Zeldox - caps 80mg n56 - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ZELDOX, 40 mg kõvakapslid

ZELDOX, 60 mg kõvakapslid

ZELDOX, 80 mg kõvakapslid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga Zeldox 40 mg kõvakapsel sisaldab 45,30 mg ziprasidoonvesinikkloriidmonohüdraadina, mis vastab 40 mg ziprasidoonile.

Iga Zeldox 60 mg kõvakapsel sisaldab 67,95 mg ziprasidoonvesinikkloriidmonohüdraadina, mis vastab 60 mg ziprasidoonile.

Iga Zeldox 80 mg kõvakapsel sisaldab 90,60 mg ziprasidoonvesinikkloriidmonohüdraadina, mis vastab 80 mg ziprasidoonile.

INN. Ziprasidonum

Teadaolevat toimet omav abiaine

Iga Zeldox 40 mg kõvakapsel sisaldab 87,83 mg laktoosmonohüdraati.

Iga Zeldox 60 mg kõvakapsel sisaldab 131,74 mg laktoosmonohüdraati.

Iga Zeldox 80 mg kõvakapsel sisaldab 175,65 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Kõvakapsel.

Üks 40 mg kõvakapsel nr 4, sinine kapsel, märgistusega "Pfizer" ja ZDX 40. Üks 60 mg kõvakapsel nr 3, valge kapsel, märgistusega "Pfizer" ja ZDX 60.

Üks 80 mg kõvakapsel nr 2, sinine/valge kapsel, märgistusega "Pfizer" ja ZDX 80.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Skisofreenia ravi täiskasvanutel.

Bipolaarse häirega kaasuvate maniakaalsete või segatüüpi episoodide (kas psühhootiliste sümptomitega või ilma) ravi täiskasvanutel ja lastel ning noorukitel vanuses 10…17 aastat. Märkus. Toimet bipolaarse häirega kaasuvate episoodide ennetamisse ei ole kindlaks tehtud (vt lõik 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Täiskasvanud

Skisofreenia ja bipolaarse häire maniakaalsete episoodide akuutravis on soovitatavaks annuseks 40 mg kaks korda ööpäevas, manustatuna koos toiduga. Ööpäevast annust on seejärel võimalik korrigeerida vastavalt patsiendi individuaalsele kliinilisele seisundile kuni maksimumannuseni 80 mg kaks korda ööpäevas. Vajadusel võib maksimaalse soovitatava annuseni jõuda juba 3. ravipäeval.

Eriti oluline on mitte ületada maksimaalset annust, sest ohutusprofiil annustega üle 160 mg ööpäevas ei ole kindlaks tehtud ja ziprasidoon pikendab annusest sõltuvalt QT-intervalli (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Säilitusravil olevatele patsientidele tuleb ziprasidooni manustada väikseima efektiivse annusena; paljudel juhtudel võib osutuda piisavaks 20 mg suurune annus, manustatuna kaks korda ööpäevas.

Eakad patsiendid

Üldiselt ei ole väiksem algannus näidustatud, kuid seda tuleks kaaluda 65-aastaste ja vanemate patsientide puhul, kui see on kliiniliselt vajalik.

Kasutamine neerukahjustusega patsientidel

Alanenud neerufunktsiooniga patsientidel ei ole annuse korrigeerimine vajalik (vt lõik 5.2).

Kasutamine maksakahjustusega patsientidel

Maksapuudulikkusega patsientidel tuleb kasutada väiksemaid annuseid (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed ja noorukid

Bipolaarne mania

Bipolaarse maniaga pediaatriliste patsientide (10…17-aastased) akuutses ravis on esimesel päeval ette nähtud annus 20 mg üks kord päevas koos toiduga. Ziprasidooni tuleb manustada, jaotatuna kaheks ööpäevaseks annuseks koos toiduga järgmiselt. Annust kohandatakse 1…2 järgneva nädala jooksul vahemikuni 120…160 mg päevas ≥45 kg kaaluvate patsientide jaoks või 60…80 mg päevas <45 kg kaaluvate patsientide jaoks. Järgnev annustamine tuleb kohandada individuaalse kliinilise seisundi alusel vahemikus 80…160 mg päevas ≥45 kg kaaluvate patsientide jaoks või 40…80 mg päevas <45 kg kaaluvate patsientide jaoks. Paindlik manustamine hommikuste annustega 20 mg või 40 mg vähem kui õhtune annus on põhjendatud kliinilise uuringu andmetega (vt lõigud 4.4, 5.1 ja 5.2).

Väga oluline on mitte ületada kaalarvestuslikku maksimumannust, kuivõrd maksimumannuse (160 mg ööpäevas lastele kaaluga ≥45 kg ja 80 mg ööpäevas lastele kaaluga <45 kg) ületamise korral ei ole ravimi ohutus tõestatud ja ziprasidooni on seostatud annusest sõltuva QT-intervalli pikenemisega (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Skisofreenia

Ziprasidooni ohutust ja tõhusust pediaatriliste patsientide skisofreenia ravis ei ole kontrollitud (vt lõik 4.4).

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kliiniliselt olulised südame kahjustused (nt hiljutine müokardiinfarkt, kompenseerimata südamepuudulikkus, rütmihäired, mille raviks kasutatakse IA ja III klassi antiarütmikume), QT- intervalli pikenemine (sh kaasasündinud), ventrikulaarne arütmia anamneesis või torsade de pointes, ravimata hüpokaleemia, QT-intervalli pikendavad teised ravimid.

Samaaegne ravi QT-intervalli pikendavate ravimitega, nagu IA ja III klassi antiarütmikumid, arseentrioksiid, halofantriin, levometadüülatsetaat, mesoridasiin, tioridasiin, pimosiid, spaarfloksatsiin, gatifloksatsiin, moksifloksatsiin, dolasetroonmesülaat, meflokviin, sertindool, tsisapriid.

(Vt lõigud 4.4 ja 4.5).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Et välja selgitada patsiendid, kellel zipradoonravi ei ole soovitatav, tuleb uurida patsiendi ja tema perekonna anamneesi ning viia läbi patsiendi füüsiline uurimine (vt lõik 4.3).

QT-intervall

Ziprasidoon põhjustab kerget kuni mõõdukat annusest sõltuvat QT-intervalli pikenemist (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Seda ravimit ei tohi manustada koos ravimitega, mis pikendavad QT-intervalli (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Ettevaatus on vajalik tõsise bradükardia korral. Elektrolüütide tasakaaluhäired, nagu hüpokaleemia ja hüpomagneseemia, suurendavad tõsiste rütmihäirete tekkeriski, mistõttu on vajalik selliste häirete kõrvaldamine enne ziprasidoonravi alustamist. Stabiilse südamehaigusega patsientide ravimisel tuleb enne ravi alustamist teha EKG.

Selliste kardiaalsete sümptomite ilmnemisel nagu südamepekslemine, peapööritus, minestus või krambid tuleb arvestada tõsiste südame rütmihäirete võimalusega ning viia läbi kardiaalse seisundi hindamine, sh EKG. Kui QTc-intervall ületab 500 millisekundit, on soovitatav ravi lõpetada (vt lõik 4.3).

Ravimi turuletulekujärgsete kogemuste põhjal on harvadel juhtudel teatatud torsade de pointes’i esinemisest ziprasidooni võtvatel patsientidel paljude riskifaktorite koosmõjude tõttu.

Lapsed ja noorukid

Ziprasidooni ohutust ja efektiivsust skisofreenia ravis alla 18-aastastel noorukitel ja lastel ei ole uuritud.

Pahaloomuline neuroleptiline sündroom (PNS)

Seoses antipsühhootikumide, sealhulgas ziprasidooni kasutamisega on harvadel juhtudel täheldatud pahaloomulise neuroleptilise sündroomi (PNS), potentsiaalselt surmaga lõppeva tüsistuse tekkimist. PNSi tekkimisel tuleb viivitamatult katkestada ravi kõikide antipsühhootikumidega.

Tardiivdüskineesia

Sarnaselt teistele antipsühhootikumidele võib ziprasidoon pikaaegse ravi korral põhjustada tardiivdüskineesiat või mõne muu tardiivse ekstrapüramidaalsündroomi teket. Bipolaarse häirega patsientidel tekivad sellist tüüpi sümptomid eriti kergesti. Sagedamini esineb seda pikaajalise ravi korral ja vanuse suurenedes. Kui patsiendil ilmnevad tardiivdüskineesia tunnused ja sümptomid, tuleb ziprasidooni annust vähendada või ravi katkestada.

Krambid

Ettevaatlik tuleb olla nende patsientide ravimisel, kellel on varem esinenud krambid.

Maksapuudulikkus

Raske maksapuudulikkusega patsientidel tuleb ziprasidooni kasutada ettevaatusega, sest kliiniline kogemus on piiratud (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Laktoositalumatus

Kapslid sisaldavad laktoosi (vt lõik 6.1). Patsiendid, kellel on tegemist selliste harvaesinevate pärilike haigustega nagu galaktoosi talumatus, laktaasidefitsiit või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon, ei tohi antud ravimit kasutada.

Dementsetel patsientidel on suurenenud tserebrovaskulaarsete häirete tekkerisk.

Randomiseeritud platseeboga kontrollitud kliinilistes uuringutes on mõnedel dementsetel patsientidel atüüpiliste antipsühhootikumide kasutamisel täheldatud ligikaudu kolm korda suuremat tserebrovaskulaarsete kõrvaltoimete tekkeriski. Selle suurenenud riski tekkemehhanism ei ole teada. Suurenenud riski ei saa välistada ka teiste antipsühhootikumide puhul või teistes patsientide populatsioonides. Zeldox’i tuleb ettevaatusega kasutada insuldi riskifaktoritega patsientidel.

Suremuse suurenemine eakatel dementsusega inimestel

Kahest ulatuslikust vaatlusuuringust saadud andmed kinnitavad, et eakatel dementsusega inimestel, keda ravitakse antipsühhootikumidega, on võrreldes ravimata inimestega veidi suurem oht suremiseks. Riski täpsele suurusele kindla hinnangu andmiseks ei ole piisavalt andmeid ja suurenenud riski põhjust ei teata.

Zeldox ei ole heaks kiidetud dementsusega seotud käitumishäirete raviks.

Venoosne trombemboolia

Psühhoosivastaste ravimitega seoses on kirjeldatud venoosse trombemboolia juhtumeid (VTE). Et antipsühhootikumitega ravitavatel patsientidel on tihti VTE omandatud riskitegurid, tuleb enne ravi ziprasidooniga ja ravi ajal tuvastada kõik VTE võimalikud riskitegurid ning võtta ennetavad meetmed.

Priapism

Antipsühhootikumide (sh ziprasidooni) kasutamisel on täheldatud priapismi juhtumeid. Nagu teistegi psühhotroopsete ravimite puhul, ei olnud see kõrvaltoime annusest sõltuv ega korreleerunud ravi kestusega.

Hüperprolaktineemia

Nagu teiste dopamiini D2 retseptorite antagonistide puhul, võib ziprasidooni kasutamine põhjustada prolaktiinisisalduse suurenemist. Prolaktiinisisaldust suurendavate ühendite kasutamisel on täheldatud selliseid häireid nagu galaktorröa, amenorröa, günekomastia ja impotentsus. Pikaajaline hüperprolaktineemia, millega kaasneb hüpogonadism, võib põhjustada luutiheduse vähenemist.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ziprasidooni ja teiste QT-intervalli pikendavate ravimitega ei ole farmakokineetilisi ja farmakodünaamilisi uuringuid läbi viidud. Et ei saa välistada ziprasidooni ja nende ravimite aditiivset toimet, ei tohiks ziprasidooni manustada koos QT-intervalli pikendavate ravimitega nagu IA ja III klassi antiarütmikumid, arseentrioksiid, halofantriin, levometadüülatsetaat, mesoridasiin, tioridasiin, pimosiid, sparfloksatsiin, gatifloksatsiin, moksifloksatsiin, dolasetroonmesülaat, meflokviin, sertindool või tsisapriid (vt lõik 4.3).

Ziprasidooni ja teiste preparaatide koostoime kohta lastel ei ole uuringuid läbi viidud.

Kesknärvisüsteemi toimivad ravimid/alkohol

Arvestades ziprasidooni primaarset toimet kesknärvisüsteemile tuleb olla ettevaatlik koosmanustamisel teiste tsentraalselt toimivate ravimite ja alkoholiga.

Ziprasidooni toime teistele ravimitele

In vivo uuringutes dekstrometorfaaniga ei täheldatud märkimisväärset CYP2D6 inhibeerimist plasmakontsentratsioonide juures, mis on 50% madalamad kui need, mis saadi pärast 40 mg ziprasidooni manustamist kaks korda ööpäevas. In vitro andmed näitasid, et ziprasidoon võib olla mõõdukas CYP2D6 ja CYP3A4 inhibiitor. Kuid ei ole tõenäoline, et ziprasidoon mõjustab nende tsütokroom P450 isovormide vahendusel metaboliseeritavate ravimite farmakokineetikat kliiniliselt olulisel määral.

Suukaudsed kontratseptiivid

Ziprasidooni manustamine ei toonud endaga kaasa olulisi muutusi östrogeeni (etünüülöstradiool, CYP3A4 substraat) või progesterooni farmakokineetikas.

Liitium

Ziprasidooni koosmanustamine liitumiga ei mõjutanud liitiumi farmakokineetikat.

Et ziprasidoon ja liitium võivad põhjustada muutusi südame erutusjuhtesüsteemis, võib nende kombineerimisel esineda farmakodünaamiliste koostoimete, sealhulgas arütmiate risk, siiski kontrollitud kliinistes uuringutes kombinatsioonis ziprasidoon ja liitium võrreldes liitiumiga üksi, ei täheldatud kliinilise riski suurenemist.

Kooskasutamise kohta meeleolu stabiliseeriva ravimi karbamasepiiniga on vähe andmeid.

Ziprasidooni ja valproaadi farmakokineetilised koostoimed on vähetõenäolised ühise metaboolse tee puudumise tõttu kahel ravimil. Patsientidel läbi viidud uuring näitas, et ziprasidooni ja valproaadi samaaegsel manustamisel jäi valproaadi keskmine plasmakontsentratsioon samasse terapeutilisse vahemikku kui valproaadi ja platseebo manustamisel.

Teiste ravimite toimed ziprasidoonile

CYP3A4 inhibiitor ketokonasool (400 mg ööpäevas) suurendas ziprasidooni seerumikontsentratsiooni <40%. S-metüüldihüdroziprasidooni ja ziprasidoonsulfoksiidi seerumikontsentratsioonid ziprasidooni eeldatava TMAX-i juures suurenesid vastavalt 55% ja 8%. Täiendavat QTc aja pikenemist ei täheldatud. Farmakokineetika muutused tugevate CYP3A4 inhibiitoritega koosmanustamisel ei ole tõenäoliselt kliiniliselt tähtsad, seetõttu ei ole vaja annust korrigeerida. In vitro andmed näitavad, et ziprasidoon on p-glükoproteiini (p-gp) substraat. Selle tähendus in vivo ei ole teada, siiski võib ziprasidooni samaaegne manustamine koos teadaolevate p-gp inhibiitoritega, nagu verapamiil, makroliidid, kinidiin, itrakonasool ja ritonaviir, põhjustada ziprasidooni plasmakontsentratsiooni suurenemise. Ziprasidooni samaaegne manustamine koos p-gp indutseerijatega, nagu rifampitsiin ja naistepuna, võib põhjustada ziprasidooni plasmakontsentratsiooni vähenemise. Seda tuleb samaaegse manustamise korral arvesse võtta.

Karbamasepiinravi (200 mg kaks korda ööpäevas, 21 päeva) vähendas ziprasidooni toimet ligikaudu 35%.

Antatsiidid

Alumiiniumi ja magneesiumi sisaldavate antatsiidide või tsimetidiini korduval manustamisel ei olnud kliiniliselt olulist toimet ziprasidooni farmakokineetikale, kui ravimit võeti söögi ajal.

Serotoniinergilised ravimid

Üksikjuhtudel on ziprasidooni kasutamisel koos teiste serotonergiliste ravimitega (SSTId) täheldatud serotoniinisündroomi (vt lõik 4.8). Serotoniinisündroomi sümptomiteks on segasus, agiteeritus, palavik, higistamine, ataksia, hüperrefleksia, müokloonus ja kõhulahtisus.

Valkudega sidumine

Ziprasidoon seondub ulatuslikult plasmavalkudega. Kaks ulatuslikult valkudega seonduvat ravimit varfariin ja propranolool ei mõjuta ziprasidooni in vitro seondumist plasmavalkudega, samuti ei muuda ziprasidoon nende ravimite seondumist inimese vereplasmas. Seetõttu on asendamisest tulenev ravimite koostoime ziprasidooniga ebatõenäoline.

4.6Fertliilsus, rasedus ja imetamine

Reproduktiivse toksilisuse uuringutes ilmnesid kõrvaltoimed reproduktiivsele funktsioonile annustes, mis on emasloomale toksilised ja/või tekitavad sedatsiooni. Teratogeensuse kohta tõendeid ei leitud (vt lõik 5.3).

Rasedus

Rasedatel naistel ei ole vastavaid uuringuid läbi viidud. Rasestuda võivatele naistele, kes saavad raviks ziprasidooni, tuleks seetõttu soovitada tõhusa rasestumisvastase meetodi kasutamist. Et kogemused inimeste ravis ziprasidooniga on piiratud, ei ole ziprasidooni manustamine rasedatele soovitatav, välja arvatud juhul, kui ravist oodatav kasu emale kaalub üles võimaliku riski lootele.

Antipsühhootikumide kasutamine: Vastsündinutel, kelle emad on kolmanda rasedustrimestri ajal kasutanud antipsühhootikume, on pärast sünnitust oht ekstrapüramidaalsete ja/või ärajätunähtude tekkeks, mis võivad olla erineva raskusastme ja kestusega. Sellistel vastsündinutel on täheldatud ärritatust, hüpertooniat, hüpotooniat, värinaid, uimasust, respiratoorseid häireid ja toitumisraskusi. Vajalik on vastsündinute hoolikas jälgimine. Zeldoxit võib raseduse ajal kasutada üksnes äärmise vajaduse korral. Kui ravimi kasutamine on vaja raseduse korral lõpetada, siis ei tohi seda teha äkki.

Imetamine

Ziprasidooni eritumise kohta rinnapiima andmed puuduvad. Patsiendid ei tohiks ziprasidoonravi ajal last imetada. Kui ravi on siiski vajalik, tuleb rinnaga toitmine lõpetada.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ziprasidoon võib põhjustada unisust ja mõjutada autojuhtimise ning masinatega töötamise võimet. Seetõttu tuleb autot juhtivaid või muude masinatega töötavaid patsiente vastavalt hoiatada.

4.8Kõrvaltoimed

Ziprasidooni on kliinilistes uuringutes suukaudselt manustatud (vt lõik 5.1) ligikaudu 6500 täiskasvanud isikule. Kõige tavalisemateks kõrvaltoimeteks skisofreenia kliinilistes uuringutes olid sedatsioon ja akatiisia. Bipolaarse häire maniakaalsete episoodide kliinilistes uuringutes olid kõige tavalisemateks kõrvaltoimeteks sedatsioon, akatiisia, ekstrapüramidaalhäired ja pearinglus.

Järgmises tabelis on toodud kombineeritud lühiajalistes (4…6 nädalat) fikseeritud annusega skisofreeniauuringutes ja lühiajalistes (3 nädalat) paindliku annusega bipolaarse häire maniakaalsete episoodide uuringutes esinenud kõrvaltoimed, mille seos ziprasidooniga võib olla tõenäoline või võimalik ja mille esinemissagedus on suurem kui ravimisel platseeboga. Turuletulekujärgselt täiendavalt kirjeldatud kõrvaltoimed on märgitud allpool olevasse loendisse sageduse lahtrisse „teadmata” juurde.

Kõik kõrvaltoimed on toodud rühmade ja esinemissageduste kaupa: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (<1/1000), (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Alltoodud kõrvaltoimed võivad olla seotud põhihaiguse ja/või kaasuvate ravidega.

Organsüsteemi Kõrvaltoimed klass

Sagedus

Infektsioonid ja infestatsioonid

Kõrva ja labürindi kahjustused

Ziprasidooniga läbiviidud lühi- kui ka pikaajalistes skisofreenia ja bipolaarse häire maniakaalsete episoodide kliinilistes uuringutes oli toonilis-klooniliste krampide ja hüpotensiooni esinemissagedus ziprasidooniga ravitud patsientidel alla 1%.

Ziprasidoon põhjustab kerget kuni mõõdukat annusest sõltuvat QT-intervalli pikenemist (vt lõik 5.1). Skisofreenia kliinilistes uuringutes esines QT-intervalli pikenemist 30...60 msek võrra 12,3% (976/7941) ziprasidooniga ravitud patsientide ja 7,5% (73/975) platseeboga ravitud patsientide elektrokardiogrammidel. Intervalli pikenemist üle 60 msek täheldati vastavalt 1,6% (128/7941) ziprasidooni ja 1,2% (12/975) platseeboga ravitud patsientide elektrokardiogrammidel. QT-intervalli pikenemist üle 500 msek esines 3266-st ziprasidooniga ravitud patsientidest 3-l patsiendil (0,1%) ja

538-st platseebot saanud patsientidest ühel (0,2%). Bipolaarse häire maniakaalsete episoodide kliinilistes uuringutes saadi eelmistega võrreldavad tulemused.

Pikaajalistes ziprasidooni säilitusravi kliinilistes uuringutes skisofreeniahaigetel täheldati mõnikord prolaktiini taseme tõusu, ent enamikul patsientidest langes see normaalsele tasemele ja selleks ei olnud tarvis ravi katkestada. Lisaks oli potentsiaalne kliiniline avaldumine (nt günekomastia ja rindade suurenemine) harva esinev.

Bipolaarse mania diagnoosiga pediaatriline ja noorukite populatsioon ning skisofreeniaga noorukid

Platseebokontrolliga bipolaarse häire uuringus (vanuses 10…17 aastat) olid kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed (teatatud sagedusega >10%) sedatsioon, unisus, peavalu, väsimus, iiveldus ja pearinglus. Platseebokontrolliga skisofreeniauuringus (vanuses 13…17 aastat) olid kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed (teatatud sagedusega >10%) unisus ja ekstrapüramidaalhäire. Kõrvaltoimete sagedus, liik ja raskusaste olid uuringupatsientidel sarnased ziprasidoonravi saavate bipolaarse häirega täiskasvanute kõrvaltoimetega.

Pediaatrilises bipolaarses ja skisofreenia kliinilises uuringus on ziprasidooni seostatud sarnase kergekujulise QT-intervalli pikenemisega, mis esines ka täiskasvanute rühmas. Platseebokontrollitud pediaatrilises bipolaarses kliinilises uuringus ei registreeritud toonilis-kloonilisi krampe ega hüpotensiooni.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Kogemused ziprasidooni üleannustamise kohta on piiratud. Suurim registreeritud ühekordne manustatud ziprasidooni annus on 12 800 mg. Sellisel juhul esinesid ekstrapüramidaalsümptomid ja QT-intervalli pikenemine 446 millisekundini (kardiaalseid sümptomeid ei esinenud). Üldiselt on kõige sagedamini esinenud üleannustamise sümptomiteks ekstrapüramidaalsümptomid, unisus, treemor ja ärevus.

Ravimi üleannustamise järgselt on võimalik pea ja kaela piirkonna kangestumine, krampide või düstoonilise reaktsiooni teke, mistõttu võib tekkida aspiratsioonioht oksendamise korral. Üleannustamisel tuleb viivitamatult alustada südame-veresoonkonna monitoorimisega, sh pidev elektrokardiograafiline jälgimine võimalike rütmihäirete avastamiseks. Ziprasidoonil puudub spetsiifiline antidoot.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antipsühhootilised ained, indooli derivaadid, ATC-kood: N05AE04

Ziprasidoonil on kõrge afiinsus dopamiiniretseptorite 2. alatüübi (D-retseptorid) ja veelgi kõrgem afiinsus serotoniiniretseptorite 2A alatüübi (5HT2A-retseptorid) suhtes. 12 tundi pärast ziprasidooni ühekordse annuse 40 mg manustamist oli retseptori blokaad positronemissioontomograafiaga (PET) saadud andmetel vastavalt 5HT2A-retseptorite puhul üle 80% ja D-retseptorite puhul üle 50%.

Ziprasidoon seostub ka 5HT2C-, 5HT1D- ja 5HT1A-retseptoritega, kus selle afiinsus nimetatud kohtade suhtes on võrdne või suurem ravimi afiinsusest D-retseptori suhtes. Ziprasidoonil on mõõdukas afiinsus neuronaalse serotoniini ja norepinefriini transporterite suhtes ja H(1)-histamiiniretseptorite ning alfa-1-adrenoetseptorite suhtes. Ziprasidooni afiinsus M(1)-muskariiniretseptorite suhtes on ebaoluline.

Ziprasidoon on teadaolevalt nii 5HT2A-retseptorite kui ka D-retseptorite antagonist. Arvatakse, et selle ravimi antipsühhootiline toime on osaliselt vahendatud antagonistlike toimete kombinatsioonist. Ziprasidoon on ka 5HT2C- ja 5HT1D-retseptorite tugev antagonist, 5HT1A-retseptorite tugev agonist ja pärsib norepinefriini (noradrenaliin) ja serotoniini neuronaalset tagasihaaret.

Täiendav informatsioon kliiniliste uuringute kohta

Skisofreenia

52-nädalases uuringus oli ziprasidoon efektiivne kliinilise paranemise jätkumises järelravi ajal patsientidel, kellel saadi vastus juba ravi alguses: ziprasidoonigrupis ei olnud silmnähtavat tõendit annuse-vastuse seose kohta. Selles uuringus, mis hõlmas nii positiivsete kui ka negatiivsete sümptomitega patsiente, oli ziprasidoon efektiivne nii positiivsete kui ka negatiivsete sümptomite ravis.

Lühiajalistes (4…6 nädalat) skisofreeniauuringutes oli kõrvaltoimena täheldatud kehamassi suurenemise esinemissagedus väike ja ühesugune nii ziprasidooni kui ka platseeboga ravitud patsientidel (mõlematel 0,4%). Üheaastases platseebokontrolliga uuringus täheldati ziprasidooniga ravitud patsientidel kehamassi langust keskmiselt 1…3 kg võrreldes platseeboga ravitud patsientidega, kellel kehamassi langus oli keskmiselt 3 kg.

Topeltpimedas võrdlevas skisofreeniauuringus määrati metaboolseid parameetreid, sealhulgas kehamassi ja insuliini, üldkolesterooli ning triglütseriidide taset tühja kõhuga ja insuliiniresistentsuse (IR) indeksit. Ziprasidooniga ravitavatel patsientidel ei esinenud üheski määratud metaboolses parameetris olulisi muutusi võrreldes algtasemega.

Suure turuletulekujärgse ohutusuuringu tulemused

Viidi läbi ravimile müügiloa andmise järgne 18239 skisofreeniahaige patsiendi randomiseeritud uuring koos üheaastase jälgimisega, et kindlaks teha, kas ziprasidooni toime QTc-intervallile on seotud suurema enesetappudest sõltumatu suremusega. Uuring, mis viidi läbi kliinilise praktika loomulikus keskkonnas, ei näidanud mingeid erinevusi üldise enesetappudest sõltumatu suremuse hulgas ravi korral ziprasidooni ja olansapiiniga (esmane tulemusnäitaja). Ka ei leitud uuringus erinevusi teisestes tulemusnäitajates (kõigil põhjustel suremus, suremus suitsiidi tõttu, suremus äkksurma tõttu), kuid esines statistiliselt mitteoluline, ent arvuliselt suurem kardiovaskulaarne suremus ziprasidoonirühmas. Ziprasidoonirühmas täheldati ka, et mistahes põhjustel hospitaliseerimine toimus statistiliste andmete kohaselt palju sagedamini ja seda põhjustasid peamiselt erinevused psühhiaatriliste hospitaliseerimiste arvus.

Bipolaarne mania

Ziprasidooni efektiivsust täiskasvanute mania ravis hinnati kahes platseebokontrolliga topeltpimedas 3-nädalases uuringus, kus võrreldi ziprasidooni platseeboga ja ühes topeltpimedas 12-nädalases uurigus, kus võrreldi ziprasidooni haloperidooli ja platseeboga. Nendes uuringutes osales ligikaudu 850 patsienti, kes vastasid I tüüpi bipolaarse häire ägeda maniakaalse või segatüüpi episoodiga (psühhootiliste sümptomitega või ilma) DSM-IV kriteeriumitele. Efektiivsust hinnati mania hindamise skaala (Mania Rating Scale, MRS) alusel. Clinical Global Impression Severity (CGI-S) skaalat kasutati nendes uuringutes kas primaarse või sekundaarse efektiivsuse hindamiseks. Ziprasidoonravi (40...80 mg kaks korda päevas, keskmine ööpäevane annus 120 mg) andis statistiliselt oluliselt suurema paranemise nii MRS-i kui ka CGI-S skoorides viimasel visiidil (3. nädalal) võrreldes platseeboga. 12-nädalases uuringus püsis ziprasidooni efektiivsus episoodi ajal, ziprasidooni ja haloperidooli toimed olid võrreldavad.

Ziprasidooni tõhusust I tüüpi bipolaarse häirega pediaatriliste patsientide (10…17-aastased) ravis hinnati ühe neljanädalase platseebokontrollitud uuringu (n=237) jooksul statsionaarsete ja ambulatoorsete patsientide seas, kes vastasid maniakaalsete või atüüpiliste episoodidega I tüüpi bipolaarse häire DSM-IV kriteeriumitele psühhootiliste erisustega või ilma ja kellel oli Y-MRS-i tase ≥17 algtasemest. See topeltpime platseebokontrollitud uuring võrdles paindlikult manustatud suukaudset ziprasidoonravi platseeboraviga. Ziprasidoonravi ajal said patsiendid kaaluga ≥45 kg 80…160 mg ööpäevas (40…80 mg bid) jagatuna kaheks päevaseks annuseks; patsiendid kaaluga <45

kg said ravimit 40…80 mg ööpäevas (20…40 mg bid). Ziprasidooni manustati ühekordse annusena 20 mg esimesel päeval, siis kohandati annus 1…2 nädala jooksul kaheks päevaseks annuseks vahemikus 120…160 mg ööpäevas ≥45 kg kaaluga patsientide jaoks või 60…80 mg ööpäevas <45 kg kaaluga patsientide jaoks. Paindlik manustamine hommikuse annusega 20 mg või 40 mg vähem kui õhtune annus oli põhjendatud. Ravi korral ziprasidooniga ilmnesid neljandaks nädalaks tõhusamad muutused Y-MRS-i algtasemest võrreldes platseeboga. Keskmine uuringus manustatud annus oli 119 mg patsientidele kaaluga ≥45 kg ja 69 mg patsientidele kaaluga <45 kg.

Ziprasidooni ohutust hinnati 267pediaatrilise patsiendi (10…17-aastased) ravis, kes osalesid jaotatud ööpäevase annustamisega bipolaarse mania ravi uuringus. Kokku manustati 82-le I tüüpi bipolaarse häirega pediaatrilisele patsiendile ziprasidooni suukaudselt 180 päeva jooksul.

4-nädalase uuringu jooksul bipolaarse maniaga pediaatrilistel patsientidel (10…17-aastased) ei olnud erinevusi kehakaalu, paastuglükoosi, üldkolesterooli, LDL-kolesterooli või triglütseriidide taseme keskmistes muutustes võrreldes algtasemega.

Pikaajalisi topeltpimedaid kliinilisi uuringuid, mis hindaksid ziprasidooni tõhusust ja talutavust laste või noorukite ravis, ei ole läbi viidud.

Puuduvad pikaajalised uuringud, mis tõestaksid ziprasidooni efektiivsust maniakaal-depressiivsete sümptomite kordumise ennetamisel.

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine: Ziprasidooni korduval suukaudsel manustamisel koos toiduga saabub maksimaalne seerumikontsentratsioon tavaliselt 6...8 tunni jooksul pärast ravimi sissevõtmist. Toiduga manustamise korral on 20 mg suuruse annuse absoluutseks biosaadavuseks 60%. Farmakokineetilised uuringud on näidanud, et ziprasidooni biosaadavus suureneb kuni 100%, kui seda manustada koos toiduga. Seetõttu soovitatakse ziprasidooni manustada koos toiduga.

Jaotumine: Jaotusruumala on ligikaudu 1,1 l/kg. Ziprasidoon seondub seerumivalkudega enam kui 99% ulatuses.

Biotransformatsioon ja eritumine. Suukaudselt manustatud ziprasidooni keskmine lõplik poolväärtusaeg on 6,6 tundi. Tasakaalukontsentratsioon saabub 1...3 ööpäevaga. Intravenoosselt manustatud ziprasidooni keskmine kliirens on 5 ml/min/kg ja ligikaudu 20% annusest eritub uriiniga ning ligikaudu 66% väljaheitega.

Ziprasidoonil on terapeutiliste annuste 40...80 mg kaks korda päevas koos toiduga manustamise järgselt lineaarne farmakokineetika.

Suukaudselt manustatuna metaboliseerub ziprasidoon ulatuslikult, vaid väike kogus eritub muutumatul kujul uriini (<1%) või väljaheitega (<4%). Ziprasidoon elimineeritakse arvatavasti kolme metaboolse raja kaudu, kusjuures tekib neli peamist veres ringlevat metaboliiti – bensisotiasoolpiperasiin-(BITP)- sulfoksiid, BITP-sulfoon, ziprasidoonsulfoksiid ja S-metüüldihüdroziprasidoon. Ligikaudu 44% seerumis olevast ravimist on muutumatu ziprasidoon.

Ziprasidoon metaboliseeritakse peamiselt kahe raja kaudu: redutseerimine ja metüülimine S-metüüldihüdroziprasidooniks, mis moodustab umbes kaks kolmandikku metabolismist, ning oksüdatiivne metabolism, mis moodustab ülejäänud kolmandiku. In vitro uuringud inimese maksa subtsellulaarsete fraktsioonidega näitavad, et S-metüüldihüdroziprasidoon moodustub kahes etapis. Need uuringud näitavad, et esimest etappi vahendab peamiselt keemiline redutseerimine glutatiooni poolt, samuti ensümaatiline redutseerimine aldehüüdi oksüdaasi poolt. Teine etapp on metüülimine, mida vahendab tiooli metüültransferaas.

In vitro uuringud näitavad, et CYP3A4 on põhiline tsütokroom P450, mis katalüüsib ziprasidooni oksüdatiivset metabolismi, arvatavasti osaliselt CYP1A2 vahendusel.

Ziprasidoonil, S-metüüldihüdroziprasidoonil ja ziprasidoonsulfoksiidil ilmnesid in vitro testimisel omadused, mis võivad olla seotud QTc aja pikenemisega. S-metüüldihüdroziprasidoon eritub peamiselt väljaheitega sapi kaudu ja vähesel määral CYP3A4 katalüüsitud metabolismi käigus. Ziprasidoonsulfoksiid elimineerub neerude kaudu ja CYP3A4 poolt katalüüsitud sekundaarse metabolismi käigus.

Eripopulatsioonid

Patsientide farmakokineetilise skriinimise käigus ei tuvastatud olulisi farmakokineetilisi erinevusi suitsetajate ja mittesuitsetajate vahel.

Ka ei ole ziprasidooni puhul leitud ühtegi kliiniliselt olulist vanuse või sooga seotud farmakokineetilist erinevust. Ziprasidooni farmakokineetika 10…17-aastaste pediaatriliste patsientide ravis pärast kohandamist kehakaalule oli sarnane täiskasvanute omaga.

Võttes arvesse, et neerukliirensil on väga väike osa ravimi üldises kliirensis, ei ole täheldatud ziprasidooni toime olulist suurenemist, kui seda manustati erineva raskusastmega neerupuudulikkusega patsientidele. Pärast 20 mg ziprasidooni suukaudset manustamist kaks korda ööpäevas moodustas kerge (kreatiniini kliirens 30...60 ml/min), keskmise raskusega (kreatiniini kliirens 10...29 ml/min) ja raske neerupuudulikkusega (vajavad dialüüsi) patsientidel ziprasidooni seerumikontsentratsioon vastavalt 146%, 87% ja 75% tervetel isikutel (kreatiniini kliirens >70 ml/min) esinenust. Ei ole teada, kas metaboliitide kontsentratsioonid seerumis on nendel patsientidel suurenenud.

Tsirroosist põhjustatud kerge kuni keskmise raskusega maksapuudulikkuse (Child-Pugh’ A või B) korral oli ziprasidooni seerumikontsentratsioon suukaudse manustamise järgselt 30% suurem ja lõplik poolväärtusaeg ligikaudu 2 tundi pikem kui normaalse maksafunktsiooniga patsientidel. Maksapuudulikkuse toime metaboliitide seerumikontsentratsioonidele on teadmata.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Prekliinilised ohutusandmed, mis saadi traditsiooniliste ohutuse farmakoloogia, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse uuringute põhjal ei andnud alust oletada konkreetset ohtu inimesele. Rottidel ja küülikutel läbi viidud reproduktiivsusuuringute käigus ei täheldatud ziprasidoonil mingit teratogeensust. Emasloomadel mürgistust (nagu kehamassi aeglasem suurenemine) põhjustanud annuste manustamisel täheldati kõrvaltoimeid fertiilsusele ja järglaste kehamassi vähenemist. Järglaste perinataalset suremust ja funktsionaalse arengu peetust esines siis, kui ziprasidooni ekstrapoleeritud plasmakontsentratsioonid emasloomal olid lähedased inimesele manustatud terapeutiliste annustega saadud maksimaalsete kontsentratsioonidega.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Laktoosmonohüdraat

Eelželatiniseeritud maisitärklis

Magneesiumstearaat

Kapsli kate

Želatiin Titaandioksiid (E171) Naatriumlaurüülsulfaat

Indigotiin (E132, ainult 40 mg ja 80 mg kapslid)

Trükivärv

Šellak

Veevaba etanool Isopropüülalkohol n-butüülalkohol Propüleenglükool Puhastatud vesi Ammooniumhüdroksiid Kaaliumhüdroksiid Must raudoksiid (E 172)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30ºC.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Blisterpakend

Ziprasidooni kapslid on alumiiniumfooliumiga kaetud alumiinium/PVC/PA blisterpakenditena pappkarbis. Zeldox 40 mg, 60 mg ja 80 mg sisaldavad 56 kapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Europe MA EEIG Ramsgate Road Sandwich

Kent CT 13 9NJ Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBRID

Zeldox 40 mg: 422603

Zeldox 60 mg: 422703

Zeldox 80 mg: 422903

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.10.2003

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28.10.2013

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud aprillis 2015