Zoledronic acid pfizer - inf lahuse konts 4mg / 5ml 5ml n1
Artikli sisukord
inf lahuse konts 4mg / 5ml 5ml N1
Pakendi infoleht: teave patsiendile
Zoledronic Acid Pfizer, 4 mg/5 ml infusioonilahuse kontsentraat
Zoledroonhape
Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.
–Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
–Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
–Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt. lõik 4.
Infolehe sisukord
1.Mis ravim on Zoledronic Acid Pfizer ja milleks seda kasutatakse
2.Mida on vaja teada enne Zoledronic Acid Pfizeri kasutamist
3.Kuidas Zoledronic Acid Pfizeri kasutada
4.Võimalikud kõrvaltoimed
5.Kuidas Zoledronic Acid Pfizerit säilitada
6.Pakendi sisu ja muu teave
1.Mis ravim on Zoledronic Acid Pfizer ja milleks seda kasutatakse
Zoledronic Acid Pfizeri toimeaine on zoledroonhape, mis kuulub bisfosfonaatideks nimetatud ravimite rühma.
Zoledroonhape seondub luukoega ning aeglustab seal toimuvaid protsesse. Seda kasutatakse:
–luutüsistuste, nt luumurdude, ennetamiseks luumetastaasidega (vähi levik algsest asukohast luudesse) täiskasvanud patsientidel;
–kaltsiumisisalduse vähendamiseks veres täiskasvanud patsientidel juhtudel, kui see on kasvaja tõttu liiga kõrge. Kasvajad võivad kiirendada luudes toimuvaid protsesse nii, et neist vabaneb normaalsest rohkem kaltsiumi. Seda seisundit nimetatakse kasvajast tingitud hüperkaltseemiaks.
2.Mida on vaja teada enne Zoledronic Acid Pfizeri kasutamist
Järgige täpselt arstilt saadud juhiseid.
Enne ravi alustamist Zoledronic Acid Pfizeriga teeb arst vereanalüüsid ja kontrollib regulaarsete intervallide järel teie ravivastust.
Ärge kasutage Zoledronic Acid Pfizerit:
–kui te toidate last rinnaga;
–kui olete zoledroonhappe, teiste bisfosonaatide (ravimigrupp, millesse Zoledronic Acid Pfizer kuulub) või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.
Hoiatused ja ettevaatusabinõud
Enne Zoledronic Acid Pfizeri kasutamist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega:
–kui teil on olnud või on neeruhaigus;
–kui teil on olnud või on lõualuu valu, turse või tuimus, raskustunne lõualuus või hammaste logisemine;
–kui teile tehakse hambaravi või on plaanis teha hambaoperatsioon, teavitage hambaarsti ravist Zoledronic Acid Pfizeriga.
Zoledroonhappega ravitud patsientidel on teatatud kaltsiumisisalduse vähenemisest veres (hüpokaltseemiast), mis võib mõnikord tekitada lihaskrampe, naha kuivust, põletustunnet. Teatatud on ka südame rütmihäiretest (südame arütmia), krampidest, spasmidest ja kangestuskrampidest (tetaania), mis tekkisid hüpokaltseemia raskete juhtude tagajärjel. Mõningatel juhtudel võib hüpokaltseemia olla
eluohtlik. Kui teil esineb mis tahes nendest loetletud kõrvaltoimetest, rääkige sellest kohe oma arstile.
Eakad patsiendid
Zoledronic Acid Pfizerit võib kasutada ka
Lapsed ja noorukid
Zoledronic Acid Pfizerit ei ole soovitatav kasutada alla
Muud ravimid ja Zoledronic Acid Pfizer
Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid. Eriti oluline on informeerida raviarsti, kui te kasutate ka:
–aminoglükosiide (ravimid, mida kasutatakse raskete infektsioonide korral), kuna nende kasutamisel koos bisfosfonaatidega võib kaltsiumisisaldus veres langeda liiga madalale;
–talidomiidi (ravim, mida kasutatakse teatud liiki verevähi, mis kahjustab luid, raviks) või mõnda muud ravimit, mis võib kahjustada neerude tööd;
–muid ravimeid, mis sisaldavad samuti zoledroonhapet või mis tahes teisi bisfosfonaate, kuna nende ravimite koosmõju Zoledronic Acid Pfizeriga ei ole teada;
–antiangiogeenseid ravimeid (kasutatakse vähi ravimiseks), kuna nende kombinatsiooni Zoledronic Acid Pfizeriga on seostatud lõualuu osteonekroosi (LON) juhtumitega.
Rasedus ja imetamine
Zoledronic Acid Pfizerit ei tohi kasutada raseduse ajal. Kui te olete rase või imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.
Zoledronic Acid Pfizerit ei tohi kasutada imetamise ajal.
Autojuhtimine ja masinatega töötamine
Väga harvadel juhtudel on zoledroonhappe kasutamisel esinenud uimasust ja unisust. Seetõttu peate te olema ettevaatlik auto juhtimisel, masinate käsitsemisel või suurt tähelepanu nõudvate tegevuste sooritamisel.
Zoledronic Acid Pfizer sisaldab naatriumi
See ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühe viaali (5 ml) kohta, st on põhimõtteliselt “naatriumivaba”.
3.Kuidas Zoledronic Acid Pfizerit kasutada
–Zoledronic Acid Pfizerit võivad manustada ainult bisfosfonaatide intravenoosse, st veeni kaudu, manustamise koolituse läbinud tervishoiutöötajad.
–Arst soovitab enne iga ravi juua piisavalt vedelikku, vältimaks vedelikupuudust.
–Järgige hoolikalt ka kõiki teisi arstilt, meditsiiniõelt või apteekrilt saadud juhiseid.
Kui palju Zoledronic Acid Pfizerit manustatakse
–Zoledronic Acid Pfizeri soovitatav ühekordne annus on 4 mg.
–Kui teil on neeruhaigus, võib arst määrata väiksema annuse sõltuvalt teie neeruhaiguse raskusastmest.
Kui tihti Zoledronic Acid Pfizerit manustatakse
–Kui teid ravitakse luumetastaasidest põhjustatud luutüsistuste ennetamiseks, manustatakse teile üks Zoledronic Acid Pfizeri infusioon iga kolme kuni nelja nädala tagant.
–Kui teid ravitakse vere kaltsiumisisalduse vähendamiseks, manustatakse teile üldjuhul ainult üks Zoledronic Acid Pfizeri infusioon.
Kuidas Zoledronic Acid Pfizerit manustatakse
–Zoledronic Acid Pfizerit manustatakse veeninfusiooni teel, mis peab kestma vähemalt 15 minutit ja peab manustama üksiku intravenoosse lahusena eraldi infusioonivooliku kaudu.
–Patsientidele, kelle vere kaltsiumisisaldus ei ole liiga kõrge, määratakse igapäevaseks võtmiseks ka kaltsiumi ja
Kui te saate Zoledronic Acid Pfizerit rohkem kui ette nähtud
Kui te olete saanud soovitatust suuremaid annuseid, peab arst teid hoolega jälgima. See on vajalik sellepärast, et teil võivad tekkida seerumi elektrolüütide tasakaalu häired (nt kaltsiumi, fosfori ja magneesiumi sisalduse muutused) ja/või neerufunktsiooni häired, sealhulgas tõsine neerukahjustus. Kui kaltsiumisisaldus on liiga madal, võib olla vajalik manustada täiendavalt kaltsiumi infusiooni teel.
4.Võimalikud kõrvaltoimed
Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Tavaliselt on need kerged ja mööduvad kiiresti.
Rääkige oma arstile otsekohe, kui teil tekib ükskõik milline järgnevatest tõsistest kõrvaltoimetest:
Sage (võib esineda kuni ühel inimesel
–Raske neerukahjustus (üldjuhul teeb arst selle spetsiaalsete vereanalüüsidega kindlaks).
–Vere madal kaltsiumisisaldus.
–Valu suus, hammastes ja/või lõualuus, paistetus või villid suuõõnes, tuimus või raskustunne lõualuus või hamba loksuma hakkamine. Need võivad olla lõualuu kahjustuse (osteonekroosi) märgid. Kui teil esinevad need sümptomid, rääkige sellest kohe oma arstile ja hambaarstile.
