Zelboraf

 

 I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

 

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zelboraf 240 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 240 mg vemurafeniibi (vemurafeniibi ja hüpromelloosatsetaatsuktsinaadi kopretsipitaadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Punakasvalged kuni oranžikasvalged ovaalsed kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille suurus on ligikaudu 19 mm ja mille ühele küljele on pressitud „VEM“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Vemurafeniib on näidustatud monoteraapiana BRAF V600 mutatsiooni suhtes positiivse mitteresetseeritava või metastaatilise melanoomiga täiskasvanud patsientide raviks (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi vemurafeniibiga tuleb alustada ja läbi viia vähivastaste ravimite kasutamiskogemusega arsti järelevalve all.

Enne vemurafeniibi manustamist peab olema valideeritud testi abil kindlaks tehtud, et patsiendil on BRAF V600 mutatsiooniga kasvaja (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Annustamine

Vemurafeniibi soovitatav annus on 960 mg (neli 240 mg tabletti) kaks korda ööpäevas (vastab ööpäevasele koguannusele 1920 mg). Vemurafeniibi võib võtta koos toiduga või ilma, kuid vältima peaks mõlema päevase annuse pidevalt tühja kõhuga võtmist (vt lõik 5.2).

Ravi kestus

Ravi vemurafeniibiga peab jätkuma kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni (vt tabelid 1 ja 2 allpool).

Unustatud annused

Kui annuse võtmine ununeb, võib selle sisse võtta kuni 4 tundi enne järgmist annust, et säilitada kaks korda päevas annustamisskeem. Mõlemat annust ei tohi manustada üheaegselt.

Oksendamine

Oksendamise korral pärast vemurafeniibi manustamist ei tohi patsient võtta ravimi lisaannust, vaid ravi tuleb jätkata nagu tavaliselt.

 

Annuse kohandamine

Kõrvaltoimete või QTc-intervalli pikenemise korral võib olla vaja annust vähendada, ravi ajutiselt katkestada ja/või ravi lõpetada (vt tabelid 1 ja 2). Annuse vähendamine alla 480 mg kaks korda ööpäevas ei ole soovitatav.

Kui patsiendil tekib naha lamerakk-kartsinoom, on soovitatav ravi jätkata ilma vemurafeniibi annust muutmata (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Tabel 1: Annuse muutmise skeem kõrvaltoime raskusastme alusel Raskusaste (CTC-AE) (a)	Soovitatav annuse muutmine
1. või 2. raskusaste (talutav)	Jätkata vemurafeniibi manustamist annuses 960 mg kaks korda ööpäevas.
2. raskusaste (talumatu) või 3. raskusaste
Ükskõik millise 2. või 3. raskusastme kõrvaltoime tekkimine esimest korda	Katkestada ravi, kuni raskusaste on 0 – 1. Alustada ravi uuesti annusega 720 mg kaks korda ööpäevas (või 480 mg kaks korda ööpäevas, kui annust on juba vähendatud).
Ükskõik millise 2. või 3. raskusastme kõrvaltoime tekkimine teist korda või püsimine pärast ravi katkestamist	Katkestada ravi, kuni raskusaste on 0 – 1. Alustada ravi uuesti annusega 480 mg kaks korda ööpäevas (või lõpetada ravi püsivalt, kui annust on juba vähendatud 480 mg-ni kaks korda ööpäevas).
Ükskõik millise 2. või 3. raskusastme kõrvaltoime tekkimine kolmandat korda või püsimine pärast teist annuse vähendamist	Lõpetada ravi püsivalt.
4. raskusaste
Ükskõik millise 4. raskusastme kõrvaltoime tekkimine esimest korda	Lõpetada püsivalt või katkestada ravi vemurafeniibiga, kuni raskusaste on 0 – 1. Alustada ravi uuesti annusega 480 mg kaks korda ööpäevas (või lõpetada ravi püsivalt, kui annust on juba vähendatud 480 mg-ni kaks korda ööpäevas).
Ükskõik millise 4. raskusastme kõrvaltoime tekkimine teist korda või püsimine pärast esimest annuse vähendamist	Lõpetada ravi püsivalt.

 

Tabel 2: Annuse muutmise skeem QT-inervalli pikenemise alusel QTc väärtus	Soovitatav annuse muutmine
QTc >500 ms ravieelselt	Ravi ei ole soovitatav.
QTc pikenemine vastab väärtustele >500 ms ja >60 ms muutus võrreldes ravieelsete väärtustega	Lõpetada ravi püsivalt.
QTc >500 ms esimest korda ravi ajal ja muutus ravieelsest väärtusest püsib <60 ms	Katkestada ravi ajutiselt, kuni QTc on alla 500 ms. Vt monitooring lõigus 4.4. Alustada ravi uuesti annusega 720 mg kaks korda ööpäevas (või 480 mg kaks korda ööpäevas, kui annust on juba vähendatud).
QTc >500 ms teist korda ravi ajal ja muutus ravieelsest väärtusest püsib <60 ms	Katkestada ravi ajutiselt, kuni QTc on alla 500 ms. Vt monitooring lõigus 4.4. Alustada ravi uuesti annusega 480 mg kaks korda ööpäevas (või lõpetada ravi püsivalt, kui annust on juba vähendatud 480 mg-ni kaks korda ööpäevas).
QTc >500 ms kolmandat korda ravi ajal ja muutus ravieelsest väärtusest püsib <60 ms	Lõpetada ravi püsivalt.

 

Patsientide erigrupid

Eakad

Patsientidele vanuses üle 65 aasta ei ole spetsiaalseid annuse kohandamise juhiseid.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientide kohta on vähesel hulgal andmeid. Raske neerukahjustusega patsientidel ei saa välistada ravimi kuhjumist organismis. Raske neerukahjustusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientide kohta on vähesel hulgal andmeid. Kuna vemurafeniib eritub maksa kaudu, võivad keskmise raskusega ja raske maksakahjustuse korral suureneda ravimi plasma kontsentratsioonid ning neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed

Vemurafeniibi ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel (vanuses alla 18 aasta) ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Mitte valge rassi esindajad

Vemurafeniibi ohutus ja efektiivsus muu kui valge rassi esindajatel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Vemurafeniibi tabletid tuleb neelata tervelt koos veega. Vemurafeniibi tablette ei tohi närida ega purustada.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Enne vemurafeniibi manustamist peab olema valideeritud testi abil kindlaks tehtud, et patsiendil on BRAF V600 mutatsiooniga kasvaja. Vemurafeniibi efektiivsus ja ohutus ei ole veenvalt tõestatud patsientidel, kelle kasvajas on ekspresseeritud harvad BRAF V600 mutatsioonid peale V600E ja

 

V600K (vt lõik 5.1). Vemurafeniibi ei tohi kasutada metsikut tüüpi BRAF maliigse melanoomiga patsientidel.

Ülitundlikkusreaktsioon

Vemurafeniibi manustamisega seoses on kirjeldatud raskeid ülitundlikkusreaktsioone, sealhulgas anafülaksiat (vt lõigud 4.3 ja 4.8). Rasketeks ülitundlikkusreaktsioonideks võivad olla Stevens-Johnsoni sündroom, generaliseerunud lööve, erüteem või hüpotensioon. Raskete ülitundlikkusreaktsioonide tekkimisel tuleb ravi vemurafeniibiga püsivalt lõpetada.

