Zenicamo - tablett (8mg +5mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zenicamo, 8 mg/5 mg tabletid

Zenicamo, 16 mg/10 mg tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Zenicamo 8 mg/5 mg: üks tablett sisaldab 8 mg kandesartaantsileksetiili ja 5 mg amlodipiini (besilaadina) Zenicamo 16 mg/10 mg: üks tablett sisaldab 16 mg kandesartaantsileksetiili ja 10 mg amlodipiini (besilaadina)

INN. Candesartanum, amlodipinum

Teadaolevat toimet omavad abiained: laktoosmonohüdraat ja naatrium.

Zenicamo 8 mg/5 mg: üks tablett sisaldab 60,9 mg laktoosmonohüdraati ja 0,37 mg naatriumi. Zenicamo 16 mg/10 mg: üks tablett sisaldab 121,9 mg laktoosmonohüdraati ja 0,75 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Zenicamo 8 mg/5 mg: valged kuni valkjad, ümmargused, kaksikkumerad, diameetriga ligikaudu 6 mm tabletid, peale pressitud märgistus „8“ ühel küljel ja 5“ teisel küljel.

Zenicamo 16 mg/10 mg: valged kuni valkjad, ümmargused, kaksikkumerad, diameetriga ligikaudu 8 mm tabletid, poolitusjoonega mõlemal küljel, peale pressitud märgistus „16 16“ ühel küljel ja 10 10“ teisel küljel. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi täiskasvanutel, kellel amlodipiini ja kandesartaani samade annuste koosmanustamine on taganud piisava vererõhu languse.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Patsiendid peavad kasutama eelmisele ravile vastavaid tugevusi. Tavaannuste jaoks on saadaval selle ravimi erinevad tugevused.

8 mg kandesartaantsileksetiili ja 5 mg amlodipiini ööpäevase annuse saamiseks manustatakse 1 tablett Zenicamo 8 mg/5 mg.

16 mg kandesartaantsileksetiili ja 10 mg amlodipiini ööpäevase annuse saamiseks manustatakse 2 tabletti Zenicamo 8 mg/5 mg või 1 tablett Zenicamo 16 mg/10 mg.

Ööpäevane maksimaalne annus on kandesartaantsileksetiilil 32 mg ja amlodipiinil 10 mg..

Eakad (65-aastased ja vanemad)

Annuse suurendamisel on vajalik ettevaatus (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus

Annustamise soovitusi maksafunktsiooni häirega patsientidel ei ole kindlaks määratud. Zenicamo on vastunäidustatud raske maksakahjustuse ja kolestaasiga patsientidele (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustus

Kerge või keskmise neerukahjustusega (kreatiniini kliirens > 15 ml/min, vt lõigud 4.4 ja 5.2) patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Keskmise neerukahjustuse korral on soovitatav kaaliumi ja kreatiniini sisalduse jälgimine.

Lapsed

Zenicamo ohutust ja efektiivsust alla 18-aastastel lastel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Tablette võib võtta sõltumata söögiaegadest.

Vastunäidustused

−Ülitundlikkus toimeainete, dihüdropüridiini derivaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

−Raske hüpotensioon.

−Šokk, sh kardiogeene šokk.

−Vasaku vatsakese väljavoolu takistus (nt raske aordi stenoos).

−Ägeda müokardiinfarkti järgne hemodünaamiliselt ebastabiilne südamepuudulikkus.

−Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

−Raske maksakahjustus ja/või kolestaas.

−Samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega on vastunäidustatud suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Amlodipiin

Amlodipiini ohutust ja efektiivsust hüpertensiivse kriisi korral ei ole kindlaks tehtud.

Südamepuudulikkus

Südamepuudulikkusega patsiente tuleb ravida ettevaatusega. Pikaajalises platseebokontrolliga uuringus, mis käsitles NYHA III ja IV astme südamepuudulikkusega patsientide ravi, registreeriti amlodipiinravi saavas rühmas märksa rohkem kopsuturse tekkimist kui platseeborühmas (vt lõik 5.1). Kaltsiumikanali blokaatoreid, sealhulgas amlodipiini, tuleb kasutada ettevaatlikult südame paispuudulikkusega patsientidel, kuna need võivad suurendada hilisemat kardiovaskulaarsete sündmuste ja suremuse riski.

Maksafunktsiooni kahjustus

Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel on amlodipiini poolväärtusaeg pikenenud ja AUC väärtused suurenenud; annustamissoovitusi ei ole kindlaks määratud. Amlodipiini manustamist tuleb seetõttu alustada annustamisvahemiku vähimate annustega ja ettevaatlik tuleb olla nii ravi alustamisel kui ka annuse suurendamisel. Raske maksakahjustuse korral võib olla vajalik annust aeglaselt suurendada ja patsiente hoolikalt jälgida.

Eakad

Eakatel patsientidel tuleb annuseid suurendada ettevaatusega (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Neerupuudulikkus

Neerupuudulikkusega patsientidele võib amlodipiini manustada tavalises annuses. Amlodipiini kontsentratsiooni muutus plasmas ei ole seotud neerukahjustuse raskusastmega. Amlodipiin ei ole dialüüsitav.

Kandesartaan

Neerukahjustus

Sarnaselt teistele reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi pärssivatele ravimitele võib ka kandesartaan tundlikel patsientidel mõjutada neerufunktsiooni.

Kui kandesartaani kasutatakse neerukahjustusega hüpertensiivsetel patsientidel, on soovitatav regulaarselt jälgida kaaliumi ja kreatiniini sisaldust seerumis. Väga raske või lõppstaadiumis neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 15 ml/min) on kogemus piiratud. Nendel patsientidel tuleb kandesartaani annust ettevaatlikult tiitrida, põhjalikult jälgides vererõhku. Südamepuudulikkusega patsientide puhul tuleb perioodiliselt hinnata neerufunktsiooni, eriti 75-aastastel ja vanematel ning kahjustunud neerufunktsiooniga patsientidel. Kandesartaani annuse tiitrimisel on soovitatav jälgida kreatiniini ja kaaliumi sisaldust seerumis. Kliinilised uuringud südamepuudulikkusega patsientidel ei hõlmanud patsiente, kellel seerumi kreatiniini sisaldus oli > 265 mikromooli/l (> 3 mg/dl).

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad

On tõendeid, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a ägeda neerupuudulikkuse) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelvalve all, jälgides hoolikalt neerutalitlust, elektrolüüte ja vererõhku.

AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Hemodialüüs

Dialüüsi käigus võib vererõhk olla eriti tundlik -retseptorblokaadile,AT tingituna plasmamahu vähenemisest ja reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi aktiveerumisest. Seetõttu on hemodialüüsi patsientidel vaja kandesartaani annust tiitrida ettevaatlikult ning põhjalikult jälgida vererõhku.

Neeruarteri stenoos

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi mõjutavad ravimid, sealhulgas angiotensiin II retseptori antagonistid (AIIRA), võivad bilateraalse neeruarteri stenoosiga või ainsa neeru arteri stenoosiga patsientidel suurendada kusihappe ja kreatiniini sisaldust veres.

Neeru siirdamine

Puudub kogemus kandesartaani kasutamise kohta hiljuti siirdatud neeruga patsientidel.

Hüpotensioon

Südamepuudulikkusega patsientidel võib ravi ajal kandesartaaniga tekkida hüpotensioon. See võib samuti tekkida hüpertensiivsetel intravaskulaarse vedelikumahu vähenemisega patsientidel, nt diureetikumide suurte annuste kasutamisel.

Ravi tuleb alustada ettevaatlikult ning püüda korrigeerida hüpovoleemia.

Anesteesia ja kirurgia

Patsientidel, keda ravitakse angiotensiin II antagonistidega, võib anesteesia ja kirurgiliste manipulatsioonide ajal tekkida reniin-angiotensiin süsteemi blokaadi tõttu hüpotensioon. Väga harva võib hüpotensioon olla nii raske, et on õigustatud intravenoossete vedelike ja/või vasopressorite kasutamine.

Aordi- ja mitraalklapi stenoos (obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia)

Sarnaselt teiste vasodilataatoritega tuleb hemodünaamiliselt olulise aordi- või mitraalklapi stenoosi või obstruktiivse hüpertroofilise kardiomüopaatiaga patsientide puhul olla eriti ettevaatlik.

Primaarne hüperaldosteronism

Primaarse hüperaldosteronismiga patsientidel ei teki tavaliselt ravivastust vererõhku langetavatele ravimitele, mis toimivad reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi inhibeerimise kaudu. Seetõttu ei ole kandesartaani kasutamine neil soovitatav.

Hüperkaleemia

Kandesartaani kasutamine koos kaaliumisäästvate diureetikumide, kaaliumipreparaatide ja kaaliumit sisaldavate soolaasendajatega või teiste kaaliumi sisaldust suurendada võivate ravimitega (nt hepariin) võib viia hüpertensiivsetel patsientidel kaaliumi kontsentratsiooni suurenemisele vereseerumis. Vajadusel tuleb jälgida kaaliumi sisaldust.

Südamepuudulikkusega patsientidel võib ravi ajal kandesartaaniga tekkida hüperkaleemia. Seetõttu on soovitatav sellistel patsientidel perioodiliselt jälgida seerumi kaaliumi sisaldust. AKE inhibiitori, kaaliumisäästva diureetikumi (nt spironolaktoon) ja kandesartaani kombinatsiooni ei ole soovitatav kasutada ning seda võiks kaalutleda ainult pärast võimaliku riski-kasu suhte hoolikat hindamist.

Üldised hoiatused

Patsientidel, kellel vaskulaarne toonus ja neerufunktsioon sõltuvad valdavalt reniin-angiotensiin- aldosterooni süsteemi aktiivsusest (nt südame raske paispuudulikkusega või kaasneva neeruhaigusega, sh neeruarteri stenoosiga patsiendid), on seda süsteemi mõjutavate teiste ravimite kasutamist seostatud ägeda hüpotensiooni, asoteemia, oliguuria või, harvemini, ägeda neerupuudulikkusega.

Võimalikku samasugust toimet ei saa välistada ka AIIRA-de kasutamisega. Sarnaselt kõikide antihüpertensiivsete ravimitega võib vererõhu ülemäärane langus südame isheemiatõvega või aterosklerootilise tserebrovaskulaarse haigusega patsientidel põhjustada südamelihaseinfarkti või ajuinsulti.

Teiste antihüpertensiivsete ravimite samaaegne kasutamine kas vererõhu langetamise või muul näidustusel võib tugevdada kandesartaani vererõhku langetavat toimet.

Rasedus

Raseduse ajal ei tohi alustada ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega (AIIRA-d). Juhul, kui ravi jätkamist AIIRA-ga peetakse hädavajalikuks, tuleb rasedust planeerivad patsiendid üle viia alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille ohutusprofiil kasutamiseks raseduse ajal on kindlaks määratud. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi AIIRA-dega kohe lõpetada ja vajadusel alustada alternatiivse ravivõimalusega. (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Abiained

See ravim sisaldab laktoosmonohüdraati. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, laktaasi puudulikkus või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon, ei tohi seda ravimit kasutada.

See ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, st on põhimõtteliselt naatriumivaba.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Amlodipiiniga seotud koostoimed

Teiste ravimite toimed amlodipiinile

CYP3A4 inhibiitorid

Amlodipiini samaaegne kasutamine koos tugevate või mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega (proteaasi inhibiitorid, seenevastased asoolid, makroliidid, nagu erütromütsiin või klaritromütsiin, verapamiil või diltiaseem) võib põhjustada amlodipiini ekspositsiooni olulist suurenemist, mille tulemusel suureneb

hüpotensiooni tekkerisk. Nende farmakokineetiliste muutuste kliiniline tähendus võib olla eakatel enam väljendunud. Seetõttu soovitatakse neid patsiente hoolikalt kliiniliselt jälgida ja vajadusel annust kohandada.

CYP3A4 indutseerijad

Samaaegsel manustamisel teadaolevate CYP3A4 indutseerijatega võib amlodipiini plasmakontsentratsioon varieeruda. Seetõttu tuleb nii samaaegse manustamise ajal kui sellejärgselt jälgida vererõhku ning kaaluda annuse kohandamist, seda eeskätt tugevate CYP3A4 indutseerijate (nt rifampitsiin, naistepuna) puhul.

Amlodipiini koosmanustamine greipfruudi või greipfruudimahlaga ei ole soovitatav, kuna greipfruut ja greipfruudimahl võivad samaaegsel manustamisel amlodipiini biosaadavust suurendada, põhjustades vererõhku langetava toime tugevnemist.

Dantroleen (infusioon)

Loomadel on verapamiili ja intravenoosse dantroleeni manustamise järel täheldatud hüperkaleemiaga seotud surmaga lõppevat vatsakeste virvendusarütmiat ja kardiovaskulaarset kollapsit. Hüperkaleemia ohu tõttu soovitatakse pahaloomulise hüpertermia soodumusega patsientidel ja pahaloomulise hüpertermia ravis vältida kaltsiumikanali blokaatoreid, nt amlodipiini.

Amlodipiini toimed teistele ravimitele

Amlodipiini vererõhku langetav toime lisandub teiste vererõhku langetavate ravimite toimele.

Kliinilistes koostoimeuuringutes ei mõjutanud amlodipiin atorvastatiini, digoksiini, varfariini ega tsüklosporiini farmakokineetikat.

Takroliimus

Amlodipiiniga koosmanustamisel esineb risk takroliimuse sisalduse suurenemisele veres. Takroliimuse toksilisuse vältimiseks tuleb amlodipiinipatsientidel, keda ravitakse takroliimusega, jälgida takroliimuse sisaldust veres ja vajaduse korral takroliimuse annust kohandada.

Simvastatiin

10 mg amlodipiini korduval koosmanustamisel 80 mg simvastatiiniga oli tulemuseks simvastatiini ekspositsiooni suurenemine 77%, võrreldes ainult simvastatiini manustamisega. Amolodipiini saavatel patsientidel tuleb simvastatiini annust piirata 20 mg-ni ööpäevas.

Kandesartaaniga seotud koostoimed

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad

Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeniga on seotud kõrvalnähtude, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a ägeda neerupuudulikkuse) sagenemisega, võrreldes monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Liitium

Liitiumi koosmanustamisel AKE inhibiitoritega on tuvastatud seerumi liitiumikontsentratsiooni pöörduvat suurenemist ja toksilisust. Sarnane koostoime võib tekkida ka AIIRA-de kasutamisel. Kandesartaani ja liitiumi koosmanustamine ei ole soovitatav. Kui see kombinatsioon osutub vajalikuks, on soovitatav hoolikalt jälgida seerumi liitiumi sisaldust.

MSPVA-d

AIIRA-de ja mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA-d) (nt selektiivsed COX-2 inhibiitorid, atsetüülsalitsüülhape (> 3 g/päevas) ja mitteselektiivsed MSPVA-d) samaaegsel manustamisel võib vererõhku langetav toime väheneda.

Sarnaselt AKE inhibiitoritele võib AIIRA-de ja mittesteroidsete põletikuvastaste ainete samaaegne kasutamine viia neerufunktsiooni halvenemise riski suurenemisele, sealhulgas võimalik äge neerupuudulikkus, ning tõsta kaaliumi sisaldust seerumis, eriti eelnevalt langenud neerufunktsiooniga patsientidel. Nende ravimite omavahelisel kombineerimisel tuleb olla ettevaatlik, eriti eakate patsientide korral. Patsiendid peavad tarbima piisavalt vedelikku ning kombineeritud ravi alustamisel ja perioodiliselt ravi jooksul on vajalik jälgida neerufunktsiooni.

Kaaliumisäästvad diureetikumid, kaaliumipreparaadid, kaaliumi sisaldavad soolaasendajad ja teised ravimid, mis võivad suurendada kaaliumi sisaldust seerumis

Kaaliumisäästvate diureetikumide, kaaliumipreparaatide, kaaliumi sisaldavate soolaasendajate või teiste ravimite, mis võivad suurendada kaaliumi sisaldust seerumis (nt hepariin), samaaegne kasutamine võib põhjustada kaaliumi sisalduse suurenemise vereseerumis. Vajadusel tuleb jälgida kaaliumi sisaldust seerumis (vt lõik 4.4).

Kliinilised farmakokineetilised uuringud on läbi viidud kandesartaani kasutamisel samaaegselt hüdroklorotiasiidi, varfariini, digoksiini, suukaudselt manustatavate rasestumisvastaste vahendite (nt etünüülöstradiool/levonorgestreel), glibenklamiidi, nifedipiini ja enalapriiliga. Kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid nende ravimitega ei ole leitud.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Zenicamo’t ei soovitata raseduse esimese trimestri ajal kasutada, sest andmeid ei ole saadaval ja nii amlodipiini kui kandesartaani ohutuse ja efektiivsuse profiil ei ole tõestatud. Kasutamine raseduse varases stadiumis on näidustatud üksnes ohutuma alternatiivi puudumise korral ning juhul, kui haigus ise kujutab endast suuremat riski emale ja lootele.

Zenicamo on kandesartaani sisalduse tõttu raseduse teisel ja kolmandal trimestril vastunäidustatud.

Amlodipiin

Amlodipiini ohutust raseduse ajal ei ole tõestatud. Loomkatsetes täheldati suurte annuste kasutamisel reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3).

Kandesartaan

Raseduse esimesel trimestril ei ole AIIRA-de kasutamine soovitatav (vt lõik 4.4). Raseduse teisel ja kolmandal trimestril on AIIRA-de kasutamine vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Epidemioloogilised tõendid teratogeensuse riski kohta pärast AKE inhibiitorite kasutamist raseduse esimesel trimestril ei ole lõplikud, kuid väikest riski tõusu ei saa välistada. Nii kaua kui puuduvad kontrollitud epidemioloogilised andmed AIIRA-dega seotud riski osas, võivad sellesse ravimiklassi kuuluvatel toimeainetel olla sarnased riskid. Kui jätkuv AIIRA-ravi ei ole hädavajalik, tuleb rasedust planeerivad patsiendid üle viia alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille ohutusprofiil kasutamiseks raseduse ajal on kindlaks tehtud. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi AIIRA-dega koheselt lõpetada ning vajadusel alustada alternatiivset ravi.

Teadaolevalt põhjustab AIIRA-de kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril inimestel lootetoksilisust (neerufunktsiooni langus, oligohüdramnion, kolju luustumise pidurdumine) ja vastsündinu toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3).

Kui AIIRA-sid on kasutatud raseduse teisest trimestrist alates, on soovitatav neerufunktsiooni ja koljut kontrollida ultraheliuuringuga. Imikuid, kelle emad on kasutanud AIIRA-sid, tuleb hüpotensiooni suhtes hoolikalt jälgida (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Imetamine

Amlodipiin eritub rinnapiima. Hinnanguliselt jääb imiku saadav annus ema annusega võrreldes kvartiilide vahemikku 3...7%, maksimaalselt 15%. Amlodipiini toime imikutele ei ole teada. Kandesartaani kasutamise kohta imetamise ajal andmed puuduvad. Seetõttu ei soovitata Zenicamo’t kasutada, tuleb eelistada alternatiivseid ravivõimalusi, mille ohutusprofiil imetamise ajal on paremini välja selgitatud, eriti kui rinnaga toidetakse vastsündinut või enneaegset imikut.

Fertiilsus

Amlodipiin

Mõnedel kaltsiumikanali blokaatoritega ravitud patsientidel on kirjeldatud pöörduvaid biokeemilisi muutusi spermatotsüütide peas. Kliinilised andmed amlodipiini võimaliku toime kohta viljakusele on ebapiisavad. Ühes rottidega läbiviidud uuringus täheldati toimet isaslooma viljakusele (vt lõik 5.3).

Kandesartaan

Loomkatsed rottidega on näidanud, et kandesartaantsileksetiilil ei ole kahjulikke toimeid fertiilsusele (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Zenicamo mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kui Zenicamo’t võttev patsient tunneb pearinglust, peavalu, väismust või iiveldust, võib tema reaktsioonivõime olla häiritud. Eriline ettevaatus on vajalik just ravi alguses.

Kõrvaltoimed

Üksikkomponentide, amlodipiini või kandesartaani, kasutamisel eelnevalt teatatud kõrvaltoimed võivad potentsiaalselt olla ka Zenicamo kasutamisel esinevateks kõrvaltoimeteks.

Amlodipiiniga seotud kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed ravi ajal on unisus, pearinglus, peavalu, südamepekslemine, nahaõhetus, kõhuvalu, iiveldus, pahkluu turse, tursed ja väsimus.

Amlodipiini kasutamisel esinenud ja teatatud kõrvaltoimete esinemissagedused on määratud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud raskuse vähenemise järjekorras.

Kandesartaaniga seotud kõrvaltoimed

Hüpertensiooni ravi

Kontrollitud kliinilistes uuringutes olid kõrvaltoimed kerged ja mööduvad. Kõrvaltoimete esinemissagedus ei olnud seotud annuse ega vanusega. Kõrvaltoimed olid ravi katkestamise põhjuseks kandesartaantsileksetiili (3,1%) ja platseebo (3,2%) rühmas sarnase sagedusega.

Hüpertensiivsetel patsientidel läbiviidud kliiniliste uuringute andmete summeerimisel määratleti kandesartaantsileksetiili kõrvaltoimetena need kõrvaltoimed, mida esines vähemalt 1% rohkem võrreldes platseeborühmaga. Selle määratluse järgi olid kõige sagedasemateks registreeritud kõrvaltoimeteks pearinglus/vertiigo, peavalu ja hingamisteede infektsioon.

Allolevas tabelis on toodud kliinilistest uuringutest ja turuletulekujärgse kogemuse käigus registreeritud kõrvaltoimed. Lõigus 4.8 toodud kõrvaltoimete esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10000) ja teadmata (ei saa olemasolevate andmete põhjal).

Muutused laboratoorsetes näitajates

Üldjuhul kandesartaan ei mõjuta kliiniliselt olulisi rutiinseid laboratoorseid näitajaid. Sarnaselt teiste reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi inhibiitoritega on esinenud hemoglobiini sisalduse vähest langust. Kandesartaantsileksetiili kasutavatel patsientidel ei ole laboratoorsete näitude rutiinne monitooring üldjuhul vajalik. Neerukahjustusega patsientidel oleks siiski soovitatav perioodiliselt kontrollida kaaliumi ja kreatiniini sisaldust seerumis.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Sümptomid

Zenicamo üleannustamisega puuduvad kogemused. Kandesartaani peamised üleannustamise sümptomid on tõenäoliselt väljendunud hüpotensioon koos pearinglusega. Üleannustamisel amlodipiiniga võib esineda ülemäärast perifeersete veresoonte laienemist ja reflektoorset tahhükardiat. On registreeritud märkimisväärset ja tõenäoliselt pikaajalist süsteemset hüpotensiooni, sealhulgas surmaga lõppevat šokki. Üksikute üleannustamise (kuni 672 mg kandesartaantsileksetiili) juhtude puhul patsiendi taastumine kulges tüsistusteta.

Ravi

Kui suure annuse sissevõtmine on toimunud hiljuti, võib kaaluda oksendamise esilekutsumist või maoloputust. Aktiveeritud söe manustamine tervetele vabatahtlikele kohe või kuni kaks tundi pärast

10 mg amlodipiini manustamist vähendas tunduvalt amlodipiini imendumist. Zenicamo üleannustamisest tekkiv oluline hüpotensioon vajab aktiivset kardiovaskulaarset toetusravi, sh sagedast südame ja hingamisfunktsiooni jälgimist, jalgade asetamist kõrgemale ja veremahu ning uriini koguse jälgimist. Veresoonte toonuse ja vererõhu taastamiseks võib abi olla vasokonstriktorist, eeldusel, et nende kasutamiseks puuduvad vastunäidustused. Kaltsiumikanalit blokeeriva toime leevendamiseks võib kasu olla kaltsiumglükonaadi veenisisesest manustamisest.

Nii amlodipiini kui kandesartaani ei ole võimalik eemaldada organismist hemodialüüsi teel.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: reniini-angiotensiinsüsteemi toimivad ained, angiotensiin II antagonistid ja kaltsiumikanali blokaatorid.

ATC-kood: C09DB07

Zenicamo on kahe hüpertensiivse aine kombineeritud preparaat, kus toimeainete toimemehhanismid täiendavad üksteist essentsiaalse hüpertensiooniga patsientide vererõhu kontrollimisel: amlodipiin kuulub kaltsiumi antagonistide hulka ja kandesartaan on angiotensiin II antagonistide rühma ravim. Nende ainete kombineerimisel tekib aditiivne hüpertensiivne toime, mille tagajärjel vererõhk langeb suuremal määral kui eraldi kummagi toimeainega.

Amlodipiin

Amlodipiin on dihüdropüridiini rühma kaltsiumiioonide sissevoolu inhibiitor (aeglane kaltsiumikanalite blokaator või kaltsiumiioonide antagonist) ja pärsib kaltsiumiioonide transmembraanset sissevoolu südame ja veresoonte silelihasrakkudesse.

Amlodipiini antihüpertensiivne toime tuleneb selle otsesest lõõgastavast toimest veresoone seina silelihastele. Täpset mehhanismi, mille abil amlodipiin leevendab stenokardiat, veel ei teata; siiski on teada, et amlodipiin alandab üldist isheemilist koormust kahel järgneval viisil:

Amlodipiin laiendab perifeerseid arterioole, vähendades seega üleüldist perifeerset resistentsust (järelkoormus), mille vastu süda pidevalt töötab. Kuna südame löögisagedus jääb stabiilseks, väheneb alanenud koormusega südames müokardi energiatarbimine ning hapnikuvajadus.

Amlodipiini toimemehhanism hõlmab tõenäoliselt ka peamiste koronaararterite ja –arterioolide laiendamist, seda nii normaalsetes kui ka isheemilistes piirkondades. Veresoonte dilatatsiooni tõttu paraneb hapniku transport südamelihasesse nendel patsientidel, kellel esineb koronaararteri spasme (Prinzmetali ehk variant stenokardia).

Hüpertooniahaigetel alandab amlodipiini üks kord ööpäevas manustamine vererõhku kliiniliselt olulisel määral nii lamavas kui seisvas asendis 24 tunni vältel. Kuna amlodipiini toime algab aeglaselt, ei esine amlodipiini manustamisel kõrvaltoimena ägedat hüpotensiooni.

Pärast amlodipiini kasutamist ei leitud mingeid metaboolseid kõrvaltoimeid ega muutusi plasmalipiidide osas ning amlodipiini kasutamine on sobiv ka astma-, diabeedi- ning podagrahaigetel.

Kandesartaan

Angiotensiin II on reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi primaarne vasoaktiivne hormoon ning osaleb hüpertensiooni, südamepuudulikkuse ja teiste kardiovaskulaarsete häirete patofüsioloogias. Ta osaleb ka sihtorganite hüpertroofia ja kahjustuste patogeneesis. Angiotensiin II peamised füsioloogilised toimed (vasokonstriktsioon, aldosterooni stimulatsioon, soola ja vee homöostaasi regulatsioon ning rakkude kasvu stimulatsioon) toimuvad 1 tüüpi (AT) retseptorite vahendusel.

Kandesartaantsileksetiil on eelravim suu kaudu manustamiseks. Seedetraktist imendumisel muudetakse see estri hüdrolüüsi teel kiiresti aktiivseks ühendiks kandesartaaniks. Kandesartaan on -retseptoriteAT suhtes selektiivne AIIRA, mis seondub retseptoriga tugevasti ning dissotsieerub aeglaselt. Agonistlik toime puudub.

Kandesartaan ei inhibeeri AKE-t, mis muudab angiotensiin I angiotensiin II-ks ja lammutab bradükiniini. Puudub toime AKE-le, bradükiniinile või substants P-le. Kontrollitud kliinilistes uuringutes, kus võrreldi kandesartaani ja AKE inhibiitoreid, oli köha esinemissagedus madalam kandesartaantsileksetiili saanud patsientide seas. Kandesartaan ei seondu ega blokeeri teisi kardiovaskulaarsüsteemi regulatsioonis olulisi hormoonretseptoreid ega ioonkanaleid. Antagonism angiotensiin II (AT) retseptorile väljendub annusest sõltuva plasma reniini-, angiotensiin I ja angiotensiin II sisalduse tõusu ning plasma aldosterooni kontsentratsiooni langusena.

Hüpertensioon

Hüpertensiooni korral põhjustab kandesartaan annusest sõltuva kestva arteriaalse vererõhu languse. Antihüpertensiivne toime on tingitud süsteemse perifeerse vastupanu vähenemisest, kusjuures südame löögisageduse reflektoorset suurenemist ei täheldata. Esmase annuse manustamisejärgse vererõhu liiga suure languse ja ravi katkestamise järgse tagasilöögiefekti kohta andmed puuduvad.

Pärast kandesartaantsileksetiili ühekordse annuse manustamist kujuneb hüpertensioonivastane toime välja tavaliselt 2 tunni jooksul. Kasutatud annusest olenemata saadakse maksimaalne vererõhu langus tavaliselt nelja nädala jooksul ja see püsib pikaajalise ravi jooksul. Vastavalt metaanalüüsi andmetele on keskmine lisanduv vererõhu langus väike annuse suurendamisel 16 mg-lt 32 mg-ni üks kord ööpäevas. Keskmisest suuremat toimet võiks oodata mõnedel patsientidel, arvestades nende individuaalset eripära.

Kandesartaantsileksetiili manustamine üks kord ööpäevas kindlustab efektiivse ja sujuva vererõhu languse rohkem kui 24 tunniks, kusjuures annustamiskordade vahel on toime maksimumi ja miinimumi erinevused väikesed. Kandesartaani ja losartaani antihüpertensiivset tõhusust ja taluvust võrreldi kahes randomiseeritud topeltpimedas uuringus, milles osales 1268 kerge kuni keskmise raskusega hüpertensiooniga patsienti. Vererõhu languse madalaim tase (süstoolne/diastoolne) oli 13,1/10,5 mmHg kui manustati kandesartaantsileksetiili 32 mg üks kord ööpäevas ning 10,0/8,7 mmHg kui manustati losartaankaaliumi 100 mg üks kord ööpäevas (vererõhu languse erinevus 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi blokeerivate ravimite toime mustanahalistel (kuna nende reniini sisaldus on madal) on vähem väljendunud kui mittemustanahalistel patsientidel. Kandesartaani puhul on olukord samasugune. Avatud kliinilises uuringus 5156 diastoolse hüpertensiooniga patsiendil täheldati mustanahalistel patsientidel kandesartaanraviga oluliselt väiksemat vererõhu langust kui mittemustanahalistel patsientidel (vastavalt 14,4/10,3 mmHg vs 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Kandesartaan suurendab renaalset verevoolu ja glomerulaarfiltratsiooni kiirust ravim kas ei mõjuta või suurendab seda, kuigi neeru vaskulaarne resistentsus ja filtratsioonifraktsioon vähenevad. Kolmekuulises kliinilises uuringus hüpertensiivsetel ja mikroalbuminuuriaga II tüüpi diabeetikutel vähendas kandesartaantsileksetiil valgu eritumist uriiniga (albumiini/kreatiniini suhet keskmiselt 30% võrra, 95% CI 15...42%). Praegu ei ole andmeid kandesartaani toime kohta diabeetilise nefropaatia progresseerumisel.

Randomiseeritud kliinilises uuringus kerge kuni keskmise raskusega hüpertensiooniga 4937 eaka patsiendiga (vanus 70...89 aastat, neist 80 aastased ja vanemad 21%) manustati kandesartaantsileksetiili annuses 8...16 mg (keskmine annus 12 mg) 1 kord ööpäevas keskmiselt 3,7 aasta vältel ja hinnati kardiovaskulaarset haigestumust ning suremust (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly). Kandesartaantsileksetiil või platseebo lisati tavapärasele antihüpertensiivsele ravimile. Vererõhu väärtused langesid algtasemelt 166/90 mmHg tasemele 145/80 mmHg kandesartaani grupis ja algtasemelt 167/90 mmHg tasemeni 149/82 mmHg kontrollgrupis. Rühmade vahel puudus statistiline erinevus esmase lõpptulemuse, raskete kardiovaskulaarsete tüsistuste (kardiovaskulaarne suremus, mittefataalsed insuldid ja mittefataalsed müokardiinfarktid) osas. 1000 patsiendi kohta oli kandesartaani grupis 26,7 juhtu ning kontrollgrupis 30,0 juhtu (suhteline risk 0,89, 95% CI 0,75 kuni 1,06; p=0,19).

Kahes suures randomiseeritud, kontrollitud uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs

Nephropathy in Diabetes)) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori antagonistiga.

ONTARGET uuring hõlmas eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente.

Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi. AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE-inhibiitori või angiotensiin II retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvi pakkuvatest tõsistest kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerutalitluse häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

Farmakokineetilised omadused

Imendumine ja jaotumine

Amlodipiin

Amlodipiin imendub terapeutilistes annustes pärast suukaudset manustamist hästi; maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse 6...12 tundi pärast manustamist. Absoluutne biosaadavus on hinnanguliselt vahemikus 64...80%. Jaotusruumala on ligikaudu 21 l/kg. In vitro uuringud näitavad, et ligikaudu 97,5% ringlevast amlodipiinist on seotud plasmavalkudega.

Toidu tarvitamine ei mõjuta amlodipiini biosaadavust.

Kandesartaan

Suu kaudu manustamise järgselt muutub kandesartaantsileksetiil aktiivseks ravimiks kandesartaaniks. Pärast kandesartaantsileksetiili lahuse suukaudset manustamist on kandesartaani absoluutne biosaadavus ligikaudu 40 %. Tabletina manustatud ravimi suhteline biosaadavus võrreldes suukaudse lahuse sama annusega on ligikaudu 34% ning see muutub väga vähe. Seega on manustatud tableti absoluutne biosaadavus ligikaudu 14%. CMAX (keskmine maksimaalne seerumikontsentratsioon) saabub 3…4 tundi pärast tableti manustamist. Kandesartaani plasmakontsentratsioon suureneb lineaarselt koos annuse suurendamisega raviannustes. Ei ole täheldatud soost tingitud erinevusi kandesartaani farmakokineetikas. Toit ei mõjuta oluliselt kandesartaani seerumi kontsentratsioonikõvera (AUC) alust piirkonda. Kandesartaan seondub tugevalt plasmavalkudega (üle 99%). Kandesartaani jaotusruumala on 0,1 l/kg. Toit ei mõjuta kandesartaani biosaadavust.

Biotransformatsioon/eritumine

Amlodipiin

Lõplik plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 35...50 tundi ning sobib üks kord ööpäevas annustamisega. Amlodipiin metaboliseerub ulatuslikult maksas inaktiivseteks metaboliitideks, millest 10% eritub uriiniga muutumatul kujul ja 60% metaboliitidena.

Kandesartaan

Kandesartaan eritub põhiliselt muutumatul kujul uriini ja sapiga ning ainult vähesel määral metaboliseerub maksas (CYP2C9). Olemasolevad koostoimeuuringud ei näita ravimi toimet CYP2C9’le ja CYP3A4’le. In vitro andmetele põhinedes ei ole in vivo oodata koosmõju ravimitega, mille metabolism sõltub tsütokroom

P450 isoensüümidest CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 või CYP3A4. Kandesartaani lõplik poolväärtusaeg on ligikaudu 9 tundi. Kandesartaan ei kumuleeru korduvannustamise tagajärjel. Kandesartaani üldine plasmakliirens on ligikaudu 0,37 ml/min/kg ning renaalne kliirens on ligikaudu 0,19 ml/min/kg. Kandesartaani eritumine neerudes toimub nii glomerulaarfiltratsiooni kui aktiivse tubulaarsekretsiooni kaudu. Pärast 14C-märgistatud kandesartaantsileksetiili suukaudset manustamist eritub uriiniga ligikaudu 26% annusest kandesartaanina ja 7% inaktiivse metaboliidina ning ligikaudu 56% annusest on tuvastatav väljaheites kandesartaanina ja 10% inaktiivse metaboliidina.

Farmakokineetika patsientide erigruppidel

Maksakahjustus Amlodipiin

Amlodipiini kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel on väga vähe kliinilisi andmeid. Maksapuudulikkusega patsientidel on amlodipiini kliirens vähenenud, mistõttu poolväärtusaeg pikeneb ja AUC suureneb ligikaudu 40...60%.

Kandesartaan

Kerge kuni keskmise raskusega maksakahjustusega patsientidega läbiviidud kahes uuringus suurenes kandesartaani keskmine AUC ühes uuringus ligikaudu 20% ja teises uuringus 80% (vt lõik 4.2). Raske maksakahjustusega patsientidega kogemus puudub.

Eakad Amlodipiin

Amlodipiini maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamise aeg on nii eakatel kui noorematel patsientidel sarnane. Eakatel patsientidel võib hakata kliirens vähenema, mistõttu võib suureneda AUC ja eliminatsiooni poolväärtusaeg. Südame paispuudulikkusega patsientidel erinevates vanusegruppides olid AUC ja eliminatsiooni poolväärtusaja tõusu tulemused vastavuses oodatuga.

Kandesartaan

Eakatel patsientidel (üle 65-aastased) on noorematega võrreldes kandesartaani CMAX ja AUC suurenenud vastavalt ligikaudu 50% ja 80%. Vererõhu muutus ja kõrvaltoimete esinemissagedus sama annuse kandesartaani manustamise järgselt on eakatel ja noortel patsientidel siiski sarnane (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus Amlodipiin

Muutused amlodipiini plasmakontsentratsioonides ei ole seotud neerufunktsiooni kahjustuse raskusastmega. Amlodipiin ei ole dialüüsitav.

Kandesartaan

Kerge kuni keskmise raskusega neerukahjustusega patsientidel suurenesid kandesartaani CMAX ja AUC korduvate annuste manustamisel vastavalt ligikaudu 50% ja 70% võrra, kuid lõplik t½ jäi samaks, võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Raske neerukahjustusega patsientidel olid analoogsed muutused vastavalt ligikaudu 50% ja 110%. Raske neerukahjustusega patsientidel oli kandesartaani lõplik t½ ligikaudu kahekordistunud. Hemodialüüsi saavate patsientide kandesartaani AUC oli sarnane raske neerukahjustusega patsientide omale.

Prekliinilised ohutusandmed

Amlodipiin

Rottide ja hiirtega läbiviidud reproduktiivsusuuringutes ilmnes inimestele soovitatavast maksimumannusest ligikaudu 50 korda suuremate annuste juures (mg/kg alusel) poegimise aja edasilükkumine, sünnitegevuse pikenemine ja järglaste elulemuse vähenemine.

1. Amlodipiiniga ravitud rottide (isased 64 päeva ja emased 14 päeva enne paaritamist) viljakuses annuste puhul kuni 10 mg/kg ööpäevas (8-kordne* maksimaalne inimesele soovitatav annus 10 mg, arvestades mg/m2 kohta) muutusi ei täheldatud. Teises rottidega tehtud uuringus, mille käigus raviti isaseid rotte 30 päeva amlodipiinbesilaadiga annuses, mis on mg/kg alusel võrreldav inimestel kasutatava annusega, vähenes plasma folliikuleid stimuleeriva hormooni ja testosterooni sisaldus, samuti sperma tihedus, küpsete spermatiidide ning Sertoli rakkude arv.
2. Rottidel ja hiirtel,kes said kahe aasta vältel toiduga amlodipiini (kalkuleeritud kontsentratsioonid vastavad päevaannustele 0,5; 1,25 ja 2,5 mg/kg/päevas), ei ilmnenud mingisuguseid kartsinogeensuse tunnuseid. Suurim annus (mg/m2 alusel hiirtel sarnane maksimaalsele, rottidel kahekordsele*maksimaalsele soovitatavale kliinilisele annusele 10 mg) oli sarnane hiirte, kuid mitte rottide poolt talutud suurima annusega.

Mutageensuse uuringud ei viidanud mingisugustele ravimist tingitud toimetele ei geeni ega kromosoomi tasemel.

* Lähtub patsiendi kaalust 50 kg.

Kandesartaan

Raseduse hilises järgus on täheldatud lootetoksilisust (vt lõik 4.6).

Terapeutiliste annuste kasutamisel ei ole täheldatud süsteemset või sihtorganite toksilist kahjustust. Prekliinilistes ohutusuuringutes avaldasid kandesartaani suured annused toimet hiirte, rottide, koerte ja ahvide neerudele ning erütrotsüütidega seotud parameetritele. Kandesartaan põhjustas punaverenäitajate (erütrotsüüdid, hemoglobiini sisaldus ja hematokrit) langust. Kandesartaani poolt põhjustatud toime neerudele (nt interstitsiaalne nefriit, neerutorukeste distensioon ja basofiilsus; plasma kusiaine- ja kreatiniini sisalduse tõus) võib olla teisene ning põhjustatud kandesartaani vererõhku langetavast toimest, mis põhjustas neerude perfusiooni häire. Lisaks sellele põhjustas kandesartaan ka jukstaglomerulaarrakkude hüperplaasiat/hüpertroofiat. Need muutused leiti olevat põhjustatud kandesartaani farmakoloogilisest toimest. Inimesel kasutatavate kandesartaani raviannuste puhul ei ole neerude jukstaglomerulaarrakkude hüperplaasia/hüpertroofia oluline.

Puuduvad tõendid kandesartaani kartsinogeensuse kohta.

In vivo ja in vitro mutageensuse uuringud näitavad, et kliinilisel kasutamisel ei ole kandesartaanil mutageenset ega klastogeenset toimet.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Hüdroksüpropüültselluloos

Laktoosmonohüdraat

Kroskarmelloosnaatrium

Maisitärklis

Trietüültsitraat

Magneesiumstearaat

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PE/PVDC//Al blistrid

Pakendi suurus: 14, 28, 30, 56, 84, 90 või 98 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Zentiva k.s.

U kabelovny 130 102 37 Prague 10 Tšehhi Vabariik

MÜÜGILOA NUMBRID

8 mg/5 mg: 848014

16 mg/10 mg: 847914

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 27.06.2014

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Oktoober 2018