–Zoledroonhappe manustamise korral postmenopausaalse osteoporoosi raviks on patsientidel täheldatud südame rütmihäireid (kodade virvendusarütmia). Praegu ei ole selge, kas südame rütmihäireid põhjustab zoledroonhape; kui teil aga tekivad pärast zoledroonhappe manustamist sellised sümptomid, peate te sellest oma arstile teatama.
–Tõsine allergiline reaktsioon: hingeldus, peamiselt näo ja kurgu paistetus.
Väga harv (võib esineda kuni ühel inimesel 10
–Madal kaltsiumisisaldus veres võib põhjustada: südame rütmihäireid (sekundaarsena hüpokaltseemiast tingitud südame arütmia), krampe, tuimust ja tetaaniat (sekundaarsena hüpokaltseemiast).
Informeerige kohe oma arsti, kui teil tekib mõni järgmistest kõrvaltoimetest:
Väga sage (võib esineda enam kui ühel inimesel
–Madal fosfaaditase veres.
Sage (võib esineda kuni ühel inimesel
–Peavalu ja gripitaoline sündroom (palavik, väsimus, nõrkus, uimasus, külmavärinad ning
–
–Konjunktiviit (silma sidekesta põletik).
–Madal punaste vereliblede arv (aneemia).
–Ülitundlikkusreaktsioonid.
–Madal vererõhk.
–Valu rinnus.
–Nahareaktsioonid (punetus ja turse) infusioonikohas, nahalööve, sügelus.
–Kõrge vererõhk, õhupuudus, pearinglus, unehäired, käte või jalgade surisemine või tuimus,
kõhulahtisus.
–Madal valgete vereliblede ja vereliistakute arv.
–Madal magneesiumi- ja kaaliumisisaldus veres. Arst jälgib seda ja rakendab vajalikke meetmeid.
–Unisus.
–Kiskuv tunne silmas, silmade valgustundlikkus.
–Järsk külmatunne koos minestamise, jõuetuse või kollapsiga.
–Hingamisraskused koos vilistava hingamise või köhaga.
–Nõgestõbi.
Harv (võib esineda kuni ühel inimesel
–Aeglane südametegevus.
–Segasus.
–Harva võib esineda reieluu ebaharilik murd, eriti pikaajalist osteoporoosi ravi saavatel patsientidel. Võtke ühendust oma arstiga, kui tunnete valu, nõrkust või ebamugavustunnet reies, puusas või kubemes. See võib olla võimaliku reieluu murru varajane tunnus.
–Interstitsiaalne kopsuhaigus (kopsu allveoole ümbritseva koe põletik).
–Gripitaolised sümptomid, sealhulgas artriit ja liigese turse.
Väga harv (võib esineda kuni ühel inimesel 10
–Madalast vererõhust tingitud minestus.
–Tugev
–Silma valulik punetus ja/või turse.
Kõrvaltoimetest teavitamine
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada www.ravimiamet.ee kaudu. Teavitades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.
5.Kuidas Zoledronic Acid Pfizerit säilitada
Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
Teie arst, meditsiiniõde või apteeker teab, kuidas Zoledronic Acid Pfizerit säilitada (vt lõik „Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele“).
Hoida temperatuuril kuni 25 °C.
Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja viaalil. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.
6. Pakendi sisu ja muu teave
Mida Zoledronic Acid Pfizer sisaldab
–Toimeaine on zoledroonhape. Üks 5 ml viaal sisaldab 4,264 mg zoledroonhappe monohüdraati, mis vastab 4 mg zoledroonhappele (veevaba).
–Teised koostisosad on mannitool (E421), naatriumtsitraatdihüdraat (E331), veevaba sidrunhape (E330) pH kohandamiseks ja süstevesi.
Kuidas Zoledronic Acid Pfizer välja näeb ja pakendi sisu
Zoledronic Acid Pfizerit turustatakse kontsentraadina üksikus polüpropüleenist viaalis. Lahus on selge ja värvitu.
Müügiloa hoidja ja tootja
Müügiloa hoidja
Pfizer Europe MA EEIG
Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ
Ühendkuningriik
Tootja
Pfizer Service Company B.V.B.A.- S.P.R.L
Hoge Wei 10
Belgia
Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole: Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Sõpruse pst 157 13417 Tallinn
Tel: +372 666 7500
Infoleht on viimati uuendatud detsembris 2014
Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele:
Kuidas valmistada ja manustada Zoledronic Acid Pfizerit
−4 mg zoledroonhappe infusioonilahuse saamiseks tuleb Zoledronic Acid Pfizeri kontsentraat (5 ml) lahjendada 100 ml kaltsiumivaba või muid bivalentseid katioone mittesisaldava infusioonilahusega. Kui vajalik on väiksem Zoledronic Acid Pfizeri annus,võtke vastavalt vajalik kogus kontsentraati nagu kirjeldatud allpool ja seejärel lahjendage see 100 ml infusioonilahusega. Võimalike kokkusobimatuste vältimiseks tuleks kasutada 0,9% (9 mg/ml) naatriumkloriidi või 5% (50 mg/ml) glükoosi lahust.
Ärge lahjendage Zoledronic Acid Pfizeri lahust kaltsiumi või muid bivalentseid katioone sisaldava lahusega, nt Ringeri laktaatlahusega.
Juhend vähendatud annusega Zoledronic Acid Pfizeri lahuse valmistamiseks: Võtke vajalik kogus kontsentraati järgnevalt:
−4,4 ml lahust 3,5 mg annuse valmistamiseks
−4,1 ml lahust 3,3 mg annuse valmistamiseks
−3,8 ml lahust 3 mg annuse valmistamiseks
−Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata lahus tuleb hävitada. Kasutada võib ainult selget lahust, mis ei sisalda osakesi ja mille värvus ei ole muutunud. Infusioonilahuse valmistamisel tuleb kasutada aseptilisi töövõtteid.
−Keemilist ja füüsikalist stabiilsust kasutamisel pärast lahjendamist 0,9% (9 mg/ml) naatriumkloriidi või 5% (50 mg/ml) glükoosi lahusega on näidatud 14 päeva säilitamisel temperatuuril 5 °C ja 30 °C, valguse eest kaitstes. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb lahjendatud infusioonilahus kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril
2 °C…8 °C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes. Jahutatud lahuse temperatuuri peab enne manustamist võrdsustuma toatemperatuuriga.
−Zoledronic Acid Pfizerit sisaldav lahus manustatakse ühekordse
−Uuringud klaaspudelite, mitut tüüpi infusioonikottide ja infusioonisüsteemidega, mis on toodetud polüvinüülkloriidist, polüetüleenist, polüolefiinist, polüamiidist ja polüpropüleenist (eelnevalt täidetud 0,9% w/v (9 mg/ml) naatriumkloriidi lahusega või 5% w/v (50 mg/ml) glükoosi lahusega) ei näidanud kokkusobimatust Zoledronic Acid Pfizeriga.
−Teavet Zoledronic Acid Pfizeri kokkusobivusest manustamiseks koos teiste veenisiseselt manustatavate ainetega on ebapiisavalt, seetõttu ei tohi Zoledronic Acid Pfizeri lahust segada teiste ravimite/ainetega ja selle manustamiseks tuleb kasutada eraldi infusioonisüsteemi.
Kuidas Zoledronic Acid Pfizerit säilitada
−Hoida temperatuuril kuni 25 °C.
−Hoidke Zoledronic Acid Pfizerit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
−Ärge kasutage Zoledronic Acid Pfizerit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil.
−Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb lahjendatud Zoledronic Acid Pfizeri lahus kohe ära kasutada.
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Zoledronic Acid Pfizer, 4 mg/5 ml infusioonilahuse kontsentraat
2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks viaal 5 ml kontsentraadiga sisaldab 4,264 mg zoledroonhappe monohüdraati, mis vastab 4 mg zoledroonhappele (veevaba).
Üks ml kontsentraati sisaldab zoledroonhapet (monohüdraadina), mis vastab 0,8 mg zoledroonhappele (veevaba).
INN: Acidum zoledronicum
Teadaolevat toimet omav abiaine:1 viaal sisaldab ligikaudu 0,25 mmol naatriumi. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3.RAVIMVORM
Infusioonilahuse kontsentraat.
Selge ja värvitu lahus.
4.KLIINILISED ANDMED
4.1 |
Näidustused |
– |
Luukude haarava kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga täiskasvanud patsientidel luustikuga |
|
seotud tüsistuste (patoloogilised luumurrud, seljaaju kompressioon, luude kiiritusravi või operatsioon, |
|
tuumorist indutseeritud hüperkaltseemia) vältimine. |
– |
Tuumorist indutseeritud hüperkaltseemia (TIH) ravi täiskasvanud patsientidel. |
4.2 |
Annustamine ja manustamisviis |
Zoledronic Acid Pfizerit tohib patsientidele määrata ja manustada ainult intravenoossete bisfosfonaatide manustamise kogemusega tervishoiutöötaja.
Annustamine
Luustikuga seotud tüsistuste vältimine luukude haarava kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsientidel
Täiskasvanud ja eakad
Soovitatav annus luustikuga seotud tüsistuste vältimiseks luukude haarava kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsientidele on 4 mg zoledroonhapet iga 3...4 nädala järel.
Patsiendid peavad lisaks võtma suu kaudu 500 mg kaltsiumi ja 400 RÜ
Otsuse korral kasutada ravimit luumetastaasidega patsientidel skeletitüsistuste ennetamiseks tuleb arvestada, et ravitoime ilmneb 2...3 kuu pärast.
Tuumorist indutseeritud hüperkaltseemia (TIH) ravi
Täiskasvanud ja eakad
Hüperkaltseemia korral (albumiinkorrigeeritud seerumi kaltsiumisisaldus ≥ 12 mg/dl või 3 mmol/l) on soovitatav ühekordne annus 4 mg zoledroonhapet.
Neerupuudulikkus
Tuumorist indutseeritud hüperkaltseemia:
Raske neerupuudulikkusega TIH patsientidel võib ravi Zoledronic Acid Pfizeriga alustada vaid pärast võimaliku riski/eeldatava kasu suhte hindamist. Kliinilistest uuringutest arvati välja patsiendid, kellel kreatiniinisisaldus seerumis oli > 400 mikromol/l või > 4,5 mg/dl. Annuse kohaldamine ei ole vajalik TIH patsientidel seerumi kreatiniinisisaldusega < 400 mikromol/l või < 4,5 mg/dl (vt lõik 4.4).
Luustikuga seotud tüsistuste vältimine luukude haarava kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsientidel:
Multiipelmüeloomi või soliidtuumori luumetastaasidega patsientide ravi alustamisel Zoledronic Acid Pfizeriga tuleb määrata seerumi kreatiniinisisaldus ja kreatiniinikliirens (CLcr). Kreatiniinikliirensi arvutamiseks lähtuvalt seerumi kreatiniinisisaldusest kasutatakse
oli > 265 mikromol/l või > 3 mg/dl.
Kerge kuni keskmise raskusega neerukahjustusega luumetastaasidega patsientidele kreatiniinikliirensiga 30…60 ml/min on ravi alustamiseks soovitatavad järgmised Zoledronic Acid Pfizeri annused (vt lõik 4.4):
Kreatiniini kliirensi algväärtus (ml/min) |
Zoledronic Acid Pfizeri soovitatav annus* |
> 60 |
4 mg zoledroonhapet |
50…60 |
3,5 mg* zoledroonhapet |
40…49 |
3,3 mg* zoledroonhapet |
30…39 |
3 mg* zoledroonhapet |
*annused on arvestatud lähtuvalt soovitavast AUC väärtusest 0,66 (mg•h/l) (CLcr = 75 ml/min). Vähendatud annus tagab neerukahjstusega patsientidel sama AUC kui tavapärane annus patsientidel kreatiniini kliirensiga 75 ml/min.
Pärast ravi alustamist tuleb seerumi kreatiniinisisaldust määrata enne iga Zoledronic Acid Pfizeri annuse manustamist ning kui neerukahjustus on süvenenud, tuleb ravi katkestada. Kliinilistes uuringutes määratleti neerufunktsiooni halvenemist järgmiselt:
–kreatiniini sisalduse tõus 0,5 mg/dl või 44 mikromol/l võrra, kui algväärtus oli normi piires (< 1,4 mg/dl või < 124 mikromol/l);
–kreatiniini sisalduse tõus 1,0 mg/dl või 88 mikromol/l võrra, kui algväärtus ei olnud normi piires (> 1,4 mg/dl või > 124 mikromol/l).
Kliinilistes uuringutes jätkati ravi Zoledronic Acid Pfizeriga alles siis, kui kreatiniini väärtus ei erinenud rohkem kui 10% algväärtusest (vt lõik 4.4). Ravi Zoledronic Acid Pfizeriga tuleks jätkata sama annusega, mida kasutati enne ravi katkestamist.
Lapsed
Zoledroonhappe ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 1…17 aastat ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.4 ja 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.
Manustamisviis Intravenoosseks kasutamiseks.
100 milliliitrini lahjendatud (vt lõik 6.6) Zoledronic Acid Pfizeri 4 mg infusioonilahuse kontsentraat tuleb manustada ühe intravenoosse infusioonina vähemalt 15 minuti kestel.
Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidele on soovitatav manustada madalamaid Zoledronic Acid Pfizeri annuseid (vt alalõik „Annustamine“ ülal ja lõik 4.4).
Juhend vähendatud annusega Zoledronic Acid Pfizeri lahuse valmistamiseks
Võtke lahjendatud lahusest vajalik kogus järgnevalt:
–4,4 ml lahust 3,5 mg annuse valmistamiseks
–4,1 ml lahust 3,3 mg annuse valmistamiseks
–3,8 ml lahust 3 mg annuse valmistamiseks
Ravimi lahjendamise juhiseid enne manustamist vt lõik 6.6. Vajaliku annuse valmistamiseks võetud lahus tuleb lahjendada 100 ml steriilse 0,9% (9 mg/ml) naatriumkloriidi või 5% (50 mg/ml) glükoosi lahusega. Vajalik annus manustatakse ühekordse veenisisese infusioonina, mille kestus peab olema vähemalt 15 minutit.
Zoledronic Acid Pfizer kontsentraati ei tohi segada kaltsiumi või teisi bivalentseid katioone sisaldavate infusioonilahustega nagu Ringeri laktaatlahus ja seda tuleb manustada ühe intravenoosse lahusena eraldi infusioonisüsteemi kaudu.
Patsiendid peavad enne ja pärast Zoledronic Acid Pfizeri manustamist olema hästi hüdreeritud.
4.3 |
Vastunäidustused |
– |
Ülitundlikkus toimeaine, teiste bisfosfonaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes Zoledronic Acid |
|
Pfizeri abiainete suhtes. |
– |
Imetamine (vt lõik 4.6). |
4.4 |
Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel |
Üldine
Enne Zoledronic Acid Pfizeri manustamist tuleb jälgida, et patsient oleks piisavalt hüdreeritud.
Südamepuudulikkuse riskiga patsientidel tuleb vältida liigset hüdreerimist.
Pärast ravi alustamist Zoledronic Acid Pfizeriga tuleb hoolikalt jälgida hüperkaltseemiaga seotud standardseid ainevahetuse näitajaid, nagu kaltsiumi, fosfaatide ja magneesiumi sisaldus seerumis. Hüpokaltseemia, hüpofosfateemia või hüpomagneseemia tekkimisel võib osutuda vajalikuks nende mineraalainete lühiajaline täiendav manustamine. Ravimata hüperkaltseemiaga patsientidel esineb tavaliselt mõningane neerukahjustus, seetõttu tuleb hoolikalt jälgida patsiendi neerufunktsiooni.
Osteoporoosi näidustusel ja Paget’i luutõve raviks on saadaval teised toimeainena zoledroonhapet sisaldavad ravimid. Zoledronic Acid Pfizeriga ravitavaid patsiente ei tohi samaaegselt ravida ühegi teise zoledroonhapet sisaldava ravimi või bisfosfonaadiga, kuna ravimite koostoimed ei ole teada.
Neerupuudulikkus
Tuumorist indutseeritud hüperkaltseemiaga patsientidel, kelle neerufunktsioon on kahjustunud, tuleb hinnata Zoledronic Acid Pfizeri ravist saadava võimalik kasu ja riski vahekorda.
Luumetastaasidega patsientidel tuleks luustikuga seotud tüsistusi ennetava ravi alustamisel arvestada, et ravitoime saabub 2…3 kuu jooksul.
Zoledronic Acid Pfizer võib halvendada neerufunktsiooni. Potentsiaalset neerufunktsiooni kahjustuse riski võivad suurendada patsiendi dehüdreeritus, olemasolev neerukahjustus, zoledroonhappe ja teiste bisfosfonaatide korduvad ravitsüklid, samuti teiste nefrotoksiliste ravimite kasutamine. Kuigi neerukahjustuse risk on väiksem 4 mg Zoledronic Acid Pfizeri manustamisel 15 minuti jooksul, ei ole see siiski välistatud. Pärast 4 mg zoledroonhappe esimese või ühekordse annuse manustamist on patsientidel esinenud neerufunktsiooni kahjustust, mis progresseerus kuni neerupuudulikkuse ja dialüüsivajaduseni. Kreatiniini sisaldus seerumis võib tõusta patsiendil, kes on luustikuga seotud tüsistuste vältimiseks saanud pikemat aega soovitatud annuses Zoledronic Acid Pfizerit, kuigi seda väiksema sagedusega.
Enne iga Zoledronic Acid Pfizer annuse manustamist tuleb määrata patsiendil seerumi kreatiniinisisaldus. Mõõduka kuni keskmise neerukahjustusega luumetastaasidega patsientidele soovitatakse manustada
väiksemad Zoledronic Acid Pfizeri annused. Kui Zoledronic Acid Pfizeriga ravi jooksul neerupuudulikkus süveneb, tuleb ravi katkestada. Ravi võib jätkata vaid siis, kui seerumi kreatiniinisisaldus ei erine rohkem kui 10% algväärtusest. Ravi Zoledronic Acid Pfizeriga tuleb jätkata sama annusega, mida kasutati enne ravi katkestamist.
Arvestades kliiniliste ohutuse andmete puudumist zoledroonhappe kohta raske neerukahjustusega (kliinilistes uuringutes seerumi kreatiniinisisalduse algväärtus ≥ 400 mikromol/l või ≥ 4,5 mg/dl TIH patsientidel ja
≥ 265 mikromol/l või ≥ 3,0 mg/dl kasvaja ja luumetastaasidega patsientidel) ja väheste farmakokineetiliste andmete olemasolu ravimi kasutamisel raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirensi algväärtus < 30 ml/min) patsientidel, ei soovitata neil Zoledronic Acid Pfizerit kasutada.
Maksapuudulikkus
Kuna kliinilisi andmeid ravimi kasutamisest raske maksapuudulikkusega patsientidel on vähe, ei ole võimalik anda juhiseid ravimi kasutamiseks nendel haigetel.
Lõualuu osteonekroos
Luu resorptsiooni pärssivate ravimite, nagu Zoledronic Acid Pfizeri manustamisel on peamiselt vähipatsientidel täheldatud lõualuu osteonekroosi (LON). Paljud neist patsientidest said lisaks kemoteraapiat ja kortikosteroide. Enamikul teatatud juhtudest on see esinenud hambaekstraktsiooni või muude lõualuul teostatud kirurgiliste protseduuride järgselt. Paljudel neist patsientidest oli esinenud paikse infektsiooni tunnuseid, kaasa arvatud osteomüeliit.
Patsiendi individuaalse
–bisfosfonaatpreparaadi tugevus (tugevama komponendiga kaasneb suurem risk), manustamisviis (parenteraalsel manustamisel on risk suurem) ja kumulatiivne annus;
–kasvaja, kemoteraapia (vt lõik 4.5), kiiritusravi, kortikosteroidide kasutamine, suitsetamine;
–anamneesis vajadus hambaravi järele, puudulik suuhügieen, periodondi haigus, invasiivsed hambaraviprotseduurid ja halvasti istuvad proteesid.
Kaasnevate riskifaktoritega patsientidele tuleb enne bisfosfonaatide määramist teostada suuõõne ja hammaste ülevaatus koos ennetava raviga.
Ravi ajal peaksid patsiendid võimalusel hoiduma invasiivsetest dentaalsetest protseduuridest. Patsientidel, kellel ravi ajal bisfosfonaatidega on tekkinud lõualuu osteonekroos, võib dentaalkirurgia järgselt seisund halveneda. Ei ole andmeid, mis lubaksid väita, et bisfosfonaatidega ravi lõpetamine vähendaks osteonekroosi tekkeriski dentaalseid protseduure vajavatel patsientidel. Raviarst peab iga patsiendi korral hindama võimaliku kasu/eeldatava riski vahekorda ning tegema otsustuse vastavalt sellele.
Lihaste ja luude valu
Turuletulekujärgselt on teatatud luude, liigeste ja/või lihaste tugevatest ning ajuti kuni teovõimetuks tegevatest valudest zoledroonhapet saanud patsientidel. Sellised teated ei ole olnud siiski sagedased. Aeg ravi algusest kuni sümptomite tekkeni on olnud erinev ning see võis ulatuda ühest päevast kuni mitme kuuni. Enamusel patsientidest on need sümptomid pärast ravi katkestamist leevendunud. Osadel neist patsientidest taastekkisid sümptomid ravi jätkamisel kas zoledroonhappe või mõne teise bisfosfonaadiga.
Reieluu atüüpilised murrud
Peamiselt pikaajaliselt osteoporoosi raviks bisfosfonaatravi saavatel patsientidel on teatatud atüüpilistest reieluu subtrohhanteersetest ja diafüüsi murdudest. Need risti- või lühikesed põikimurrud võivad tekkida reieluu igas osas – vahetult allpool väikest pöörlit kuni ülalpool põndaülist laienemist. Need murrud tekivad mittetraumaatilistena või pärast minimaalset traumat ning mõned patsiendid kogevad enne täieliku reieluumurru teket nädalaid või kuid kestvat valu reies või kubemes, millega sageli kaasnevad pingemurru kuvatavad tunnused. Murrud on sageli kahepoolsed, mistõttu tuleb reieluu keskosa murruga bisfosfonaatravi saavatel patsientidel uurida ka vastaspoolset reieluud. Teatatud on ka selliste murdude halvast paranemisest. Patsientidel, kellel kahtlustatakse atüüpilist reieluumurdu, tuleb patsiendi seisundi ja individuaalse
Bisfosfonaatravi ajal tuleb patsiente nõustada, et nad teataksid igasugusest valust reie, puusa või kubeme
piirkonnas ja igal nimetatud sümptomitega patsiendil tuleb uurida võimaliku atüüpilise reieluumurru esinemist.
Hüpokaltseemia
Zoledronic Acid Pfizeriga ravitud patsientidel on teatatud hüpokaltseemia juhtudest. Teatatud on ka südame arütmiatest ja neuroloogilistest kõrvaltoimetest (sh krambid, tuimus ja tetaania), mis tekkisid sekundaarselt ägeda hüpokaltseemia juhtude tagajärjel. Teatatud on ka hospitaliseerimist vajavatest hüpokaltseemia rasketest juhtudest. Mõnedel juhtudel võib hüpokaltseemia olla eluohtlik (vt lõik 4.8).
See ravimpreparaat sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuse kohta, st on põhimõtteliselt “naatriumivaba”.
4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Kliinilistes uuringutes ei ilmnenud kliiniliselt olulisi koostoimeid zoledroonhappe kasutamisel samaaegselt teiste kasvajavastaste ravimite, diureetikumide, antibiootikumide ja valuvaigistitega. Zoledroonhape ei seondu olulisel määral plasmavalkudega ja in vitro uuringutes ei inhibeeri inimese P450 ensüüme (vt lõik 5.2). Spetsiaalseid kliinilisi koostoimeid ei ole uuritud.
Ettevaatust nõuab bisfosfonaatide manustamine koos aminoglükosiididega, sest nende koostoime tulemusena võib seerumi kaltsiumisisaldus langeda soovitavast rohkem ja pikemaks ajaks.
Ettevaatust nõuab Zoledronic Acid Pfizeri kasutamine koos teiste potentsiaalselt nefrotoksiliste ravimitega. Tähelepanu tuleks pöörata ka ravi ajal tekkida võivale hüpomagneseemiale.
Hulgimüeloomiga patsientidel võib samaaegne talidomiidi kasutamine koos Zoledronic Acid Pfizeriga suurendada neerufunktsiooni kahjustuse riski.
Ettevaatust nõuab Zoledronic Acid Pfizeri manustamine koos antiangiogeensete ravimitega, kuna patsientidel, kes on saanud neid ravimeid samaaegselt, on täheldatud
4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Zoledroonhappe kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Reproduktiivsusuuringud loomadel on näidanud zoledroonhappe kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Zoledronic Acid Pfizerit ei tohi kasutada raseduse ajal.
Imetamine
Ei ole teada, kas zoledroonhape eritub inimese rinnapiima. Rinnaga toitmise ajal on Zoledronic Acid Pfizer vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Fertiilsus
Rottidel uuriti zoledroonhappe võimalikke kõrvaltoimeid vanemate ja F1 põlvkonna fertiilsusele. Tulemusena esines liigne farmakoloogiline toime, mis tõenäoliselt oli tingitud sellest, et ühend inhibeeris kaltsiumi metabolismi luustikus, mistõttu tekkis bisfosfonaatide klassi ravimitele omane poegimisaegne hüpokaltseemia, düstookia ja uuring tuli enneaegselt lõpetada. Seega ei võimaldanud need tulemused zoledroonhappe toimet inimeste fertiilsusele lõplikult kindlaks teha.
4.7Toime reaktsioonikiirusele
Kõrvaltoimed, nagu pearinglus ja unisus võivad avaldada toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele, seetõttu tuleks Zoledronic Acid Pfizeri kasutamise ajal autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel olla ettevaatlik.
4.8Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Kolme päeva jooksul pärast Zoledronic Acid Pfizeri manustamist on sageli registreeritud ägeda faasi reaktsiooni, mille sümptomitena võivad esineda luuvalu, palavik, väsimus, artralgia, müalgia, külmavärinad ja artriit koos edasise liigeste tursega; need sümptomid taanduvad tavaliselt mõne päeva jooksul (vt „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“).
Zoledronic Acid Pfizeri kasutamisel heakskiidetud näidustustel on kindlaks tehtud järgmised olulised riskid: neerufunktsiooni kahjustus, lõualuu osteonekroos, ägeda faasi reaktsioon, hüpokaltseemia, silma kõrvaltoimed, kodade virvendusarütmia, anafülaksia. Iga kindlakstehtud riski esinemissagedus on esitatud tabelis 1.
Kõrvaltoimete loetelu tabelina
Järgnevalt on tabelis 1 loetletud kõrvaltoimed, mis registreeriti 4 mg zoledroonhappe peamiselt pikemaajalise ravi kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetes teadetes.
Tabel 1
Kõrvaltoimed on toodud järgnevas tabelis vastavalt nende esinemissagedusele, kõige sagedasemad eespool, vastavalt järgmisele kokkuleppele: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10),
Vere ja lümfisüsteemi häired |
|
sage: |
aneemia |
trombotsütopeenia, leukopeenia |
|
harv: |
pantsütopeenia |
Immuunsüsteemi häired |
|
ülitundlikkusreaktsioon |
|
harv: |
angioneurootiline turse |
Psühhiaatrilised häired |
|
ärevus, unehäired |
|
harv: |
segasus |
Närvisüsteemi häired |
|
sage: |
peavalu |
pearinglus, paresteesia, maitsetundlikkuse häired, hüpoesteesia, |
|
|
hüperesteesia, treemor, unisus |
väga harv: |
krambid, tuimus ja tetaania (sekundaarne hüpokaltseemiale) |
Silma kahjustused |
|
sage: |
konjunktiviit |
hägune nägemine, skleriit ja silmakoopa põletik |
|
väga harv: |
uveiit, episkleriit |
Südame häired |
|
hüpertensioon, hüpotensioon, kodade virvendusarütmia, sünkoopi või |
|
|
vereringe seiskumist põhjustav hüpotensioon |
harv: |
bradükardia |
väga harv: |
südame arütmia (sekundaarne hüpokaltseemiale) |
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired |
|
düspnoe, köha, bronhokonstriktsioon |
|
harv: |
interstitsiaalne kopsuhaigus |
Seedetrakti häired |
|
sage: |
iiveldus, oksendamine, anoreksia |
kõhulahtisus, kõhukinnisus, kõhuvalu, düspepsia, stomatiit, suukuivus |
|
Naha ja nahaaluskoe kahjustused |
|
kihelus, lööve (sh erütematoosne ja makulaarne lööve), suurenenud |
|
|
higistamine |
sage: |
luuvalu, müalgia, artralgia, generaliseerunud valu |
lihaskrambid, lõualuu osteonekroos |
|
Neerude ja kuseteede häired |
|
sage: |
neerukahjustus |
äge neerupuudulikkus, hematuuria, proteinuuria |
|
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid |
|
sage: |
palavik, gripisarnased sümptomid (sh väsimus, külmavärinad, halb |
|
enesetunne ja nahaõhetus) |
asteenia, perifeersed tursed, reaktsioonid süstekohal (sh valu, |
|
|
nahaärritus, turse, induratsioon), valu rindkeres, kehakaalu |
|
suurenemine, anafülaktiline reaktsioon/šokk, urtikaaria |
harv: |
ägeda faasi reaktsiooni sümptomina artriit ja liigese turse |
Uuringud |
|
väga sage: |
hüpofosfateemia |
sage: |
kreatiniini ja uurea sisalduse tõus veres, hüpokaltseemia |
hüpomagneseemia, hüpokaleemia |
|
harv: |
hüperkaleemia, hüpernatreemia |
Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Neerufunktsiooni kahjustus
Zoledroonhappe manustamise korral on teatatud neerufunktsiooni häiretest. Zoledroonhappe luustikuga seotud kõrvaltoimete ennetamiseks viidi kaugelearenenud halvaloomuliste luukasvajatega patsientidel läbi registreerimisuuringud. Nende uuringute ohutusandmete kokkuvõtvas analüüsis oli tõenäoliselt zoledroonhappest tingitud neerukahjustusega seotud kõrvalnähtude (kõrvaltoimete) sagedus järgmine: hulgimüeloom (3,2%), eesnäärmevähk (3,1%), rinnavähk (4,3%), kopsu- ja teised soliidtuumorid (3,2%). Neerufunktsiooni võimalikku halvenemist soodustavad tegurid on dehüdratsioon, eelnev neerukahjustus, zoledroonhappe või teiste bisfosfonaatide mitu ravitsüklit, samuti nefrotoksiliste ravimite samaaegne kasutamine või soovituslikust lühema infusiooniaja kasutamine. Pärast 4 mg zoledroonhappe algannuse või ühekordse annuse manustamist on patsientidel registreeritud neerufunktsiooni halvenemist, neerukahjustuse ja dialüüsivajaduse teket (vt lõik 4.4).
Lõualuu osteonekroos
Luuresorbtsiooni inhibeerivate ravimitega, nagu zoledroonhape, ravitud patsientidel, peamiselt vähihaigetel, on teatatud osteonekroosi (peamiselt lõualuus) tekkest. Paljudel neist patsientidest on esinenud lokaalse infektsiooni tunnused, kaasa arvatud osteomüeliit ning enamik neist juhtudest on tekkinud vähihaigetel hambaekstraktsiooni või muude lõualuul teostatud kirurgiliste protseduuride järgselt. Lõualuu osteonekroosil on mitmeid dokumenteeritud riskifaktoreid, nagu kasvajad, kaasnev ravi (nt kemoteraapia, radioteraapia, kortikosteroidid) ja kaasuvad haigused (nt aneemia, koagulopaatiad, infektsioon, suuõõne haigused). Kuigi põhjuslikku seost pole leitud, on soovitatav nendel haigetel paranemisperioodi võimaliku pikenemise vältimiseks hoiduda dentaalkirurgiast (vt lõik 4.4).
Kodade virvendusarütmia
Ühes kolmeaastases randomiseeritud topeltpimedas kontrollitud uuringus, kus uuriti üks kord aastas manustatud 5 mg zoledroonhappe efektiivsust ja ohutust postmenopausaalse osteoporoosi (PMO) ravis võrreldes platseeboga, oli kodade virvendusarütmia üldine esinemissagedus 5 mg zoledroonhapet või platseebot saanud patsientide seas vastavalt 2,5% (96 patsiendil
Ägeda faasi reaktsioon
See kõrvaltoime koosneb sümptomite kombinatsioonist, mis hõlmab palavikku, müalgiat, peavalu, valu jäsemetes, iiveldust, oksendamist, kõhulahtisust, artralgiat ja artriiti koos edasise liigese tursega. Sümptomid võivad tekkida maksimaalselt kolme päeva jooksul pärast zoledroonhappe infundeerimist ja reaktsiooni nimetatakse ka gripilaadseteks või annustamisjärgseteks sümptomiteks.
Reieluu atüüpilised murrud
Toetudes turuletulekujärgsele kogemusele, on teatatud järgnevatest kõrvaltoimetest (sagedus – harv): atüüpilised reieluu subtrohhanteersed ja diafüüsi murrud (bisfosfonaatide klassi kõrvaltoime).
Hüpokaltseemiaga seotud kõrvaltoimed
Zoledroonhappe kasutamisel vastavalt tema kinnitatud näidustustele on täheldatud olulise riskina hüpokaltseemia teket. Nii kliinilistes uuringutes kui turuletulekujärgselt kirjeldatud juhtude põhjal on piisavalt tõendeid, mis toetavad seost zoledroonhapperavi, kirjeldatud hüpokaltseemia ja sekundaarselt tekkinud südame arütmiate vahel. Samuti kinnitavad andmed seost hüpokaltseemia ning sekundaarselt tekkivate neuroloogiliste kõrvaltoimete vahel, sh krambid, tuimus ja tetaania (vt lõik 4.4).
Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.
4.9Üleannustamine
Zoledroonhappe ägeda üleannustamise kliiniline kogemus on vähene. Teatatud on kuni 48 mg suuruste zoledroonhappe annuste ekslikust manustamisest. Hoolega tuleb jälgida patsiente, kes on saanud soovitatust suuremaid annuseid (vt lõik 4.2), kuna on täheldatud neerufunktsiooni häireid (sh neerupuudulikkust) ja seerumi elektrolüütide (sh kaltsiumi, fosfori ja magneesiumi) sisalduse muutusi. Hüpokaltseemia korral peab kliinilise näidustuse korral manustama kaltsiumglükonaati infusioonina.
5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: luuhaiguste raviks kasutatavad ained, bisfosfonaadid,
Zoledroonhape kuulub bisfosfonaatide rühma, mis toimivad peamiselt luukoesse. Ta on osteoklastilise luuresorptsiooni inhibiitor.
Bisfosfonaatide selektiivse toime aluseks on tugev afiinsus mineraliseerunud luu maatriksi suhtes, kuid osteoklastilise aktiivsuse inhibeerimise täpne toimemehhanism on endiselt ebaselge. Pikaajalistes loomkatsetes inhibeerib zoledroonhape luu resorptsiooni avaldamata seejuures negatiivset toimet luu formeerumisele, mineraliseerumisele ja mehhaanilistele omadustele.
Lisaks väga tugevale luu resorptsiooni inhibeerivale toimele avaldab zoledroonhape ka tuumorivastast toimet, mis täiendab üldist efektiivsust luumetastaaside ravis. Prekliinilistes uuringutes on täheldatud järgmiseid omadusi:
–In vivo: osteoklastilise luuresorptsiooni inhibeerimine, mille tulemusena muutub luuüdi mikrokeskkond tuumori rakkude kasvuks ebasoodsamaks; antiangiogeenne toime; valuvaigistav toime.
–In vitro: osteoblastide paljunemise inhibeerimine; otsene tsütostaatiline ja
Kliiniliste uuringute tulemused luustikuga seotud tüsistuste vältimisel luukude haarava kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsientidel
Esimeses randomiseeritud, topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus võrreldi 4 mg zoledroonhappe ja platseebo efektiivsust luustikuga seotud tüsistuste (LST) vältimises eesnäärmevähiga patsientidel. 4 mg zoledroonhapet vähendas oluliselt patsientide osakaalu, kellel tekkis vähemalt üks LST, pikendas aja mediaani esimese LST tekkimiseni > 5 kuu võrra ning vähendas tüsistuste arvu patsiendi kohta aastas – luustiku haigestumuse taset. Tulemuste analüüs näitas LST tekkeriski vähenemist 36% 4 mg zoledroonhappe grupis võrrelduna platseeboga. 4 mg zoledroonhapet saanud patsientidel esines vähem valu tugevnemist, see
erinevus oli oluline 3., 9., 21. ja 24. kuul. 4 mg zoledroonhappe grupi patsientidel esines vähem patoloogilisi luumurde. Ravi oli väiksema tulemuslikkusega osteoblastsete luukahjustustega patsientidel. Efektiivsuse tulemused on toodud tabelis 2.
Teises uuringus patsientidel, kellel olid soliidtuumorid (v.a eesnäärme- ja rinnavähk), vähendas 4 mg zoledroonhappe kasutamine oluliselt
Tabel 2: Efektiivsuse tulemused (hormoonravi saavad eesnäärmevähi patsiendid)
|
Igasugune LST (+TIH) |
Luumurrud* |
Radioteraapia luustikule |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Zoledroonhape |
|
Platseebo |
Zoledroonhape |
|
Platseebo |
Zoledroonhape |
|
Platseebo |
|
4 mg |
|
|
4 mg |
|
|
4 mg |
|
|
Patsientide |
|
|
|
||||||
arv |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Patsiente |
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
0,028 |
|
0,052 |
|
0,119 |
|
||||
Aja mediaan |
|
Ei saabunud |
|
Ei |
Ei saabunud |
|
|||
|
|
|
|
|
saabunud |
|
|
|
|
(päevad) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
0,009 |
|
0,020 |
|
0,055 |
|
||||
Luustiku |
0,77 |
|
1,47 |
0,20 |
|
0,45 |
0,42 |
|
0,89 |
haigestumuse |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
tase |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
0,005 |
|
0,023 |
|
0,060 |
|
||||
Tüsistuste |
|
- |
N/A |
|
N/A |
N/A |
|
N/A |
|
riski |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
vähenemine** |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(%) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
0,002 |
|
N/A |
|
N/A |
|
||||
*sh vertebraal- ja mittevertebraalmurrud
** arvestades kõiki luustikuga seotud tüsistusi, nii koguarv kui ka aeg tüsistuse tekkeni uuringu jooksul N/A pole kohaldatav
Tabel 3: Efektiivsuse tulemused (soliidtuumoritega patsiendid, v.a eesnäärme- ja rinnavähk)
|
Igasugune LST (+TIH) |
Luumurrud* |
Radioteraapia luustikule |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Zoledroonhape |
|
Platseebo |
Zoledroonhape |
|
Platseebo |
Zoledroonhape |
|
Platseebo |
|
4 mg |
|
|
4 mg |
|
|
4 mg |
|
|
Patsientide |
|
|
|
||||||
arv |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Patsiente |
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
0,039 |
|
0,064 |
|
0,173 |
|
||||
Aja mediaan |
|
Ei saabunud |
|
Ei |
|
||||
|
|
|
|
|
saabunud |
|
|
|
|
(päevad) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
0,009 |
|
0,020 |
|
0,079 |
|
||||
Luustiku |
1,74 |
|
2,71 |
0,39 |
|
0,63 |
1,24 |
|
1,89 |
haigestumuse |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
tase |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
0,012 |
|
0,066 |
|
0,099 |
|
||||
Tüsistuste |
30,7 |
|
- |
N/A |
|
N/A |
N/A |
|
N/A |
riski |
|
|
|
vähenemine** |
|
|
|
(%) |
|
|
|
0,003 |
N/A |
N/A |
*sh vertebraal- ja mittevertebraalmurrud
** arvestades kõiki luustikuga seotud tüsistusi, nii koguarv kui ka aeg tüsistuse tekkeni uuringu jooksul N/A pole kohaldatav
Kolmandas, III faasi randomiseeritud, topeltpimedas kliinilises uuringus võrreldi 4 mg zoledroonhappe ja 90 mg pamidronaadi efektiivsust, manustatuna iga 3…4 nädala järel kaugelearenenud hulgimüeloomi ja luumetastaasidega rinnavähiga patsientidel. Uuringu tulemused näitasid, et 4 mg zoledroonhapet on sama efektiivne kui 90 mg pamidronaati LST ennetamisel. Tulemuste analüüsil ilmnes 4 mg zoledroonhapet saanud patsientidel riski vähenemine 16% võrreldes pamidronaatravi saanud patsientidega. Efektiivsuse tulemused on toodud tabelis 4.
Tabel 4: Efektiivsuse tulemused (rinnanäärmevähi ja hulgimüeloomiga patsiendid)
|
Igasugune LST (+TIH) |
Luumurrud* |
Radioteraapia luustikule |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Zoledroonhape |
|
Platseebo |
Zoledroonhape |
|
Platseebo |
Zoledroonhape |
|
Platseebo |
|
4 mg |
|
|
4 mg |
|
|
4 mg |
|
|
Patsientide |
|
|
|
||||||
arv |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Patsiente |
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
0,198 |
|
0,653 |
|
0,037 |
|
||||
Aja mediaan |
|
Ei saabunud |
|
Ei saabunud |
|
Ei |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
saabunud |
|
(päevad) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
0,151 |
|
0,672 |
|
0,026 |
|
||||
Luustiku |
1,04 |
|
1,39 |
0,53 |
|
0,60 |
0,47 |
|
0,71 |
haigestumuse |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
tase |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
0,084 |
|
0,614 |
|
0,015 |
|
||||
Tüsistuste |
|
- |
N/A |
|
N/A |
N/A |
|
N/A |
|
riski |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
vähenemine** |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(%) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
0,030 |
|
N/A |
|
N/A |
|
||||
*sh vertebraal- ja mittevertebraalmurrud
**arvestades kõiki luustikuga seotud tüsistusi, nii koguarv kui ka aeg tüsistuse tekkeni uuringu jooksul
N/A pole kohaldatav
4 mg zoledroonhapet uuriti topeltpimedas, randomiseeritud platseebokontrolliga uuringus, mis hõlmas
228 patsienti, kelle rinnanäärmevähi metastaaside esinemine luukoes oli dokumenteeritud. Luustikuga seotud tüsistuste (LST) kordajate suhte arvutamiseks jagati LST (välja arvatud hüperkaltseemia ja täpsustatud varasem luumurd) koguarv riskiperioodiga. Patsientidele manustati kas 4 mg zoledroonhapet või platseebot üks kord iga nelja nädala järel ühe aasta jooksul. Patsiendid jagunesid zoledroonhappe ja platseeborühma vahel võrdselt.
LST kordaja (juhud isiku kohta aastas) oli zoledroonhappe grupis 0,628 ja platseebogrupis 1,096. Vähemalt üks LST (välja arvatud hüperkaltseemia) esines 29,8% zoledroonhappe grupis võrrelduna 49,6% platseebogrupis (p=0,003). Aja mediaan kuni esimese LST tekkimiseni oli zoledroonhappe grupis pikem uuringu kestvusest ning oli oluliselt pikem kui platseebogrupis (p=0,007). Erinevate juhtude analüüsis vähendas zoledroonhape LST riski võrrelduna platseeboga 41% (riski määr=0,59; p=0,019).
Zoledroonhappega ravi saanud grupis oli statistiliselt oluline paranemine valu skoorides (kasutati BPI, Brief Pain Inventory) täheldatav nelja nädala järel ning jätkuvalt oli see platseebost parem kõikides uuringu vaheetappides (vt joonis 1). Valu skoor oli zoledroonhappe grupis püsivalt alla selle algväärtust ning valu vähenemisega kaasnes analgeesia skoori vähenemine.
Joonis 1. BPI skoori keskmised muutused algväärtusest. Statistiliselt olulised muutused erinevate võrdlusravimite vahel (4 mg zoledroonhapet võrrelduna platseeboga) on tähistatud (*p< 0,05)
Kliiniliste uuringute tulemused tuumorist indutseeritud hüperkaltseemia (TIH) ravis Kliinilised uuringud tuumorist indutseeritud hüperkaltseemia (TIH) näidustusel on näidanud, et
zoledroonhappe toimel väheneb seerumi kaltsiumisisaldus ja uriiniga erituva kaltsiumi hulk. I faasi uuringutes sobiva annuse leidmiseks tuumorist tingitud kerge ja mõõduka hüperkaltseemiaga patsientidel osutus ravim efektiivseks annustevahemikus 1,2…2,5 mg.
4 mg zoledroonhappe efektiivsuse hindamiseks võrreldes 90 mg pamidronaadiga hinnati kahe mitmekeskuselise hüperkaltseemia uuringu tulemusi. Korrigeeritud seerumi kaltsiumisisaldus normaliseerus kiiremini 4. päevaks 8 mg zoledroonhappe grupis ja 7. päevaks 4 mg ja 8 mg zoledroonhappe grupis. Ravivastused on esitatud järgnevalt:
Tabel 5: Ravile täielikult reageerinute osakaal kombineeritud TIH uuringutes
|
4. päev |
7. päev |
10. päev |
|
Zoledroonhape 4 mg (n=86) |
45,3% |
(p=0,104) |
82,6% (p=0,005)* |
88,4% (p=0,002)* |
Zoledroonhape 8 mg (n=90) |
55,6% |
(p=0,021)* |
83,3% (p=0,010)* |
86,7% (p=0,015)* |
Pamidronaat 90 mg (n=99) |
33,3% |
|
63,6% |
69,7% |
*
Seerumi kaltsiumisisalduse normaliseerumiseks kulunud aja mediaan oli 4 päevag. Aja mediaan hüperkaltseemia taastekkeni (albumiinkorrigeeritud seerumi kaltsiumisisalduse tõus ≥ 2,9 mmol/l) oli zoledroonhappe grupis 30…40 päeva ja pamidronaadi 90 mg grupis 17 päeva
Tuumorist indutseeritud hüperkaltseemia (TIH) kliinilistes uuringutes oli üldine ohutus nii kõrvaltoimete
profiili kui ka raskusastme osas sarnane kõigis ravigruppides (4 mg ja 8 mg zoledroonhapet ja 90 mg pamidronaati).
Lapsed
Kliinilise uuringu tulemused raskekujulise osteogenesis imperfecta’ga 1…17 aastaste laste ravis
Intravenoosse zoledroonhappe efektiivsust raskekujulise osteogenesis imperfecta’ga (I, III ja IV tüüpi) 1…17 aastaste laste ravis võrreldi intravenoosse pamidronaadiga rahvusvahelises, mitmekeskuselises, randomiseeritud avatud uuringus, mille kummaski ravigrupis oli vastavalt 74 ja 76 patsienti. Uuringu raviperiood kestis 12 kuud, millele järgnes 4…9 nädalane skriiningperiood, mille jooksul võtsid patsiendid vähemalt 2 nädalat
Uuringu esmane tulemusnäitaja oli lülisamba nimmeosa luu mineraalse tiheduse (LMT) protsentuaalne muutus algväärtusest pärast 12 kuud kestnud ravi. Eeldatavad ravi mõjud
Selles populatsioonis täheldatud kõrvaltoimed olid oma olemuselt sarnased kaugelearenenud pahaloomuliste luukasvajatega täiskasvanutel eelnevalt kirjeldatud kõrvaltoimetega (vt lõik 4.8). Tabelis 6 on kõrvaltoimed loetletud esinemissageduse järgi. Kasutatakse järgmist kokkuleppelist klassifikatsiooni: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10),
Tabel 6: Raskekujulise osteogenesis imperfecta’ga lastel täheldatud kõrvaltoimed
Närvisüsteemi häired |
sage: |
peavalu |
Südame häired |
sage: |
tahhükardia |
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi |
sage: |
nasofarüngiit |
häired |
|
|
Seedetrakti häired |
väga sage: |
oksendamine, iiveldus |
|
sage: |
kõhuvalu |
sage: |
valu jäsemetes, liigesevalu, lihas- |
|
|
|
skeleti valu |
Üldised häired ja manustamiskoha |
väga sage: |
palavik, väsimus |
reaktsioonid |
sage: |
ägeda faasi reaktsioon, valu |
Uuringud |
väga sage: |
hüpokaltseemia |
|
sage: |
hüpofosfateemia |
1 Kõrvaltoimed esinemissagedusega < 5% olid meditsiiniliselt hinnatud ning näidatud, et need juhtumid on kooskõlas zoledroonhappe süstide ohutusandmetega (vt lõik 4.8).
Raskekujulise osteogenesis imperfecta’ga lastel tundub zoledroonhape olevat seotud enam väljendunud riskiga ägeda faasi reaktsiooni, hüpokaltseemia ja ebaselge põhjusega tahhükardia tekkeks võrreldes pamidronaadiga, aga see erinevus vähenes pärast järgnevat infusiooni.
Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama zoledroonhappega läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta, kes saavad ravi tuumorist indutseeritud hüperkaltseemia (TIH) korral ja luukude haarava kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsientidel luustikuga seotud tüsistuste vältimise korral (vt lõik
4.2 informatsioon lastel kasutamise kohta).
5.2Farmakokineetilised omadused
Alljärgnevad farmakokineetilised tulemused saadi 2, 4, 8 ja 16 mg zoledroonhappe ühekordse ja korduva 5- ja
Pärast zoledroonhappe infusiooni alustamist tõuseb zoledroonhappe kontsentratsioon plasmas kiiresti, saavutades maksimumi infusiooni lõpetamisel ja langeb seejärel kiiresti 4 tunni jooksul tasemele < 10% maksimaalsest kontsentratsioonist ja 24 tunni jooksul < 1% maksimaalsest kontsentratsioonist, millele järgneb pikk periood kuni järgmise infusioonini 28 päeva pärast, kus zoledroonhappe kontsentratsioon jääb alla 0,1% maksimaalsest kontsentratsioonist.
Veenisiseselt manustatud zoledroonhape elimineerub kolmefaasiliselt: kiire kahefaasiline süsteemne puhastumine, poolväärtusajad t½α 0,24 tundi ja t½β 1,87 tundi, millele järgneb pikk eliminatsioonifaas poolväärtusajaga t½γ 146 tundi. Korduval manustamisel
Sarnaselt teistele bisfosfonaatidele on zoledroonhappe farmakokineetilised näitajad erinevatel patsientidel väga varieeruvad.
Andmed zoledroonhappe farmakokineetikast hüperkaltseemia ja maksapuudulikkusega patsientidel puuduvad. In vitro ei inhibeeri zoledroonhape inimese P450 ensüüme, ei biotransformeeru ning loomkatsetes eritub sapiga vaid < 3% manustatud annusest, mis viitab sellele, et maksal ei ole olulist osa zoledroonhappe farmakokineetikas.
Zoledroonhappe renaalne kliirens oli sõltuvuses kreatiniini kliirensist, olles viimasest 75±33% ja oli 64 vähihaigega uuringus keskmiselt 84±29 ml/min (vahemikus 22…143 ml/min). Patsientide alagruppide analüüs näitas, et patsientidel, kelle kreatiniini kliirens oli alla 20 ml/min (raske neerupuudulikkus) või 50 ml/min (mõõdukas neerupuudulikkus), oli prognoositavalt zoledroonhappe kliirens 37% või 72% väärtusest, võrrelduna patsientidega, kellel kreatiniini kliirens oli 84 ml/min. Vähe on andmeid zoledroonhappe farmakokineetiliste näitajate kohta raske neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirens
< 30 ml/min) patsientidel.
Zoledroonhape seondub plasmavalkudega vähesel määral (ligikaudu 56%) ja see ei sõltu zoledroonhappe kontsentratsioonist.
Eripopulatsioonid
Lapsed
Piiratud farmakokineetilised andmed, mis raskekujulise osteogenesis imperfecta’ga laste kohta olemas on, viitavad sellele, et
5.3Prekliinilised ohutusandmed
Äge toksilisus
Suurim mitteletaalne annus oli 10 mg/kg kehakaalu kohta hiirtel ja 0,6 mg/kg rottidel.
Subkrooniline ja krooniline toksilisus
Zoledroonhappe annused kuni 0,02 mg/kg päevas manustatuna 4 nädala jooksul subkutaanselt rottidele ja
intravenoosselt koertele olid hästi talutavad. Rottidele subkutaanselt manustatud annused
0,001 mg/kg/päevas ja koertele intravenoosselt manustatud 0,005 mg/kg iga 2…3 päeva järel 52 nädala jooksul olid samuti hästi talutavad.
Kõige sagedasemaks leiuks korduva manustamisega uuringutes oli suurenenud käsnollus loomade toruluude metafüüsis, seda täheldati pea kõikide kasutatud annuste juures ning seda võib selgitada toimeaine farmakoloogilise antiresorptiivse toimega.
Ohutusandmed pikaajalistest korduva parenteraalse manustamisega uuringutest, mis selgitaksid toimet neerudele, on ebapiisavad. Kumulatiivne kõrvaltoimete puudumise tase üksikannustega (1,6 mg/kg) ja kuni üks kuu kestvatel korduvmanustamisega (0,06...0,6 mg/kg/päevas) uuringutes ei näidanud toimet neerudele, kui kasutati annuseid, mis on ekvivalentsed või suuremad inimestel kasutatavatest maksimaalsetest terapeutilistest annustest. Zoledroonhappe korduvmanustamised annustes, mis olid inimestel kasutatavate maksimaalsete terapeutiliste annuste piires, põhjustasid toksikoloogilisi nähte teistes organites, sealhulgas seedetraktis, maksas, põrnas, kopsudes ning veenide punktsioonikohtades.
Reproduktsiooni toksilisus
Zoledroonhape osutus teratogeenseks kasutatuna rottidel subkutaanselt annuses ≥ 0,2 mg/kg. Kuigi küülikutel ei täheldatud teratogeensust ja lootetoksilisust, esines siiski toksiline toime emasloomale. Väikseim uuritud annus (0,01 mg/kg) põhjustas rottidel düstookiat.
Mutageensus ja kartsinogeensus
Teostatud mutageensustestides ei leitud zoledroonhappel mutageenseid omadusi ja kartsinogeensustestid ei tõendanud kartsinogeenset toimet.
6.FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1Abiainete loetelu
Mannitool (E421)
Naatriumtsitraatdihüdraat (E331)
Veevaba sidrunhape (E330) (pH kohandamiseks)
Süstevesi
6.2Sobimatus
Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.
Zoledronic Acid Pfizerit ei tohi segada kaltsiumi või teisi bivalentseid katioone sisaldavate infusioonilahustega, nt Ringeri laktaatlahusega, ja peab manustama üksiku intravenoosse lahusena eraldi infusioonivooliku kaudu.
Uuringud klaaspudelite ja samuti polüvinüülkloriidist, polüetüleenist ja polüpropüleenist valmistatud erinevat tüüpi infusioonikottide ja
6.3Kõlblikkusaeg
3 aastat.
Keemilist ja füüsikalist stabiilsust kasutamisel pärast lahjendamist 0,9% (9 mg/ml) naatriumkloriidi või 5% (50 mg/ml) glükoosi lahusega on näidatud 14 päeva säilitamisel temperatuuril 5 °C ja 30 °C, valguse eest kaitstes.
Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb lahjendatud infusioonilahus kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2 °C…8 °C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja
valideeritud aseptilistes tingimustes. Jahutatud lahuse temperatuuri peab enne manustamist võrdsustuma toatemperatuuriga.
6.4Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 25 °C.
Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.
6.5Pakendi iseloomustus ja sisu
Zoledronic Acid Pfizer 4 mg/5 ml infusioonilahue kontsentraati turustatakse 1 viaaliga pakendites.
Viaal: 5 ml värvitust polüpropüleenist valmistatud plasikust viaal, suletud halobutüülkummist korgi ja alumiiniumist kattega ning plastikust äratõmmatava kaanega.
6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Enne manustamist tuleb viaalist tõmmatud 5 ml või vastav vajalik kogus kontsentraati lahjendada 100 ml kaltsiumit mittesisaldava infusioonilahusega (0,9% w/v (9 mg/ml) naatriumkloriidi või 5% w/v (50 mg/ml) glükoosi lahusega). Jahutatud lahuse korral tuleb see enne manustamist lasta soojeneda toatemperatuurini.
Lisainfo Zoledronic Acid Pfizeri käsitsemise kohta, sealhulgas juhend vähendatud annuste ettevalmistamiseks, on esitatud lõigus 4.2.
Infusioonilahuse valmistamisel tuleb kasutada aseptilisi töövõtteid. Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutada võib ainult selget lahust, mis ei sisalda osakesi ja mille värvus ei ole muutunud.
Tervishoiutöötajatel soovitatakse kasutamata Zoledronic Acid Pfizeri lahust mitte kallata kanalisatsioonisüsteemi.
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7.MÜÜGILOA HOIDJA
Pfizer Europe MA EEIG Ramsgate Road Sandwich
Kent CT13 9NJ Ühendkuningriik
8.MÜÜGILOA NUMBER
9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26.04.2013
10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Ravimiametis kinnitatud septembris 2014