebot.

Esmasteks tulemusnäitajateks olid muutused eeldatud normaalse FVC protsendis ning läbitud vahemaa

pikkuses 6-minutilise käimistesti (6M KT) ajal. Seejärel kaasati kõik patsiendid avatud jätkuuuringusse,

kus nad said veel 3,5 aasta (182 nädala) jooksul iga nädal 100 Ü/kg Aldurazyme’i.

Pärast 26-nädalast ravi paranesid Aldurazyme’iga ravitud patsientide kopsufunktsiooni näitajad ja

kõndimisvõime platseeborühmaga võrreldes nii, nagu näidatud allpool.

3. faas, 26-nädalane ravi võrreldes

platseeboga

p-väärtus Usaldatavuse vahemik

(95%)

Eeldatav FVC

protsent

(protsendipunkt)

Keskmine 5,6 -

Mediaan 3,0 0,009 0,9…8,6

6MWT

(meetrid)

Keskmine 38,1 -

Mediaan 38,5 0,066 -2,0…79,0

Selles avatud jätku-uuringus kirjeldati nende toimete paranemist ja/või püsimist kuni 208 nädala

jooksul Aldurazyme'i/Aldurazyme'i rühmas ja 182 nädalat platseebo-/Aldurazyme'i rühmas, nagu

näidatud alltoodud tabelis.

Aldurazyme/Aldurazyme Platseebo/Aldurazyme

208. nädalal 182. nädalal

Keskmine muutus ravieelse

baasväärtusega võrreldes

Eeldatava FVC protsent (%)1 - 1,2 - 3,3

6M KT (meetrid) + 39,2 + 19,4

Apnoe/hüpnoe indeks (AHI) - 4,0 - 4,8

Õlaliigese painutuse liikumisulatus (kraadid) + 13,1 + 18,3

CHAQ/HAQ puude indeks 2 - 0,43 - 0,26

1Eeldatava FVC protsendi vähenemine ei ole nimetatud ajaperioodi vältel kliiniliselt oluline.

Absoluutne kopsumaht kasvas pidevalt kooskõlas kasvavate laste pikkuse muutumisega.

2 Mõlema rühma väärtused ületasid minimaalse kliiniliselt olulise erinevuse läve (-0,24).

26 patsiendist ravieelse normist erineva maksa suurusega saavutas 22 (85%) normaalse maksa suuruse

uuringu lõpuks. GAG eritumine uriiniga (μg/mg kreatiniini kohta) vähenes esimese 4 nädala jooksul,

püsides kogu ülejäänud uuringu vältel. Uriini GAG tase vähenes platseebo/Aldurazyme rühmas

77%ja Aldurazyme/Aldurazyme, rühmas 66%. Kolmandik patsientidest (15 45-st) saavutas uuringu

lõpuks normaalse uriini GAG taseme.

Arvestamaks haiguse manifestatsiooni heterogeensusega patsienditi, kasutati kombineeritud

tulemusnäitajat, mis summeeris viie efektiivsusnäitaja kliiniliselt olulised muutused (eeldatava FVC

protsent, 6M KT pikkus, õlaliigese painutuse liikumisulatus, AHI ja nägemisteravus). Paranemine

8

ilmnes 26 patsiendil (58%), muutuste puudumine 10 patsiendil (22%) ja halvenemine 9 patsiendil

(20%).

Viidi läbi II faasi avatud disainiga üheaastase kestusega uuring, milles peamiselt hinnati Aldurazyme’i

ohutust ja farmakokineetikat uuringu kaasamise hetkel alla 5aastastel lastel (16 patsiendil oli raske

fenotüüp ja 4 vahepealne fenotüüp). Patsientidele plaaniti kokku 52 nädala jooksul iga nädal

manustada Aldurazyme’i 100 ühikut/kg kohta. Neljal patsiendil suurendati annust kuni 200 Ü/kg

viimase 26 nädala jooksul, sest 22. nädalal oli neil kõrgenenud uriini GAG tase.

Uuringus osales lõpuni 18 patsienti. Aludrazyme'i taluti mõlema annuse juures hästi. Keskmine uriini

GAG tase langes 13. nädalaks 50% ja uuringu lõpuks 61%. Uuringu lõpus oli maksa suurus

vähenenud kõigil patsientidel ning 50% (9/18) oli maks normaalse suurusega. Vasaku vatsakese kerge

hüpertroofiaga patsientide osakaal langes 53%-lt (10/19) 17%-ni (3/18) ja vasaku vatsakese keskmine

kehapindalale normaliseeritud mass langes 0.9 Z-skoori (n=17). Mitmel patsiendil esines pikkuskasvu

(n=7) ja kaaluiibe (n=3) ealise Z-skoori suurenemine. Raske fenotüübiga nooremate (<2,5 aastat) laste

ja kõigi 4 keskmise fenotüübiga lapse vaimse arengu kiirus oli normaalne, samas kui raske

fenotüübiga vanematel patsientidel oli kognitiivsete funktsioonide paranemine piiratud või puudus.

4. faasi uuring viidi läbi hindamaks Aldurazyme'i erinevate annustamisskeemide farmakodünaamilist

toimet uriini GAG tasemele, maksa suurusele ja 6MWT tasemele. Selles 26-nädalases avatud uuringus

manustati 33 MPS1-ga patsiendile Aldurazyme’i, kasutades üht manustamisskeemi neljast: 100 Ü/kg

i.v. üks kord nädalas (soovitatav annus), 200 Ü/kg i.v. üks kord nädalas, 200 Ü/kg i.v. üks kord kahe

nädala jooksul või 300 Ü/kg i.v. üks kord kahe nädala jooksul. Soovitatavat annust ületavate annuste

korral selget eelist ei ilmnenud. Annustamisskeem 200 Ü/kg i.v. üks kord iga kahe nädala järel võib

olla sobiv alternatiiv neile patsientidele, kellel on probleeme ravimi iganädalase manustamisega. Siiski

puudub tõestusmaterjal, et nende kahe annustamisskeemi pikaajaline kliiniline tõhusus on võrdne.

Ravimpreparaat on saanud müügiloa erandlikel asjaoludel.

See tähendab, et harvaesineva haiguse tõttu ei ole olnud võimalik saada täielikku informatsiooni

ravimpreparaadi kohta.

Euroopa Ravimiamet (EMEA) vaatab igal aastal üle ravimi kohta saadud uue informatsiooni ning

vajadusel ravimi omaduste kokkuvõtet uuendatakse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pärast laronidaasi intravenoosset manustamist infusiooniajaga 240 minutit ning kasutades annust 100

Ü/kg kehakaalu kohta, mõõdeti farmakokineetilisi omadusi 1., 12. ja 26. nädalal.

Parameeter Infusioon 1

Keskmine ± SD

Infusioon 12

Keskmine ± SD

Infusioon 26

Keskmine ± SD

Cmax (U/ml) 0,197 ± 0,052 0,210 ± 0,079 0,302 ± 0,089

AUC∞ (h•U/ml) 0,930 ± 0,214 0,913 ± 0,445 1,191 ± 0,451

CL (ml/min/kg) 1,96 ± 0,495 2,31 ± 1,13 1,68 ± 0,763

Vz (l/kg) 0,604 ± 0,172 0,307 ± 0,143 0,239 ± 0,128

Vss (l/kg) 0,440 ± 0,125 0,252 ± 0,079 0,217 ± 0,081

t1/2 (h) 3,61 ± 0,894 2,02 ± 1,26 1,94 ± 1,09

Cmax näitas aja jooksul suurenemist. Jaotusruumala vähenes pideva ravi korral, mis võib olla seotud

antikehade moodustumisega ja/või maksa mahu vähenemisega. Farmakokineetiline profiil oli alla

5aastastel lastel sarnane vanemate ja vähem kahjustatud patsientide profiiliga.

Laronidaas on valk ja tema metaboolne lõhustumine toimub eeldatavasti peptiidsidemete hüdrolüüsi

kaudu. Järelikult ei tohiks nõrgenenud maksafunktsioon kliiniliselt oluliselt mõjutada laronidaasi

farmakokineetikat. Laronidaasi ranaalset eliminatsiooni peetakse eliminatsiooni vähemtähtsaks

kõrvalteeks (vt lõik 4.2).

9

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, üksikannuse toksilisuse, korduvannuse toksilisuse ja

reproduktsioonitoksilisuse tavapärased mittekliinilised uuringud ei viita ravimi võimalikule

kahjulikule toimele inimesel. Genotoksilisust ja kartsinogeensust ei ole oodata.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkloriid

Naatriummonofosfaat-monohüdraat

Naatriumdifosfaat-heptahüdraat

Polüsorbaat 80

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada, välja arvatud

nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaalid:

3 aastat.

Lahjendatud lahus:

Mikrobioloogilisest aspektist lähtudes tuleks ravimit tarvitada kohe. Juhul kui lahust kohe ei tarvitata,

on lubatud säilitusaeg kuni 24 tundi temperatuuril 2...8 °C tingimusel, et lahuse valmistamine toimus

kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C).

Lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

5 ml lahuse kontsentraat on I tüübi klaasist viaalides. Kinnitus koosneb silikooniga kaetud

klorobutüülkummist sulgurist ja plastotsaga (polüpropüleen) alumiiniumkorgist.

Pakendi suurused: 1, 10 ja 25 viaali pakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kõik Aldurazyme’i viaalid on mõeldud ühekordseks kasutamiseks. Infusioonilahuse kontsentraat tuleb

9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahusega aseptiliselt lahjendada infusioonilahuseks. Aldurazyme’i

lahust soovitatakse manustada patsientidele infusioonikomplekti abil, mis sisaldab 0,2 μm filtrit.

Ettevalmistus Aldurazyme’i infusiooniks (kasutada aseptilist tehnikat)

• Määrake individuaalselt, patsiendi kehakaalust lähtudes, lahjendamiseks vajalike viaalide arv.

Võtke vajaminevad viaalid 20 minutit enne manustamist külmikust, et nad saavutaksid

toatemperatuuri (alla 30°C).

10

• Enne lahjendamist kontrollige visuaalselt igas viaalis olevat lahust lahustumatute osakeste ja

värvuse suhtes. Lahus ei tohi sisaldada silmaga nähtavaid osakesi ning selle värvus peab olema

selgest kuni kergelt küütlevani ja värvitust kuni helekollaseni. Ärge kasutage lahustumata

osakeste ja värvimuutusega viaale.

• Määrake individuaalselt, patsiendi kehakaalust lähtudes, naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%)

infusioonilahuse maht (100 ml, kui kehakaal on 20 kg või alla selle; 250 ml, kui kehakaal on üle

20 kg).

• Eemaldage infusioonikotist 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahust koguses, mis võrdub lisatava

Aldurazyme’i kogumahuga.

• Tõmmake Aldurazyme’i viaalidest välja vajalik kogus ravimit ja viige see kokku.

• Lisage kokkuviidud Aldurazyme naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) infusioonilahusele.

• Segage infusioonilahust ettevaatlikult.

• Enne kasutamist kontrollige, et lahus ei sisalda lahustumatuid osakesi. Kasutada tohib ainult

selget ja värvitut lahust, mis ei sisalda nähtavaid aineosakesi.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, HOLLAND.

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/03/253/001-003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 10/06/2003

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 10/06/2008

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMEA) kodulehel