Dermatoloogilised reaktsioonid

Vemurafeniibi saavatel patsientidel on kirjeldatud raskeid dermatoloogilisi reaktsioone, sealhulgas keskses kliinilises uuringus harva esinenud Stevens-Johnsoni sündroomi ja toksilise epidermaalnekrolüüsi juhtusid. Raske dermatoloogilise reaktsiooni tekkimisel tuleb ravi vemurafeniibiga püsivalt lõpetada.

QT-intervalli pikenemine

Ravimi ekspositsioonist sõltuvat QT-intervalli pikenemist täheldati võrdlusravimiga kontrollimata avatud II faasi uuringus eelnevalt ravitud metastaatilise melanoomiga patsientidel (vt lõik 4.8). QT-intervalli pikenemise tagajärjel võib suureneda risk ventrikulaarsete arütmiate, sh Torsade de Pointes’i tekkeks. Ravi vemurafeniibiga ei soovitata patsientidele, kellel on korrigeerimata elektrolüütide (sh magneesiumi) tasakaalu häired, pika QT sündroom või kes kasutavad teadaolevalt QT-intervalli pikendavaid ravimeid.

Enne vemurafeniibiga ravi alustamist, pärast kuu aega kestnud ravi ja pärast annuse muutmist tuleb kõikidele patsientidele teha elektrokardiogramm (EKG) ja kontrollida elektrolüütide (sh magneesiumi) taset.

Edasist monitooringut soovitatakse eriti keskmise raskusega ja raske maksakahjustusega patsientidele kord kuus esimese kolme ravikuu jooksul ning pärast seda iga 3 kuu järel või sagedamini, kui see on kliiniliselt näidustatud. Vemurafeniibiga ravi alustamine ei ole soovitatav patsientidel, kellel on QTc >500 millisekundit (ms). Kui ravi ajal QTc ületab 500 ms, tuleb ravi vemurafeniibiga ajutiselt katkestada, korrigeerida elektrolüütide (sh magneesiumi) tasakaalu häired ning kontrollida QT-intervalli pikenemise kardiaalseid riskitegureid (nt kongestiivne südamepuudulikkus, bradüarütmiad). Ravi tohib uuesti alustada siis, kui QTc on alla 500 ms, ning väiksema annusega nagu on kirjeldatud tabelis 2. Vemurafeniib-ravi püsivat lõpetamist soovitatakse juhul, kui QTc on >500 ms ja muutus ravieelsete väärtustega võrreldes >60 ms.

Silma kahjustused

Kirjeldatud on raskeid silma kahjustusi, sh uveiiti, iriiti ja võrkkesta veeni oklusiooni. Patsiente tuleb rutiinselt jälgida silma kahjustuste suhtes.

Naha lamerakk-kartsinoom

Vemurafeniibiga ravitud patsientidel on kirjeldatud naha lamerakk-kartsinoomi juhtusid (mis hõlmavad keratoakantoomi või segatüüpi keratoakantoomi alltüübina klassifitseeritud juhtusid) (vt lõik 4.8).

Enne ravi alustamist on soovitatav teha kõikidele patsientidele dermatoloogiline uuring ning neid tuleb ravi ajal rutiinselt jälgida. Kõik kahtlased nahakolded tuleb kirurgiliselt eemaldada, saata patohistoloogilisele uuringule ja ravida vastavalt kohalikule ravipraktikale. Arst peab patsiendi läbi vaatama kord kuus naha lamerakk-kartsinoomi ravi ajal ja kuni kuus kuud pärast ravi. Patsientidel, kellel tekib naha lamerakk-kartsinoom, on soovitatav ravi jätkata ilma annust muutmata. Järelkontroll peab jätkuma 6 kuud pärast vemurafeniib-ravi lõpetamist või kuni mõne muu antineoplastilise ravi alustamiseni. Patsiente tuleb juhendada, et nad teavitaksid igasugustest nahamuutustest oma arsti.

Mitte-naha lamerakk-kartsinoom

Kliinilistes uuringutes on vemurafeniibi saanud patsientidel kirjeldatud mitte-naha lamerakk-kartsinoomi juhtusid.Enne ravi alustamist ja ravi ajal iga 3 kuu järel tuleb patsientidele teha pea- ja kaelapiirkonna uurimine, mis koosneb vähemalt suuõõne limaskesta visuaalsest vaatlusest ja lümfisõlmede palpatsioonist.

 

Lisaks tuleb patsientidele enne ravi ja ravi ajal iga 6 kuu järel teha rindkere kompuutertomograafia (KT) uuring.

Enne ravi alustamist ja ravi lõppedes ning kui see on kliiniliselt näidustatud, soovitatakse teha anaalpiirkonna uuring ja (naistele) vaagnapiirkonna uuring.

Pärast vemurafeniibi ärajätmist peab kontroll mitte-naha lamerakk-kartsinoomi suhtes jätkuma kuni 6 kuud või kuni mõne muu antineoplastilise ravi alustamiseni. Ebanormaalseid leide tuleb ravida vastavalt kliinilistele juhistele.

Uus esmane melanoom

Kliinilistes uuringutes on kirjeldatud uute esmaste melanoomide teket. Melanoomid eemaldati kirurgilisel teel ja patsiendid jätkasid ravi ilma annust muutmata. Jälgimine nahamuutuste suhtes peab toimuma samamoodi, nagu on kirjeldatud eespool naha lamerakk-kartsinoomi puhul.

Maksafunktsiooni näitajate kõrvalekalded

Vemurafeniibi kasutamisel võivad tekkida maksafunktsiooni laboratoorsete näitajate kõrvalekalded (vt lõik 4.8). Maksaensüümide (transaminaaside ja alkaalse fosfataasi) aktiivsust ning bilirubiinisisaldust tuleb kontrollida enne ravi alustamist ja ravi ajal kord kuus või nagu kliiniliselt näidustatud. Laboratoorsete kõrvalekallete korral tuleb vähendada annust, katkestada või lõpetada ravi (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksakahjustus

Maksakahjustuse korral ei ole vaja algannust muuta. Maksametastaasidest tingitud kerge maksakahjustusega patsiente, kellel ei esine hüperbilirubineemiat, võib jälgida vastavalt üldistele soovitustele. Keskmise raskusega ja raske maksakahjustusega patsientide kohta on saadud vaid väga vähesel hulgal andmeid. Keskmise raskusega ja raske maksakahjustuse korral võib suureneda ravimi ekspositsioon (vt lõik 5.2). Seetõttu on vajalik hoolikas jälgimine eriti pärast esimesi ravinädalaid, sest kuhjumine võib tekkida pikema aja (mitmete nädalate) jooksul. Lisaks soovitatakse esimesel kolmel kuul teha kord kuus EKG.

Neerukahjustus

Kerge või keskmise raskusega neerukahjustuse korral ei ole vaja algannust muuta. Raske neerukahjustusega patsientide kohta on saadud vaid vähesel hulgal andmeid (vt lõik 5.2). Raske neerukahjustusega patsientidel tuleb vemurafeniibi kasutada ettevaatlikult ning patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

Valgustundlikkus

Kliinilistes uuringutes vemurafeniibi saanud patsientidel on kirjeldatud kerge- kuni raskekujulise valgustundlikkuse teket (vt lõik 4.8). Kõikidele patsientidele tuleb soovitada vemurafeniibi kasutamise ajal vältida päikese käes viibimist. Ravi ajal õues viibides on soovitatav kanda kaitseriietust ning kasutada laia spektriga ultraviolettkiirgus A (UVA)/ultraviolettkiirgus B (UVB) päikesekaitsevahendeid ja huulepalsamit (päikesekaitsefaktoriga ≥ 30), vältimaks päikesepõletuse teket.

Teise (talumatu) või suurema raskusastme valgustundlikkuse tekkimisel on soovitatav muuta ravimi annust (vt lõik 4.2).

Vemurafeniibi toime teistele ravimitele

Vemurafeniibi toimel võib suureneda peamiselt CYP1A2 kaudu ja väheneda peamiselt CYP3A4 kaudu metaboliseeruvate ravimite, sh suukaudsete kontratseptiivide kontsentratsioon plasmas. Enne vemurafeniibiga samaaegset manustamist tuleb kaaluda põhiliselt CYP1A2 või CYP3A4 kaudu metaboliseeruvate ravimite annuse kohandamist nende terapeutilise laiuse põhjal (vt lõigud 4.5 ja 4.6).

Vemurafeniibi ja varfariini kooskasutamisel peab olema ettevaatlik ning kaaluda tuleks täiendavat INR-i (rahvusvahelise normaliseeritud suhte) määramist.

 

Teiste ravimite toime vemurafeniibile

Vemurafeniibi farmakokineetikat võivad mõjutada ravimid, mis inhibeerivad või avaldavad mõju P-glükoproteiinile (nt verapamiil, klaritromütsiin, tsüklosporiin, ritonaviir, kinidiin, dronedaroon, amiodaroon, itrakonasool, ranolasiin) (vt lõik 4.5).

Võimalusel tuleb vältida tugevate P-gp, glükuronisatsiooni ensüümide ja CYP3A4 indutseerijate (nt rifampitsiini, rifabutiini, karbamasepiini, fenütoiini või naistepunaürdi [hüperitsiini]) samaaegset manustamist (vt lõik 4.5). Vemurafeniibi toime säilitamise eesmärgil tuleks kaaluda väiksema indutseeriva toimega alternatiivset ravi.

Samaaegne manustamine koos ipilimumabiga

I faasi uuringus kirjeldati ipilimumabi (3 mg/kg) ja vemurafeniibi (960 mg kaks korda päevas või 720 mg kaks korda päevas) samaaegsel manustamisel asümptomaatilist 3. raskusastme transaminaaside (ALT/AST >5 x kõrgem normivahemiku ülempiirist) ja bilirubiini taseme tõusu (üldbilirubiin >3 x kõrgem normivahemiku ülempiirist). Nende esialgsete andmete põhjal ei ole ipilimumabi ja vemurafeniibi samaaegne manustamine soovitatav.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vemurafeniibi toime CYP substraatidele

CYP1A2 inhibeerimist täheldati kofeiini ühekordse annuse samaaegsel manustamisel pärast vemurafeniibi korduvat manustamist 15 päeva jooksul. Selle tulemuseks oli kofeiini sisalduse keskmiselt 2,5-kordne suurenemine plasmas (maksimaalne suurenemine kuni 10 korda) vemurafeniib-ravi järgselt. Vemurafeniibi toimel võib suureneda põhiliselt CYP1A2 kaudu metaboliseeruvate ainete sisaldus plasmas ning kaaluda tuleb annuse kohandamist.

CYP3A4 indutseerimist täheldati midasolaami ühekordse annuse samaaegsel manustamisel pärast vemurafeniibi korduvat manustamist 15 päeva jooksul. Selle tulemuseks oli midasolaami ekspositsiooni keskmiselt 32% vähenemine plasmas (maksimaalne vähenemine kuni 80%) pärast ravi vemurafeniibiga. Vemurafeniibi toimel võib väheneda põhiliselt CYP3A4 kaudu metaboliseeruvate ainete sisaldus plasmas. Selle põhjal võib väheneda vemurafeniibiga samaaegselt kasutatavate CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvate rasestumisvastaste tablettide efektiivsus. Kaaluda tuleb kitsa terapeutilise laiusega CYP3A4 substraatide annuse kohandamist (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

In vitro täheldati CYP2B6 vähest indutseerimist vemurafeniibi toimel maksimaalse uuritud kontsentratsiooni 10 μM puhul. Praegu ei ole teada, kas plasmakontsentratsiooni 100 μM puhul, mida on täheldatud patsientidel püsikontsentratsiooni seisundis (ligikaudu 50 μg/ml), võib vemurafeniibi toimel väheneda samaaegselt manustatud CYP2B6 substraatide, näiteks bupropiooni plasmakontsentratsioon.

Kui varfariini ühekordne annus manustati samaaegselt pärast vemurafeniibi korduvat manustamist 15 päeva jooksul, tekkis mõnel patsiendil varfariini kontsentratsiooni suurenemine (keskmiselt 20%) (vt lõik 4.4). Melanoomiga patsientidel peab vemurafeniibi ja varfariini (CYP2C9) kooskasutamisel olema ettevaatlik.

Vemurafeniib inhibeeris CYP2C8 in vitro. Selle leiu in vivo tähtsus ei ole teada, kuid kliiniliselt olulise toime riski samaaegselt manustatud CYP2C8-le substraatidele ei saa välistada.

Vemurafeniibi pika poolväärtusaja tõttu ei pruugi vemurafeniibi täielikku inhibeerivat toimet samaaegselt manustatavale ravimile ilmneda enne 8 päeva kestnud ravi.

Pärast vemurafeniib-ravi lõpetamist võib olla vaja jätta 8-päevane periood ravimi organismist eritumiseks, et vältida koostoimeid järgneva raviga.

Vemurafeniibi toime transporteritele

In vitro uuringud on näidanud, et vemurafeniib on väljavoolu transporterite P-glükoproteiini (P-gp) ja BCRP inhibiitor. Selle leiu kliiniline tähtsus on teadmata. Ei saa välistada, et vemurafeniibi toimel võib suureneda teiste P-gp (nt aliskireen, kolhitsiin, digoksiin, everoliimus, feksofenadiin) või BCRP (nt metotreksaat, mitoksantroon, rosuvastatiin) poolt transporditavate ravimite sisaldus.

7

Paljud vähivastased ravimid on P-gp ja/või BCRP substraadid ja seetõttu esineb teoreetiline risk koostoime tekkeks vemurafeniibiga.

Vemurafeniibi võimalik toime teistele transporteritele on praegu teadmata.

