Zendractin - inf lahus 4mg / 100ml 100ml n1; 100ml n4; 100ml n5; 100 ml n10 - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zendractin, 4 mg/100 ml infusioonilahus

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 4 mg zoledroonhapet, mis vastab 4,26 mg zoledroonhappe monohüdraadile. INN: Acidum zoledronicum

See ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) infusiooni kohta, see tähendab on praktiliselt “naatriumivaba”.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahus

Selge ja värvitu lahus.

4.KLIINILISED ANDMED

luustikuga seotud tüsistuste (patoloogilised luumurrud, seljaaju kompressioon, luude kiiritusravi või operatsioon, tuumorist indutseeritud hüperkaltseemia) vältimine.

- Tuumorist indutseeritud hüperkaltseemia (TIH) täiskasvanud patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Zendractini võivad patsientidele määrata ja manustada ainult intravenoosse bisfosfonaadi manustamises kogenud tervishoiutöötajad.

Annustamine

Luustikuga seotud tüsistuste vältimine luukude haarava kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsientidel

Täiskasvanud ja eakad

Soovitatav annus luustikuga seotud tüsistuste vältimiseks luukude haarava kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsientidele on 4 mg zoledroonhapet iga 3…4 nädala järel. Patsiendid peavad lisaks võtma suu kaudu 500 mg kaltsiumi ja 400 RÜ D-vitamiini ööpäevas.

Otsuse korral kasutada ravimit luumetastaasidega patsientidel skeletitüsistuste ennetamiseks tuleb arvestada, et ravitoime ilmneb 2...3 kuu pärast.

Tuumorist indutseeritud hüperkaltseemia (TIH) ravi Täiskasvanud ja eakad

Hüperkaltseemia korral (albumiinkorrigeeritud seerumi kaltsiumisisaldus ≥12,0 mg/dl või 3,0 mmol/l) on soovitatav ühekordne annus 4 mg zoledroonhapet.

Neerukahjustus TIH:

Raske neerukahjustusega TIH patsientidel võib ravi Zendractiniga alustada vaid pärast võimaliku riski/eeldatava kasu suhte hindamist. Kliinilistest uuringutest arvati välja patsiendid, kelle

kreatiniinisisaldus seerumis oli >400 mikromol/l või >4,5 mg/dl. Annuse kohaldamine ei ole vajalik TIH patsientidel seerumi kreatiniinisisaldusega <400 mikromol/l või <4,5 mg/dl (vt lõik 4.4).

Luustikuga seotud tüsistuste vältimine luukude haarava kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsientidel:

Multiipelmüeloomi või soliidtuumori luumetastaasidega patsientide ravi alustamisel tuleb määrata seerumi kreatiniinisisaldus ja kreatiniinikliirens (CLcr). Kreatiniinikliirensi arvutamiseks lähtuvalt seerumi kreatiniinisisaldusest kasutatakse Cockcroft-Gault valemit. Zendractini ei soovitata kasutada raske neerukahjustusega patsientidel, kellel kreatiniinikliirens on <30 ml/min. Zoledroonhappe kliinilistest uuringutest arvati välja patsiendid, kellel seerumi kreatiniinisisaldus oli >265 mikromol/l või >3,0 mg/dl.

Normaalse neerufunktsiooniga patsientidele (kreatiniinikliirens >60 ml/min) võib zoledroonhappe 4 mg/100 ml infusioonilahust manustada otse, ilma täiendava ettevalmistuseta. Kerge kuni keskmise raskusega neerukahjustusega luumetastaasidega patsientidele kreatiniinikliirensiga 30…60 ml/min on ravi alustamiseks soovitatavad järgmised Zendractini annused (vt lõik 4.4).

*annused on arvestatud lähtuvalt soovitavast AUC väärtusest 0,66 (mg•h/l) (CLcr = 75 ml/min). Vähendatud annus tagab neerukahjustusega patsientidel sama AUC kui tavapärane annus patsientidel kreatiniini kliirensiga 75 ml/min.

Pärast ravi alustamist tuleb seerumi kreatiniinisisaldust määrata enne iga Zendractini annuse manustamist ning kui neerukahjustus on süvenenud, tuleb ravi katkestada. Kliinilistes uuringutes määratleti neerufunktsiooni halvenemist järgmiselt:

-kreatiniini sisalduse tõus 0,5 mg/dl või 44 mikromol/l võrra, kui algväärtus oli normi piires (<1,4 mg/dl või <124 mikromol/l);

-kreatiniini sisalduse tõus 1,0 mg/dl või 88 mikromol/l võrra, kui algväärtus ei olnud normi piires (>1,4 mg/dl või >124 mikromol/l).

Kliinilistes uuringutes jätkati ravi zoledroonhappega alles siis, kui kreatiniini väärtus ei erinenud rohkem kui 10% algväärtusest (vt lõik 4.4). Zendractin-ravi tuleks jätkata sama annusega, mida kasutati enne ravi katkestamist.

Lapsed

Zoledroonhappe ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 1 kuni 17 aastat ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis

Intravenoosne.

Zendractin 4 mg/100 ml infusioonilahus tuleb manustada ühe intravenoosse infusioonina vähemalt 15 minuti kestel.

Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on >60 ml/min, ei ole zoledroonhappe 4 mg/100 ml infusioonilahust vaja lahjendada.

Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidele on soovitatav manustada madalamaid Zendractini annuseid (vt alalõike „Annustamine“ ülal ja lõiku 6.3).

kogevadennetäielikureieluumurruteketnädalaidvõikuidkestvatvalureiesvõikubemes,millega sagelikaasnevadpingemurrukuvatavadtunnused.Murrudonsagelikahepoolsed,mistõttutulebreieluu keskosamurrugabisfosfonaatravisaavatelpatsientideluuridakavastaspoolsetreieluud.Teatatudonka sellistemurdudehalvastparanemisest.Patsientidel,kellelkahtlustatakseatüüpilistreieluumurdu,tuleb patsiendiseisundijaindividuaalsekasu-riskihindamisejärelkaaludabisfosfonaatravilõpetamist.

Bisfosfonaatravi ajal tuleb patsiente nõustada, et nad teataksid igasugusest valust reie, puusa või kubeme piirkonnas ja igal nimetatud sümptomitega patsiendil tuleb hinnata võimaliku atüüpilise reieluumurruesinemist.

Ravimsisaldabvähemkui1mmolnaatriumi(23mg)annusekohta,stonpõhimõtteliseltnaatriumivaba.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kliinilistesuuringuteseiilmnenudkliiniliseltolulisikoostoimeidzoledroonhappekasutamisel samaaegseltteistekasvajavastasteravimite,diureetikumide,antibiootikumidejavaluvaigistitega. Zoledroonhapeeiseonduoluliselmääralplasmavalkudegajain vitro uuringuteseiinhibeeriinimese P450ensüüme(vtlõik5.2).Spetsiaalseidkliinilisikoostoimeideioleuuritud.

Ettevaatustnõuabbisfosfonaatidemanustaminekoosaminoglükosiididega,sestnendekoostoime tulemusenavõibseerumikaltsiumisisalduslangedasoovitavastrohkemjapikemaksajaks.

Ettevaatustnõuabzoledroonhappekasutaminekoosteistepotentsiaalseltnefrotoksiliste ravimitega.Tähelepanutulekspööratakaraviajaltekkidavõivalehüpomagneseemiale.

Hulgimüeloomigapatsientidelvõibsamaaegnetalidomiidi kasutaminekooszoledroonhappega suurendadaneerufunktsioonikahjustuseriski.

Ettevaatustnõuabzoledroonhappemanustaminekoosantiangiogeenseteravimitega,kunaneidravimeid samaaegseltsaanudpatsientidelontäheldatudLONesinemissagedusesuurenemist.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Zoledroonhappekasutamisekohtarasedateleiolepiisavaltandmeid.Reproduktiivsusuuringud loomadelonnäidanudzoledroonhappekahjulikkutoimetreproduktiivsusele(vt lõik5.3).Võimalik riskinimeseleeioleteada.Zendractinieitohikasutadaraseduseajal.

Imetamine

Eioleteada,kaszoledroonhapeeritubinimeserinnapiima.Rinnagatoitmiseajalon

Zendractinvastunäidustatud(vtlõik4.3).

Fertiilsus

RottideluuritizoledroonhappevõimalikkekõrvaltoimeidvanematejaF1põlvkonnafertiilsusele. Tulemusenaesinesliignefarmakoloogilinetoime,mistõenäoliseltolitingitudsellest,etühend inhibeeriskaltsiumimetabolismiluustikus,mistõttutekkisbisfosfonaatideklassiravimiteleomane poegimisaegnehüpokaltseemia,düstookiajauuringtulienneaegseltlõpetada.Seegaeivõimaldanud needtulemusedzoledroonhappetoimetinimestefertiilsuselelõplikultkindlaksteha.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Kõrvaltoimed,nagupearinglusjaunisus,võivadavaldadatoimetautojuhtimisejamasinatekäsitsemise võimele,seetõttutulekszoledroonhappekasutamiseajalautojuhtimiseljamasinatekäsitsemiselolla ettevaatlik.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiilikokkuvõte

Kolmepäevajooksulpärastzoledroonhappemanustamistonsageliregistreeritudägedafaasi

reaktsiooni,millesümptomitenavõivadesinedaluuvalu,palavik,väsimus,artralgia,müalgiaja külmavärinad;needsümptomidtaanduvadtavaliseltmõnepäevajooksul(vt„Valitudkõrvaltoimete kirjeldus“).

Zoledroonhappekasutamiselheakskiidetudnäidustustelonkindlakstehtudjärgmisedolulisedriskid: neerufunktsioonikahjustus,lõualuuosteonekroos,ägedafaasireaktsioon,hüpokaltseemia,silma kõrvaltoimed,kodadevirvendusarütmia,anafülaksia.Igakindlakstehtudriskiesinemissageduson esitatudtabelis2.

Kõrvaltoimeteloetelutabelina

Järgnevaltontabelis2loetletudkõrvaltoimed,misregistreeriti4mgzoledroonhappepeamiselt pikemaajaliseravikliinilistesuuringutesjaturuletulekujärgsetesteadetes.

Tabel 2

Kõrvaltoimedontoodudjärgnevastabelisvastavaltnendeesinemissagedusele:vägasage(≥ 1/10),sage (≥ 1/100kuni<1/10),aeg-ajalt(≥ 1/1000kuni<1/100),harv(≥ 1/10000kuni<1/1000),vägaharv (<1/10000),teadmata(eisaahinnataolemasolevateandmetealusel).

Võimalikestkõrvaltoimetestteavitamine

Ravimivõimalikestkõrvaltoimetestonolulineteavitadakapärastravimimüügiloaväljastamist.See võimaldabjätkuvalthinnataravimikasu/riskisuhet.Tervishoiutöötajatelpalutakseteavitadakõigist võimalikestkõrvaltoimetestwww.ravimiamet.eekaudu.

Teisesuuringuspatsientidel,kellelolidsoliidtuumorid(v.a.prostata-jarinnavähk),vähendas4mg zoledroonhappekasutamineoluliseltLST’dearvujapikendasajamediaaniesimeseLST-ni>2kuuvõrra ningvähendasLSTjuhtudearvupatsiendikohtaaastas.TulemusteanalüüsnäitasLSTtekkeriski vähenemist30,7%4mgzoledroonhappegrupisvõrreldunaplatseeboga.Uuringutulemustekokkuvõteon toodudtabelis4.

Tabel 3: Kliiniliseuuringutulemustekokkuvõte(hormoonravisaavadprostatavähipatsiendid)

*shvertebraal-jamittevertebraalmurrud

**Arvestadeskõikiluustikugaseotudtüsistusi,niikoguarvkuikaaegtüsistusetekkeniuuringu jooksul

NA Polekohaldatav

Tabel 4: Kliiniliseuuringutulemustekokkuvõte(soliidtuumoritegapatsiendid,v.a.prostata-ja rinnavähk)

*shvertebraal-jamittevertebraalmurrud

**Arvestadeskõikiluustikugaseotudtüsistusi,niikoguarvkuikaaegtüsistusetekkeniuuringu jooksul

NA Polekohaldatav

Kolmandas,IIIfaasirandomiseeritud,topeltpimedaskliinilisesuuringusvõrreldi4 mg zoledroonhappeja90mgpamidronaadiefektiivsust,manustatunaiga3…4nädalajärel kaugelearenenudhulgimüeloomijaluumetastaasidegarinnavähigapatsientidel.Uuringutulemused näitasid,et4mgzoledroonhapetonsamaefektiivnekui90mgpamidronaatiLSTennetamisel. Tulemusteanalüüsililmnes4mgzoledroonhapetsaanudpatsientidelriskivähenemine16%võrreldes pamidronaatravisaanudpatsientidega.Uuringutulemustekokkuvõteontoodudtabelis 5.

Tabel 5: Kliiniliseuuringutulemustekokkuvõte(hulgimüeloomijarinnavähigapatsiendid)

*shvertebraal-jamittevertebraalmurrud

**Arvestades kõiki luustikuga seotud tüsistusi, nii koguarv kui ka aeg tüsistuse tekkeni uuringu

jooksul

NA Polekohaldatav

4mgzoledroonhappetoimeuurititopeltpimedas,randomiseeritudplatseebokontrolligauuringus228 patsiendil,kellerinnavähimetastaasideesinemineluukoesolidokumenteeritud.Luustikugaseotud tüsistuste(LST)kordajatesuhtearvutamiseksjagatiLST(väljaarvatudhüperkaltseemiajatäpsustatud varasemluumurd)koguarvriskiperioodiga.Patsientidelemanustatikas4mgzoledroonhapetvõi platseebotükskordiganeljanädalajärelüheaastajooksul.Patsiendidjagunesidzoledroonhappeja platseeborühmavahelvõrdselt.

LSTkordaja(juhtudisikukohtaaastas)olizoledroonhappegrupis0,628japlatseebogrupis1,096. VähemaltüksLST(väljaarvatudhüperkaltseemia)esines29,8%zoledroonhappegrupisvõrrelduna 49,6%platseebogrupis(p=0,003).AjamediaankuniesimeseLSTtekkimiseniolizoledroonhappe grupispikemuuringukestvusestningolioluliseltpikemkuiplatseebogrupis(p=0,007).Erinevate juhtudeanalüüsisvähendaszoledroonhapeLSTriskivõrreldunaplatseeboga41%(riskimäär=0,59, p=0,019).

Zoledroonhappegaravisaanudgrupisolistatistiliseltolulineparaneminevalu skoorides(kasutatiBPI, BriefPainInventory)täheldatavneljanädalajärelningjätkuvaltoliseeplatseebostparemkõikides uuringuvaheetappides(vtjoonis1).Valuskoorolizoledroonhappegrupispüsivaltallaselle algväärtustningvaluvähenemisegakaasnesanalgeesiaskoorivähenemine.

Joonis 1. BPI skoori keskmised muutused algväärtusest. Statistiliselt olulised muutused erinevate võrdlusravimite vahel (4 mg zoledroonhapet võrrelduna platseeboga) on tähistatud (*p<0,05)

Uuringukestvus(nädalad)

KliinilisteuuringutetulemusedTIHravis

Kliiniliseduuringudtuumoristindutseeritudhüperkaltseemia(TIH)näidustuselonnäidanud,et zoledroonhappetoimelvähenebseerumikaltsiumisisaldusjauriinigaerituvakaltsiumihulk.Ifaasi uuringutessobivaannuseleidmisekstuumoristtingitudkergejamõõdukahüperkaltseemiaga patsientidelosutusravimefektiivseksannustevahemikus1,2…2,5mg.

4mgzoledroonhappeefektiivsusehindamiseksvõrreldes90mgpamidronaadigahinnatikahe mitmekeskuselisehüperkaltseemiauuringutulemusi.Korrigeeritudseerumikaltsiumisisaldus normaliseeruskiiremini4.päevaks8mgzoledroonhappegrupisja7.päevaks4mgja8mg zoledroonhappegrupis.Ravivastusedonesitatudjärgnevalt:

Tabel 6: RaviletäielikultreageerinuteosakaalkombineeritudTIHuuringutes

*p-väärtusedvõrreldunapamidronaadiga

Seerumikaltsiumisisaldusenormaliseerumisekskulunudajamediaanoli4päeva.Ajamediaan hüperkaltseemiataastekkeni(albumiinkorrigeeritudseerumikaltsiumisisaldusetõus 2,9mmol/l)oli zoledroonhappegrupis30…40päevajapamidronaadi90mggrupis17päeva(p-väärtused:0,0014 mgja0,0078mgkohta).Zoledroonhappeerinevateannustegaravitudgruppidevaheleiolnud statistiliseltolulisterinevust.

69-le patsiendile, kellel hüperkaltseemia tekkis uuesti või kes ravile (zoledroonhape 4 mg, 8 mg või pamidronaat 90 mg) ei reageerinud, manustati teistkordselt 8 mg zoledroonhapet. Neist umbes 52% reageerisid ravile. Võrdlusandmeid teistkordse manustamise efektiivsuse kohta võrrelduna 4 mg annusega ei ole, sest teistkordselt manustati kõigile patsientidele 8 mg annus.

Tuumorist indutseeritud hüperkaltseemia (TIH) kliinilistes uuringutes oli üldine ohutus nii kõrvaltoimete profiili kui ka raskusastme osas sarnane kõigis ravigruppides (4 mg ja 8 mg zoledroonhapet ja 90 mg pamidronaati).

Lapsed

Kliinilise uuringu tulemused raskekujulise osteogenesis imperfecta’ga 1…17-aastaste laste ravis

Intravenoosse zoledroonhappe efektiivsust raskekujulise osteogenesis imperfecta’ga (I, III ja IV tüüpi) 1…17-aastaste laste ravis võrreldi intravenoosse pamidronaadiga rahvusvahelises, mitmekeskuselises, randomiseeritud avatud uuringus, mille kummaski ravigrupis oli vastavalt 74 ja 76 patsienti. Uuringu raviperiood kestis 12 kuud, millele järgnes 4…9 nädalane skriiningperiood, mille jooksul võtsid patsiendid vähemalt 2 nädalat D-vitamiini ja kaltsiumilisandit. Kliinilise programmi raames manustati 1- kuni <3-aastastele patsientidele 0,025 mg/kg zoledroonhapet (maksimaalne üksikannus oli 0,35 mg) iga 3 kuu tagant ja 3…17-aastastele patsientidele 0,05 mg/kg zoledroonhapet (maksimaalne üksikannus oli 0,83 mg) iga 3 kuu tagant. Viidi läbi jätku-uuring, et hinnata zolderoonhappe üks kord ja kaks korda aastas manustamise pikaajalist üldist ja renaalset ohutust 12-kuulise jätkuravi perioodi jooksul lastel, kes olid põhiuuringu raames saanud ühe aasta vältel ravi zoledroonhappe või pamidronaadiga.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli lülisamba nimmeosa luu mineraalse tiheduse protsentuaalne muutus algväärtusest (LMT) pärast 12 kuud kestnud ravi. Eeldatavad ravi mõjud LMT-le olid sarnased, aga uuringu kavand ei olnud piisavalt tugev, et kindlaks teha zoledroonhappe samaväärset efektiivsust. Eelkõige puudusid selged tõendid efektiivsuse kohta luumurdude või valu korral. Alajäsemete pikkade luude murde kirjeldati ligikaudu 24% (reieluu) ja 14% (sääreluu) zoledroonhappega ravitud patsientidel vs 12% ja 5% pamidronaadiga ravitud patsientidel, kellel on raskekujuline osteogenesis imperfecta, hoolimata haiguse tüübist ja põhjuslikust seosest, aga üldine luumurdude esinemissagedus oli võrreldav zoledroonhappe ja pamidronaadiga ravitud patsientidega: 43% (32/74) vs 41% (31/76). Luumurruriski tõlgendamist raskendab asjaolu, et raskekujulise osteogenesis imperfecta’ga patsientidel esineb luumurde sageli haigusprotsessist tingituna.

Selles populatsioonis täheldatud kõrvaltoimed olid oma olemuselt sarnased kaugelearenenud pahaloomuliste luukasvajatega täiskasvanutel eelnevalt kirjeldatud kõrvaltoimetega (vt lõik 4.8). tabelis 7 on kõrvaltoimed loetletud esinemissageduse järgi. Kasutatakse järgmist kokkuleppelist klassifikatsiooni: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni <1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 7: Raskekujulise osteogenesis imperfecta’ga lastel täheldatud kõrvaltoimed

1 Kõrvaltoimed esinemissagedusega <5% olid meditsiiniliselt hinnatud ning näidatud, et need juhtumid on kooskõlas zoledroonhappe ohutusandmetega (vt lõik 4.8).

Raskekujulise osteogenesis imperfecta’ga lastel tundub zoledroonhape olevat seotud enam väljendunud riskiga ägeda faasi reaktsiooni, hüpokaltseemia ja ebaselge põhjusega tahhükardia tekkeks võrreldes pamidronaadiga, aga see erinevus vähenes pärast järgnevat infusiooni.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama zoledroonhappega läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta, kes saavad ravi tuumorist indutseeritud hüperkaltseemia (TIH) korral ja luukude haarava kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsientidel luustikuga seotud tüsistuste vältimise korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Alljärgnevad farmakokineetilised tulemused saadi 2, 4, 8 ja 16 mg zoledroonhappe ühekordse ja korduva 5- ja 15-minutilise infusiooni manustamisel 64-le luumetastaasidega patsiendile. Tulemused ei sõltunud annusest.

Pärast zoledroonhappe infusiooni alustamist tõuseb zoledroonhappe kontsentratsioon plasmas kiiresti, saavutades maksimumi infusiooni lõpetamisel ja langeb seejärel kiiresti 4 tunni jooksul tasemele

<10% maksimaalsest kontsentratsioonist ja 24 tunni jooksul <1% maksimaalsest kontsentratsioonist. Sellele järgneb pikk periood kuni järgmise infusioonini 28 päeva pärast, kus zoledroonhappe kontsentratsioon jääb alla 0,1% maksimaalsest kontsentratsioonist.

Veenisiseselt manustatud zoledroonhape elimineerub kolmefaasiliselt: kiire kahefaasiline süsteemne puhastumine, poolväärtusajad t½α 0,24 tundi ja t½β 1,87 tundi, millele järgneb pikk eliminatsioonifaas poolväärtusajaga t½ γ 146 tundi. Korduval manustamisel 28-päevase intervalliga ei täheldatud zoledroonhappe kumuleerumist plasmas. Zoledroonhape ei metaboliseeru ja eritub muutumatult uriiniga. Esimese 24 tunni jooksul eritub uriiniga 39±16% manustatud annusest, ülejäänud seondub luukoega. Luukoest eritub see väga aeglaselt tagasi süsteemsesse ringesse ja elimineerub uriiniga. Kogukliirens on 5,04±2,5 l/t sõltumata annusest, soost, vanusest, rassist ja kehakaalust. Infusiooniaja pikendamisel 5-lt 15-le minutile vähenes zoledroonhappe kontsentratsioon infusiooni lõpuks 30%, kuid kontsentratsioonikõvera aluse pindala suurus jäi samaks.

Sarnaselt teistele bisfosfonaatidele on zoledroonhappe farmakokineetilised näitajad erinevatel patsientidel väga varieeruvad.

Andmed zoledroonhappe farmakokineetikast hüperkaltseemia ja maksapuudulikkusega patsientidel puuduvad. In vitro ei inhibeeri zoledroonhape inimese P450 ensüüme, ei biotransformeeru ning loomkatsetes eritub sapiga vaid <3% manustatud annusest, mis viitab sellele, et maksal ei ole olulist osa zoledroonhappe farmakokineetikas.

Zoledroonhappe renaalne kliirens oli sõltuvuses kreatiniini kliirensist, olles viimasest 75±33% ja oli 64 vähihaigega uuringus keskmiselt 84±29 ml/min (vahemikus 22…143 ml/min). Patsientide alagruppide analüüs näitas, et patsientidel, kelle kreatiniini kliirens oli alla 20 ml/min (raske neerupuudulikkus) või 50 ml/min (mõõdukas neerupuudulikkus), oli prognoositavalt zoledroonhappe

kliirens 37% või 72% väärtusest, võrrelduna patsientidega, kellel kreatiniini kliirens oli 84 ml/min. Vähe on andmeid zoledroonhappe farmakokineetiliste näitajate kohta raske neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirens <30 ml/min) patsientidel.

Zoledroonhape seondub plasmavalkudega vähesel määral (ligikaudu 56%) ja see ei sõltu zoledroonhappe kontsentratsioonist.

Eripopulatsioonid

Lapsed

Piiratud farmakokineetilised andmed, mis raskekujulise osteogenesis imperfecta’ga laste kohta olemas on, viitavad sellele, et 3…17-aastastel lastel on zoledroonhappe farmakokineetika sarnase mg/kg annuse korral sarnane täiskasvanute omaga. Vanus, kehakaal, sugu ja kreatiniini kliirens ei paista zoledroonhappe süsteemsele ekspositsioonile mõju avaldavat.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Äge toksilisus

Suurim mitteletaalne annus oli 10 mg/kg kehakaalu kohta hiirtel ja 0,6 mg/kg rottidel.

Subkrooniline ja krooniline toksilisus

Zoledroonhappe annused kuni 0,02 mg/kg päevas manustatuna 4 nädala jooksul subkutaanselt rottidele ja intravenoosselt koertele olid hästi talutavad. Rottidele subkutaanselt manustatud annused 0,001 mg/kg/päevas ja koertele intravenoosselt manustatud 0,005 mg/kg iga 2…3 päeva järel 52 nädala jooksul olid samuti hästi talutavad.

Kõige sagedasemaks leiuks korduva manustamisega uuringutes oli suurenenud käsnollus loomade toruluude metafüüsis, seda täheldati pea kõikide kasutatud annuste juures ning seda võib selgitada toimeaine farmakoloogilise antiresorptiivse toimega.

Ohutusandmed pikaajalistest korduva parenteraalse manustamisega uuringutest, mis selgitaksid toimet neerudele, on ebapiisavad. Kumulatiivne kõrvaltoimete puudumise tase üksikannustega (1,6 mg/kg) ja kuni üks kuu kestvatel korduvmanustamisega (0,06...0,6 mg/kg/päevas) uuringutes ei näidanud toimet neerudele, kui kasutati annuseid, mis on ekvivalentsed või suuremad inimestel kasutatavatest maksimaalsetest terapeutilistest annustest. Zoledroonhappe korduvmanustamised annustes, mis olid inimestel kasutatavate maksimaalsete terapeutiliste annuste piires, põhjustasid toksikoloogilisi nähte teistes organites, sealhulgas seedetraktis, maksas, põrnas, kopsudes ning veenide punktsioonikohtades.

Reproduktsioonitoksilisus

Zoledroonhape osutus teratogeenseks kasutatuna rottidel subkutaanselt annuses B0,2mg/kg.Kuigi küülikuteleitäheldatudteratogeensustjalootetoksilisust,esinessiiskitoksilinetoimeemasloomale. Väikseimuuritudannus(0,01mg/kg)põhjustasrottideldüstookiat.

Mutageensusjakartsinogeensus

Teostatudmutageensustestideseileitudzoledroonhappelmutageenseidomadusija kartsinogeensustestideitõendanudkartsinogeensettoimet.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Mannitool(E421)

Naatriumtsitraat(E331)

Süstevesi

6.2Sobimatus

Seeravimeitohikokkupuutudaühegikaltsiumitsisaldavalahusegajasedaeitohiühegiteise ravimigasegadaegasamainfusioonisüsteemikauduintravenoosseltmanustada.

6.3Kõlblikkusaeg

Avamataviaal:2aastat.

Kasutaminepärastavamist:ravimikasutusaegne keemilis-füüsikalinestabiilsusontõestatud 24tunnijoksultemperatuuril2°C…8°Cja25°C.

Mikrobioloogilisesaastatusevältimisekstulebinfusioonilahuskoheärakasutada.Kui infusioonilahuseikasutatakohe,onkõlblikkusaegjasäilitamistingimusedkasutajavastutusel egatohikstavaliselt ületada24tunditemperatuuril2°Ckuni8°Cjuures.Jahutatudlahuse temperatuuripeabennemanustamistvõrdsustumatoatemperatuuriga.

6.4Säilitamise eritingimused

Seeravimpreparaateivajasäilitamiseleritingimusi.

Säilitamistingimusedpärastravimpreparaadiesmastavamistvtlõik6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

100mlinfusioonilahustvärvitustüüpIklaasviaalis,millesisepindonkaetudränidioksiidigajamis onsuletudtüüpIbromobutüülkummistkorgijaäratõmmatavaalumiinium-polüpropüleenkattega.

Pakendisuurused 1,4,5või10viaali.

Kõikpakendisuurusedeipruugiollamüügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Lisainfozoledroonhappekäsitsemisekohta,sealhulgasjuhendvähendatudannusegalahuse valmistamiseks,kasutadeszoledfroonhappekasutusvalmisviaali,onesitatudlõigus4.2.

Infusioonilahusevalmistamiseltulebkasutadaaseptilisitöövõtteid.Ainultühekordsekskasutamiseks.

Kasutadavõibainultselgetlahust,miseisisaldaosakesijamillevärvuseiolemuutunud.

TervishoiutöötajatelsoovitataksekasutamataZendractinlahustmittekallatakanalisatsioonisüsteemi.

Kasutamataravimpreparaatvõijäätmematerjaltulebhävitadavastavaltkohalikelenõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

PharmaSwissČeskarepublikas.r.o

Jankovcova1569/2c

17000Praha7

TšehhiVabariik

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloaesmaseväljastamisekuupäev:02.09.2013