Abraxane

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Abraxane 5 mg/ml infusioonisuspensiooni pulber.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 100 mg paklitakseeli (paklitakseelalbumiinina).

Pärast lahustamist sisaldab suspensioon 5 mg/ml paklitakseeli (paklitakseelalbumiinina).

Abiained

Lahustatult sisaldab ravimi annus ligikaudu 425 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonisuspensiooni pulber.

Valmissuspensiooni pH on 6...7,5 ja osmolaalsus on 300...360 mOsm/kg.

Pulber on värvuselt valge kuni kollane.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Monoteraapia Abraxane’ga on näidustatud metastaatilise rinnavähi raviks täiskasvanud patsientidel, kelle esmane metastaatilise haiguse ravi ebaõnnestus ning kelle puhul standardne antratsükliinravi on vastunäidustatud (vt lõik 4.4).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Abraxane soovitatav annus on 260 mg/m2 intravenoosselt 30 minuti jooksul iga 3 nädala järel.

Annuse kohandamine ravi käigus:

Patsientidel, kellel tekib Abraxane’ga ravi ajal raskekujuline neutropeenia (neutrofiilide arv 1,5 x 109/l. 3. astme sensoorse neuropaatia korral katkestage ravi, kuni patsiendil on taastunud 1. või 2. aste, ning pärast seda vähendage annuseid igal järgneval kuuril.

Maksakahjustusega patsiendid:

Olemasolevad andmed on ebapiisavad, et soovitada annuse kohandamist kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidele, tagamaks vastuvõetavat toksilisust koos efektiivsuse säilitamisega. Raske maksakahjustusega patsiente ei tohi paklitakseeliga ravida (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustusega patsiendid:

Neerukahjustustega patsientidega ei ole uuringuid läbi viidud ja neerukahjustustega patsientide annuste muutmise kohta soovituste andmiseks on andmeid praegu ebapiisavalt (vt lõik 5.2).

Lapsed:

Abraxane’i ohutus ja efektiivsus lastel pole tõestatud. Abraxane’i kasutamine lastel metastaatilise rinnavähi näidustusel ei ole asjakohane.

Eakad patsiendid:

Kliinilistes uuringutes Abraxane’t saanud eakatel patsientidel ei esinenud toksilisust märkimisväärselt sagedamini.

Manustamisviis

Abraxane’t tuleb manustada kvalifitseeritud onkoloogi järelevalve all tsütotoksiliste ainete manustamisele spetsialiseerunud osakondades.

Instruktsioonid ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmiseks, vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Imetamine.

Patsiendid, kelle neutrofiilide arvu lähteväärtus on <1,5 x 109/l.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Abraxane on albumiiniga seotud paklitakseeli nanoosakeste segu, mille farmakoloogilised omadused võivad oluliselt erineda, võrreldes teiste paklitakseeli ravimvormidega (vt lõike 5.1 ja 5.2). Seda ei tohi asendada muude paklitakseeli sisaldavate ravimpreparaatidega ega kasutada nende asemel.

Ülitundlikkus:

Kui tekib ülitundlikkus, tuleb ravimi kasutamine kohe lõpetada ja alustada sümptomaatilist ravi ning ravi paklitakseeliga ei tohi enam uuesti alustada.

Hematoloogia:

Abraxane manustamisel esineb sageli luuüdi supressiooni (peamiselt neutropeeniat). Neutropeenia on annusest sõltuv ja annust piirav toksilisus. Abraxane-ravi ajal tuleb sageli kontrollida vererakkude arvu. Patsientidele ei tohi manustada järgnevaid Abraxane ravikuure, kuni neutrofiilide arv ei ole taastunud tasemel >1,5 x 109/l ja trombotsüütide arv taastunud tasemel >100 x 109/l.

Neuropaatia:

Sensoorset neuropaatiat esineb Abraxane’iga sageli, ehkki raskekujulisi sümptomeid tekib harva. 1. või 2. astme sensoorse neuropaatia tekkimise puhul ei ole tavaliselt vaja annust vähendada. Kui tekib 3. astme sensoorne neuropaatia, tuleb ravi katkestada kuni taandumiseni 1. või 2. raskusastmeni, ning pärast seda on soovitatav annuseid igal järgmisel Abraxane kuuril vähendada (vt lõik 4.2).

Maksakahjustused:

Paklitakseeli toksilisus võib olla suurema maksakahjustuse korral suurem, seega peab olema ettevaatlik Abraxane manustamisel maksafunktsiooni kahjustusega patsientidele. Maksapuudulikkusega patsientidel võib tekkida suurenenud mürgistuseoht, eriti müelosupressiooni tagajärjel, ning neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida tugeva müelosupressiooni tekkimise suhtes.

Raske maksakahjustusega patsiente (bilirubiin >5 x normi ülempiirist või ASAT/ALAT >10 x normi ülempiirist) ei ole uuritud ja ei tohi Abraxane’ga ravida. Sobivat annustamisskeemi kergemakujulise maksakahjustusega patsientidele ei ole teada. Patsientidel, kellel bilirubiini tase on >2 korda suurem normaalse taseme ülempiirist, tuleb kaaluda annuse vähendamist, sest kõrge bilirubiinitasemega patsientidel paklitakseeli kliirens väheneb (vt lõik 5.2).

Kardiotoksilisus:

Abraxane’t kasutanud patsientidel on harva esinenud südame paispuudulikkust ja vasaku vatsakese funktsioonihäiret. Enamik neist patsientidest oli varem saanud kardiotoksilisi ravimeid, näiteks antratsükliine, või neil oli olemasolev südamehaigus. See tähendab, et Abraxane’t saavaid patsiente tuleb eriti hoolikalt jälgida südamenähtude tekkimise suhtes.

Kesknärvisüsteemi metastaasid:

Kesknärvisüsteemi metastaasidega patsientidel ei ole Abraxane ohutust ja efektiivsust kindlaks tehtud. Süsteemse keemiaraviga ei ole üldiselt võimalik kesknärvisüsteemi metastaase hästi kontrolli all hoida.

Gastrointestinaalsed sümptomid:

Kui patsiendil esineb pärast Abraxane manustamist iiveldust, oksendamist või kõhulahtisust, võib teda ravida tavaliste antiemeetikumide ja kõhulahtisuse ravimitega.

Pneumoniit:

Kuigi esinemissagedus on madal, peab patsiente hoolikalt jälgima pneumoniidi nähtude ja sümptomite suhtes. Metastaatilise pankreasevähi uuringu käigus täheldati pneumoniidijuhtude sagenemist patsientidel, kellele manustati Abraxane’t koos gemtsitabiiniga.

Abiained:

Lahustatult sisaldab iga Abraxane annus ligikaudu 425 mg naatriumi. Sellega tuleb arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

Paklitakseeli metabolismi katalüüsivad osaliselt tsütokroomi P450 isosüümid CYP2C8 ja CYP3A4 (vt lõik 5.2). Sellepärast tuleb olla ettevaatlik paklitakseeli samaaegsel manustamisel ravimitega, mis teadaolevalt inhibeerivad (nt ketokonasool ja teised seenevastase toimega imidasoolid, erütromütsiin, fluoksetiin, gemfibrosiil, tsimetidiin, ritonaviir, sakvinaviir, indinaviir ja nelfinaviir) või indutseerivad (nt. rifampitsiin, karbamasepiin, fenütoiin, efavirens, nevirapiin) isoensüümi CYP2C8 või CYP3A4.

Abraxane on näidustatud monoteraapiaks. Abraxane’t ei tohiks kasutada koos teiste vähivastaste toimeainetega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kontratseptsioon meestel ja naistel:

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal Abraxane’ga ja kuni 1 kuu jooksul pärast ravi lõppu kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Abraxane’ga ravitavatel meespatsientidel soovitatakse mitte eostada lapsi ravi ajal ja kuni kuue kuu jooksul pärast ravi lõppu.

Rasedus:

Paklitakseeli kasutamise kohta raseduse ajal on väga vähe andmeid. Paklitakseeli kasutamine raseduse ajal võib põhjustada tõsiseid kaasasündinud väärarenguid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Abraxane’t ei tohi kasutada raseduse ajal ning fertiilses eas naised peavad kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid, välja arvatud, kui ema kliiniline seisund vajab ravi paklitakseeliga.

Imetamine:

Ei ole teada, kas paklitakseel eritub rinnapiima. Abraxane võib tekitada rinnapiimal olevale imikule raskeid kõrvaltoimeid, mistõttu Abraxane on imetamise ajal vastunäidustatud. Ravi ajaks tuleb rinnaga toitmine katkestada.

Fertiilsus:

Abraxane põhjustas isastel rottidel viljatust (vt lõik 5.3). Meespatsiendid peavad küsima nõu sperma konserveerimise kohta enne ravi, sest ravi Abraxane’iga võib põhjustada püsivat viljatust.

Seksuaalselt aktiivsed mehed ja naised peavad kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid ravikuuri kestel ning mehed kuni kuue kuu jooksul ja naised kuni ühe kuu jooksul pärast ravi lõpetamist.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Abraxane toime autojuhtimise ja masinatega töötamise võimetele on vähene või mõõdukas. Abraxane võib põhjustada kõrvaltoimeid, nagu väsimust (väga sage) ja pearinglust (sage), mis võivad mõjutada teie autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsientidele tuleks soovitada mitte autot juhtida ega masinatega töötada, kui nad tunnevad väsimust või pearinglust.

4.8 Kõrvaltoimed

Järgmised on kõige sagedamad ja olulisemad kõrvaltoimed, mida täheldati 229 metastaatilise rinnavähiga patsiendil, keda raviti 260 mg/m2 Abraxane’ga üks kord iga kolme nädala tagant määrava tähtsusega kliinilise uuringu III faasis.

Vere ja lümfisüsteemi häired: kõige märkimisväärsem oluline hematoloogiline toksilisus (mida täheldati 79% patsientidest) oli neutropeenia, mis oli kiirelt mööduv ja annusest sõltuv; leukopeenia esinemisest teatati 71% patsientidest. 4. astme neutropeeniat (<0,5 x 109/l) esines 9% Abraxane’ga ravitud patsientidest. Febriilset neutropeeniat esines neljal Abraxane’ga ravitud patsiendil. Aneemiat (Hb <10 g/dl) täheldati 46% Abraxane’ga ravitud patsientidest ning kolmel juhul oli see raskekujuline (Hb <8 g/dl). Lümfopeeniat täheldati 45% patsientidest.

Närvisüsteemi häired: neurotoksilisuse sagedus ja raskus oli Abraxane’ga ravitud patsientidel üldiselt annusest sõltuv. Perifeerset neuropaatiat (enamasti 1. või 2. astme sensoorne neuropaatia) täheldati 68% Abraxane’ga ravitud patsientidest, sealhulgas 10% 3. astme ja mitte ühelgi 4. astme perifeerse neuropaatiaga.

Seedetrakti häired: iiveldust esines 29% patsientidest ja kõhulahtisust 25% patsientidest.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused: alopeetsiat täheldati 90% Abraxane’ga ravitud patsientidest.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused: artralgiat esines 32% Abraxane’t saanud patsientidest ja 6% juhtudest oli see raskekujuline. Müalgiat esines 24% Abraxanet saanud patsientidest ja 7% juhtudest oli see raskekujuline. Sümptomid olid harilikult mööduvad, tekkides tavaliselt kolme päeva jooksul pärast Abraxane manustamist ja lõppedes ühe nädala jooksul.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid: asteeniast/väsimusest teatati 40% patsientidest.

Tabelis 1 on loetletud Abraxane manustamisega seotud kõrvaltoimed patsientidel, kellele on manustatud Abraxane’t monoteraapiana mis tahes annustes mis tahes näidustuste puhul (N = 789).

Tabelis 1 loetletud kõrvaltoimete esinemissagedus on määratletud järgmise kokkuleppe kohaselt:

Väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1: Abraxane mis tahes annuste puhul teatatud kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes.

Infektsioonid ja infestatsioonid

Sage: infektsioon, kuseteede infektsioon, follikuliit, ülemiste hingamisteede infektsioon, kandidoos, sinusiit

Aeg-ajalt: suuõõne kandidoos, nasofarüngiit, tselluliit, lihtherpes, viirusinfektsioon, kopsupõletik, kateetrist tingitud infektsioon, seeninfektsioon, vöötohatis, süstekoha infektsioon

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Aeg-ajalt: metastaatiline valu, tuumori nekroos

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga sage: neutropeenia, aneemia, leukopeenia, trombotsütopeenia, lümfopeenia, luuüdi supressioon

Sage: febriilne neutropeenia

Harv: pantsütopeenia

Immuunsüsteemi häired

Aeg-ajalt1: ülitundlikkus

Harv: raske ülitundlikkus

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage: anoreksia

Sage: dehüdratsioon, söögiisu vähenemine, hüpokaleemia

Aeg-ajalt: hüpofosfateemia, vedelikupeetus, hüpoalbumineemia, polüdipsia, hüperglükeemia, hüpokaltseemia, hüpoglükeemia, hüponatreemia

Psühhiaatrilised häired

Sage: unetus, depressioon, ärevus

Aeg-ajalt: rahutus

Tabel 1: Abraxane mis tahes annuste puhul teatatud kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes.