Samaaegselt kasutatavate ravimite toime vemurafeniibile

In vitro uuringud viitavad sellele, et vemurafeniib metaboliseerub CYP3A4 ja glükuronisatsiooni teel. Sapiga eritumine on teine tähtis eliminatsiooni tee. Puuduvad kliinilised andmed tugevate CYP3A4 ja/või transportvalgu aktiivsuse indutseerijate või inhibiitorite toime kohta vemurafeniibi sisaldusele. Vemurafeniibi tuleb ettevaatlikult kasutada koos tugevate CYP3A4, glükuronisatsiooni ja/või transportvalkude inhibiitoritega (nt ritonaviir, sakvinaviir, telitromütsiin, ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool, posakonasool, nefasodoon, atasanaviir).

Tugevate P-gp, glükuronisatsiooni ensüümide ja/või CYP3A4 indutseerijate (nt rifampitsiini, rifabutiini, karbamasepiini, fenütoiini või naistepunaürdi [hüperitsiini]) samaaegsel manustamisel võib vemurafeniibi sisaldus olla suboptimaalne ja seda tuleb vältida.

In vitro uuringud on näidanud, et vemurafeniib on väljavoolu transporterite P-gp ja BCRP substraat. P-gp ja BCRP indutseerijate ja inhibiitorite toime vemurafeniibi sisaldusele on teadmata. Ei saa välistada P-gp-d mõjutavate ravimite (nt verapamiili, tsüklosporiini, ritonaviiri, kinidiini, itrakonasooli) või BCRP-d mõjutavate ravimite (nt tsüklosporiini, gefitiniibi) toimet vemurafeniibi farmakokineetikale.

Praegu ei ole teada, kas vemurafeniib on ka teiste transportvalkude substraat.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised / kontratseptsioon naistel

Rasestuda võivad naised peavad ravi ajal ja vähemalt 6 kuud pärast ravi kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Vemurafeniibi toimel võib väheneda hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsus (vt lõik 4.5).

Rasedus

Vemurafeniibi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad.

Rottide või küülikute embrüotel/loodetel puudusid vemurafeniibi teratogeense toime ilmingud (vt lõik 5.3). Loomkatsetes leiti, et vemurafeniib läbib platsentaarbarjääri. Vemurafeniibi tohib rasedale manustada vaid juhul, kui potentsiaalne kasu emale ületab võimalikud riskid lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas vemurafeniib eritub rinnapiima. Ei saa välistada riski vastsündinule/imikule. Tuleb otsustada, kas lõpetada rinnaga toitmine või ravi vemurafeniibiga, võttes arvesse rinnaga toitmisest saadavat kasu lapsele ja ravist saadavat kasu naisele.

Fertiilsus

Loomadel ei ole vemurafeniibiga spetsiifilisi uuringuid läbi viidud, et hinnata ravimi mõju fertiilsusele. Kuid korduvtoksilisuse uuringutes rottide ja koertega ei leitud patohistoloogilisi leide reproduktiivorganites (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Vemurafeniibi toimet autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuritud. Patsiendid peavad olema teadlikud tekkida võivast väsimusest või silmaprobleemidest, mille tõttu võib olla vaja autojuhtimisest hoiduda.

 

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Vemurafeniibi kasutamisel kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed (> 30%) on liigesvalu, väsimus, lööve, valgustundlikkusreaktsioon, iiveldus, juuste väljalangemine ja sügelus. Väga sageli on teatatud naha lamerakk-kartsinoomi tekkest, mis enamasti eemaldati kirurgilisel teel.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Järgnevalt on MedDRA organsüsteemi klassi, esinemissageduse ja raskusastme järgi loetletud melanoomiga patsientidel kirjeldatud kõrvaltoimed. Esinemissageduse klassifitseerimisel on kasutatud järgmist konventsiooni:

Väga sage ≥ 1/10

Sage ≥ 1/100 kuni < 1/10

Aeg-ajalt ≥ 1/1000 kuni <1/100

Harv ≥ 1/10000 kuni <1/1000

Väga harv < 1/10000

Selles lõigus loetletud kõrvaltoimete aluseks on tulemused 468 patsiendi osalusega III faasi randomiseeritud avatud uuringust täiskasvanud patsientidel, kellel esines BRAF V600 mutatsiooniga mitteresetseeritav või IV staadiumi melanoom, ning II faasi ühe uuringugrupiga läbi viidud uuringust patsientidel, kellel oli BRAF V600 mutatsiooniga IV staadiumi melanoom ning kellel ei olnud vähemalt üks eelnevalt kasutatud süsteemne ravi andnud tõhusat tulemust (vt lõik 5.1). Lisaks on loetletud kõikide kliiniliste uuringute ohutusaruannetest pärinevad kõrvaltoimed. Kõikide kõrvaltoimete puhul on toodud suurim II ja III faasi kliinilistes uuringutes täheldatud esinemissagedus. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Toksilisuse hindamiseks kasutati kõrvaltoimete üldisi terminoloogilisi kriteeriumeid (NCI-CTCAE v 4.0).  

Tabel 3: II või III faasi uuringus vemurafeniibiga ravitud patsientidel täheldatud kõrvaltoimed ja kõikide uuringute ohutusaruannetest pärinevad juhtumid* Organsüsteemi klass	Väga sage (≥ 1/10)		Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10)		Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100)
Infektsioonid ja infestatsioonid			Follikuliit
Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)	Naha lamerakk-kartsinoom (c), seborröakeratoos, nahapapilloom		Basaalrakuline kartsinoom, uus esmane melanoom+		Mitte-naha lamerakk-kartsinoom*+
Ainevahetus- ja toitumishäired			Söögiisu vähenemine
Närvisüsteemi häired	Peavalu, maitsehäire		VII kraniaalnärvi paralüüs, pearinglus		Perifeerne neuropaatia
Silma kahjustused		Uveiit		Võrkkesta veeni oklusioon
Vaskulaarsed häired			Vaskuliit
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired			Köha
Seedetrakti häired			Kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus, kõhukinnisus
Naha ja nahaaluskoe kahjustused	Valgustundlikkus-reaktsioon, aktiinkeratoos, lööve, makulopapulaarne lööve, papulaarne lööve, sügelus, hüperkeratoos, erüteem, alopeetsia, kuiv nahk, päikesepõletus		Palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia sündroom, nodoosne erüteem, keratosis pilaris		Toksiline epidermaalnekrolüüs (d), Stevens-Johnsoni sündroom (e)
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused		Liigesvalu, lihasvalu, jäsemevalu, lihas-skeleti valu, seljavalu		Artriit
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid			Väsimus, palavik, perifeersed tursed, asteenia
Uuringud	GGT aktiivsuse suurenemine (b)		ALAT aktiivsuse suurenemine (b), alkaalse fosfataasi tõus (b), bilirubiinisisalduse suurenemine (b), kaalulangus, QT-intervalli pikenemine		ASAT aktiivsuse suurenemine (b)

 

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine (b)

III faasi kliinilises uuringus kirjeldatud maksaensüümide kõrvalekalded on allpool toodud esinemissageduse järgi patsientidel, kellel tekkis muutus algväärtusest kuni 3. või 4. raskusastme kõrvalekalleteni:

• Väga sage: GGT

• Sage: ALAT, alkaalne fosfataas, bilirubiin

• Aeg-ajalt: ASAT

Ei täheldatud ALAT ja alkaalse fosfataasi aktiivsuse või bilirubiinisisalduse suurenemist 4. raskusastmeni.

Naha lamerakk-kartsinoom (c)

Vemurafeniibiga ravitud patsientidel on kirjeldatud naha lamerakk-kartsinoomi juhtusid. Uuringute lõikes oli naha lamerakk-kartsinoomi esinemissagedus vemurafeniibiga ravitud patsientidel ligikaudu 20%. Enamus kirurgiliselt eemaldatud nahakoldeid klassifitseeriti sõltumatu kesklabori poolt lamerakk-kartsinoomi keratoakantoomi või segatüüpi keratoakantoomi alatüübina (52%). Enamus koldeid, mis klassifitseeriti kui „muu“ (43%), olid healoomulised nahamoodustised (nt soolatüügas, aktiinkeratoos, healoomuline keratoos, tsüst/healoomuline tsüst). Naha lamerakk-kartsinoom tekkis tavaliselt ravi algusjärgus, keskmine aeg esmakordse ilmnemiseni oli 7...8 nädalat. Patsientidest, kellel tekkis naha lamerakk-kartsinoom, ligikaudu 33%-l ilmnes kasvaja rohkem kui üks kord, keskmine kahe kasvajakolde ilmnemise vaheline aeg oli 6 nädalat. Naha lamerakk-kartsinoom oli tüüpiliselt eemaldatav lihtsa kirurgilise lõikuse teel ning patsiendid jätkasid üldjuhul ravi ilma annust muutmata (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Mitte-naha lamerakk-kartsinoom

Kliinilistes uuringutes osalemise ajal on vemurafeniibi saanud patsientidel kirjeldatud mitte-naha lamerakk-kartsinoomi juhtusid. Kontroll mitte-naha lamerakk-kartsinoomi suhtes peab toimuma vastavalt lõigus 4.4 kirjeldatule.

Uus esmane melanoom

Kliinilistes uuringutes on kirjeldatud uute esmaste melanoomide teket. Melanoomid eemaldati kirurgilisel teel ja patsiendid jätkasid ravi ilma annust muutmata. Jälgimine nahamuutuste suhtes peab toimuma lõigus 4.4 kirjeldatud viisil.

Ülitundlikkusreaktsioonid (d)

Vemurafeniibi manustamisega seoses on kirjeldatud raskeid ülitundlikkusreaktsioone, sealhulgas anafülaksiat. Rasketeks ülitundlikkusreaktsioonideks võivad olla Stevens-Johnsoni sündroom, generaliseerunud lööve, erüteem või hüpotensioon. Raskete ülitundlikkusreaktsioonide tekkimisel tuleb ravi vemurafeniibiga püsivalt lõpetada (vt lõik 4.4).

Dermatoloogilised reaktsioonid (e)

Vemurafeniibi saavatel patsientidel on kirjeldatud raskeid dermatoloogilisi reaktsioone, sealhulgas keskses kliinilises uuringus harva esinenud Stevens-Johnsoni sündroomi ja toksilise epidermaalnekrolüüsi juhtusid. Raske dermatoloogilise reaktsiooni tekkimisel tuleb ravi vemurafeniibiga püsivalt lõpetada.

QT-intervalli pikenemine

Avatud kontrollimata II faasi QT lisauuringust (NP22657), kus osales 132 patsienti, kes said vemurafeniibi 960 mg kaks korda ööpäevas, saadud EKG andmete analüüs näitas ravimi kontsentratsioonist sõltuvat QTc-intervalli pikenemist. Keskmine QTc muutus püsis stabiilsena vahemikus 12...15 ms pärast esimest ravikuud, suurimat keskmist QTc pikenemist (15,1 ms; ülemine 95% CI: 17,7 ms) täheldati esimese 6 kuu jooksul (n=90 patsienti). Kahel patsiendil (1,5%) täheldati ravist tingitud absoluutseid QTc väärtusi >500 ms (CTC raskusaste 3) ning ainult ühel patsiendil (0,8%) tekkis QTc muutus algväärtusest >60 ms (vt lõik 4.4).

 

Patsientide erigrupid

Eakad

III faasi uuringus olid üheksakümmend neli patsienti (28%) 336-st vemurafeniibiga ravitud mitteresetseeritava või metastaatilise melanoomiga patsendist 65-aastased või vanemad. Eakatel patsientidel (vanuses ≥ 65 aastat) võivad suurema tõenäosusega ilmneda kõrvaltoimed, sealhulgas naha lamerakk-kartsinoom, söögiisu vähenemine ja südame häired.

Sugu

Vemurafeniibi kliinilistes uuringutes täheldati järgmisi 3. raskusastme kõrvaltoimeid sagedamini naistel kui meestel: lööve, liigesvalu ja valgustundlikkus.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Vemurafeniibil spetsiifiline antidoot puudub. Kõrvaltoimete tekkimisel tuleb kasutada sobivat sümptomaatilist ravi. Vemurafeniibi kliinilistes uuringutes ei ole üleannustamisjuhtusid täheldatud. Üleannustamise kahtluse korral tuleb vemurafeniib ära jätta ning alustada toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antineoplastilised ained, proteiinkinaasi inhibiitor, ATC-kood: L01XE15

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed

Vemurafeniib on madala molekulmassiga, suukaudselt manustatav BRAF seriin/treoniinkinaasi inhibiitor. Mutatsioonid BRAF geenis, mis asendavad valiini aminohappe positsioonis 600, põhjustavad BRAF valkude aktivatsiooni, mis võib põhjustada rakkude proliferatsiooni kasvufaktorite puudumisel, mis on tavaliselt vajalikud proliferatsiooniks.

Biokeemiliste analüüside põhjal saadud prekliinilised andmed näitasid, et vemurafeniib võib tugevalt inhibeerida aktiveerivate koodon 600 mutatsioonidega BRAF kinaase (tabel 4).

Tabel 4 Vemurafeniibi erinevaid BRAF kinaase inhibeeriv toime Kinaas	Eeldatav esinemissagedus V600 mutatsiooniga melanoomis (f)	50% Inhibeeriv kontsentratsioon [IC50] (nM)
BRAFV600E	93,2%	10
BRAFV600K	5,6%	7
BRAFV600R	1%	9
BRAFV600D	<0,1%	7
BRAFV600G	<0,1%	8
BRAFV600M	<0,1%	7
BRAFV600A	0	14
BRAFWT	NA	39

 

Vemurafeniibi inhibeeriv toime leidis kinnitust ka ERK fosforüülimise ja rakulise antiproliferatsiooni testides V600-mutantse BRAF ekspressiooniga melanoomi rakuliinides. Rakulise antiproliferatsiooni testis jäi IC50 V600 muteerunud rakuliinide (V600E, V600R, V600D ja V600K) vastu vahemikku

 

0,016...1,131 μM, samal ajal kui IC50 BRAF metsikut tüüpi rakuliinide vastu oli vastavalt 12,06 μM ja 14,32 μM.

BRAF mutatsioonide kindlakstegemine

Enne vemurafeniibi manustamist peab olema valideeritud testi abil kindlaks tehtud, et patsiendil on BRAF V600 mutatsiooniga kasvaja. II ja III faasi kliinilistes uuringutes tehti raviks sobivad patsiendid kindlaks reaalaja polümeraasiahela reaktsiooni analüüsi kasutades (cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test). Sellel analüüsil on CE-märgistus ning seda kasutatakse formaliinis fikseeritud parafiini sisestatud (FFPE) kasvajakoest isoleeritud DNA-s BRAF mutatsioonide hindamiseks. See test loodi avastamaks sagedamini esinevat BRAF V600E mutatsiooni, testil on suur sensitiivsus (V600E osakaal kuni 5% järjestustest metsikut tüüpi DNA järjestuse foonil). Mittekliinilised ja kliinilised uuringud, kus kasutati retrospektiivset sekveneerimist, on näidanud, et see analüüs avastab ka harvem esinevad BRAF V600D mutatsioonid ja V600K mutatsioonid, kuid väiksema sensitiivsusega. Mittekliinilistest ja kliinilistest uuringutest saadud proovidest (n=920), mis olid cobas testi põhjal mutatsiooni suhtes positiivsed ja lisaks analüüsitud ka sekveneerimise teel, ei olnud ükski proov Sangeri meetodil ega 454 sekveneerimise alusel metsikut tüüpi.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Vemurafeniibi efektiivsust on hinnatud III faasi kliinilises uuringus (NO25026) osalenud 336-l patsiendil ja II faasi kliinilises uuringus (NP22657) osalenud 132-l patsiendil. Kõikidel patsientidel pidi olema kaugelearenenud melanoom BRAF V600 mutatsioonidega vastavalt cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test analüüsile.

Tulemused III faasi uuringust (NO25026) eelnevalt ravi mittesaanud patsientidel

Avatud, mitmekeskuseline, rahvusvaheline, randomiseeritud III faasi uuring toetab vemurafeniibi kasutamist eelnevalt ravi mittesaanud patsientidel, kellel on BRAF V600E mutatsiooniga mitteresetseeritav või metastaatiline melanoom. Patsiendid randomiseeriti saama ravi vemurafeniibi (960 mg kaks korda ööpäevas) või dakarbasiiniga (1000 mg/m2 1. päeval iga 3 nädala järel).

Vemurafeniibi (n=337) või dakarbasiiniga (n=338) ravi saama randomiseeriti kokku 675 patsienti. Enamus patsientidest olid mehed (56%) ja valge rassi esindajad (99%), keskmine vanus oli 54 aastat (24% olid 65-aastased ja vanemad), kõikidel patsientidel oli ECOG sooritusvõime 0 või 1 ning enamusel patsientidest oli haiguse staadium M1c (65%). Uuringu esmased efektiivsuse tulemusnäitajad olid üldine elulemus (overall survival, OS) ja progressioonivaba elulemus (progression-free survival, PFS).

Eelnevalt kindlaksmääratud vaheanalüüs 30. detsembri 2010 andmetega näitas esmaste tulemusnäitajate - üldise elulemuse (p<0,0001) ja progressioonivaba elulemuse (p<0,0001) (stratifitseerimata logaritmiline astaktest) - olulist paranemist. Vastavalt andmeohutuse järelevalvekomisjoni (Data Safety Monitoring Board) soovitusele avaldati need tulemused 2011. aasta jaanuaris ning uuringut muudeti, et lubada dakarbasiini patsientidel üle minna vemurafeniib-ravile. Post-hoc elulemuse analüüsid tehti pärast seda, nagu on kirjeldatud tabelis 5.

 

Tabel 5: Üldine elulemus eelnevalt ravi mittesaanud BRAF V600 mutatsiooni suhtes positiivse melanoomiga patsientidel uuringu vahetähtaja järgi (N=338 dakarbasiin, N=337 vemurafeniib) Vahetähtajad		Ravi		Surmade arv (%)		Riski suhtarv [HR] (95% CI)	Ravi vahetanud patsientide arv (%)
30. detsember 2010		dakarbasiin		75 (22)		0,37 (0,26, 0,55)	0 (pole asjakohane)
	vemurafeniib		43 (13)
31. märts 2011		dakarbasiin		122 (36)		0,44 (0,33, 0,59) (g)	50 (15%)
	vemurafeniib		78 (23)
3. oktoober 2011		dakarbasiin		175 (52)		0,62 (0,49, 0,77) (g)	81 (24%)
	vemurafeniib		159 (47)
1. veebruar 2012		dakarbasiin		200 (59)		0,70 (0,57, 0,87) (g)	83 (25%)
	vemurafeniib		199 (59)
20. detsember 2012		dakarbasiin		236 (70)		0,78 (0,64, 0,94) (g)	84 (25%)
	vemurafeniib		242 (72)

 

 

Tsenseeritud tulemused ravi vahetamise ajal

Tsenseerimata tulemused ravi vahetamise ajal: 31. märts 2011: HR (95% CI) = 0,47 (0,35, 0,62); 3. oktoober 2011: HR (95% CI) = 0,67 (0,54, 0,84) ; 1. veebruar 2012: HR (95% CI) = 0,76 (0,63, 0,93); 20. detsember 2012: HR (95% CI) = 0,79 (0,66, 0,95)

Joonis 1: Üldise elulemuse Kaplan-Meieri kõverad – eelnevalt ravi mittesaanud patsiendid (seisuga 20. detsember 2012)

Tabelis 6 on näidatud ravi toime kõikide eelnevalt kindlaksmääratud stratifikatsiooni muutujate järgi, mis on kindlaks tehtud prognostiliste teguritena.

Tabel 6: Üldine elulemus eelnevalt ravi mittesaanud BRAF V600 mutatsiooni suhtes positiivse melanoomiga patsientidel LDH, kasvaja staadiumi ja ECOG sooritusvõime järgi (post hoc analüüs, seisuga 20. detsember 2012, tsenseeritud tulemused ravi vahetamise ajal) Stratifikatsiooni muutuja	N	Riski suhtarv [HR]	95% usaldusvahemik
LDH normaalne	391	0,88	0,67; 1,16
LDH >normivahemiku ülempiirist	284	0,57	0,44; 0,76
Staadium IIIc/M1A/M1B	234	1,05	0,73; 1,52
Staadium MIC	441	0,64	0,51; 0,81
ECOG PS=0	459	0,86	0,67; 1,10
ECOG PS=1	216	0,58	0,42; 0,9

 

LDH: laktaatdehüdrogenaas, ECOG (Eastern Oncology Group) PS: sooritusvõime

Tabelis 7 on toodud üldine ravivastuse määr (ORR) ja progressioonivaba elulemus (PFS) eelnevalt ravi mittesaanud patsientidel, kellel esineb BRAF V600 mutatsiooniga melanoom.

Tabel 7: Üldine ravivastuse määr ja progressioonivaba elulemus eelnevalt ravi mittesaanud patsientidel, kellel esineb BRAF V600 mutatsiooniga melanoom vemurafeniib		dakarbasiin		p-väärtus (h)
Andmed seisuga 30. detsember 2010 (i)
Üldine ravivastuse määr (95% CI)	48,4% (41,6%, 55,2%)		5,5% (2,8%, 9,3%)		<0,0001
Progressioonivaba elulemus (PFS) Riski suhtarv [HR] (95% CI)	0,26 (0,20, 0,33)				<0,0001
Juhtude arv (%)		104 (38%)		182 (66%)
PFS mediaan (kuud) (95% CI)		5,32 (4,86, 6,57)		1,61 (1,58, 1,74)
Andmed seisuga 1. veebruar 2012 (j)
Progressioonivaba elulemus (PFS) Riski suhtarv [HR] (95% CI)	0,38 (0,32, 0,46)				<0,0001
Juhtude arv (%)		277 (82%)		273 (81%)
PFS mediaan (kuud) (95% CI)		6,87 (6,14, 6,97)		1,64 (1,58, 2,07)

 

(h) Progressioonivaba elulemuse stratifitseerimata logaritmiline astaktest ja üldise ravivastuse määra hii-ruut test.

(i) 2010. a 30. detsembri seisuga olid progressioonivaba elulemuse suhtes hinnatavad kokku 549 patsienti ja üldise ravivastuse määra suhtes 439 patsienti.

(j) 2012. a 1. veebruari seisuga olid post-hoc analüüsi põhjal progressioonivaba elulemuse suhtes hinnatavad kokku 675 patsienti.

Uuringus NO25026 esines BRAF V600K mutatsiooniga melanoom 57-l patsiendil 673-st, kellel analüüsiti kasvajat retrospektiivselt sekveneerimise teel. Kuigi piiravaks teguriks oli väike patsientide arv, näitasid efektiivsuse analüüsid nende V600K-positiivse kasvajaga patsientide seas üldise elulemuse, progressioonivaba elulemuse ja kinnitatud parima üldise ravivastuse sarnast paranemist vemurafeniibi kasutamisel. Puuduvad andmed melanoomiga patsientide kohta, kelle kasvajas on harvad BRAF V600 mutatsioonid peale V600E ja V600K.

 

Tulemused II faasi uuringust (NP22657) patsientidel, kellel vähemalt üks eelnev ravi ei andnud tõhusat tulemust

II faasi ühe uuringurühmaga mitmekeskuselises rahvusvahelises uuringus osales 132 patsienti, kellel esines cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test analüüsi alusel BRAF V600E mutatsiooniga metastaatiline melanoom ja kes olid eelnevalt saanud vähemalt ühte ravi. Keskmine vanus oli 52 aastat ning 19% patsientidest olid vanuses üle 65 aasta. Enamus patsientidest olid mehed (61%) ja valge rassi esindajad (99%) ning haiguse staadium oli M1c (61%). Neljakümne üheksal protsendil patsientidest ei olnud kaks või enam eelnevat ravi andnud tõhusat tulemust.

Keskmiselt 12,9 kuud (vahemik 0,6...20,1) kestnud järelkontrolli puhul oli esmane tulemusnäitaja, kinnitatud parim üldine ravivastuse määr (ORR, täielik ravivastus + osaline ravivastus), mida hindas sõltumatu hindamiskomisjon, 53% (95% CI: 44%, 62%). Keskmine üldine elulemus oli 15,9 kuud (95% CI: 11,6, 18,3). Üldise elulemuse määr 6 kuu möödudes oli 77% (95% CI: 70%, 85%) ja 12 kuu möödudes 58% (95% CI: 49%, 67%).

Üheksal patsiendil 132-st uuringusse NP22657 kaasatud patsiendist oli V600K mutatsiooni suhtes positiivne kasvaja retrospektiivselt Sangeri meetodil sekveneerimise alusel. Nende patsientide seas saavutas osalise ravivastuse kolm patsienti, stabiilne haigus oli kolmel patsiendil, progresseeruv haigus kahel patsiendil ja üks ei olnud hinnatav.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Vemurafeniib on IV klassi aine (madal lahustuvus ja madal permeaablus) vastavalt biofarmatseutikumide klassifikatsiooni süsteemi (BCS) kriteeriumidele. Vemurafeniibi farmakokineetilised näitajad määrati kindlaks mitte-kambrilist mudelit kasutades I ja III faasi uuringute põhjal (20 patsienti pärast 15 päeva kestnud 960 mg manustamist kaks korda päevas ja 204 patsiendi püsikontsentratsioonid kogutud 22. päeval), samuti populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal, mis kasutas 458 patsiendilt saadud kombineeritud andmeid. Nende patsientide seas oli 457 valge rassi esindajat.

Imendumine

Vemurafeniibi 240 mg tableti absoluutne biosaadavus on teadmata.

Vemurafeniibi manustamisel annuses 960 mg kaks korda ööpäevas on keskmine maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aeg (Tmax) umbes 4 tundi. Vemurafeniibi farmakokineetika on suure patsientidevahelise varieeruvusega. II faasi uuringus olid AUC0-8h ja Cmax esimesel päeval 22,1 ± 12,7 μg⋅h/ml ja 4,1 ± 2,3 μg/ml. Kuhjumine tekib vemurafeniibi korduval kaks korda ööpäevas annustamisel. Farmakokineetilise analüüsi põhjal kasutades mitte-kambrilist mudelit jäi pärast 960 mg vemurafeniibi kaks korda ööpäevas manustamist 15. päeva/1. päeva AUC ja Cmax suhe vastavalt vahemikku 15...17 korda ja 13...14 korda, ning tasakaaluseisundis on AUC0-8h ja Cmax väärtused vastavalt 380,2 ± 143,6 μg⋅h/ml ja 56,7 ± 21,8 μg/ml.

Toidu (suure rasvasisaldusega eine) mõjul suureneb vemurafeniibi ühekordse 960 mg annuse suhteline biosaadavus. Cmax ja AUC väärtuste geomeetrilised keskmised suhted täis ja tühja kõhuga manustamise vahel olid vastavalt 2,6- ja 4,7-kordsed. Vemurafeniibi ühekordse annuse manustamisel koos toiduga pikenes keskmine Tmax neljast tunnist kaheksa tunnini.

Toidu mõju vemurafeniibi tasakaaluseisundi ekspositsioonile on praegu teadmata. Pidev tühja kõhuga vemurafeniibi manustamine võib viia märkimisväärselt madalamale tasakaaluseisundi ekspositsioonile kui pidev vemurafeniibi manustamine koos toiduga või veidi aega pärast sööki. Juhuslikul vemurafeniibi tühja kõhuga manustamisel arvatakse olevat piiratud mõju tasakaaluseisundi ekspositsioonile tingituna vemurafeniibi kõrgest kuhjumisest tasakaaluseisundis. Kesksetes uuringutes koguti ravimi ohutuse ja efektiivsuse andmed patsientidelt, kes võtsid vemurafeniibi koos toiduga või ilma.

Plasma kontsentratsioonide varieeruvus võib olla tingitud ka seedetrakti vedelikusisalduse, mahu, pH, motoorika ja läbimisaja ning sapi koostise erinevustest.

Tasakaaluseisundis muutub vemurafeniibi keskmine sisaldus plasmas 24 tunni jooksul vähe, seda näitab keskmine suhe 1,13 plasmakontsentratsiooni väärtuste vahel enne ravimi manustamist ja 2...4 tundi pärast hommikust annust.

 

Suukaudse manustamise järgselt on ravimi imendumisekiiruse konstant metastaatilise melanoomiga patsientidel hinnanguliselt 0,19 tundi-1 (patsientidevaheline varieeruvus 101%).

Jaotumine

Vemurafeniibi jaotusruumala metastaatilise melanoomiga patsientidel on hinnanguliselt 91 l (patsientidevaheline varieeruvus 64,8%). In vitro seondub ravim ulatuslikult plasmavalkudega (>99%).

Biotransformatsioon

Vemurafeniibi ja tema metaboliitide suhtelisi sisaldusi plasmas hinnati massitasakaalu uuringus, kus manustati suu kaudu 14C-märgistatud vemurafeniibi ühekordne annus. CYP3A4 on põhiline ensüüm, mis osaleb vemurafeniibi metabolismis in vitro. Inimestel on kindlaks tehtud ka konjugatsiooni (glükuronisatsiooni ja glükosüülimise) metaboliidid. Kuid plasmas oli ülekaalus lähteühend vemurafeniib (95%). Kuigi massitasakaalu uuringus ei leitud plasmas olulises koguses metaboliite, ei saa välistada metabolismi tähtsust eritumises.

Eritumine

Metastaatilise melanoomiga patsientidel on vemurafeniibi kliirens hinnanguliselt 29,3 l/ööpäevas (patsientidevaheline varieeruvus 31,9%). Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal hinnatud vemurafeniibi eliminatsiooni poolväärtusaeg on 51,6 tundi (individuaalsete poolväärtusaja hinnangväärtuste 5. ja 95. protsentiili vahemik on 29,8...119,5 tundi).

Massitasakaalu uuringus suukaudselt manustatud vemurafeniib eritus keskmiselt 95% annusest 18 päeva jooksul. Enamus vemurafeniibiga seotud materjalist (94%) eritus roojaga ja <1% uriiniga. Muutumatul kujul ravimi eritumine sapiga võib olla tähtis eliminatsiooni tee. Ent kuna absoluutne biosaadavus on teadmata, siis ei saa hinnata ka vemurafeniibi muutumatul kujul maksa ja neerude kaudu eritumist. In vitro on vemurafeniib P-gp substraat ja inhibiitor.

Patsientide erigrupid

Eakad

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal ei ole vanusel statistiliselt olulist mõju vemurafeniibi farmakokineetikale.

Sugu

Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis ilmnes meestel 17% suurem kliirens (CL/F) ja 48% suurem jaotusruumala (V/F) kui naistel. Ei ole selge, kas see on seotud soo või kehapindala suurusega. Kuid plasma kontsentratsioonide erinevused ei ole piisavalt suured, et oleks vaja kohandada annust kehapindala või soo alusel.

Neerukahjustus

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs metastaatilise melanoomiga patsientide kliinilistest uuringutest saadud andmetega näitas, et kerge ja keskmise raskusega neerukahjustus (kreatiniini kliirens >40 ml/min) ei mõjutanud vemurafeniibi kliirensit. Raske neerukahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksakahjustus

Prekliiniliste andmete ja vabatahtlikel tehtud massitasakaalu uuringu põhjal eritub suurem osa vemurafeniibist maksa kaudu. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs metastaatilise melanoomiga patsientide kliinilistest uuringutest saadud andmetega näitas, et ASAT ja ALAT aktiivsuse suurenemine kuni kolm korda üle normivahemiku ülempiiri ei mõjutanud vemurafeniibi kliirensit. Puuduvad piisavad andmed, et kindlaks teha metaboolse või ekskretoorse maksakahjustuse mõju vemurafeniibi farmakokineetikale (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Lapsed

Vemurafeniibi farmakokineetika uurimiseks lastel ei ole uuringuid läbi viidud.

 

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Vemurafeniibi prekliinilist ohutust uuriti rottidel, koertel ja küülikutel.

Korduvtoksilisuse uuringud tegid kindlaks, et koertel on sihtorganiteks maks ja luuüdi. 13-nädalases koertel läbi viidud uuringus täheldati pöörduvaid toksilisi toimeid maksas (maksarakkude nekroosi ja degeneratsiooni) plasma kontsentratsioonide juures, mis olid väiksemad eeldatavatest kliinilistest kontsentratsioonidest inimesel (AUC võrdluste põhjal). Fokaalset luuüdi nekroosi täheldati ühel koeral koertega läbi viidud ennetähtaegselt lõpetatud 39-nädalases ravimi kaks korda päevas manustamise uuringus plasma kontsentratsioonide juures, mis olid sarnased eeldatavate kliiniliste kontsentratsioonidega inimesel (AUC võrdluste põhjal). In vitro luuüdi tsütotoksilisuse uuringus täheldati kerget tsütotoksilisust mõnedes rottide, koerte ja inimeste lümfo- ja hematopoeetilistes rakkudes kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide juures.

Leiti, et vemurafeniib on fototoksiline in vitro hiire fibroblastide kultuuris pärast UVA-kiiritust, seda ei täheldatud aga in vivo rottide uuringus annuste kuni 450 mg/kg ööpäevas kasutamisel (eeldatavatest kliinilistest plasma kontsentratsioonidest väiksemate väärtuste juures AUC võrdluse põhjal). Loomadel ei ole vemurafeniibiga spetsiifilisi uuringuid läbi viidud, et hinnata toimet fertiilsusele. Kuid korduvtoksilisuse uuringutes ei täheldatud patohistoloogilisi muutusi isaste ja emaste rottide ja koerte reproduktiivorganites annuste kuni 450 mg/kg ööpäevas puhul (eeldatavatest kliinilistest kontsentratsioonidest väiksemate väärtuste juures AUC võrdluse põhjal). Teratogeensust ei ilmnenud embrüo-loote arengu uuringutes rottidel ja küülikutel vastavalt annuste kuni 250 mg/kg ööpäevas ja 450 mg/kg ööpäevas puhul, mille tulemusena saavutati eeldatavatest kliinilistest kontsentratsioonidest väiksemad väärtused (AUC võrdluse põhjal). Kuid embrüo-loote arengu uuringutes olid saavutatud ravimi plasma kontsentratsioonid väiksemad kliinilisest inimesel raviga saavutatavast AUC võrdluse põhjal, mistõttu on raske kindlaks teha, mil määral saab neid tulemusi üle kanda inimestele. Seetõttu ei saa välistada vemurafeniibi mõju lootele. Pre- ja postnataalse arengu kohta ei ole uuringuid läbi viidud.

Vemurafeniibiga läbi viidud in vitro testides (bakteriaalsed mutatsioonitestid [AMES test], inimese lümfotsüütide kromosoomiaberratsiooni testid) ega in vivo roti luuüdi mikrotuumade testis] ei tehtud kindlaks genotoksilisuse ilminguid.

Vemurafeniibiga ei ole kartsinogeensuse uuringuid läbi viidud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Naatriumkroskarmelloos

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Magneesiumstearaat

Hüdroksüpropüültselluloos

Tableti kate

Polüvinüülalkohol

Titaandioksiid (E171)

Makrogool 3350

Talk

Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

 

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/alumiinium perforeeritud üheannuselised blistrid

Pakendi suurus: 56 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti (7 blistrit 8 x 1 tabletiga)

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/12/751/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 17. veebruar 2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel.