Aclasta

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Aclasta 5 mg infusioonilahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga pudel 100 ml lahusega sisaldab 5 mg zoledroonhapet (monohüdraadina).

Iga ml lahust sisaldab 0,05 mg zoledroonhapet, mis vastab 0,0533 mg zoledroonhappe monohüdraadile.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahus

Selge ja värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Osteoporoosi ravi

postmenopausis naistel

meestel suurenenud riskiga luumurdude tekke korral, sh madalast asendist kukkumise tagajärjel tekkinud reieluu proksimaalse osa murru korral.

Süsteemse pikaajalise glükokortikoidraviga seotud osteoporoosi ravi

postmenopausis naistel

meestel

kellel on suurenenud luumurdude tekke risk.

Paget’i luutõve ravi täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Osteoporoosi raviks postmenopausis naistel, osteoporoosi raviks meestel ja süsteemsest pikaajalisest glükokortikoidravist põhjustatud osteoporoosi raviks on soovitatav annus üks 5 mg Aclasta intravenoosne infusioon manustatuna üks kord aastas.

Optimaalne bisfosfonaatravi kestus osteoporoosi korral ei ole määratud. Ravi jätkamise vajadust tuleb taashinnata perioodiliselt kaaludes võimalikke Aclasta riske ja kasu individuaalsetele patsientidele, eriti viie või enama kasutusaasta järel.

Hiljutise seisvast või madalamast asendist kukkumise tagajärjel tekkinud reieluu proksimaalse osa murruga patsientidele on soovitatav manustada Aclasta-infusiooni kaks või enam nädalat pärast reieluu proksimaalse osa murru paranemist (vt lõik 5.1).

Paget’i luutõve raviks võib Aclasta’t välja kirjutada vaid arst, kellel on Paget’i luutõve ravi kogemused. Soovitatav annus on üks 5 mg Aclasta intravenoosne infusioon.

Paget’i tõve korduv ravi: puuduvad andmed spetsiifilise korduvravi kohta. Pärast Paget’i tõve ühekordset ravikuuri Aclasta’ga on ravivastuse saavutanud patsientidel täheldatud pikaaegset remissiooni. Samas võib kaaluda korduvat ravi Aclastaga patsientidel, kellel on tekkinud retsidiiv, tuginedes alkaalse fosfataasi aktiivsuse tõusule seerumis, patsientidel, kellel ei ole saavutatud

seerumi alkaalse fosfataasi normaliseerumist, või sümptomaatilistel patsientidel vastavalt meditsiinipraktikale (vt lõik 5.1).

Patsiendid peavad olema enne Aclasta manustamist piisavalt hüdreeritud. See on eriti oluline eakate ja diureetilist ravi saavate patsientide puhul.

Aclasta-ravi ajal on soovitatav kasutada piisavas koguses kaltsiumi ja vitamiin D preparaate. Lisaks on Paget’i tõvega haigetele oluline manustada kaltsiumi (annuses, mis vastab vähemalt 500 mg kaltsiumile kaks korda päevas), vähemalt 10 päeva jooksul pärast Aclasta-ravi algust (vt lõik 4.4).

Hiljutise seisvast või madalamast asendist kukkumise tagajärjel tekkinud reieluu proksimaalse osa murruga patsientidele on soovitatav enne esimest Aclasta-infusiooni manustada löökannus 50000 kuni 125000 RÜ D-vitamiini kas suukaudselt või intramuskulaarselt.

Kolme päeva jooksul pärast Aclasta manustamist tekkivaid annustamisjärgseid sümptome saab vähendada, kui manustada paratsetamooli või ibuprofeeni pärast Aclasta manustamist.

Neerupuudulikkusega patsiendid

Aclasta’t ei tohi kasutada patsiendid, kelle kreatiniini kliirens on <35 ml/min (vt lõik 4.4).

Annuse kohaldamine ei ole vajalik patsientidel kreatiniini kliirensiga ≥35 ml/min.

Maksakahjustusega patsiendid

Annuse kohaldamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Eakad patsiendid (≥65 aasta)

Annuse kohaldamine ei ole vajalik, sest ravimi biosaadavus, jaotumine ja eliminatsioon on eakatel ja noorematel patsientidel sarnane.

Lapsed

Aclasta ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 18 aasta vanustel noorukitel ei ole tõestatud.

Manustamisviis Intravenoosne.

Aclasta’t (5 mg 100 ml-s manustamisvalmis infusioonilahuses) manustatakse antud püsiva infusioonikiirusega ventileeritava infusioonisüsteemi kaudu. Infusiooni aeg ei tohi olla vähem kui 15 minutit. Aclasta infusiooni kohta vt informatsiooni lõigus 6.6.

4.3 Vastunäidustused

-Ülitundlikkus toimeaine, mõne bisfosfonaadi või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

-Hüpokaltseemiaga patsiendid (vt lõik 4.4).

-Rasedus ja rinnaga toitmine (vt lõik 4.6).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Aclasta manustamise järel on täheldatud neerufunktsiooni halvenemist (vt lõik 4.8), eriti neerufunktsiooni häire või teiste riskitegurite olemasolul, nagu näiteks kõrge iga, teiste nefrotoksiliste ravimite samaaegne kasutamine, samaaegne ravi diureetikumidega (vt lõik 4.5) või dehüdratsioon pärast Aclasta manustamist. Neerufunktsiooni halvenemist on patsientidel täheldatud ka pärast esimest manustamist. Harvadel juhtudel on olemasoleva neerufunktsiooni halvenemise või ülalkirjeldatud riskiteguritega patsientidel täheldatud dialüüsravi nõudnud või surmaga lõppenud neerupuudulikkust.

Renaalsete kõrvaltoimete tekkeriski minimeerimiseks tuleb järgida alljärgnevaid ettevaatusabinõusid:

Enne igat Aclasta annuse manustamist tuleb kontrollida kreatiniini kliirentsit.

Patsiendid, kelle kreatiini kliirens on <35 ml/min, ei tohi Aclastat kasutada (vt lõik 5.2).

Olemasoleva neerufunktsiooni häirega patsientidel võib mööduv vere kreatiniinisisalduse tõus olla suurem.

Vastava riskiga patsiendid tuleb kaaluda veres kreatiniinisisalduse jälgimise vajadust.

Aclasta samaaegsel kasutamisel koos teiste ravimitega, mis võivad halvendada neerufunktsiooni tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.5).

Patsiendid, eelkõige aga eakad ja diureetikume saavad patsiendid peavad olema enne Aclasta manustamist adekvaatselt hüdreeritud.