Närvisüsteemi häired

Väga sage: perifeerne neuropaatia, neuropaatia, hüpesteesia, paresteesia

Sage: perifeerne sensoorne neuropaatia, peavalu, düsgeusia, pearinglus, perifeerne motoorne neuropaatia, ataksia, sensoorsed häired, unisus

Aeg-ajalt: polüneuropaatia, arefleksia, düskineesia, hüporefleksia, neuralgia, tundlikkuse kadu, sünkoop, asendist tulenev pearinglus, neuropaatiline valu, treemor

Silma kahjustused

Sage: suurenenud pisaravool, hägune nägemine, silmakuivus, kuiv keratokonjunktiviit, madaroos

Aeg-ajalt: silmaärritus, silmavalu, ebanormaalne nägemine, nägemisteravuse langus, konjunktiviit, nägemishäired, silma kihelus, keratiit

Kõrva ja labürindi kahjustused

Sage: vertiigo

Aeg-ajalt: kõrvavalu, tinnitus

Südame häired

Sage: tahhükardia, arütmia, supraventrikulaarne tahhükardia

Harv: bradükardia, südame seiskumine, vasaku vatsakese funktsioonihäire, südame paispuudulikkus

Vaskulaarsed häired

Sage: õhetus, kuumahood, hüpertensioon, lümfödeem

Aeg-ajalt: hüpotensioon, perifeerne külmatunne, ortostaatiline hüpotensioon

Harv: tromboos

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Sage: düspnoe, ninaverejooks, neelu- ja kurguvalu, köha, riniit, rinorröa

Aeg-ajalt: produktiivne köha, pingutusest tingitud düspnoe, ninakõrvalkoobaste turse, vähenenud hingamiskahin, pleuraalne efusioon, allergiline riniit, hääle kähin, ninakinnisus, ninakuivus, hingeldamine, kopsuemboolia, kopsuarteri trombemboolia

Aeg-ajalt: interstitsiaalne pneumoniit3

Seedetrakti häired

Väga sage: iiveldus, kõhulahtisus, oksendamine, kõhukinnisus, stomatiit

Sage: kõhuvalu, kõhu paisumine, valu ülakõhus, düspepsia, gastroösofageaalne refluks, oraalne hüpesteesia

Aeg-ajalt: düsfaagia, kõhupuhitus, glossodüünia, suukuivus, igemevalu, poolvedel väljaheide, ösofagiit, valu alakõhus, suuhaavandid, suuvalu, rektaalne verejooks

Maksa ja sapiteede häired

Aeg-ajalt: hepatomegaalia

Tabel 1: Abraxane mis tahes annuste puhul teatatud kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage: alopeetsia, lööve

Sage: küünte häired, kihelus, nahakuivus, erüteem, küünte pigmentatsioon/värvuse muutumine, naha hüperpigmentatsioon, onühholüüs, küünte muutused

Aeg-ajalt: küünepadja hellus, urtikaaria, nahavalu, valgustundlikkusreaktsioon, pigmentatsioonihäire, kihelev lööve, nahahaigus, hüperhidroos, onühhomadees, erüteemne lööve, üldine lööve, dermatiit, öine higistamine, makulopapulaarne lööve, vitiliigo, hüpotrihhoos, ebamugavustunne küüntes, üldine kihelus, makulaarne lööve, papulaarne lööve, nahakahjustused, näoturse

Väga harv: Stevensi-Johnsoni sündroom2, epidermise toksiline nekrolüüs2

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Väga sage: artralgia, müalgia.

Sage: valu jäsemetes, luuvalu, seljavalu, lihaskrambid, jäsemevalu

Aeg-ajalt: valu rinnalihastes, lihasnõrkus, kaelavalu, valu kubemes, lihasspasmid, lihas-skeleti valu, küljevalu, ebamugavustunne jäsemes, lihasnõrkus

Neerude ja kuseteede häired

Aeg-ajalt: düsuuria, pollakisuuria, hematuuria, noktuuria, polüuuria, uriinipidamatus

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Aeg-ajalt: rinnavalu

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage: väsimus, asteenia, püreksia.

Sage: perifeerne ödeem, limaskestade põletik, valu, külmavärinad, ödeem, nõrkus, jõudluse vähenemine, valu rinnus, gripitaoline haigus, halb enesetunne, letargia, hüperpüreksia

Aeg-ajalt: ebamugavustunne rinnus, ebanormaalne kõnnak, turse, süstekoha reaktsioon

Harv: ekstravasatsioon

Uuringud

Sage: kaalulangus, alaniinaminotransferaasi aktiivsuse tõus, aspartaataminotransferaasi aktiivsuse tõus, hematokriti langus, vere punaliblede arvu langus, kehatemperatuuri tõus, gammaglutamüültransferaasi aktiivsuse tõus, vere leelisfosfataasi aktiivsuse tõus

Aeg-ajalt: kõrgenenud vererõhk, kehakaalu tõus, vere laktaatdehüdrogenaasi taseme tõus, vere kreatiniinitaseme tõus, vere glükoositaseme tõus, vere fosforitaseme tõus, vere kaaliumitaseme langus, bilirubiinitaseme tõus

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused

Aeg-ajalt: kontusioon

Harv: kiiritusenähtude taasteke, kiiritusest tingitud pneumoniit

1 Ülitundlikkusreaktsioonide sagedus on arvutatud võttes aluseks ühe kindlalt seostatava juhtumi 789 patsiendi hulgas

2 Teatatud Abraxane turustamisjärgse järelevalve käigus

3 Pneumoniidi esinemissagedus on arvutatud ühendandmete põhjal raskete kõrvalnähtude kohta ravimitootja sponsoreeritud kliinilistes uuringutes, kus Abraxane’t manustati monoteraapiana või osana kombinatsioonravist nii kinnitatud kui ka kinnitamata näidustustel. Vt lõik 4.4.

Turustusjärgsed kogemused

Abraxane turustusjärgse seire käigus on teatatud kraniaalnärvi ja häälepaelte halvatuse juhtudest ning harvad teated rasketest ülitundlikkusreaktsioonidest.

Abraxane jätkuva seire käigus on teatatud palmoplantaarsest erütrodüsesteesiatest mõnedel varem kapetsitabiini kasutanud patsientidel. Kuna nendest juhtudest on teatatud vabatahtlikult kliinilise praktika käigus, ei ole võimalik esinemissageduse kohta täpseid arvestusi teha ega kinnitada juhtude põhjuslikku seost.

4.9 Üleannustamine

Paklitakseeli üleannustamise antidooti ei ole teada. Üleannustamise korral tuleb patsienti hoolikalt jälgida. Ravi peab olema suunatud peamiste eeldatavate toksiliste tagajärgede leevendamisele, milleks on luuüdi supressioon, mukosiit ja perifeerne neuropaatia.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: taksaanid, ATC-kood: L01CD01

Paklitakseel on mikrotuubulite vastane aine, mis soodustab mikrotuubulite moodustumist tubuliini dimeeridest ja depolümerisatsiooni ära hoides stabiliseerib mikrotuubuleid. Stabiliseerimise tulemusena pärsitakse mikrotuubulitest võrgustiku normaalset dünaamilist reorganiseerumist, mis on vajalik interfaasi toimumiseks ja raku mitootilisteks funktsioonideks. Lisaks sellele indutseerib paklitakseel kogu rakutsükli vältel häireid mikrotuubulite järjestuses või konfiguratsioonis ja mikrotuubulite mitmeid kahjustusi mitoosi ajal.

Abraxane sisaldab inimese seerumi albumiini/paklitakseeli nanoosakesi, milles paklitakseel sisaldub mittekristalsel, amorfsel kujul. Teatakse, et albumiin vahendab plasma koostisosade endoteliaalset transtsütoosi ja in vitro uuringud näitasid, et albumiini kohalolek soodustab paklitakseeli transportimist endoteliaalsetesse rakkudesse. Hüpoteesi kohaselt vahendab seda soodustatud transendoteliaalset transporti gp-60 albumiini retseptor ning tuumori piirkonda paklitakseel akumuleerub tänu albumiini siduvale tsüsteiinirikkale erituvale happelisele valgule.

Rinnakartsinoom:

Abraxane kasutamist metastaatilise rinnavähi ravis toetavad andmed 106 patsiendi kohta, kes osalesid kahes ühe ravirühmaga, avatud uuringus ja andmed 454 patsiendi ravi kohta randomiseeritud, III faasi võrdlusuuringus. Teave on esitatud allpool.

Ühe ravirühmaga avatud uuringud:

Ühes uuringus manustati Abraxane’t 30 minutit kestnud infusioonina annuses 175 mg/m2 43 metastaatilise rinnavähiga patsiendile. Teises uuringus kasutati annust 300 mg/m2 30 minutit kestnud infusioonina 63 metastaatilise rinnavähiga patsiendile. Patsiente raviti ilma eelneva steroidravita ega plaanilise G-CSF toetuseta. Ravitsüklit manustati 3-nädalaste intervallidega. Kõik patsientide ravivastuse määrad olid vastavalt 39,5% (95% usaldusvahemik: 24,9% - 54,2%) ja 47,6%

(95% usaldusvahemik: 35,3% - 60,0%). Keskmine aeg haiguse progressioonini oli 5,3 kuud (175 mg/m2; 95% usaldusvahemik: 4,6 – 6,2 kuud ja 6,1 kuud (300 mg/m2; 95% usaldusvahemik: 4,2 - 9,8 kuud).

Randomiseeritud võrdlev uuring:

See mitmekeskuseline uuring viidi läbi metastaatilise rinnavähiga patsientidega, keda raviti iga 3 nädala järel paklitakseeli monoteraapiaga, mida manustati lahustipõhise paklitakseeli 175 mg/m2 3 tundi kestnud infusioonina, millele eelnes ülitundlikkust ärahoidva ravimi manustamine (N = 225), või Abraxane 260 mg/m2 30 minutit kestnud infusioonina ilma eelravimita (N = 229).

64% patsientidest oli uuringuga liitumisel halvenenud jõudlus (ECOG staatus 1 või 2); 79% oli siseelundite metastaasid ning 76% oli >3 metastaasi. 14% patsientidest ei olnud varem keemiaravi saanud; 27% olid saanud keemiaravi ainult adjuvantravina, 40% metastaatilise haiguse raviks ja 19% nii metastaatilise haiguse kui ka adjuvantraviks. Viiekümne üheksale protsendile manustati uuringuravimit teise rea ravina või edasise ravina. Seitsekümmend seitse protsenti patsientidest oli varem saanud ravi antratsükliinidega.

Üldise ravivastuse määrad ja haiguse progresseerumise aeg ning progressioonivaba elulemus ja >esmast ravi saanud patsientide elulemus on ära toodud allpool.

Ohutust hinnati 229 patsiendil, keda raviti Abraxane’ga randomiseeritud, kontrollitud kliinilises ravimiuuringus. Neurotoksilisust paklitakseeli suhtes hinnati paranemise alusel ühe taseme võrra patsientidel, kes kogesid 3. astme perifeerset neuropaatiat mis tahes ajal ravi jooksul. Perifeerse neuropaatia loomulikku kulgu baastasemeni, mis on tingitud Abraxane kumulatiivsest toksilisusest pärast >6 ravikuuri, ei hinnatud ning see on teadmata.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Abraxane’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta metastaatilise rinnavähi ravis (vt lõik 4.2 informatsioon kasutamisel pediaatrias).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Paklitakseeli farmakokineetikat on kindlaks tehtud kliinilistes uuringutes Abraxane 30-minutilise ja 180-minutilise infusiooni puhul annustega 80 kuni 375 mg/m2. Paklitakseeli süsteemne saadavus (kontsentratsioonikõvera alune pindala) suurenes lineaarselt 2653-lt kuni 16736 ng.h/ml pärast annuste 80 kuni 300 mg/m2 manustamist.

Pärast Abraxane intravenoosset manustamist metastaatilise rinnavähiga patsientidele soovitatavas kliinilises annuses 260 mg/m2 vähenes paklitakseeli kontsentratsioon plasmas mitmefaasiliselt. Paklitakseeli keskmine Cmax, mis saavutati infusiooni lõpus, oli 18,7 μg/ml. Keskmine üldkliirens oli 15 l/h/m2. Lõplik poolväärtusaeg oli ligikaudu 27 tundi. Keskmine jaotusruumala oli 632 l/m2, mis viitab paklitakseeli ulatuslikule jaotumisele väljaspool vereringet ja/või seondumisele kudedega.

Uuringus kaugelearenenud soliidtuumoriga patsientidega võrreldi paklitakseeli farmakokineetilisi omadusi pärast Abraxane intravenoosset manustamist 260 mg/m2 30 minuti jooksul lahustipõhise paklitakseeli annusega 175 mg/m2, mida manustati 3 tunni jooksul. Abraxanega oli paklitakseeli kliirens suurem (43%), kui pärast lahustipõhise paklitakseeli süstimist, ning selle jaotusruumala oli samuti suurem (53%). Erinevused maksimaalse kontsentratsiooni ja annustega kohandatud maksimaalse kontsentratsiooni väärtustes kajastasid erinevusi koguannuses ja infusioonikiiruses. Lõplikes poolväärtusaegades erinevusi ei esinenud.

Korduva annusega uuringus 12 patsiendiga, kellele manustati Abraxane’t intravenoosselt heakskiidetud annuses, varieerus paklitakseeli süsteemne kontsentratsioon (AUCint) samal patsiendil 19% (vahemikus 3,21%–27,70%). Paklitakseeli akumulatsiooni mitme ravikuuri tulemusena ei esinenud.

Süsteemse saadavuse (AUCint) analüüsil sõltuvalt patsiendi kehakaalust ilmnes suundumus AUC vähenemisele 260 mg/m2 Abraxane kasutamisel kehamassi vähenedes. 50 kg kehamassiga patsientidel oli paklitakseeli AUC ligikaudu 25% võrra väiksem kui 75 kg kaaluvatel patsientidel. Selle leiu kliiniline olulisus ei ole teada.

Paklitakseeli seondumist valkudega pärast Abraxane manustamist hinnati ultrafiltratsiooni teel. Vaba paklitakseeli fraktsioon oli Abraxane kasutamisel oluliselt suurem (6,2%) kui lahustipõhise paklitakseeli kasutamisel (2,3%). Selle tulemuseks oli seondumata paklitakseeli süsteemne saadavus Abraxane’ga oluliselt kõrgem kui lahustipõhise paklitakseeliga, kuigi üldine süsteemne saadavus on võrreldav. See võib tuleneda asjaolust, et paklitakseel ei jäänud kinni kremofoor EL mitsellidesse, nagu see juhtub lahustil põhineva paklitakseeliga. Avaldatud in vitro uuringutes inimese seerumi valkudega seondumise kohta, milles kasutati paklitakseeli kontsentratsioonis 6 μM, ranitidiin, deksametasoon ega difenhüdramiin ei mõjutanud paklitakseeli seondumist valkudega.

Avaldatud in vitro uuringud inimese maksa mikrosoomide ja koeproovidega näitavad, et paklitakseel metaboliseerub peamiselt 6a-hüdroksüpaklitakseeliks ja kaheks vähemoluliseks metaboliidiks, st 3’-p-hüdroksüpaklitakseeliks ja 6a-3’-p-dihüdroksüpaklitakseeliks. Nende hüdroksüülitud metaboliitide moodustumist katalüüsivad CYP2C8, -3A4 ja vastavalt ka -2C8 ja -3A4.

30-minutilise infusioonina manustatud Abraxane farmakokineetilist profiili hinnati 15 patsiendil 30st, kellel oli kolmel tasandil maksafunktsiooni kahjustusi, lähtudes seerumi bilirubiinitasemest ja maksaensüümide tasemest. Joonisel 1 on näidatud paklitakseeli kliirensi korrelatsioon vere üldbilirubiinitasemega, mida mõõdeti vahetult enne annust.

Joonis 1 Paklitakseeli kliirensi korrelatsioon vere üldbilirubiinitasemega

Paklitakseeli

kliirens

(ml/h/m2)

Üldbilirubiin (μmol/l)

Neerufunktsiooni häirete mõju paklitakseeli jaotumisele ei ole ametlikult uuritud.

Pärast Abraxane 30-minutilist infusiooni annuses 260 mg/m2 metastaatilise rinnavähiga patsientidele moodustas uriiniga muutumatult eritunud toimeaine kumulatiivne kogus keskmiselt 4% manustatud koguannusest ning metaboliitidel 6a-hüdroksüpaklitakseelil ja 3’-p-hüdroksüpaklitakseelil vähem kui 1%, mis näitab, et kliirens on peamiselt mitte-renaalne. Peamisteks paklitakseeli eritumisteedeks on hepaatiline metabolism ja biliaarne eritumine.

Paklitakseeli farmakokineetika üle 65 aasta vanustel patsientidel sarnaneb selle farmakokineetikale alla 65 aasta vanustel patsientidel. Üle 75-aastaste patsientide kohta on aga vähe andmeid, kuna farmakokineetilisse analüüsi olid lisatud ainult kolme üle 75-aastase patsiendi andmed.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Paklitakseeli kartsinogeenset toimet ei ole uuritud. Avaldatud teadete põhjal, milles arvestati farmakodünaamilist toimemehhanismi, on paklitakseel kliinilistes annustes potentsiaalselt kartsinogeenne ja genotoksiline aine. Nii in vitro (inimese lümfotsüütide kromosoomihälbed) kui ka in vivo (hiire mikrotuuma katsed) on paklitakseel osutunud klastogeenseks. Paklitakseel on osutunud genotoksiliseks in vivo (mikrotuuma katse hiirtel), aga ei tekitanud mutageensust Ames’i katses ega hiina hamstri munasarja/hüpoksantiin-guaniin-fosforibosüültransferaasi (CHO/HGPRT) geenimutatsiooni katses.

Paklitakseeli annused, mis on väiksemad kui inimestele antav raviannus, on osutunud rottidel viljakust vähendavaks ja fetotoksiliseks. Loomkatsed Abraxane’ga näitasid pöördumatut toksilist mõju isasloomade reproduktiivorganitele kliiniliselt olulistes kogustes.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Inimalbumiini lahus (sisaldab naatriumi, naatriumkaprülaati ja N-atsetüül-DL- trüptofanaati).

1500020000250003000035000Cl_obs (

ml/hr/m**2)102030405060708090Cycle 1 bilirubin

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaalid: 3 aastat

Lahustatud suspensiooni stabiilsus viaalis:

Pärast esimest lahustamist tuleb suspensioon kohe infusioonikotti üle viia. Siiski on tõestatud keemilist ja füüsikalist stabiilsust 8 tunni jooksul temperatuuril 2°C...8°C originaalpakendis ja ereda valguse eest kaitstult. Tolmu- ja bakterivabas ruumis võib kasutada alternatiivset kaitset valguse eest.

Lahustatud suspensiooni stabiilsus infusioonikotis:

Pärast lahustamist tuleb lahustatud suspensioon infusioonikotis kohe ära kasutada. Tõestatud on siiski keemilist ja füüsikalist stabiilsust 8 tundi temperatuuril kuni 25°C.

6.4 Säilitamise eritingimused

Avamata viaalid:

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Hoida viaal karbis. Hoida valguse eest kaitstult.

Lahustatud suspensioon:

Lahustatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

50 ml viaal (tüüp 1 klaas) korgiga (butüülkummi), välissulguriga (alumiinium), sisaldab 100 mg paklitakseeli (paklitakseelalbumiinina).

Pakis on üks viaal.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Manustamise ettevalmistamine ja ettevaatusabinõud:

Paklitakseel on tsütotoksiline vähiravim ja nagu teistegi potentsiaalselt toksiliste ühendite puhul tuleb Abraxane käsitsemisel olla ettevaatlik. Soovitatav on kasutada kindaid, kaitseprille ja kaitseriietust. Suspensiooni sattumisel nahale tuleb nahk kohe ja põhjalikult seebi ja veega puhtaks pesta. Aine sattumisel limaskestadele tuleb limaskestad kohe rohke veega loputada. Abraxane’t peab valmistama ja manustama ainult tsütotoksiliste ainete käsitsemise alal küllaldase väljaõppe saanud personal. Rasedad meditsiinitöötajad ei tohi Abraxane’t käsitseda.

Ekstravasatsiooni tekkimise võimaluse tõttu on ravimi manustamise ajal soovitatav hoolikalt jälgida infusioonikohta võimaliku infiltratsiooni suhtes. Abraxane infusiooni piiramine 30 minutiga, nagu ette nähtud, vähendab infusiooniga seotud reaktsioonide tõenäosust.

Preparaadi lahustamine ja manustamine:

Abraxane’t turustatakse steriilse lüofiliseeritud pulbrina, mis tuleb enne kasutamist lahustada. Pärast lahustamist sisaldab suspensioon 5 mg/ml paklitakseeli (paklitakseelalbumiinina).

Infusiooniks viige aeglaselt steriilse süstlaga 20 ml naatriumkloriidi lahust 9 mg/ml (0,9%) Abraxane’t sisaldavasse viaali vähemalt 1 minuti jooksul. Lahus peaks nirisema mööda viaali siseseina. Lahust ei tohi süstida otse pulbrisse, sest see tekitab vahtu.

Pärast vedeliku lisamist peab viaal seisma vähemalt 5 minutit, tagamaks pulbri piisavat niiskumist. Seejärel tuleks viaali õrnalt ja aeglaselt keerata ja/või ümber pöörata vähemalt 2 minutit kuni kogu pulber on täielikult lahustunud. Vahu tekitamist tuleb vältida. Kui tekib vahtu või klompe, laske lahusel vähemalt 15 minutit seista, kuni vaht on alanenud.

Lahustatud suspensioon peab olema piimjas ja homogeenne ning selles ei tohi olla nähtavat sadet. Kui on näha sadet või setet, tuleb viaali õrnalt tagurpidi pöörata, tagamaks enne kasutamist täieliku resuspendeerumise. Lahustatud suspensioonis võib tekkida mõningat setet. Täieliku lahustumise peaks tagama kerge kasutamiseelne loksutamine.

Lahustatud suspensioon tuleb ära visata, kui selles on näha sadet.

Arvutage patsiendile õige ja täpse annuse saamiseks (5 mg/ml suspensiooni) vajaminev kogus ja süstige lahustatud Abraxane sobiv kogus tühja steriilsesse polüvinüülkloriidist või muust materjalist intravenoossesse kotti. Spetsiaalsete DEHP-vabade lahuseanumate või manustamiskomplektide kasutamine ei ole Abraxane infusioonide valmistamiseks ja manustamiseks vajalik. Süstemisiseseid filtreid mitte kasutada.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Celgene Europe Limited

1 Longwalk Road

Stockley Park

Uxbridge

Middlesex

UB11 1DB

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/428/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

11. jaanuar 2008. a.

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel