Anastrozole actavis - õhukese polümeerikattega tablett (1mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Anastrozole Actavis, 1 mg õhukese polümeerikattega tabletid.

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 1 mg anastrosooli. INN. Anastrozolum

Teadaolevat toimet omav abiaine: Üks tablett sisaldab 93 mg laktoosmonohüdraati (vt lõik 4.4).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Valged õhukese polümeerikattega kaksikkumerad tabletid, mille ühele küljele on pressitud „ANA” ja „1”.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Kaugelearenenud hormoonretseptor-positiivse rinnanäärmevähi ravi postmenopausis naistel.

Varajase hormoonretseptor-positiivse invasiivse rinnanäärmevähi adjuvantravi postmenopausis naistel.

Varajase hormoonretseptor-positiivse rinnanäärmevähi adjuvantravi postmenopausis naistel, kes on 2 kuni 3 aastat saanud adjuvantravi tamoksifeeniga.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Anastrosooli soovituslik annus täiskasvanutele, sh eakatele on üks 1 mg tablett üks kord ööpäevas.

Varajase hormoonretseptor-positiivse invasiivse rinnanäärmevähiga postmenopausis naistel on endokriinse adjuvantravi soovituslikult kestus 5 aastat.

Patsientide erigrupid

Lapsed

Anastrosooli ei soovitata lastel ja noorukitel kasutada ohutuse ja efektiivsuse ebapiisavate andmete tõttu (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Neerukahjustus

Kerge või mõõduka neerufunktsiooni häire korral ei ole vaja annust muuta. Raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidele tuleb anastrosooli manustada ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus

Kerge maksahaiguse korral ei ole vaja annust muuta. Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientide ravimisel on vajalik ettevaatus (vt lõik 4.4)

Manustamisviis

Anastrozole Actavis’t võetakse suu kaudu.

4.3Vastunäidustused

Rasedad või imetavad naised.

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine

Anastrosooli ei tohi kasutada premenopausis naistel. Menopaus peab olema biokeemiliselt määratletud (luteiniseeriv hormoon [LH], folliikuleid stimuleeriv hormoon [FSH] ja/või östradiooli tase) igal naisel, kelle kohta tekib kahtlus menopausi staatuses. Puuduvad andmed, mis toetaksid anastrosooli ja LHRH analoogide samaaegset kasutamist.

Samaaegset ravi tamoksifeeni või östrogeeni sisaldavate ravimitega ja anastrosooliga tuleks vältida, sest see võib vähendada anastrosooli farmakoloogilist toimet (vt lõigud 4.5 ja 5.1)

Toime luu mineraalsele tihedusele

Kuna anastrosool vähendab tsirkuleeriva östrogeeni hulka, võib see põhjustada luu mineraalse tiheduse vähenemist ja seeläbi suurendada võimalust luumurdude tekkeks (vt lõik 4.8).

Osteoporoosi või osteoporoosi riskiga naised peavad ravi alguses ja seejärel regulaarsete intervallide järel laskma määrata oma luu mineraalset tihedust. Vajadusel tuleb alustada luuhõrenemise ravi või profülaktikat ning hoolikalt jälgida muutusi. Võiks kaaluda spetsiifilise ravi kasutamist, nt bisfosfonaate, mis võib postmenopausis naistel peatada edasise, anastrosoolist tingitud luu mineraalse tiheduse vähenemise (vt lõik 4.8).

Maksakahjustus

Anastrosooli ei ole uuritud mõõduka või raske maksafunktsioooni häirega rinnanäärmevähiga patsientidel. Maksafunktsioonihäirega patsientidel võib olla ekspositsioon anastrosoolile suurenenud (vt lõik 5.2); mõõduka ja raske maksakahjustusega patsientide ravimisel anastrosooliga on vajalik ettevaatus (vt lõik 4.2). Iga üksiku patsiendi ravi peab põhinema kasu-riski suhte hindamisel.

Neerukahjustus

Anastrosooli ei ole uuritud raske neerufunktsiooonihäirega rinnanäärmevähiga patsientidel. Raske neerufunktsioonihäirega (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min, vt lõik 5.2) patsientidel ei ole ekspositsioon anastrosoolile suurenenud; raske neerukahjustusega patsientide ravimisel anastrosooliga on vajalik ettevaatus (vt lõik 4.2).

Lapsed

Anastrosooli ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel ohutuse ja efektiivsuse andmete puudumise tõttu selles vanusegrupis (vt lõik 5.1).

Anastrosooli ei tohi kasutada kasvuhormooni puudulikkusega poisslastel lisaks ravile kasvuhormooniga. Läbiviidud pilootuuringus ei saadud efektiivsust toetavaid andmeid ning ohutusalast teavet (vt lõik 5.1).

Kuna anastrosool vähendab östradiooli taset, ei tohi anastrosooli kasutada kasvuhormooni puudulikkusega tütarlastel lisaks ravile kasvuhormooniga. Puuduvad pikaajalised ohutusalased andmed laste ja noorukite kohta.

Ülitundlikkus laktoosile

Ravim sisaldab laktoosi. Ravimit ei tohi kasutada patsientidel, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, laktaasidefitsiit või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Anastrosool inhibeerib in vitro CYP 1A2, 2C8/9 ja 3A4 ensüüme. Antipüriini ja varfariiniga teostatud kliinilised uuringud näitasid, et 1 mg anastrosooli annus ei inhibeerinud oluliselt antipüriini ja R- ning S- varfariini metabolismi, mis viitab asjaolule, et anastrosooli manustamine koos teiste ravimitega tõenäoliselt ei tekita CYP-ensüümide poolt vahendatavaid kliiniliselt olulisi koostoimeid.

Anastrosooli metabolismi vahendavaid ensüüme ei ole välja selgitatud. Tsimetidiin, mis on CYP ensüümide nõrk mittespetsiifiline inhibiitor, ei mõjuta anastrosooli plasmakontsentratsiooni. Tugevatoimeliste CYP inhibiitorite toime on teadmata.

Kliiniliste ohutusandmete ülevaates ei esinenud viiteid anastrosooli võimalikele koostoimetele teiste sageli väljakirjutatavate ravimitega. Anastrosooli ja bisfosfonaatide vahel ei ole täheldatud kliiniliselt olulisi koostoimeid (vt lõik 5.1).

Samaaegset ravi tamoksifeeni või östrogeeni sisaldavate ravimitega ja anastrosooliga tuleks vältida, sest see võib vähendada anastrosooli farmakoloogilist toimet (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Anastrosooli kasutamise kohta rasedatel naistel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Anastrosool on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Imetamine

Anastrosooli kasutamise kohta imetamise ajal andmed puuduvad. Anastrosool on imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Anastrosooli toimeid inimese fertiilsusele ei ole uuritud. Loomkatsed on näidanud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Anastrosoolil ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Anastrosooli kasutamisel on siiski täheldatud jõuetust ja unisust ning selliste nähtude püsides tuleb autojuhtimisel või masinate käsitsemisel olla ettevaatlik.

4.8Kõrvaltoimed

Allolevas tabelis on toodud kõrvaltoimed kliinilistest uuringutest, turuletulekujärgsetest uuringutest või spontaansetest teatistest. Kui seda ei ole eraldi täpsustatud, siis on esinemissageduse kategooriad välja arvutatud laiaulatusliku (hõlmas 9366 opereeritava rinnanäärmevähiga postmenopausaalset naist, kes said 5 aasta jooksul adjuvantravi (the Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination [ATAC] uuring)) kolmanda faasi uuringu käigus teatatud kõrvaltoime teatistest.

Allpool loetletud kõrvaltoimed on klassifitseeritud esinemissageduse ja organsüsteemi klasside (SOC) kaupa. Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10000 kuni <1/1000) ja väga harv (<1/10000). Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid peavalu, kuumahood, iiveldus, nahalööve, artralgia, liigeste jäikus, artriit ja asteenia.

Tabel 1. Kõrvaltoimed organsüsteemi klasside ja esinemissageduste järgi

Organsüsteemi klass ja esinemissagedus

*Karpaalkanali sündroomist on teatatud kliiniliste uuringute ajal anastrosool-ravi saavatel patsientidel rohkem kui tamoksifeen-ravi saanud patsientide puhul. Kuigi enamus nendest juhtudest

on esinenud selle seisundi tekkeks kindlasktehtavaid riskifaktoreid omavatel patsientidel. ** Kuna kutaanset vaskuliiti ja Henoch-Schönlein purpurat ATAC uuringus ei täheldatud, võib

kõrvaltoime esinemissagedust hinnata kui „harv“ (≥ 0,01% ja < 0,1%), tuginedes hinnangu nõrgeimale väärtusele.

***Vaginaalset verejooksu on täheldatud sageli, peamiselt kaugelearenenud rinnanäärmevähiga patsientidel esimestel ravinädalatel pärast üleminekut hormoonravilt anastrosoolile. Kui verejooks püsib, tuleb kaaluda täiendavaid uuringuid.

Järgnevas tabelis on esitatud eelnevalt määratletud kõrvaltoimete esinemissagedused ATAC uuringus pärast keskmiselt 68 kuud kestnud jälgimisperioodi, sõltumata tekkepõhjustest, mis registreeriti patsientidel uuringuravimi võtmise ajal ja kuni 14 päeva jooksul pärast ravi katkestamist.

Tabel 2. ATAC-uuringu eelnevalt määratletud kõrvaltoimed

Anastrosooli ja tamoksifeeni rühmas olid luumurdude esinemissagedused keskmiselt 68 kuud kestnud jälgimisperioodi möödudes vastavalt 22 ja 15 luumurdu 1000 patsient-aasta kohta. Anastrosooli rühmas täheldatud luumurdude esinemissagedus sarnaneb vanusega kohandatult postmenopausis patsientide populatsioonidele. Osteoporoosi esinemissagedus oli anastrosooli saanutel 10,5% ja tamoksifeeni saanutel 7,3%.

Ei ole selge, kas ATAC uuringus täheldatud luumurdude ja osteoporoosi esinemissagedused anastrosooli saanud patsientide hulgas väljendavad tamoksifeeni kaitsvat toimet, anastrosooli spetsiifilist toimet või mõlemat.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Anastrosooli juhusliku üleannustamise kohta on vähe kliinilisi kogemusi. Loomkatsetes oli anastrosooli äge toksilisus madal.

Kliinilistes uuringutes on kasutatud erinevaid anastrosooli annuseid, tervetele meessoost vabatahtlikele on manustatud ühekordse annusena kuni 60 mg anastrosooli ja kaugelearenenud rinnanäärmevähiga postmenopausis naistele on manustatud kuni 10 mg anastrosooli, nimetatud annused olid hästi talutavad. Anastrosooli ühekordset annust, mis põhjustaks eluohtlikke sümptomeid, ei ole määratletud.

Üleannustamise puhuks puudub spetsiifiline antidoot ja ravi peab olema sümptomaatiline.

Üleannustamist ravides tuleb arvestada võimalusega, et korraga võib olla võetud mitmeid aineid. Kui patsient on teadvusel, võib esile kutsuda oksendamist. Dialüüsist võib abi olla, sest anastrosool ei seondu tugevasti valkudega. Näidustatud on üldtoetav ravi, sealhulgas elutähtsate näitajate ja patsiendi hoolikas jälgimine.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Ensüümide inhibiitorid

ATC-kood: L02BG03

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed

Anastrosool on tugevatoimeline ja kõrge selektiivsusega mittesteroidne aromataasi inhibiitor. Postmenopausis naistel sünteesitakse östrogeeni peamiselt perifeersetes kudedes, kus androstenedioon muundatakse aromataasi ensüümkompleksi abil östrooniks. Seejärel muundatakse östroon östradiooliks. Tsirkuleeriva östradiooli hulga vähendamine on andnud häid tulemusi rinnanäärmevähiga patsientide ravis.

Kõrgtundliku uuringumeetodi abil määratuna pärssis anastrosooli ööpäevane annus 1 mg postmenopausis naistel östradiooli tootmist enam kui 80%.

Anastrosoolil ei ole progestenogeenset, androgeenset ega östrogeenset aktiivsust.

Anastrosooli ööpäevased annused kuni 10 mg ei mõjuta kortisooli või aldosterooni sekretsiooni, mida tõestavad mõõtmised enne ja pärast standardset adrenokortikotroopse hormooni (AKTH) stimulatsioonitesti. Seetõttu ei ole asendusravi kortikoididega vajalik.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kaugelearenenud rinnanäärmevähk

Kaugelearenenud rinnanäärmevähi esmane ravi postmenopausaalses eas naistel

Kahes sarnases topeltpimedas kontrollrühmaga kliinilises uuringus (1033IL/0030 ja 1033IL/0027) hinnati anastrosooli efektiivsust võrreldes tamoksifeeniga hormoonretseptor-positiivse või teadmata hormoonretseptor-staatusega paikselt levinud või metastaatilise rinnanäärmevähi esmase ravina postmenopausaalses eas naistel. Kokku alustas ravi 1021 patsienti, kellest osa said 1 mg anastrosooli üks kord ööpäevas ning osa 20 mg tamoksifeeni üks kord ööpäevas. Mõlema uuringu esmasteks tulemusnäitajateks olid aeg kasvaja progresseerumiseni, objektiivne kasvaja ravivastuse tase ja ohutus.

Esmastest tulemusnäitajatest: uuring 1033IL/0030 näitas anastrosooli statistiliselt olulist paremust võrreldes tamoksifeeniga ajas kasvaja progresseerumiseni (riski suhe 1.42; 95% usaldusintervall (CI) [1.11, 1.82], keskmine aeg progresseerumiseni 11,1 ja 5,6 kuud vastavalt anastrosooli ja tamoksifeeni kasutamisel, p=0,006); objektiivne kasvaja ravivastuse tase oli anastrosoolil ja tamoksifeenil sarnane. Uuringus 1033IL/0027 ilmnes, et anastrosoolil ja tamoksifeenil oli sarnane objektiivse kasvaja ravivastuse tase ja aeg kasvaja progresseerumiseni. Teiseste tulemusnäitajate andmed toetasid esmaseid

B Kaugretsidiivivaba elulemus on määratletud kui aeg kaugretsidiivi esmasjuhu või surmani (kõikidel põhjustel).

C Ajavahemik retsidiivi tekkeni on määratletud kui aeg paikse metastaasi, uue kontralateraalse rinnanäärmevähi, kaugmetastaasi esmasjuhu või surmani rinnanäärmevähi tõttu.

D Ajavahemik kaugretsidiivi tekkeni on määratletud kui aeg kaugmetastaasi esmasjuhu või surmani rinnanäärmevähi tõttu.

E Patsientide arv (%), kes sel ajavahemikul surid.

Kõikidel patsientidel, samuti ka hormoonretseptor-positiivsel populatsioonil, ei näidanud anastrosooli ja tamoksifeeni kombinatsioon, võrreldes tamoksifeeniga, mingeid eeliseid efektiivsuse osas. See ravigrupp jäeti uuringust välja.

Pärast keskmiselt 10 aastat kestnud jälgimisperioodi oli kaasajastatud andmetel anastrosool-ravi efektiivsus tamoksifeeni suhtes kooskõlas varasemate analüüside andmetega.

Varajase invasiivse rinnanäärmevähi adjuvantravi hormoonretseptor-positiivsetel patsientidel, kes saavad adjuvantravi tamoksifeeniga

III faasi uuringus (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group [ABCSG] 8), milles osales 2579 postmenopausis naist hormoonretseptor-positiivse rinnanäärmevähiga, keda oli opereeritud koos või ilma kiiritusravita ning kes ei olnud saanud kemoteraapiat (vt allpool) ja kelle raviskeemi oli kaks aastat adjuvantravina lisatud tamoksifeen, leiti anastrosool-ravi saavas rühmas statistiliselt oluliselt pikem haigusevaba elulemus võrreldes tamoksifeenravi saava rühmaga keskmiselt 24-kuulise jälgimise järel.

Tabel 4. ABCSG 8 uuringu tulemusnäitajate ja tulemuste kokkuvõte

Neid tulemusi toetasid kaks sellele järgnenud sarnast uuringut (GABG/ARNO 95 ja ITA), millest ühes raviti patsiente kirurgiliselt ning kemoteraapiaga, samuti ABCSG 8 ja GABG/ARNO 95 kombineeritud analüüs.

Nendes kolmes uuringus dokumenteeritud anastrosooli ohutusprofiil vastas varajase hormoonretseptor- positiivse rinnanäärmevähi ravi teadaolevale ohutusprofiilile postmenopausis naistel.

Luu mineraalne tihedus (LMT) (ingl k Bone Mineral Density, (BMD)

III/IV faasi uuringus (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate [SABRE]) jaotati

234 postmenopausis hormoonretseptor-positiivse varajases staadiumis rinnanäärmevähiga naist, kellele oli määratud ravi anastrosooliga annuses 1 mg ööpäevas, madala, keskmise ja kõrge riskiga rühmadesse vastavalt nende riskile luuhõrenemisest tingitud murdude tekkeks. Esmaseks tulemusnäitajaks oli lülisamba nimmeosa luumassi tihedus, mõõdetuna DEXA skaneerimise abil. Kõik patsiendid said D- vitamiini ja kaltsiumipreparaati. Madala riskirühma patsiendid (n = 42) said anastrosooli monoteraapiana, keskmise riskirühma patsiendid randomiseeriti saama kas anastrosooli koos risedronaadiga annuses 35 mg üks kord nädalas või platseeboga (kummaski rühmas n = 77) ning kõrge riskirühma patsiendid (n = 38) said anastrosooli koos risedronaadiga annuses 35 mg üks kord nädalas. Esmane tulemusnäitaja oli lülisamba nimmeosa luumassi tiheduse muutus 12 kuu jooksul alates algväärtusest.

12-kuuline põhianalüüs näitas, et patsientidel, kes juba kuulusid luude seisundi tõttu (hinnatud lülisamba nimmeosa luu mineraalse tiheduse DEXA skaneerimisel) keskmise kuni kõrge riskiga rühmadesse ning kasutasid anastrosooli 1 mg ööpäevas koos risedronaadiga annuses 35 mg üks kord nädalas, luu tihedus ei langenud.

Lisaks leiti statistiliselt ebaolulist LMT vähenemist madala riskirühma patsientidel, kes said anastrosooli monoteraapiat annuses 1 mg ööpäevas. Need tulemused peegeldusid sekundaarses efektiivsusmuutujas, milleks oli reieluu proksimaalse osa totaalse LMT muutus 12. ravikuul.

Käesolev uuring tõendab, et varajases staadiumis rinnanäärmevähiga postmenopausis naistel, kellele on määratud ravi anastrosooliga, saab võimalikku osteoporoosi ravida bisfosfonaatidega.

Lapsed

Anastrosool ei ole näidustatud laste ja noorukite raviks. Anastrosooli efektiivsust ei ole pediaatrilises populatsioonis kindlaks tehtud (vt allpool). Ravi saanud laste hulk oli liiga väike, et saada usaldusväärset ohutusalast kokkuvõtet. Anastrosooli ravi võimalike pikaajaliste toimete kohta lastel ja noorukitel puuduvad andmed (vt ka lõik 5.3).

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada anastrosooliga läbi viidud lühiajaliste uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta, mida iseloomustab kasvuhormooni puudulikkusest (GHD), testotoksikoosist, günekomastiast või McCune’i-Albrighti sündroomist tingitud lühike kasv (vt lõik 4.2).

Kasvuhormooni puudusest tingitud lühike kasv

Randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises uuringus hinnati 52 puberteedieas poisslast (vanuses 11...16 aastat, viimane kaasa arvatud), kes said GHD tõttu 12...36 kuu jooksul ravi kas anastrosooliga

annuses 1 mg ööpäevas või platseebot, kumbagi kombineerituna kasvuhormooniga. Ainult 14 anastrosooliga ravitud isikut lõpetasid 36 kuud kestnud ravikuuri.

Statistiliselt olulisi erinevusi võrreldes platseeborühmaga ei täheldatud kasvuga seotud parameetrites, nagu eeldatav kehapikkus täiskasvanuna, kehapikkus, kehapikkuse standardhälve ja pikkuskasvu kiirus. Lõplikud andmed kehapikkuse kohta ei ole teada. Ravi saanud laste hulk oli liiga väike usaldusväärse ohutusalase kokkuvõtte jaoks, kuid anastrosooli ravirühmas ilmnes siiski luumurdude sageduse tõus ja luu mineraalse tiheduse langus võrreldes platseeborühmaga.

Testotoksikoos

Avatud mittevõrdlevas mitmekeskuselises uuringus hinnati 14 meessoost patsienti (vanuses 2...9 aastat) perekondliku meestel avalduva enneaegse puberteediga, mida nimetatakse ka testotoksikoosiks, keda raviti anastrosooli ja bikalutamiidiga. Peamiseks eesmärgiks oli hinnata selle ravikombinatsiooni ohutust ja efektiivsust 12 kuu jooksul. Kolmteist patsienti 14-st lõpetasid 12-kuulise kombineeritud ravikuuri (üks patsient ei ilmunud järelkontrolli). Pärast 12-kuulist ravi ei leitud olulist kasvukiiruse erinevust võrreldes kasvukiirusega kuue kuu jooksul enne uuringusse kaasamist.

Günekomastia uuringud

Uuring 0006 oli 82 teismelise poisslapse seas läbiviidud randomiseeritud topeltpime mitmekeskuseline uuring, kellel oli günekomastia tekkinud enam kui 12 kuud tagasi (vanuses 11-18 aastat, viimane kaasa arvatud) ning keda raviti anastrosooliga 1 mg ööpäevas või platseeboga kuni 6 kuu jooksul. Pärast kuuekuulist ravi ei leitud olulist erinevust ≥50% rinnanäärme mahu vähenemises anastrosooli ravi annuses 1 mg saanute ning platseebot saanute vahel.

Uuring 0001 oli avatud korduvannusega farmakokineetiline uuring anastrosooliga annuses 1 mg ööpäevas, milles osales 36 teismelist poisslast, kellel oli günekomastia tekkinud vähem kui 12 kuud tagasi. Teisesteks eesmärkideks oli hinnata patsientide osakaalu, kellel tekkis ≥50% mõlema rinnanäärme mahu vähenemine uuringuperioodi jooksul alates 1. päevast kuni uuringu ravi 6. kuuni ning patsientide ravimtaluvust ja ohutust. Pärast 6. kuud ilmnes, et kogu rinnanäärme maht vähenes ≥50% uuringuperioodi jooksul 56% (20/36) poistest.

McCune’i-Albrighti sündroomi uuring

Uuring 0046 oli rahvusvaheline mitmekeskuseline avatud rühmadega anastrosooli uuring, milles osales 28 McCune’i-Albrighti sündroomiga (MAS) tütarlast (vanuses 2... ≤10 aastat). Esmaseks eesmärgiks oli hinnata anastrosooli ohutust ja efektiivsust annuses 1 mg ööpäevas MAS-patsientidel. Uuritava ravi efektiivsus põhineb patsientide hulgal, kes vastavad kriteeriumidele, mis arvestavad veritsust tupest, luude vanust ja kasvukiirust. Tupeverejooksuga päevade sagedus rühmades ei olnud statistiliselt oluliselt erinev. Tanneri staadiumis ning keskmises munasarja ja emaka mahus ei tekkinud statistiliselt olulisi muutusi. Algtasemega võrreldes ei muutunud luude vanuse tase ravi ajal statistiliselt oluliselt. Võrreldes ravieelse ajaga aeglustus luude juurdekasv (cm/aastas) 0…12. kuul, samuti võrreldes II poolaastaga (7…12. kuu) oluliselt (p<0,05).

5.2Farmakokineetilised omadused

Anastrosool imendub kiiresti ja maksimaalne kontsentratsioon plasmas saavutatakse tavaliselt kahe tunni jooksul pärast manustamist (paastuseisundis). Toit vähendab veidi imendumise kiirust, mitte aga selle ulatust. Ei ole ootuspärane, et imendumiskiiruse vähene muutus põhjustab anastrosooli 1 mg ööpäevase annuse juures kliiniliselt olulisi muutusi tasakaalukontsentratsioonis. 7 ööpäevase annusega saavutatakse ligi 90% kuni 95% anastrosooli tasakaalukontsentratsioonist vereplasmas ning akumulatsioon on 3...4- kordne. Puuduvad tõendid anastrosooli farmakokineetiliste parameetrite sõltuvuse kohta ajast või annuse suurusest.

Anastrosooli farmakokineetika ei sõltu postmenopausis naise vanusest.

Anastrosool seondub plasmavalkudega vaid 40% ulatuses.

Anastrosool elimineerub aeglaselt, eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas on 40 kuni 50 tundi. Postmenopausis naiste organismis metaboliseeritakse anastrosool ulatuslikult, vähem kui 10 % manustatud annusest eritub 72 tunni jooksul muutumatult uriiniga. Anastrosool metaboliseerub N- dealküleerimise, hüdroksüleerimise ja glükuroniseerimise teel. Metaboliidid erituvad peamiselt uriiniga. Plasma ja uriini peamine metaboliit triasool ei inhibeeri aromataasi.

Neeru- või maksakahjustus

Anastrosooli kliirens (Cl/F) oli stabiilse maksatsirroosiga vabatahtlikel suukaudse manustamise järgselt ligikaudu 30% madalam kui kontrollgrupi isikutel (uuring 1033IL/0014). Siiski olid maksatsirroosiga vabatahtlikel plasma anastrosooli kontsentratsioonid samades vahemikes nagu teistes uuringutes osalenud normaalsetel isikutel. Anastrosooli plasmakontsentratsioonid, mida täheldati pikaajalises efektiivsuse uuringus maksakahjustusega patsientidel olid samas vahemikus, mida täheldati ilma maksakahjustuseta patsientidel.

Anastrosooli kliirens(Cl/F) ei olnud raske neerukahjustusega (GFR <30ml/min) vabatahtlikel suukaudse manustamise järgselt uuringus 1033IL/0018 muutunud, mis on kooskõlas faktiga, et anastrosool eritub peamiselt metaboliseerudes. Anastrosooli plasmakontsentratsioonid, mida täheldati pikaajalise efektiivsuse uuringus neerukahjustusega patsientidel olid samas vahemikus, mida täheldati ilma neerukahjustuseta patsientidel. Raske neerukahjustusega patsientidel tuleb anastrosooli manustada ettevaatusega (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Lapsed

Puberteediaegse günekomastiaga poistel (10...17-aastased) imendus anastrosool kiiresti, jaotus ulatuslikult ja elimineerus aeglaselt, poolväärtusajaga ligikaudu 2 päeva. Tüdrukutel (3...10-aastasted) oli anastrosooli kliirens madalam kui vanematel poistel ja ekspositsioon suurem. Tüdrukutel jaotus anastrosool ulatuslikult ja elimineerus aeglaselt.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Äge toksilisus

Loomkatsetes ilmnes toksilisus ainult suurte annuste korral. Ägeda toksilisuse uuringud närilistel näitasid, et anastrosooli keskmine surmav annus oli suurem kui 100 mg/kg/ööpäevas suu kaudu manustatuna ja suurem kui 50 mg/kg/ööpäevas intraperitoneaalselt manustatuna. Ägeda mürgistuse uuring koertel näitas, et keskmine letaalne annus ületas 45 mg/kg/ööpäevas.

Krooniline toksilisus

Loomkatsetes täheldati kõrvaltoimeid ainult suurte annuste manustamisel. Korduvtoksilisuse uuringud viidi läbi rottidel ja koertel. Toimeta annuseid anastrosooli toksilisuse uuringutes ei õnnestunud määrata, kuid toimed, mis saadi väikeste (1 mg/kg/ööpäevas) ja keskmiste annuste (koertel 3 mg/kg/ööpäevas; rottidel 5 mg/kg/ööpäevas) kasutamisel, olid seotud kas anastrosooli farmakoloogiliste või ensüüme aktiveerivate omadustega ja nendega ei kaasnenud olulisi toksilisi ega degeneratiivseid muutusi

Mutageensus

Anastrosooli geneetilise toksilisuse uuringu tulemused näitavad, et anastrosoolil mutageenne või klastogeenne toime puudub.

Reproduktsioonitoksilisus

Fertiilsusuuringus manustati isastele võõrutatud rottidele anastrosooli koos joogiveega annuses 50 või 400 mg/l 10 nädala jooksul. Mõõdetud keskmisteks plasmakontsentratsioonideks olid vastavalt

44,4 (± 14,7) ng/ml ja 165 (± 90) ng/ml. Paaritumisnäitajad vähenesid mõlema annuse rühmas, samal ajal kui fertiilsuse vähenemine ilmnes ainult 400 mg/l annuse juures. Vähenemine oli ajutine, kuna kõik paaritumisvõime ja fertiilsuse parameetrid sarnanesid vastavate kontrollrühma parameetritega pärast 9- nädalast ravivaba taastusperioodi.

Anastrosooli suukaudne manustamine emastele rottidele annuses 1 mg/kg/ööpäevas põhjustas viljatuse olulist sagenemist ning annuses 0,02 mg/kg/ööpäevas viljastatud munaraku implanteerumise häirete tõusu. Need toimed olid seotud ravimi farmakoloogiliste omadustega ning möödusid täielikult viie nädala jooksul pärast ravimi manustamise katkestamist.

Anastrosooli suukaudne manustamine tiinetele rottidele ja küülikutele ei olnud teratogeenne annustes vastavalt kuni 1,0 ja 0,2 mg/kg/ööpäevas. Katsetes ilmnenud toimed (platsenta suurenemine rottidel ja tiinuse katkemine küülikutel) olid seotud ravimi farmakoloogiliste omadustega.

Poegade ellujäämine oli ohustatud rottidel, kellele manustati anastrosooli 0,02 mg/kg/ööpäevas ja rohkem (alates 17. tiinuspäevast kuni 22. poegimisjärgse päevani). See toime oli seotud anastrosooli farmakoloogilise mõjuga sünnitegevusele. Anastrosooli saanud loomade esimese põlvkonna järglastel ei täheldatud negatiivseid kõrvaltoimeid nende käitumisele ega sigimisvõimele.

Kartsinogeensus

Kaks aastat väldanud onkogeneesi uuring rottidel näitas, et ainult suurte annuste (25 mg/kg/ööpäevas) kasutamisel suurenes maksatuumorite ja emakakeha polüüpide esinemissagedus emasloomadel ja kilpnäärme adenoomide esinemissagedus isasloomadel. Vaadeldud muutused ilmnesid inimeste soovituslikest raviannustest 100 korda suuremate annuste korral ning seetõttu ei peeta tulemust kliiniliselt oluliseks.

Kaheaastases onkogeensusuuringus hiirtega täheldati healoomuliste munasarjakasvajate teket ja muutusi lümforetikulaarsete tuumorite esinemissageduses (vähem histiotsütaarseid sarkoome emasloomadel ja rohkem lümfoomist põhjustatud surmajuhte). Neid muutusi peetakse hiirtele spetsiifiliseks aromataasi pärssimisest tingitud toimeks ja seda ei peeta patsientide ravi seisukohast kliiniliselt oluliseks.

FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu

Laktoosmonohüdraat

Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A)

Povidoon (K31) (E1201)

Magneesiumstearaat (E572)

Tableti kate

Makrogool 400

Hüpromelloos (E464)

Titaandioksiid (E171)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Pappkarbid, mis sisaldavad PVC/PE/PVDC/alumiiniumblistreid, milles on 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 120 või 300 tabletti ja haiglapakendid (PVC/PE/PVDC/alumiiniumblistrid) milles on 28, 50, 84, 98, 300 või 500 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegi 76-78

IS-220 Hafnarfjörður

Island

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15.06.2007

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 29.08.2012

10 TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud juunis 2014