Aclasta ühekordne annus ei tohi ületada 5 mg ning infusiooni kestus peab olema vähemalt 15 minuti (vt lõik 4.2).

Varasem hüpokaltseemia peab enne Aclasta-ravi algust olema ravitud adekvaatse koguse kaltsiumi ja vitamiin D manustamisega (vt lõik 4.3). Ka teised mineraalainete metabolismi häired peavad olema efektiivselt ravitud (nt vähenenud paratüreoidne reserv, kaltsiumi intestinaalne malabsorptsioon). Arstid peavad kaaluma nende patsientide kliinilist jälgimist.

Paget’i luutõvele on iseloomulik luukoe kiirenenud ainevahetus. Zoledroonhappe luukoe ainevahetust mõjutava toime kiire alguse tõttu võib esineda mööduvat, mõnikord sümptomaatilist hüpokaltseemiat, seda eriti esimese kümne päeva jooksul pärast Aclasta infusiooni (vt. lõik 4.8).

Aclasta-ravi ajal on soovitatav võtta piisavas koguses kaltsiumi ja vitamiin D preparaate. Lisaks on Paget’i tõvega haigetele oluline täiendav kaltsiumi manustamine (annuses, mis vastab vähemalt 500 mg kaltsiumile kaks korda päevas), vähemalt 10 päeva jooksul pärast Aclasta-ravi algust (vt. lõik 4.2). Patsiente tuleb informeerida hüpokaltseemia sümptomitest ning neile tuleb tagada adekvaatne monitooring riskiperioodi jooksul. Paget’i tõvega haigetel on soovitav enne Aclasta infusiooni mõõta seerumi kaltsiumisisaldust.

Harva on teatatud bisfosfonaate, sealhulgas Aclasta’t saavatel patsientidel tugevast ja mõnikord halvavast luu-, liiges- ja/või lihasvalust (vt lõik 4.8).

Aclasta sisaldab sama toimeainet nagu Zometa (zoledroonhape), mida kasutatakse onkoloogilistel näidustustel ja patsiente, keda ravitakse Zometa’ga ei tohi ravida Aclasta’ga.

Lõualuu osteonekroos

Bisfosfonaate, sealhulgas zoledroonhapet sisaldava raviskeemiga ravitud vähihaigetel on teatatud lõualuu osteonekroosi juhtudest. Paljud neist patsientidest said kemoteraapiat ja kortikosteroide. Enamik juhtudest on seotud dentaalsete protseduuridega, nagu näiteks hambaekstraktsioon. Paljudel on olnud paikse infektsiooni tunnuseid, kaasa arvatud osteomüeliit. Kaasnevate riskifaktoritega (nt kasvajad, kemoteraapia, kortikosteroidid, puudulik suuhügieen) patsientidel tuleb enne bisfosfonaatidega ravi alustamist teostada hammaste ülevaatus ja asjakohane preventiivne hambaravi. Edasise ravi ajal peaksid need patsiendid võimalusel hoiduma invasiivsetest dentaalsetest protseduuridest. Bisfosfonaatidega ravi ajal tekkinud lõualuu osteonekroosi korral võib dentaalkirurgia halvendada patsiendi seisundit. Ei ole teada, kas bisfosfonaatravi katkestamine vähendab lõualuu osteonekroosi tekkeriski patsientidel, kes vajavad dentaalseid protseduure. Igal konkreetsel juhul peab raviarst hindama võimalikku kasu/riski suhet ning lähtudes sellest kavandama edasise tegevuse.

Reieluu atüüpilised murrud

Peamiselt pikaajaliselt osteoporoosi raviks bisfosfonaatravi saavatel patsientidel on teatatud atüüpilistest reieluu subtrohhanteersetest ja diafüüsi murdudest. Need risti- või lühikesed põikimurrud võivad tekkida reieluu igas osas – vahetult allpool väikest pöörlit kuni ülalpool põndaülist laienemist. Need murrud tekivad mittetraumaatilistena või pärast minimaalset traumat ning mõned patsiendid kogevad enne täieliku reieluumurru teket nädalaid või kuid kestvat valu reies või kubemes, millega sageli kaasnevad pingemurru kuvatavad tunnused. Murrud on sageli kahepoolsed, mistõttu tuleb reieluu keskosa murruga bisfosfonaatravi saavatel patsientidel uurida ka vastaspoolset reieluud. Teatatud on ka selliste murdude halvast paranemisest. Patsientidel, kellel kahtlustatakse atüüpilist reieluumurdu, tuleb patsiendi seisundi ja individuaalse kasu-riski hindamise järel kaaluda bisfosfonaatravi lõpetamist.

Bisfosfonaatravi ajal tuleb patsiente nõustada, et nad teataksid igasugusest valust reie, puusa või kubeme piirkonnas ja igal nimetatud sümptomitega patsiendil tuleb hinnata võimaliku atüüpilise reieluumurru esinemist.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Uuringuid koostoimete kohta teiste ravimitega ei ole läbi viidud. Zoledroonhape ei metaboliseeru süsteemselt ega mõjuta inimese tsütokroom P450 ensüüme in vitro (vt lõik 5.2). Zoledroonhape ei seondu kuigi suurel määral plasmavalkudega (seondub ligikaudu 43-55%) ja seetõttu on koostoimed suure valgusiduvusega ravimite väljatõrjumise tasemel ebatõenäolised.

Zoledroonhape elimineeritakse organismist renaalse ekskretsiooni teel. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik Aclasta samaaegsel manustatakse koos ravimitega, mis võivad oluliselt halvendada neerufunktsiooni (näiteks aminoglükosiidid või diureetikumid, mis võivad põhjustada dehüdratatsiooni) (vt lõik 4.4).

Neerufunktsiooni halvenemisega patsientidel võib samaaegsel kasutamisel suureneda peamiselt renaalsel teel eritatavate ravimite süsteemne ekspositsioon.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Zoledroonhappe kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed zoledroonhappega on näidanud reproduktsioonitoksilisi toimeid, sealhulgas väärarengud (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Imetamine

Ei ole teada kas zoledroonhape eritub inimese rinnapiima. Aclasta on vastunäidustatud (vt lõik 4.3) raseduse ja rinnaga toitmise ajal.

Rasestuda võivad naised

Aclasta’t ei soovitata fertiilses eas naistele.

Fertiilsus

Zoledroonhappe potentsiaali tekitada kõrvaltoimeid fertiilsusele hinnati rottidel vanem- ja F1-põlvkonnas. Tõenäoliselt ühendi poolt esile kutsutud skeletikaltsiumi mobiliseerimise pärssimisega seotult leiti tulemusena liigselt väljendunud farmakoloogiline toime, mis põhjustas bisfosfonaatide klassile omaselt sünnituseelse ja –järgse perioodi hüpokaltseemiat, düstookiat ja uuringu ennetähtaegse lõpetamise. Seega takistasid need tulemused Aclasta kindlalt fertiilsusele avaldatava toime lõplikku selgitamist inimestel.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kõrvaltoimed, nagu pearinglus, võivad mõjutada autojuhtimise või masinatega töötamise võimet, kuigi Aclasta vastava toime kohta ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8 Kõrvaltoimed

Keskmine patsientide protsent, kellel esinesid kõrvaltoimed, oli peale esimest teist ja kolmandat infusiooni vastavalt 44,7%, 16,7% ja 10,2%. Individuaalsete kõrvaltoimete sagedus peale esimest infusiooni oli: palavik (17,1%), müalgia (7,8%), gripilaadsed sümptomid (6,7%), artralgia (4,8%) ja peavalu (5,1%). Nende nähtude esinemine vähenes märkimisväärselt edasiste Aclasta kord aastas manustatavate annustega. Enamik nendest esinesid esimese kolme päeva jooksul peale Aclasta manustamist. Enamik nendest olid kerged kuni mõõdukad ja lahenesid kolme päeva jooksul alates nähtude tekkest. Väiksemas uuringus, kus kasutati allpool kirjeldatud kõrvaltoimete profülaktikat, oli patsientide suhtarv, kellel esinesid kõrvaltoimed, väiksem (pärast esimest, teist ja kolmandat infusiooni vastavalt 19,5%, 10,4% ja 10,7%).

Kolme päeva jooksul pärast Aclasta manustamist tekkivaid kõrvaltoimeid saab vajaduse korral vähendada, kui manustada paratsetamooli või ibuprofeeni pärast Aclasta manustamist (vt. lõik 4.2).

HORIZON’is – Pöördelise tähtsusega luumurru uuring [Pivotal Fracture Trial (PFT) (vt lõik 5.1) oli keskmine kodade fibrillatsiooni esinemine Aclasta't ja platseebot saavatel patsientidel vastavalt 2,5% (96 3862-st) ja 1,9% (75 3852-st). Tõsise kõrvaltoimena esineva kodade fibrillatsiooni sagedus tõusis Aclasta’t saavatel patsientidel (1,3%) (51 3862-st) võrreldes platseebot saavate patsientidega (0,6%) (22 3852-st). Kodade fibrillatsiooni esinemissageduse suurenemise mehhanism on teadmata. Osteoporoosi uuringutes [PFT, HORIZON – korduva luumurru uuring (Recurrence Fracture Trial, RFT)] oli kodade fibrillatsiooni esinemissagedus Aclasta’t saanutel (2,6%) ja platseebot saanutel (2,1%) sarnane. Tõsiste kodade fibrillatsiooni kõrvaltoimete

esinemissagedus oli Aclasta’t saanutel 1,3% ja platseebot saanutel 0,8%.

Tabelis 1 on kõrvaltoimed esitatud MedDRA-süsteemi organklasside ja esinemissageduse kategooriate järgi. Esinemissageduse kategooriad on esitatud järgmise konventsiooni kohaselt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1

Infektsioonid ja infestatsioonid

Aeg-ajalt

Gripp, nasofarüngiit

Vere ja lümfisüsteemihäired

Aeg-ajalt

Aneemia

Immuunsüsteemi häired

Teadmata**

Ülitundlikkusreaktsioonid, sh harva bronhokonstriktsioon, urtikaaria ja angioödeem ning väga harva anafülaktiline reaktsioon/šokk

Ainevahetus- ja toitumishäired

Sage

Hüpokaleemia*

Aeg-ajalt

Anoreksia, söögiisu vähenemine

Psühhiaatrilised häired

Aeg-ajalt

Insomnia

Närvisüsteemi häired

Sage

Peavalu, pearinglus

Aeg-ajalt

Letargia, paresteesia, unisus, treemor, sünkoop, düsgeusia

Silma kahjustused

Sage

Okulaarne hüpereemia

Aeg-ajalt

Konjunktiviit, silma valu

Harv

Uveiit, episkleriit, iriit

Teadmata**

Skleriit ja silmakoopa põletik

Kõrva ja labürindi kahjustused

Aeg-ajalt

Vertiigo

Südame häired

Sage

Kodade fibrillatsioon

Aeg-ajalt

Palpitatsioon

Vaskulaarsed häired

Aeg-ajalt

Hüpertensioon, õhetus

Teadmata**

Hüpotensioon (mõnedel olemasolevate riskifaktoritega patsientidel)

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Aeg-ajalt

Köha, düspnoe

Seedetrakti häired

Sage

Iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus

Aeg-ajalt

Düspepsia, ülakõhuvalu, kõhuvalu, gastroösofageaalne reflukshaigus, kõhukinnisus, suukuivus, ösofagiit, hambavalu, gastriit#

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Aeg-ajalt

Lööve, hüperhidroos, kihelus, erüteem

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage

Müalgia, artralgia, luuvalu, seljavalu, valu jäsemetes

Aeg-ajalt

Kaelavalu, lihas-skeleti jäikus, liigeste turse, lihasspasmid, õlavalu, lihas-skeleti rindkerevalu, lihas-skeletivalu, liigeste jäikus, artriit, lihasnõrkus

Harv

Atüüpilised reieluu subtrohhanteersed ja diafüüsi murrud† (bisfosfonaatide klassi kõrvaltoime)

Teadmata**

Lõualuu osteonekroos (vt lõik 4.4 ja 4.8 klassiefektid)

Neerude ja kuseteede häired

Aeg-ajalt

Vere kreatiniinisisalduse suurenemine, pollakisuuria, proteinuuria

Teadmata**

Neerupuudulikkus. Neerufunktsiooni häire ja teiste riskitegurite olemasolul, nagu näiteks kõrge iga, teiste nefrotoksiliste ravimite samaaegne kasutamine, samaaegne ravi diureetikumidega või dehüdratsioon pärast Aclasta manustamist (vt lõi 4.4 ja lõik 4.8 „Ravimiklassi kõrvaltoimed“), on harvadel juhtudel teatatud ka dialüüsravi nõudnud või surmaga lõppenud neerupuudulikkusest.

Väga sage

Palavik

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage

Gripisarnased sümptomid, külmavärinad, väsimus, asteenia, valu, halb enesetunne, infusioonikoha reaktsioon

Aeg-ajalt

Perifeerne ödeem, janu, akuutse faasi reaktsioon, mittekardiaalne rindkerevalu

Teadmata**

Dehüdratsiooni teke sekundaarselt annustamisjärgsetele sümptomitele, nagu palavik, oksendamine ja kõhulahtisus

Uuringud

Sage

C-reaktiivse valgu tõus

Aeg-ajalt

Hüpokaltseemia

# Patsientidel, kes manustasid samaaegselt glükokortikosteroide.

* Sage ainult Paget’i tõve puhul.

** Tugineb turustamisjärgsetel teadetel. Esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete põhjal.

† Teatatud turustamisjärgselt.

Ravimiklassi kõrvaltoimed:

Neerukahjustus

Zoledroonhapet on seostatud neerukahjustusega, mille tulemuseks on neerufunktsiooni halvenemine (nt seerumi kreatiniini taseme tõus) ning harvadel juhtudel äge neerupuudulikkus. Pärast zoledroonhappe manustamist on täheldatud neerukahjustust, eriti eelneva neerude väärtalitluse või täiendava riskifaktoriga patsientidel (nt kõrge eluiga, onkoloogilised kemoteraapiat saavad patsiendid, samaaegne ravi nefrotoksiliste ravimitega, samaaegne diureetiline ravi, raske dehüdratsioon jne), kellest enamik said 4 mg annuse iga 3-4 nädala järel, kuid seda on täheldatud patsientidel ka pärast ühekordset manustamist.

Osteoporoosi kliinilises uuringus olid muutused kreatiniini kliirensis (mõõdetuna kord aastas enne manustamist) ja neerupuudulikkuse ning –kahjustuse esinemissagedus võrreldavad nii Aclasta kui ka platseebo grupis kolme aasta jooksul. Mööduvat seerumi kreatiniini taseme tõusu esines 10 päeva jooksul 1,8% Aclasta’ga ravitud patsientidel versus 0,8% platseebot saanud patsientidel.

Hüpokaltseemia

Osteoporoosi kliinilises uuringus esines pärast Aclasta manustamist ligikaudu 0,2% patsientidel märgatavat seerumi kaltsiumisisalduse langust (vähem kui 1,87 mmol/l). Hüpokaltseemia sümptomaatilisi juhte ei täheldatud.

Paget’i tõve uuringutes esines sümptomaatilist hüpokaltseemiat ligikaudu 1% patsientidest, kellel kõigil see taandus.

Vastavalt laboratoorsetele analüüsidele esines mahukas kliinilises uuringus Aclasta’ga ravitud patsientide hulgas mööduvat asümptomaatilist kaltsiumitaseme langust alla normaalse taseme (vähem kui 2,10 mmol/l) 2,3% patsientidest võrreldes 21%-ga Aclasta’ga ravitud patsientidest Paget’i tõve uuringute puhul. Hüpokaltseemia sagedus oli palju väiksem peale järgnevaid infusioone.

Kõik Paget’i tõve, reieluu proksimaalse osa murrule järgnevate kliiniliste murdude ennetamise ja postmenopausaalse osteoporoosi uuringutes osalenud patsiendid said piisavalt vitamiin D ja kaltsiumi preparaate (vt ka lõik 4.2). Hiljutisele reieluu proksimaalse osa murrule järgnevate kliiniliste murdude ennetamise uuringus ei määratud D-vitamiini taset rutiinselt, kuid enamik patsiente sai enne Aclasta manustamist löökannuse D-vitamiini (vt lõik 4.2).

Paiksed reaktsioonid

Mahukas kliinilises uuringus teatati pärast zoledroonhappe manustamist paiksetest reaktsioonidest infusioonikohas (0,7%) nagu näiteks punetus, turse ja/või valu.

Lõualuu osteonekroos

Aeg-ajalt on bisfosfonaatidega, kaasa arvatud zoledroonhappega ravitud patsientidel, peamiselt vähihaigetel, teatatud osteonekroosi (peamiselt lõualuus) tekkest. Paljudel neist patsientidest on esinenud lokaalse infektsiooni tunnused, kaasa arvatud osteomüeliit ning enamik neist juhtudest on tekkinud vähihaigetel hambaekstraktsiooni või muude lõualuul teostatud kirurgiliste protseduuride järgselt. Lõualuu osteonekroosil on mitmeid hästi dokumenteeritud riskifaktoreid, nagu kasvajad, kaasnev ravi (nt kemoteraapia, radioteraapia, kortikosteroidid) ja kaasuvad 7

haigused (nt aneemia, koagulopaatiad, infektsioon, suuõõne haigused). Kuigi põhjuslikku seost pole leitud, tuleks nendel haigetel paraneminemisperioodi võimaliku pikenemise vältimiseks hoiduda dentaalkirurgiast (vt lõik 4.4). 7736 patsiendiga mahukas kliinilises uuringus teatati lõualuu osteonekroosist ühel Aclasta’ga ravitud patsiendil ja ühel platseeboga ravitud patsiendil. Mõlemad juhud lahenesid.

4.9 Üleannustamine

Kliinilised kogemused üleannustamise korral on limiteeritud. Soovitatust suurema annuse saanud patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Kui üleannustamise tagajärjel tekib kliiniliselt oluline hüpokaltseemia, võib saavutada taastumise suukaudse kaltsiumi ja/või kaltsiumglükonaadi intravenoosse infusiooni manustamisega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Ravimid luuhaiguste raviks, bisfosfonaadid, ATC-kood: M05BA08

Toimemehhanism

Zoledroonhape kuulub lämmastikku sisaldavate bisfosfonaatide gruppi ja toimib otseselt luukoesse. Ta on osteoklastide poolt põhjustatud luu resorptsiooni inhibiitor.

Farmakodünaamilised omadused

Bisfosfonaatide selektiivne toime luudele põhineb nende suurel afiinsusel mineraliseerunud luu suhtes.

Zoledroonhappe põhiline molekulaarne sihtmärk osteoklastides on ensüüm farnesüülpürofosfaadi süntaas. Zoledroonhappe pikk toime kestus on tingitud selle suurest afiinsusest farnesüülpürofosfaadi (FPP) süntaasi aktiivse seondumiskoha ja luu mineraalide suhtes.

Aclasta-ravi vähendas kiiresti luukoe ringlust kõrgenenud postmenopausaalselt tasemelt täheldatud madalaimale resorptsioonimarkerite tasemele 7. päeval ja formatsioonimarkerite tasemele 12 nädalal. Pärast seda stabiliseerusid luumarkerid menopausi eelsele tasemele. Luukoe ringluse progresseeruvat vähenemist korduval kord aastas manustamisel ei täheldatud.

Kliiniline efektiivsus postmenopausaalse osteoporoosi ravis (PFT)

Aclastat manustati 5 mg üks kord aastas 3. järjestikusel aastal ning selle efektiivsust ja ohutust on demonstreeritud postmenopausis naistel (7736 naist vanuses 65...89 aastat), kellel oli: reieluukaela luu mineraalne tihedus (LMT) T-skooriga ≤-1,5 ning vähemalt kaks kerget või üks keskmise raskusega olemasolev lülimurd; või reieluukaela LMT T-skoor ≤-2,5 olemasolevate lülimurdudega või ilma. 85% patsientidest polnud enne ravitud bisfosfonaadiga. Naised, kellel hinnati lülimurdude esinemissagedust, ei saanud samaaegset osteoporoosiravi, mis oli lubatud naistele, kes osalesid reieluu proksimaalse osa murdude ja kõigi kliiniliste luumurdude hindamisel. Samaaegne osteoporoosiravi hõlmas järgmisi ravimeid: kaltsitoniin, raloksifeen, tamoksifeen, hormoonasendusravi, tiboloon, kuid välistas teised bisfosfonaadid. Kõik naised said 1000 kuni 1500 mg puhast kaltsiumi ja 400 kuni 1200 RÜ D-vitamiini preparaate iga päev.

Toime morfomeetrilistele lülimurdudele

Aclasta vähendas oluliselt ühe või enama uue lülimurru esinemissagedust kolme aasta jooksul ning juba pärast üheaastast ravi (vt tabel 2).

Tabel 2 Kokkuvõte toimest lülimurdudele 12, 24 ja 36 kuu möödudes

Tulemusnäitaja

Aclasta (%)

Platseebo (%)

Luumurdude esinemissageduse absoluutse vähenemise % (CI)

Luumurdude esinemissageduse suhtelise vähenemise % (CI)

Vähemalt üks uus lülimurd (0...1 aasta)

1,5

3,7

2,2 (1,4, 3,1)

60 (43, 72)**

Vähemalt üks uus lülimurd (0...2 aastat)

2,2

7,7

5,5 (4,4, 6,6)

71 (62, 78)**

Vähemalt üks uus lülimurd

3,3

10,9

7,6 (6,3, 9,0)

70 (62, 76)** 8

(0...3 aastat)

** p <0,0001

75-aastastel ja vanematel patsientidel vähendas Aclasta lülimurdude tekke riski 60% võrreldes platseeboga (p<0,0001).

Toime reieluu proksimaalse osa murdudele

Aclasta toime tulemusena vähenes reieluu proksimaalse osa murdude risk järjepidevalt 3 aasta jooksul 41% (95% CI, 17...58%). Reieluu proksimaalse osa murdude esinemissagedus oli 1,44% Aclasta’ga ravitud patsientidel ja 2,49% platseebot saanud patsientidel. Riski vähenemine oli 51% bisfosfonaat-ravi mittesaavatel patsientidel ja 42% patsientidel, kellel oli lubatud samaaegselt võtta osteoporoosi ravi.

Toime kõigile kliinilistele luumurdudele

Kõigi kliiniliste luumurdude diagnoos põhines radioloogilisel ja/või kliinilisel leiul. Tulemuste kokkuvõte on esitatud tabelis 3.

Tabel 3 Põhiliste kliiniliste luumurdude esinemissageduse ravidevaheline võrdlus 3 aasta jooksul

Tulemusnäitaja

Aclasta (N=3875) esinemis-sagedus (%)

Platseebo (N=3861) esinemis-sagedus (%)

Luumurdude esinemissageduse absoluutne vähenemine % (CI)

Luumurdude esinemissageduse suhtelise riski vähenemine % (CI)

Igasugune kliiniline luumurd (1)

8,4

12,8

4,4 (3,0; 5,8)

33 (23; 42)**

Kliiniline lülimurd (2)

0,5

2,6

2,1 (1,5; 2,7)

77 (63; 86)**

Mittelülimurd (1)

8,0

10,7

2,7 (1,4; 4,0)

25 (13; 36)*

*p-väärtus <0,001, **p-väärtus <0,0001

(1) Välja arvatud sõrme-, varba- ja näokolju luude murrud

(2) Kaasa arvatud kliinilised rindkere- ja nimmelülide murrud

Toime luu mineraalsele tihedusele (LMT)

Aclasta toimel suurenes oluliselt lülisamba nimmeosa, reieluu proksimaalse osa ja radiuse distaalse osa LMT võrreldes platseeboga kõigil ajahetkedel (6, 12, 24 ja 36 kuu möödudes). Ravi Aclasta’ga viis LMT suurenemiseni 6,7% lülisamba nimmeosas; 6,0% reieluu proksimaalses osas; 5,1% reieluukaelas ja 3,2% radiuse distaalses osas 3 aasta jooksul platseeboga võrreldes.

Luu histoloogia

Luubiopsiad niudeluuharjast võeti 1 aasta pärast kolmandat iga-aastast manustamist 152 osteoporoosiga postmenopausis patsiendilt, kes sai Aclasta-ravi (N=82) või platseebot (N=70). Histomorfomeetriline analüüs näitas luuainevahetuse 63% vähenemist. Aclasta-ravi saanud patsientidel ei leitud osteomalaatsiat, luuüdi fibroosi ega ebaküpse luu moodustumist. Märgistatud tetratsükliini leiti kõigis Aclasta-ravi saanud patsientidelt võetud 82 biopsia preparaadis peale ühe. Mikrokompuutertomograafia (μCT) analüüs näitas suurenenud trabekulaarse luu hulka ja trabekulaarse luu arhitektuuri säilumist Aclasta’ga ravitud patsientidel platseeboga võrreldes.

Luuainevahetuse markerid

Luuspetsiifilise alkaalse fosfataasi (BSAP), seerumi I tüüpi kollageeni N-terminaalse propeptiidi (P1NP) ja seerumi beeta-C-telopeptiidide (b-CTx) sisaldust hinnati perioodiliste intervallide järel kogu uuringu vältel patsientide alamrühmades, kuhu kuulus 517...1246 patsienti. Ravi 5 mg Aclasta’ga aastas vähendas oluliselt BSAP sisaldust 30% algväärtusest 12 kuu möödudes, mis püsis 28% madalam algväärtusest 36 kuu möödudes. P1NP vähenes oluliselt 61% algväärtusest 12 kuu möödudes ja püsis 52% madalam algväärtusest 36 kuu möödudes. B-CTx vähenes oluliselt 61% algväärtusest 12 kuu möödudes ja püsis 55% madalam algväärtusest 36 kuu möödudes. Kogu selle aja jooksul olid luuainevahetuse markerid iga aasta lõpus premenopausile iseloomulikus vahemikus. Korduv annustamine ei viinud luuainevahetuse markerite edasise languseni.

Toime patsiendi pikkusele

Kolmeaastases osteoporoosi uuringus mõõdeti seisvas asendis pikkust kord aastas stadiomeetri abil. Aclasta rühmas oli pikkuse kadu ligikaudu 2,5 mm väiksem kui platseeborühmas (95% CI: 1,6 mm, 3,5 mm) [p<0,0001].

Haiguspäevad

Aclasta toimel vähenes oluliselt keskmine piiratud aktiivsuse ja seljavalu tõttu voodirežiimil veedetud päevade arv, vastavalt 17,9 päeva ja 11,3 päeva võrra platseeboga võrreldes. Oluliselt vähenes ka keskmine piiratud aktiivsuse ja luumurdude tõttu voodirežiimil veedetud päevade arv, vastavalt 2,9 päeva ja 0,5 päeva võrra platseeboga võrreldes (kõik p<0,01).

Osteoporoosi ravi kliiniline efektiivsus luumurru suurenenud riskiga patsientidel pärast hiljutist reieluu proksimaalse osa murdu (RFT)

Kliiniliste luumurdude, sh lülimurdude, mitte-lülimurdude ja reieluu proksimaalse osa murdude esinemissagedust hinnati hiljutise (90 päeva) seisvast või madalamast asendist kukkumise tagajärjel tekkinud reieluu proksimaalse osa murruga 2127-l 50…95-aastasel (keskmine vanus 74,5 aastat) mehel ja naisel, keda jälgiti uuringuravimi foonil keskmiselt 2 aastat. Umbes 42%-l patsientidest oli reieluukaela LMT T-skoor alla -2,5 ja umbes 45%-l patsientidest oli reieluukaela LMT T-skoor üle -2,5. Aclasta’t manustati üks kord aastas kuni vähemalt 211-l uuringus osalejal oli tekkinud kinnitatud kliiniline luumurd. D-vitamiini taset rutiinselt ei määratud, kuid 2 nädalat enne infusiooni anti enamikele patsientidele löökannus D-vitamiini (50000 kuni 125000 RÜ suu kaudu või lihasesiseselt). Kõik patsiendid said iga päev toidulisandina 1000 kuni 1500 mg kaltsiumi koos 800 kuni 1200 RÜ D-vitamiiniga. 95% patsientidest tehti infusioon kaks või enam nädalat peale reieluu proksimaalse osa murru paranemist ja keskmine infusiooni ajastus oli umbkaudu kuus nädalat peale reieluu proksimaalse osa murru paranemist. Esmane efektiivsusnäitaja oli kliiniliste luumurdude esinemissagedus uuringuperioodi jooksul.

Toime kõikidele kliinilistele luumurdudele

Põhiliste kliiniliste luumurdude esinemissageduste muutused on toodud tabelis 4.

Table 4 Põhiliste kliiniliste luumurdude esinemissageduste ravidevaheline võrdlus

Tulemusnäitaja

Aclasta

(N=3,875) esinemissagedus (%)

Platseebo (N=3,861) esinemissagedus (%)

Luumurdude esinemissageduse absoluutne vähenemine %

(CI)

Luumurdude esinemissageduse suhtelise riski vähenemine % (CI)

Igasugune kliiniline luumurd (1)

8,4

12,8

4,4 (3,0; 5,8)

33 (23; 42)**

Kliiniline lülimurd (2)

0,5

2,6

2,1 (1,5; 2,7)

77 (63; 86)**

Mittelülimurd (1)

8,0

10,7

2,7 (1,4; 4,0)

25 (13; 36)*

*p-väärtus <0,001, **p-väärtus <0,0001

(1) Välja arvatud sõrme-, varba- ja näokolju luude murrud

(2) Kaasa arvatud kliinilised rindkere- ja nimmelülide murrud

Uuring ei olnud kavandatud olulise erinevuse määramiseks reieluu proksimaalse osa murru osas, kuid täheldati uute reieluu proksimaalse osa murdude vähenemist.

Misiganes põhjusega suremus oli 10% (101 patsienti) Aclasta-grupis võrreldes 13%-ga (141 patsienti) platseebo-grupis. See vastab misiganes põhjusega surmariski vähenemisele 28% võrra (p=0,01).

Reieluu proksimaalse osa murru pikenenud paranemise juhtude esinemissagedus oli Aclasta- (34 [3,2%]) ja platseebo-grupis (29 [2,7%]) võrreldav.

Toime luu mineraalsele tihedusele (LMT)

HORIZON-RFT uuringus suurendas Aclasta-ravi oluliselt kogu reieluu proksimaalse osa ja reieluukaela LMT-d võrreldes platseeboga kõikidel ajahetkedel. Aclasta-ravi tulemusena suurenes 24 kuu jooksul LMT kogu reieluu proksimaalses osas 5,4% ja reieluukaelas 4,3% võrreldes platseeboga.

Kliiniline efektiivsus meestel 10

HORIZON-RFT uuringusse kaasati 508 meest ja neist 185-l mõõdeti LMT-d 24 kuu möödumisel. Pärast 24 kuu möödumist täheldati Aclasta-ravi saanutel kogu reieluu proksimaalses osas LMT samasugust olulist tõusu 3,6% võrra nagu postmenopausis naistel HORIZON-RFT uuringus. Uuringu valim ei olnud piisav näitamaks kliiniliste luumurdude vähenemist meestel; Aclasta-ravi saanud meeste kliiniliste luumurdude esinemissagedus oli 7,5% ja platseebot saanutel 8,7%.

Teises meestel läbi viidud uuringus (uuring CZOL446M2308) oli kord aastas tehtav Aclasta-infusioon mitte parem kui kord nädalas manustatav alendronaat selgroo nimmeosa LMT suurendamisel 24. kuul võrreldes algväärtusega.

Kliiniline efektiivsus süsteemse pikaajalise glükokortikoidraviga seotud osteoporoosi korral

Aclasta efektiivsust ja ohutust süsteemse pikaajalise glükokortikoidraviga seotud osteoporoosi ravis ja profülaktikas hinnati randomiseeritud, mitmekeskuselises, topeltpimedas, stratifitseeritud, aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud uuringus, kus osales 833 meest ja naist vanuses 18...85 aastat (meeste keskmine vanus 56,4 aastat; naistel 53,5 aastat), kes said ööpäevas >7,5 mg suukaudset prednisolooni (või samaväärset). Enne randomiseerimist stratifitseeriti patsiente glükokortikoidide kasutamise ajal vastavalt (≤3 kuud versus >3 kuud). Uuring kestis ühe aasta. Patsiendid randomiseeriti saama Aclasta’t 5 mg ühekordse infusioonina päevas või suukaudset risedronaati 5 mg päevas ühe aasta jooksul. Kõik osalejad said 1000 mg kaltsiumit pluss 400...1000 RÜ D-vitamiini päevas. Efektiivsus leidis tõestust juhul, kui 12. kuul demonstreeriti järjestikuselt samaväärsust risedronaadiga lülisamba nimmeosa LMT protsentuaalse muutuse suhtes algväärtusest vastavalt ravi ja profülaktika alarühmades. Enamus patsiente sai jätkuvalt glükokortikoide uuringu üheaastase kestuse jooksul.

Toime luu mineraalsele tihedusele (LMT)

12. kuul oli LMT suurenemine lülisamba nimmeosas ja reieluukaelas oluliselt suurem Aclasta-ravi rühmas kui risedronaadi puhul (kõik p<0,03). Patsientide alarühmas, kes said glükokortikoide enne randomiseerimist rohkem kui 3 kuud, suurenes lülisamba nimmeosa LMT Aclasta toimel 4,06% ja risedronaadi toimel 2,71% (keskmine erinevus: 1,36%; p<0,001). Patsientide alarühmas, kes said glükokortikoide enne randomiseerimist 3 kuud või vähem, suurenes lülisamba nimmeosa LMT Aclasta toimel 2,60% ja risedronaadi toimel 0,64% (keskmine erinevus: 1,96%, p<0,001). Uuringuga ei olnud võimalik demonstreerida kliiniliste luumurdude vähenemist võrreldes risedronaadiga. Luumurdude esinemissagedus oli 8 Aclasta’ga ravitud patsientidel ja 7 risedronaadiga ravitud patsientidel (p=0,8055).

Kliiniline efektiivsus Paget’i luutõve ravis

Aclasta’t uuriti radiograafilise uuringuga kinnitatud, mõõduka kuni keskmise Paget’i luutõvega (seerumi alkaalse fosfataasi keskmine tase uuringu alguses 2,6…3 korda üle ea-spetsiifilise ülemise normi piiri) nais- ja meessoost patsientidel vanuses üle 30 aasta.

Kahes 6-kuulises võrdlevas uuringus demonstreeriti 5 mg zoledroonhappe ühe infusiooni efektiivsust võrrelduna 30 mg risedronaadi päevase annusega 2 kuu jooksul. Kuue kuu möödudes oli Aclasta grupi ravivastus ning seerumi alkaalse fosfataasi (SAP) näitajate normaliseerumine vastavalt 96% (169/176) ja 89% (156/176) võrrelduna risedronaadiga 74% (127/171) ja 58% (99/171) (kõikidel p<0,001).

Koondandmetes täheldati nii zoledroonhappe kui ka risedronaadi kasutamisel võrreldavat valu tugevuse ja interferentsi skooride vähenemist 6 kuu jooksul võrrelduna algseisundiga.

Patsiendid, keda määratleti 6 kuulise põhiuuringu lõpuks ravivastuse saanuteks, osutusid sobilikeks kaasamiseks ulatuslikku jätku-uuringusse. Jätku-uuringus osalenud 143 Aclasta-ravi saanud ja 107 risedronaadiga ravitud patsiendist püsis ravivastus pärast keskmiselt 18 kuud kestnud jälgimisperioodi 141 Aclasta grupi patsiendil võrrelduna 71 risedronaadiga ravitud patsiendiga. See viitab Aclasta’ga ravitud patsientidel 96% relapsi riski vähenemisele, võrreldes risedronaadiga ravitud patsientidega.

Luu histoloogiat hinnati 6 kuud pärast ravi seitsmel Paget’i tõvega patsiendil, keda raviti 5 mg zoledroonhappega. Luu biopsia tulemused näitasid luukoe normaalset kvaliteeti, kusjuures ei täheldatud häireid luu remodelleerumises ning mineralisatsiooni defekte. Need leiud sobisid luu normaliseerunud ainevahetuse biokeemiliste markeritega.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Aclasta’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta Pageti luutõve korral, suurenenud murruriskiga postmenopausis naistel, suurenenud murruriskiga osteoporoosiga meestel ning meestel ja naistel kliiniliste murdude ennetamisel pärast reieluu proksimaalse osa murde (vt lõik 4.2 informatsioon kasutamisel pediaatrias).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Zoledroonhappe annuste 2, 4, 8 ja 16 mg ühekordse ja korduva 5- ja 15-minutilise infusiooni manustamisel 64 patsiendile saadi järgmised farmakokineetilised andmed, mis osutusid annusest mittesõltuvaks.

Pärast zoledroonhappe infusiooni algust suureneb aktiivse toimeaine plasmakontsentratsioon kiiresti, saavutades maksimumi infusiooniperioodi lõpuks, millele järgneb kiire langus <10% maksimumist 4 tunni pärast ja <1% 24 tunni pärast, järgneva pika-ajalise perioodiga väga madala kontsentratsiooniga, mis ei ületa 0,1% maksimumi tasemest.

Intravenoosselt manustatud zoledroonhape elimineerub kolmefaasiliselt: kiire bifaasiline kadumine süsteemsest tsirkulatsioonist poolväärtusajaga t½ 0,24 ja t½ 1,87 tundi, millele järgneb pikk eliminatsioonifaas lõpliku poolväärtusajaga t½ 146 tundi. Pärast mitmekordset manustamist iga 28 päeva järel ei kumuleeru toimeaine plasmas. Varastes dispositsiooni faasides (α ja β, t½ väärtused eespool) toimub arvatavasti kiire omastamine luukoe poolt ning eritumine neerude kaudu.

Zoledroonhape ei metaboliseeru ja eritatakse muutumatuna neerude kaudu. Esimese 24 tunni möödudes leidub 39 ± 16% manustatud annusest uriinis, allesjäänud osa seondub luukoega. Seondumine luuga on ühine kõikidele bisfosfonaatidele ja eeldatavasti tingitud struktuurilisest sarnasusest pürofosfaadiga. Sarnaselt teiste bisfosfonaatidega püsib zoledroonhape luudes väga pikka aega. Luukoest vabaneb see tagasi süsteemsesse vereringesse väga aeglaselt ja elimineerub neerude kaudu. Organismi kogukliirens on 5,04 ± 2,5 l/h, sõltuvalt annusest ning ei sõltu soost, east, rassist või kehakaalust. Zoledroonhappe plasmakliirensi inter- ja intraindividuaalsed erinevused olid vastavalt 36% ja 34%. Suurendades infusiooni aega 5 minutilt 15 minutile põhjustati infusiooni lõpus zoledroonhappe 30% kontsentratsiooni langus, kuid toimet plasmakontsentratsiooni kõvera alusele pindalale võrreldes ajaga ei ilmnenud.

Zoledroonhappega uuringuid koostoimete kohta teiste ravimitega ei ole läbi viidud.. Kuna zoledroonhape inimesel ei metaboliseeru ja aine leiti olevat ensüüm P450 suhtes vähese või olematu toimega, otsetoimiv ja/või pöördumatu metabolismist-sõltuv inhibiitor, siis zoledroonhape tõenäoliselt ei vähenda metaboolset kliirensit ainetel, mis metaboliseeruvad tsütokroom P450 ensüümsüsteemi kaudu. Zoledroonhape ei seondu kuigi suurel määral plasmavalkudega (seondub ligikaudu 43-55%) ja siduvus ei sõltu kontsentratsioonist. Seetõttu on kõrge valgusiduvusega ravimite väljatõrjumisel põhinevad koostoimed ebatõenäolised.

Patsientide eripopulatsioonid (vt lõik 4.2)

Zoledroonhappe neerukliirens korreleerus kreatiniini kliirensiga, neerukliirens oli 75  33% kreatiniini kliirensist, mille keskmine väärtus 64 uuritud patsiendil oli keskmiselt 84  29 ml/min (vahemikus 22 kuni 143 ml/min). Kerge kuni mõõduka neerukahjustuse korral täheldati AUC(0-24hr) vähest suurenemist, umbes 30...40% võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega ja sõltumata neerufunktsioonist ei täheldatud korduvannustes ravimi kuhjumist, mis viitab sellele, et zoledroonhappe annuse kohaldamine kerge (Clcr = 50–80 ml/min) ja mõõduka neerukahjustuse korral kreatiniinikliirensiga kuni 35 ml/min, ei ole vajalik. Kuna kasutamisel raske neerukahjustuse (kreatiniini kliirens <30 ml/min) korral on andmeid vähe, ei ole sellele patsientide populatsioonile annustamissoovitusi võimalik anda.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Äge toksilisus

Suurim mitte-letaalne ühekordne intravenoosne annus hiirtel oli 10 mg/kg kehakaalu kohta ja rottidel 0,6 mg/kg. Ühekordse infusiooniannuse uuringus koertel oli hästi talutud annus 1,0 mg/kg (6-kordne soovitatud terapeutiline annus inimesel vastavalt AUC-le) manustatuna 15 minuti jooksul ning kahjulikke toimeid neerudele ei täheldatud.

Subkrooniline ja krooniline toksilisus

Zoledroonhappe renaalse talutavuse uuring viidi läbi rottidel intravenoosse 15-minutilise infusiooniga annuses 0,6 mg/kg 3-päevaste intervallidega, kokku kuus korda (kumuleeruv annus, mis vastab AUC taseme ligikaudu 6-kordsele inimesel kasutatavale terapeutilisele annusele); koertel oli hästi talutav viis 15-minutilist infusiooni annuses 0,25 mg/kg manustatuna 2…3 nädalaste intervallidega (kumuleeruv annus, mis vastab ligikaudu 7-kordsele inimesel kasutatavale terapeutilisele annusele). Intravenoosse boolussüste uuringutes vähenesid hästi talutavad annused uuringu edenedes: 0,2 ja 0,02 mg/kg päevas talusid vastavalt rotid ja koerad hästi 4 nädala jooksul, kui aga manustamine toimus 52 nädala jooksul, siis talusid rotid ainult 0,01 mg/kg ning koerad ainult 0,005 mg/kg.

Pikaaegne korduvravi kumulatiivsetes annustes, mis ületas piisavalt maksimaalset inimesel kasutatavat annust, tekitas teiste organite toksikoloogilisi kahjustusi, k.a seedetrakt ja maks, samuti ka intravenoosse süstekoha kahjustuse. Nende leidude kliiniline tähendus ei ole teada. Enamasti kõikide kasutatud annuste sagedasemaks leiuks korduva annusega uuringus oli primaarse käsnaine suurenemine kasvavate loomade pikkade toruluude metafüüsis. See on leid, mis iseloomustab ühendi farmakoloogilist antiresorptiivset aktiivsust.

Reproduktiivne toksilisus

Teratoloogilised uuringud viidi läbi kahel loomaliigil, mõlemal kasutati subkutaanset manustamisviisi. Rottidel täheldati annuses ≥ 0,2 mg/kg teratogeensust, mis väljendus välises, vistseraalses ja skeleti väärarengus. Düstookiat täheldati kõige väiksema rottidel uuritud annuse kasutamisel (0,01 mg/kg/KM). Küülikutel ei täheldatud teratoloogilisi või embrüo/loote kahjustusi, kuigi toksilisust emasloomale täheldati annuses 0,1 mg/kg kasutamisel vereseerumi alanenud kaltsiumisisalduse tõttu.

Mutageenne ja kartsinogeenne toime

Teostatud mutageensustestides ei leitud zoledroonhappel mutageenseid omadusi ja kartsinogeensustestid ei tõendanud kartsinogeenset toimet.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool

Naatriumtsitraat

Süstevesi

6.2 Sobimatus

See ravimpreparaat ei tohi sattuda kontakti kaltsiumit sisaldava lahusega. Aclasta’t ei tohi segada või manustada intravenoosselt koos teise ravimiga.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata pudelid: 3 aastat.

Pärast avamist 24 tundi temperatuuril 2...8°C.

Mikrobioloogilisest lähtepunktist vaadatuna tuleb ravim kasutada kohe pärast avamist. Kui ravimit ei kasutata koheselt, vastutab infusiooni teostaja selle säilitusaja ja -tingimuste eest ning see ei tohiks ületada 24 tundi temperatuuril 2...8°C.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Vt lõik 6.3 ravimi säilitamistingimuste kohta pärast ravimi avamist.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

100 ml lahust läbipaistvas plastikpudelis (tsükloolefiini polümeer), suletud fluoro-polümeeriga kaetud bromobutüülkummist korgiga ja alumiinium/polüpropüleenkate äratõmmatava osaga.

Aclasta’t turustatakse pakendis, milles on üks pudel või hulgipakendis, milles on 5 ühe pudeliga pakendit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ühekordseks kasutamiseks.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele. Kasutada tohib ainult selget, osistevaba ja värvusetut lahust.

Kui lahust on säilitatud külmikus, laske lahusel enne manustamist seista kuni see saavutab toatemperatuuri. Infusioon tuleb ette valmistada aseptilistes tingimustes.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/05/308/001

EU/1/05/308/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 15 Aprill 2005

Viimane müügiloa uuendamise kuupäev: 15 Aprill 2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel