Zoledronic acid Mylan

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zoledronic acid Mylan 4 mg/5 ml infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal 5 ml kontsentraadiga sisaldab 4 mg zoledroonhapet (monohüdraadina).

Üks ml kontsentraati sisaldab 0,8 mg zoledroonhapet (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Selge ja värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1. Näidustused

- Luukude haarava kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga täiskasvanud patsientidel

luustikuga seotud tüsistuste (patoloogilised luumurrud, seljaaju kompressioon, luude kiiritusravi

või operatsioon, tuumorist indutseeritud hüperkaltseemia) vältimine.

- Tuumorist indutseeritud hüperkaltseemia (TIH) täiskasvanud patsientidel.

4.2. Annustamine ja manustamisviis

Zoledronic acid Mylan’i võivad patsientidele määrata ja manustada ainult intravenoosse bisfosfonaadi

manustamises kogenud tervishoiutöötajad.

Annustamine

Luustikuga seotud tüsistuste vältimine luukude haarava kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga

patsientidel

Täiskasvanud ja vanurid

Soovitatav annus luustikuga seotud tüsistuste vältimiseks luukude haarava kaugelearenenud

pahaloomulise kasvajaga patsientidele on 4 mg zoledroonhapet iga 3-4 nädala järel.

Patsiendid peavad lisaks võtma suu kaudu 500 mg kaltsiumi ja 400 RÜ D vitamiini ööpäevas.

Otsuse korral kasutada ravimit luumetastaasidega patsientidel skeletitüsistuste ennetamiseks tuleb

arvestada, et ravitoime ilmneb 2-3 kuu pärast.

Tuumorist indutseeritud hüperkaltseemia (TIH) ravi

Täiskasvanud ja vanurid

Hüperkaltseemia korral (albumiinkorrigeeritud seerumi kaltsiumisisaldus ≥ 12,0 mg/dl või 3,0 mmol/l)

on soovitatav ühekordne annus 4 mg zoledroonhapet.

Neerupuudulikkus

Tuumorist indutseeritud hüperkaltseemia:

Raske neerupuudulikkusega TIH patsientidel võib ravi zoledroonhappega alustada vaid pärast

võimaliku riski/eeldatava kasu suhte hindamist. Kliinilistest uuringutest arvati välja patsiendid, kellel

kreatiniinisisaldus seerumis oli > 400 μmol/l või > 4,5 mg/dl. Annuse kohaldamine ei ole vajalik TIH

patsientidel seerumi kreatiniinisisaldusega < 400 μmol/l või < 4,5 mg/dl (vt lõik 4.4).

Luustikuga seotud tüsistuste vältimine luukude haarava kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga

patsientidel:

Multiipelmüeloomi või soliidtuumori luumetastaasidega patsientide zoledroonhappega ravi alustamisel

tuleb määrata seerumi kreatiniinisisaldus ja kreatiniinikliirens (CLcr). Kreatiniinikliirensi

arvutamiseks lähtuvalt seerumi kreatiniinisisaldusest kasutatakse Cockcroft-Gault valemit.

Zoledroonhapet ei soovitata kasutada raske neerupuudulikkusega patsientidel, kellel kreatiniinikliirens

on < 30 ml/min. Zoledroonhappe kliinilistest uuringutest arvati välja patsiendid, kellel seerumi

kreatiniinisisaldus oli > 265 μmol/l või > 3,0 mg/dl.

Kerge kuni keskmise neerupuudulikkusega luumetastaasidega patsientidele kreatiniinikliirensiga

30-60 ml/min on ravi alustamiseks soovitatavad järgmised zoledroonhappe annused (vt lõik 4.4):

Kreatiniinikliirensi algväärtus (ml/min) Zoledroonhappe soovitatav annus*

> 60 4,0 mg zoledroonhapet

50-60 3,5 mg* zoledroonhapet

40-49 3,3 mg* zoledroonhapet

30-39 3,0 mg* zoledroonhapet

* Annused on arvestatud lähtuvalt soovitavast AUC väärtusest 0,66 (mg•h/l) (CLcr = 75 ml/min).

Vähendatud annus tagab neerupuudulikkusega patsientidel sama AUC kui tavapärane annus

patsientidel kreatiniinikliirensiga 75 ml/min.

Pärast ravi alustamist tuleb seerumi kreatiniinisisaldust mõõta enne iga zoledroonhappe annuse

manustamist ning kui neerupuudulikkus on süvenenud, tuleb ravi katkestada. Kliinilistes uuringutes

määratleti neerufunktsiooni halvenemist järgmiselt:

- kreatiniini sisalduse tõus 0,5 mg/dl või 44 μmol/l võrra, kui algväärtus oli normi piires

(< 1,4 mg/dl või < 124 μmol/l);

- kreatiniini sisalduse tõus 1,0 mg/dl või 88 μmol/l võrra, kui algväärtus ei olnud normi piires

(> 1,4 mg/dl või > 124 μmol/l).

Kliinilistes uuringutes jätkati ravi zoledroonhappega alles siis, kui kreatiniini väärtus ei erinenud

rohkem kui 10% algväärtusest (vt lõik 4.4). Zoledroonhappega ravi tuleks jätkata sama annusega,

mida kasutati enne ravi katkestamist.

Lapsed

Zoledroonhappe ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 1 kuni 17 aastat ei ole tõestatud. Antud hetkel

teadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis

Intravenoosne.

Zoledronic acid Mylan’i 4 mg/5 ml infusioonilahuse kontsentraat, mis lahjendatakse hiljem 100 ml-s

(vt lõik 6.6), tuleb manustada ühe intravenoosse infusioonina vähemalt 15 minuti kestel. Kerge või

mõõduka neerukahjustusega patsientidele on soovitatav manustada madalamaid zoledroonhappe

annuseid (vt alalõiku „Annustamine“ ülal ja lõiku 4.4).

Juhend vähendatud annusega Zoledronic acid Mylan’i lahuse valmistamiseks

Võtke vajalik kogus kontsentraati:

- 4,4 ml kontsentraati 3,5 mg annuse valmistamiseks

- 4,1 ml kontsentraati 3,3 mg annuse valmistamiseks

- 3,8 ml kontsentraati 3,0 mg annuse valmistamiseks

Zoledronic acid Mylan’i lahjendamise juhised vt lõik 6.6. Vajaliku annuse valmistamiseks võetud

kontsentraat tuleb lahjendada 100 ml steriilse 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi- või 5%

glükoosilahusega süstimiseks. Vajalik annus manustatakse ühekordse veenisisese infusioonina, mille

kestus peab olema vähemalt 15 minutit.

Zoledronic acid Mylan’i kontsentraati ei tohi segada kaltsiumi või teisi bivalentseid katioone

sisaldavate infusioonilahustega, nt Ringeri laktaatlahusega, ja seda tuleb manustada ühe intravenoosse

lahusena eraldi infusioonivooliku kaudu.

Patsiendid peavad enne ja pärast zoledroonhappe manustamist olema hästi hüdreeritud.

4.3. Vastunäidustused

- Ülitundlikkus toimeaine, teiste bisfosfonaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete

suhtes.

- Imetamine (vt lõik 4.6).

4.4. Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine

Enne zoledroonhappe manustamist tuleb jälgida, et patsient oleks piisavalt hüdreeritud.

Südamepuudulikkuse riskiga patsientidel tuleb vältida liigset hüdreerimist.

Pärast zoledroonhappega ravi alustamist tuleb hoolikalt jälgida hüperkaltseemiaga seotud standardseid

ainevahetuse näitajaid, nagu kaltsiumi, fosfaatide ja magneesiumi sisaldus seerumis. Hüpokaltseemia,

hüpofosfateemia või hüpomagneseemia tekkimisel võib osutuda vajalikuks nende mineraalainete

täiendav lühiajaline manustamine. Ravimata hüperkaltseemiaga patsientidel esineb tavaliselt mõningane

neerupuudulikkus, seetõttu tuleb hoolikalt jälgida patsiendi neerufunktsiooni.

Zoledronic acid Mylan sisaldab sama toimeainet, mida leidub osteoporoosi ja Pageti luuhaiguse raviks

näidustatud ravimites. Zoledronic acid Mylan’iga ravitavaid patsiente ei tohi samaaegselt ravida

selliste ravimite ega ühegi teise bisfosfonaadiga, kuna ravimite koostoimed ei ole teada.

Neerupuudulikkus

Tuumorist indutseeritud hüperkaltseemiaga patsientidel ja neil, kelle neerufunktsioon on kahjustunud,

tuleb hinnata zoledroonhappega ravi võimaliku kasu ja riski vahekorda.

Luumetastaasidega patsientidel tuleks luustikuga seotud tüsistusi ennetava ravi alustamisel arvestada, et

ravitoime saabub 2-3 kuu jooksul.

Zoledroonhape võib halvendada neerufunktsiooni. Potentsiaalset neerufunktsiooni kahjustuse riski

võivad suurendada patsiendi dehüdreeritus, olemasolev neerukahjustus, zoledroonhappe ja teiste

bisfosfonaatide korduvad ravitsüklid, samuti teiste nefrotoksiliste ravimite kasutamine. Kuigi

neerukahjustuse risk on väiksem 4 mg zoledroonhappe manustamisel 15 minuti jooksul, ei ole see siiski

välistatud. Pärast 4 mg zoledroonhappe esimese või ühekordse annuse manustamist on patsientidel

esinenud neerufunktsiooni kahjustust, mis progresseerus kuni neerupuudulikkuse ja dialüüsivajaduseni.

Kreatiniini sisaldus seerumis võib tõusta patsiendil, kes on luustikuga seotud tüsistuste vältimiseks

saanud pikemat aega soovitatud annuses zoledroonhapet.

Enne iga zoledroonhappe annuse manustamist tuleb määrata patsiendil seerumi kreatiniinisisaldus.

Mõõduka kuni keskmise neerupuudulikkusega luumetastaasidega patsientidele soovitatakse manustada

väiksemad zoledroonhappe annused. Kui zoledroonhappega ravi jooksul neerupuudulikkus süveneb,

tuleb ravi katkestada. Ravi võib jätkata vaid siis, kui seerumi kreatiniinisisaldus ei erine rohkem kui 10%

algväärtusest. Ravi zoledroonhappega tuleb jätkata sama annusega, mida kasutati enne ravi

katkestamist.

Arvestades kliiniliste ohutuse andmete puudumist zoledroonhappe kohta raske neerupuudulikkusega

(kliinilistes uuringutes seerumi kreatiniinisisalduse algväärtus ≥ 400 μmol/l või ≥ 4,5 mg/dl TIH

patsientidel ja ≥ 265 μmol/l või ≥ 3,0 mg/dl luukude haarava kaugelearenenud pahaloomulise

kasvajaga patsientidel) ja väheste farmakokineetiliste andmete olemasolu ravimi kasutamisel raske

neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirensi algväärtus < 30 ml/min) patsientidel, ei soovitata neil

zoledroonhapet kasutada.

Maksapuudulikkus

Kuna kliinilisi andmeid ravimi kasutamisest raske maksapuudulikkusega patsientidel on vähe, ei ole

võimalik anda juhiseid ravimi kasutamiseks nendel haigetel.

Lõualuu osteonekroos

Luu resorptsiooni pärssivate ravimite, nagu zoledroonhappe manustamisel on peamiselt

vähipatsientidel täheldatud lõualuu osteonekroosi (LON). Paljud neist patsientidest said lisaks

kemoteraapiat ja kortikosteroide. Enamikul teatatud juhtudest on see esinenud hambaekstraktsiooni

või muude lõualuul teostatud kirurgiliste protseduuride järgselt. Paljudel neist patsientidest oli

esinenud paikse infektsiooni tunnuseid, kaasa arvatud osteomüeliit.

Iga patsiendi LON tekkeriski hindamisel tuleb arvesse võtta järgmisi riskitegureid:

- Bisfosfonaadi tugevus (väga tugevate ainete korral on risk suurem), manustamisviis

(parenteraalse manustamise korral on risk suurem) ja kumulatiivne annus

- Kasvaja, kemoteraapia (vt lõik 4.5), kiiritusravi, kortikosteroidide kasutamine, suitsetamine

- Anamneesis hambahaigused, puudulik suuhügieen, periodontaalhaigused, invasiivsed

dentaalprotseduurid ja halvasti sobivad proteesid

Kaasnevate riskifaktoritega patsientidele tuleb enne bisfosfonaatide määramist teostada suuõõne ja

hammaste ülevaatus koos ennetava raviga.

Ravi ajal peaksid patsiendid võimalusel hoiduma invasiivsetest dentaalsetest protseduuridest.

Patsientidel, kellel ravi ajal bisfosfonaatidega on tekkinud lõualuu osteonekroos, võib dentaalkirurgia

järgselt seisund halveneda. Ei ole andmeid, mis lubaksid väita, et bisfosfonaatidega ravi lõpetamine

vähendaks osteonekroosi tekkeriski dentaalseid protseduure vajavatel patsientidel. Raviarst peab iga

patsiendi korral hindama võimaliku kasu/eeldatava riski vahekorda ning tegema otsustuse vastavalt

sellele.

Lihaste ja luude valu

Turuletulekujärgselt on teatatud luude, liigeste ja/või lihaste tugevatest ning ajuti kuni teovõimetuks

tegevatest valudest zoledroonhapet saanud patsientidel. Sellised teated ei ole olnud siiski sagedased.

Aeg ravi algusest kuni sümptomite tekkeni on olnud erinev ning see võis ulatuda ühest päevast kuni

mitme kuuni. Enamusel patsientidest on need sümptomid pärast ravi katkestamist leevendunud. Osadel

neist patsientidest taastekkisid sümptomid ravi jätkamisel kas zoledroonhappega või mõne teise

bisfosfonaadiga.

Reieluu atüüpilised murrud

Peamiselt pikaajaliselt osteoporoosi raviks bisfosfonaatravi saavatel patsientidel on teatatud

atüüpilistest reieluu subtrohhanteersetest ja diafüüsi murdudest. Need risti- või lühikesed põikimurrud

võivad tekkida reieluu igas osas - vahetult allpool väikest pöörlit kuni ülalpool põndaülist laienemist.

Need murrud tekivad mittetraumaatilistena või pärast minimaalset traumat ning mõned patsiendid

kogevad enne täieliku reieluumurru teket nädalaid või kuid kestvat valu reies või kubemes, millega

sageli kaasnevad pingemurru kuvatavad tunnused. Murrud on sageli kahepoolsed, mistõttu tuleb

reieluu keskosa murruga bisfosfonaatravi saavatel patsientidel uurida ka vastaspoolset reieluud.

Teatatud on ka selliste murdude halvast paranemisest. Patsientidel, kellel kahtlustatakse atüüpilist

reieluumurdu, tuleb patsiendi seisundi ja individuaalse kasu-riski hindamise järel kaaluda

bisfosfonaatravi lõpetamist.

Bisfosfonaatravi ajal tuleb patsiente nõustada, et nad teataksid igasugusest valust reie, puusa või

kubeme piirkonnas ja igal nimetatud sümptomitega patsiendil tuleb hinnata võimaliku atüüpilise

reieluumurru esinemist.

Hüpokaltseemia

Zoledroonhapet-ga ravitud patsientidel on teatatud hüpokaltseemia juhtudest. Teatatud on ka südame

arütmiatest ja neuroloogilistest kõrvaltoimetest (sh krambid, tuimus ja tetaania), mis tekkisid

sekundaarselt ägedate hüpokaltseemia juhtude tagajärjel. Teatatud on ka hospitaliseerimist vajavatest

hüpokaltseemia rasketest juhtudest. Mõnedel juhtudel võib hüpokaltseemia olla eluohtlik (vt lõik 4.8).

Zoledronic acid Mylan sisaldab naatriumi

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi viaali kohta ehk on sisuliselt „naatriumivaba“.

4.5. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kliinilistes uuringutes ei ilmnenud kliiniliselt olulisi koostoimeid zoledroonhappe kasutamisel

samaaegselt teiste kasvajavastaste ravimite, diureetikumide, antibiootikumide ja valuvaigistitega.

Zoledroonhape ei seondu olulisel määral plasmavalkudega ja in vitro uuringutes ei inhibeeri inimese

P450 ensüüme (vt lõik 5.2). Spetsiaalseid kliinilisi koostoimeid ei ole uuritud. Ettevaatust nõuab

bisfosfonaatide manustamine koos aminoglükosiididega, sest nende koostoime tulemusena võib

seerumi kaltsiumisisaldus langeda soovitavast rohkem ja pikemaks ajaks. Ettevaatust nõuab

zoledroonhappe kasutamine koos teiste potentsiaalselt nefrotoksiliste ravimitega. Tähelepanu tuleks

pöörata ka ravi ajal tekkida võivale hüpomagneseemiale.

Hulgimüeloomiga patsientidel võib samaaegne talidomiidi kasutamine koos zoledroonhappega

suurendada neerufunktsiooni kahjustuse riski.

Ettevaatust nõuab zoledroonhapet manustamine koos antiangiogeensete ravimitega, kuna patsientidel,

kes on saanud neid ravimeid samaaegselt on täheldatud LON esinemissageduse suurenemist.

4.6. Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Zoledroonhappe kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Reproduktiivsusuuringud

loomadel on näidanud zoledroonhappe kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik

risk inimesele ei ole teada. Zoledroonhapet ei tohi kasutada raseduse ajal.

Imetamine

Ei ole teada, kas zoledroonhape eritub inimese rinnapiima. Rinnaga toitmise ajal on zoledroonhape

vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Rottidel uuriti zoledroonhappe võimalikke kõrvaltoimeid vanaloomade ja F1 põlvkonna fertiilsusele.

Tulemusena esines liialdatud farmakoloogiline toime, mis tõenäoliselt oli tingitud sellest, et ühend

inhibeeris kaltsiumi metabolismi luustikus, mistõttu tekkis bisfosfonaatide klassi ravimitele omane

poegimisaegne hüpokaltseemia, düstookia ja uuring tuli enneaegselt lõpetada. Seega ei võimaldanud

need tulemused zoledroonhappe toimet inimeste fertiilsusele lõplikult kindlaks teha.

4.7. Toime reaktsioonikiirusele

Kõrvaltoimed nagu pearinglus ja unisus võivad avaldada toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise

võimele, seetõttu tuleks Zoledronic acid Mylan’i kasutamise ajal autojuhtimisel ja masinate

käsitsemisel olla ettevaatlik.

4.8. Kõrvaltoimed

Ohutusomaduste kokkuvõte

Kolme päeva jooksul pärast zoledroonhappe manustamist on sageli registreeritud akuutse faasi

reaktsiooni, mille sümptomitena võivad esineda luuvalu, palavik, väsimus, artralgia, müalgia ja

külmavärinad; need sümptomid taanduvad tavaliselt mõne päeva jooksul (vt „Valitud kõrvaltoimete

kirjeldus“).

Zoledroonhape kasutamisel heakskiidetud näidustustel on kindlaks tehtud järgmised olulised riskid:

neerufunktsiooni kahjustus, lõualuu osteonekroos, akuutse faasi reaktsioon, hüpokaltseemia, silma

kõrvaltoimed, kodade virvendusarütmia, anafülaksia. Iga kindlakstehtud riski esinemissagedus on

esitatud tabelis 1.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Järgnevalt on tabelis 1 loetletud kõrvaltoimed, mis registreeriti 4 mg zoledroonhappe peamiselt

pikemaajalise ravi kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetes teadetes.

Tabel 1

Kõrvaltoimed on toodud järgnevas tabelis vastavalt nende esinemissagedusele:

väga sage (≥ 1/10),

sage (≥ 1/100 kuni < 1/10),

aeg-ajalt (≥ 1/1.000 kuni < 1/100),

harv (≥ 1/10.000 kuni < 1/1.000),

väga harv (< 1/10.000),

teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Vere ja lümfisüsteemi häired

sage: aneemia

aeg-ajalt: trombotsütopeenia, leukopeenia

harv: pantsütopeenia

Immuunsüsteemi häired

aeg-ajalt: ülitundlikkusreaktsioon

harv: angioneurootiline turse

Psühhiaatrilised häired

aeg-ajalt: ärevus, unehäired

harv: segasusseisund

Närvisüsteemi häired

sage: peavalu

aeg-ajalt: pearinglus, paresteesia, maitsetundlikkuse häired, hüpoesteesia,

hüperesteesia, treemor, unisus

väga harv: krambid, tuimus ja tetaania (sekundaarne hüpokaltseemiale)

Silma kahjustused

sage: konjunktiviit

aeg-ajalt: hägune nägemine, skleriit ja orbita põletik

väga harv: uveiit, episkleriit

Südame häired

aeg-ajalt: hüpertensioon, hüpotensioon, kodade virvendusarütmia, sünkoopi või

vereringe seiskumist põhjustav hüpotensioon

harv: bradükardia

väga harv: südame arütmia (sekundaarne hüpokaltseemiale)

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

aeg-ajalt: Düspnoe, köha, bronhokonstriktsioon

harv interstitsiaalne kopsuhaigus

Seedetrakti häired

sage: iiveldus, oksendamine, anoreksia

aeg-ajalt: kõhulahtisus, kõhukinnisus, kõhuvalu, düspepsia, stomatiit,

suukuivus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

aeg-ajalt: kihelus, lööve (sh erütematoosne ja makulaarne lööve), suurenenud

higistamine

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

sage: luuvalu, müalgia, liigesvalu, generaliseerunud valu.

aeg-ajalt: lihaskrambid, lõualuu osteonekroos

Neerude ja kuseteede häired

sage: neerufunktsiooni häired

aeg-ajalt: äge neerupuudulikkus, hematuuria, proteinuuria

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

sage: palavik, gripitaoline sündroom (sh väsimus, lihasjäikus, halb

enesetunne ja õhetus)

aeg-ajalt: asteenia, perifeersed tursed, reaktsioonid süstekohal (sh valu,

nahaärritus, turse, induratsioon), valu rindkeres, kehakaalu

suurenemine, anafülaktiline reaktsioon/šokk, urtikaaria

Uuringud

väga sage: hüpofosfateemia

sage: kreatiniini ja uurea sisalduse tõus veres, hüpokaltseemia

aeg-ajalt: hüpomagneseemia, hüpokaleemia

harv: hüperkaleemia, hüpernatreemia

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Neerufunktsiooni kahjustus

Zoledroonhappe manustamise korral on teatatud neerufunktsiooni häiretest. Zoledroonhappe

luustikuga seotud kõrvaltoimete ennetamiseks viidi kaugelearenenud halvaloomuliste luukasvajatega

patsientidel läbi registreerimisuuringud. Nende uuringute ohutusandmete kokkuvõtvas analüüsis oli

tõenäoliselt zoledroonhappest tingitud neerukahjustusega seotud kõrvalnähtude (kõrvaltoimete)

sagedus järgmine: hulgimüeloom (3,2%), eesnäärmevähk (3,1%), rinnavähk (4,3%), kopsu- ja teised

soliidtuumorid (3,2%). Neerufunktsiooni võimalikku halvenemist soodustavad tegurid on

dehüdratsioon, eelnev neerukahjustus, zoledroonhappe või teiste bisfosfonaatide mitu ravitsüklit,

samuti nefrotoksiliste ravimite samaaegne kasutamine või soovituslikust lühema infusiooniaja

kasutamine. Pärast 4 mg zoledroonhappe algannuse või ühekordse annuse manustamist on patsientidel

registreeritud neerufunktsiooni halvenemist, neerukahjustuse ja dialüüsivajaduse teket (vt lõik 4.4).

Lõualuu osteonekroos

Luuresorbtsiooni inhibeerivate ravimitega, nagu zoledroonhappega ravitud patsientidel, peamiselt

vähihaigetel, on teatatud osteonekroosi (peamiselt lõualuus) tekkest. Paljudel neist patsientidest on

esinenud lokaalse infektsiooni tunnused, kaasa arvatud osteomüeliit ning enamik neist juhtudest on

tekkinud vähihaigetel hambaekstraktsiooni või muude lõualuul teostatud kirurgiliste protseduuride

järgselt. Lõualuu osteonekroosil on mitmeid dokumenteeritud riskifaktoreid, nagu kasvajad, kaasnev

ravi (nt kemoteraapia, radioteraapia, kortikosteroidid) ja kaasuvad haigused (nt aneemia,

koagulopaatiad, infektsioon, suuõõne haigused). Kuigi põhjuslikku seost pole leitud, on soovitatav

nendel haigetel paranemisperioodi võimaliku pikenemise vältimiseks hoiduda dentaalkirurgiast (vt

lõik 4.4).

Kodade virvendusarütmia

Ühes kolmeaastases randomiseeritud topeltpimedas kontrollitud uuringus, kus uuriti üks kord aastas

manustatud 5 mg zoledroonhappe efektiivsust ja ohutust postmenopausaalse osteoporoosi (PMO) ravis

võrreldes platseeboga, oli kodade virvendusarütmia üldine esinemissagedus 5 mg zoledroonhapet või

platseebot saanud patsientide seas vastavalt 2,5% (96 patsiendil 3862-st) ja 1,9% (75 patsiendil

3852-st). Kodade virvendusarütmia tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus oli 5 mg zoledroonhapet või

platseebot saanud patsientide seas vastavalt 1,3% (51 patsiendil 3862-st) ja 0,6% (22 patsiendil

3852-st). Kõnealuses uuringus täheldatud erinevust ei ole registreeritud teistes zoledroonhappe

uuringutes, sealhulgas nendes, kus onkoloogiapatsientidele manustati 4 mg zoledroonhapet iga

3-4 nädala tagant. Nimetatud ühes kliinilises uuringus täheldatud kodade virvendusarütmia

suurenenud esinemissageduse põhjus ei ole teada.

Akuutse faasi reaktsioon

See kõrvaltoime koosneb sümptomite kombinatsioonist, mis hõlmab palavikku, müalgiat, peavalu,

valu jäsemetes, iiveldust, oksendamist, kõhulahtisust ja artralgiat. Sümptomid võivad tekkida

maksimaalselt kolme päeva jooksul pärast zoledroonhappe infundeerimist ja reaktsiooni nimetatakse

ka gripilaadseteks või annustamisjärgseteks sümptomiteks.

Reieluu atüüpilised murrud

Toetudes turuletulekujärgsele kogemusele, on teatatud järgnevatest kõrvaltoimetest (sagedus - harv):

Atüüpilised reieluu subtrohhanteersed ja diafüüsi murrud (bisfosfonaatide klassi kõrvaltoime).

Hüpokaltseemiaga seotud kõrvaltoimed

Zoledroonhapet kasutamisel vastavalt tema kinnitatud näidustustele on täheldatud olulise riskina

hüpokaltseemia teket. Nii kliinilistes uuringutes kui turuletulekujärgselt kirjeldatud juhtude põhjal on

piisavalt tõendeid, mis toetavad seost zoledroonhapet ravi, kirjeldatud hüpokaltseemia ja sekundaarselt

tekkinud südame arütmiate vahel. Samuti kinnitavad andmed seost hüpokaltseemia ning sekundaarselt

tekkivate neuroloogiliste kõrvaltoimete vahel, sh krambid, tuimus ja tetaania (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See

võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist

võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9. Üleannustamine

Zoledroonhappe ägeda üleannustamise kliiniline kogemus on vähene. Teatatud on kuni 48 mg

suuruste zoledroonhappe annuste ekslikust manustamisest. Hoolega tuleb jälgida patsiente, kes on

saanud soovitatust suuremaid annuseid (vt lõik 4.2), kuna täheldatud on neerufunktsiooni häireid (sh

neerupuudulikkust) ja seerumi elektrolüütide (sh kaltsiumi, fosfori ja magneesiumi) sisalduse muutusi.

Hüpokaltseemia korral peab kliinilise näidustuse korral manustama kaltsiumglükonaati infusioonina.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1. Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: luustruktuuri ja mineralisatsiooni mõjutavad ravimid, bisfosfonaadid,

ATC-kood: M05BA08

Zoledroonhape kuulub bisfosfonaatide rühma, mis toimivad peamiselt luukoesse. Ta on osteoklastilise

luuresorptsiooni inhibiitor.

Bisfosfonaatide selektiivse toime aluseks on tugev afiinsus mineraliseerunud luu maatriksi suhtes,

kuid osteoklastilise aktiivsuse inhibeerimise täpne toimemehhanism on endiselt ebaselge. Pikaajalistes

loomkatsetes inhibeerib zoledroonhape luu resorptsiooni avaldamata seejuures negatiivset toimet luu

formeerumisele, mineraliseerumisele ja mehhaanilistele omadustele.

Lisaks väga tugevale luu resorptsiooni inhibeerivale toimele avaldab zoledroonhape ka tuumorivastast

toimet, mis täiendab üldist efektiivsust luumetastaaside ravis. Prekliinilistes uuringutes on täheldatud

järgmiseid omadusi:

- In vivo: osteoklastilise luuresorptsiooni inhibeerimine, mille tulemusena muutub luuüdi

mikrokeskkond tuumori rakkude kasvuks ebasoodsamaks; antiangiogeenne toime; valuvaigistav

toime.

- In vitro: osteoblastide paljunemise inhibeerimine; otsene tsütostaatiline ja pro-apoptootiline

toime tuumori rakkudesse; sünergistlik tsütostaatiline toime koos teiste vähivastaste ravimitega;

antiadhesiivne ja -invasiivne toime.

Kliiniliste uuringute tulemused luustikuga seotud tüsistuste vältimisel luukude haarava

kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsientidel

Esimeses randomiseeritud, topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus võrreldi 4 mg zoledroonhappe

ja plasteebo efektiivsust luustikuga seotud tüsistuste - LST (Skeletal Related Events - SREs) vältimises

prostatavähiga patsientidel. 4 mg zoledroonhapet vähendas oluliselt patsientide osakaalu, kellel tekkis

vähemalt üks LST, pikendas aega esimese LST tekkimiseni keskmiselt > 5 kuu võrra ning vähendas

tüsistuste arvu patsiendi kohta aastas - luustiku haigestumuse taset. Tulemuste analüüs näitas LST

tekkeriski vähenemist 36% 4 mg zoledroonhappe grupis võrrelduna platseeboga. 4 mg zoledroonhapet

saanud patsientidel esines vähem valu tugevnemist, see erinevus oli oluline 3., 9., 21. ja 24. kuul. 4 mg

zoledroonhappe grupi patsientidel esines vähem patoloogilisi luumurde. Ravi oli väiksema

tulemuslikkusega osteoblastsete luukahjustustega patsientidel. Uuringu tulemuste kokkuvõte on

toodud tabelis 2.

Teises uuringus patsientidel, kellel olid soliidtuumorid (v.a. prostata- ja rinnavähk), vähendas 4 mg

zoledroonhappe kasutamine oluliselt LST’de arvu ja pikendas aega esimese LST-ni > 2 kuu võrra ning

vähendas LST juhtude arvu patsiendi kohta aastas. Tulemuste analüüs näitas LST tekkeriski

vähenemist 30,7% 4 mg zoledroonhappe grupis võrrelduna platseeboga. Uuringu tulemuste kokkuvõte

on toodud tabelis 3.

NA Pole kohaldatav

Kolmandas, III faasi randomiseeritud, topeltpimedas kliinilises uuringus võrreldi 4 mg

zoledroonhappe ja 90 mg pamidronaadi efektiivsust, manustatuna iga 3-4 nädala järel

kaugelearenenud hulgimüeloomi ja luumetastaasidega rinnavähiga patsientidel. Uuringu tulemused

näitasid, et 4 mg zoledroonhapet on sama efektiivne kui 90 mg pamidronaati LST ennetamisel.

Tulemuste analüüsil ilmnes 4 mg zoledroonhapet saanud patsientidel riski vähenemine 16% võrreldes

pamidronaatravi saanud patsientidega. Uuringu tulemuste kokkuvõte on toodud tabelis 4.

NA Pole kohaldatav

4 mg zoledroonhappe toime hindamiseks luustikuga seotud tüsistuste (LST) suhte määrale, mille

arvutamiseks LST (välja arvatud hüperkaltseemia ja täpsustatud varasem luumurd) koguarvu jagatuna

riskiperioodiga, uuriti topeltpimedas, randomiseeritud platseebokontrolliga uuringus 228 patsienti,

kelle rinnavähi metastaaside esinemine luukoes oli dokumenteeritud. Patsientidele manustati kas 4 mg

zoledroonhapet või platseebot üks kord iga nelja nädala järel ühe aasta jooksul. Patsiendid jagunesid

zoledroonhappe ja platseeborühma vahel võrdselt.

LST määr (juhtusid isiku kohta aastas) oli zoledroonhappe grupis 0,628 ja platseebogrupis 1,096.

Vähemalt üks LST (välja arvatud hüperkaltseemia) esines 29,8% zoledroonhappe grupis võrrelduna

49,6% platseebogrupis (p=0,003). Keskmine aeg kuni esimese LST tekkimiseni oli zoledroonhappe

grupis pikem uuringu kestvusest ning oli oluliselt pikem kui platseebogrupis (p=0,007). Erinevate

juhtude analüüsis vähendas zoledroonhape 4 mg LST riski võrrelduna platseeboga 41% (riski määr

=0,59, p=0,019).

Zoledroonhappega ravi saanud grupis oli statistiliselt oluline paranemine valu skoorides (kasutati BPI,

Brief Pain Inventory) täheldatav nelja nädala järel ning jätkuvalt oli see platseebost parem kõikides

uuringu vaheetappides (vt joonis 1). Valu skoor oli zoledroonhappe grupis püsivalt alla selle

algväärtust ning valu vähenemisega kaasnes analgeesia skoori vähenemine.

Kliiniliste uuringute tulemused tuumorist indutseeritud hüperkaltseemia (TIH) ravis

Kliinilised uuringud tuumorist indutseeritud hüperkaltseemia (TIH) näidustusel on näidanud, et

zoledroonhappe toimel väheneb seerumi kaltsiumisisaldus ja uriiniga erituva kaltsiumi hulk. I faasi

uuringutes sobiva annuse leidmiseks tuumorist tingitud kerge ja mõõduka hüperkaltseemiaga

patsientidel osutus ravim efektiivseks annustevahemikus 1,2-2,5 mg.

4 mg zoledroonhappe efektiivsuse hindamiseks võrreldes 90 mg pamidronaadiga hinnati kahe

mitmekeskuselise hüperkaltseemia uuringu tulemusi. Korrigeeritud seerumi kaltsiumisisaldus

normaliseerus kiiremini 4. päevaks 8 mg zoledroonhappe grupis ja 7. päevaks 4 mg ja 8 mg

zoledroonhappe grupis. Ravivastused on esitatud järgnevalt:

Tabel 5: Ravile täielikult reageerinute osakaal kombineeritud TIH uuringutes

4. päev 7. päev 10. päev

Zoledroonhape 4 mg (n=86) 45,3% (p=0,104) 82,6% (p=0,005)* 88,4% (p=0,002)*

Zoledroonhape 8 mg (n=90) 55,6% (p=0,021)* 83,3% (p=0,010)* 86,7% (p=0,015)*

Pamidronaat 90 mg (n=99) 33,3% 63,6% 69,7%

* p-väärtused võrrelduna pamidronaadiga

Keskmiselt normaliseerus seerumi kaltsiumisisaldus 4 päevaga. Keskmine aeg hüperkaltseemia

taastekkeni (albumiinkorrigeeritud seerumi kaltsiumisisalduse tõus ≥ 2,9 mmol/l) oli zoledroonhappe

grupis 30-40 päeva ja pamidronaadi 90 mg grupis 17 päeva (p-väärtused: 0,001 4 mg ja 0,007 8 mg

kohta). Zoledroonhappe erinevate annustega ravitud gruppide vahel ei olnud statistiliselt olulist

erinevust.

69-le patsiendile, kellel hüperkaltseemia tekkis uuesti või kes ravile (zoledroonhape 4 mg, 8 mg või

pamidronaat 90 mg) ei reageerinud, manustati teistkordselt 8 mg zoledroonhapet. Neist umbes 52%

reageerisid ravile. Võrdlusandmeid teistkordse manustamise efektiivsuse kohta võrrelduna 4 mg

annusega ei ole, sest teistkordselt manustati kõigile patsientidele 8 mg annus.

Tuumorist indutseeritud hüperkaltseemia (TIH) kliinilistes uuringutes oli üldine ohutus nii

kõrvaltoimete profiili kui ka raskusastme osas sarnane kõigis ravigruppides (4 mg ja 8 mg

zoledroonhapet ja 90 mg pamidronaati).

Uuringu kestvus (nädalad)

Joonis 1. BPI skoori keskmised muutused algväärtusest. Statistiliselt olulised muutused erinevate

võrdlusravimite vahel (4 mg zoledroonhapet võrrelduna platseeboga) on tähistatud (*p< 0,05)

Platseebo Δ

Zoledroonhape 

BPI keskmine muutus alväärtusest

Lapsed

Kliinilise uuringu tulemused raskekujulise osteogenesis imperfecta’ga 1-17 aastaste pediaatriliste

patsientide ravis

Intravenoosse zoledroonhappe tõhusust raskekujulise osteogenesis imperfecta’ga (I, III ja IV tüüpi)

1-17 aastaste pediaatriliste patsientide ravis võrreldi intravenoosse pamidronaadiga rahvusvahelises,

mitmekeskuselises, randomiseeritud avatud uuringus, mille kummaski ravigrupis oli vastavalt 74 ja

76 patsienti. Uuringu raviperiood kestis 12 kuud, millele järgnes 4-9 nädalane skriiningperiood, mille

jooksul võtsid patsiendid vähemalt 2 nädalat D-vitamiini ja kaltsiumilisandit. Kliinilise programmi

raames manustati 1-< 3 aastastele patsientidele 0,025 mg/kg zoledroonhapet (maksimaalne üksikannus

oli 0,35 mg) iga 3 kuu tagant ja 3-17 aastastele patsientidele 0,05 mg/kg zoledroonhapet (maksimaalne

üksikannus oli 0,83 mg) iga 3 kuu tagant. Viidi läbi jätku-uuring, et hinnata zolderoonhappe üks kord

ja kaks korda aastas manustamise pikaajalist üldist ja renaalset ohutust 12-kuulise jätkuravi perioodi

jooksul lastel, kes olid põhiuuringu raames saanud ühe aasta vältel ravi zoledroonhappe või

pamidronaadiga.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli lülisamba nimmeosa luu mineraalse tiheduse protsentuaalne

muutus algväärtusest (LMT) pärast 12 kuud kestnud ravi. Eeldatavad ravi mõjud LMT-le olid

sarnased, aga uuringu kavand ei olnud piisavalt tugev, et kindlaks teha zoledroonhappe samaväärset

efektiivsust. Eelkõige puudusid selged tõendid efektiivsuse kohta luumurdude või valu korral.

Alajäsemete pikkade luude murde kirjeldati ligikaudu 24% (reieluu) ja 14% (sääreluu)

zoledroonhappega ravitud patsientidel vs 12% ja 5% pamidronaadiga ravitud patsientidel, kellel on

raskekujuline osteogenesis imperfecta, hoolimata haiguse tüübist ja põhjuslikust seosest, aga üldine

luumurdude esinemissagedus oli võrreldav zoledroonhappe ja pamidronaadiga ravitud patsientidega:

43% (32/74) vs 41% (31/76). Luumurruriski tõlgendamist raskendab asjaolu, et raskekujulise

osteogenesis imperfecta’ga patsientidel esineb luumurde sageli haigusprotsessist tingituna.

Selles populatsioonis täheldatud kõrvaltoimed olid oma olemuselt sarnased kaugelearenenud

pahaloomuliste luukasvajatega täiskasvanutel eelnevalt kirjeldatud kõrvaltoimetega (vt lõik 4.8).

tabelis 6 on kõrvaltoimed loetletud esinemissageduse järgi. Kasutatakse järgmist kokkuleppelist

klassifikatsiooni:

väga sage (≥ 1/10),

sage (≥ 1/100 kuni < 1/10),

aeg-ajalt (≥ 1/1.000 kuni < 1/100),

harv (≥ 1/10.000 kuni < 1/1.000),

väga harv (< 1/10.000),

teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 6: Raskekujulise osteogenesis imperfecta’ga lastel täheldatud kõrvaltoimed1

Närvisüsteemi häired

Sage: Peavalu

Südame häired

Sage: Tahhükardia

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Sage: Nasofarüngiit

Seedetrakti häired

Väga sage: Oksendamine, iiveldus

Sage: Kõhuvalu

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage: Valu jäsemetes, liigesevalu, lihas-skeleti valu

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage: Palavik, väsimus

Sage: Ägeda faasi reaktsioon, valu

Uuringud

Väga sage: Hüpokaltseemia

Sage: Hüpofosfateemia

1 Kõrvaltoimed esinemissagedusega < 5% olid meditsiiniliselt hinnatud ning näidatud, et need

juhtumid on kooskõlas zoledroonhappe ohutusandmetega (vt lõik 4.8).

Raskekujulise osteogenesis imperfecta’ga lastel tundub zoledroonhape olevat seotud enam

väljendunud riskiga ägeda faasi reaktsiooni, hüpokaltseemia ja ebaselge põhjusega tahhükardia

tekkeks võrreldes pamidronaadiga, aga see erinevus vähenes pärast järgnevat infusiooni.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama viidatav ravim, mis sisaldab zoledroonhapet läbi viidud

uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta, kes saavad ravi tuumorist indutseeritud

hüperkaltseemia (TIH) korral ja luukude haarava kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga

patsientidel luustikuga seotud tüsistuste vältimise korral (teave lastel kasutamise kohta, vt lõik 4.2).

5.2. Farmakokineetilised omadused

Alljärgnevad farmakokineetilised tulemused saadi 2, 4, 8 ja 16 mg zoledroonhappe ühekordse ja

korduva 5- ja 15-minutilise infusiooni manustamisel 64-le luumetastaasidega patsiendile. Tulemused

ei sõltunud annusest.

Pärast zoledroonhappe infusiooni alustamist tõuseb zoledroonhappe kontsentratsioon plasmas kiiresti,

saavutades maksimumi infusiooni lõpetamisel ja langeb seejärel kiiresti 4 tunni jooksul tasemele

< 10% maksimaalsest kontsentratsioonist ja 24 tunni jooksul < 1% maksimaalsest kontsentratsioonist.

Sellele järgneb pikk periood kuni järgmise infusioonini 28 päeva pärast, kus zoledroonhappe

kontsentratsioon jääb alla 0,1% maksimaalsest kontsentratsioonist.

Veenisiseselt manustatud zoledroonhape elimineerub kolmefaasiliselt: kiire kahefaasiline süsteemne

puhastumine, poolväärtusajad t½α 0,24 tundi ja t½β 1,87 tundi, millele järgneb pikk eliminatsioonifaas

poolväärtusajaga t½γ 146 tundi. Korduval manustamisel 28-päevase intervalliga ei täheldatud

zoledroonhappe kumuleerumist plasmas. Zoledroonhape ei metaboliseeru ja eritub muutumatult

uriiniga. Esimese 24 tunni jooksul eritub uriiniga 39±16% manustatud annusest, ülejäänud seondub

luukoega. Luukoest eritub see väga aeglaselt tagasi süsteemsesse ringesse ja elimineerub uriiniga.

Kogukliirens on 5,04±2,5 l/t sõltumata annusest, soost, vanusest, rassist ja kehakaalust. Infusiooniaja

pikendamisel 5-lt 15-le minutile vähenes zoledroonhappe kontsentratsioon infusiooni lõpuks 30%,

kuid kontsentratsioonikõvera aluse pindala suurus jäi samaks.

Sarnaselt teistele bisfosfonaatidele on zoledroonhappe farmakokineetilised näitajad erinevatel

patsientidel väga varieeruvad.

Andmed zoledroonhappe farmakokineetikast hüperkaltseemia ja maksapuudulikkusega patsientidel

puuduvad. In vitro ei inhibeeri zoledroonhape inimese P450 ensüüme, ei biotransformeeru ning

loomkatsetes eritub sapiga vaid < 3% manustatud annusest, mis viitab sellele, et maksal ei ole olulist

osa zoledroonhappe farmakokineetikas.

Zoledroonhappe renaalne kliirens oli sõltuvuses kreatiniini kliirensist, olles viimasest 75±33% ja oli

64 vähihaigega uuringus keskmiselt 84±29 ml/min (vahemikus 22-143 ml/min). Patsientide

alagruppide analüüs näitas, et patsientidel, kelle kreatiniini kliirens oli alla 20 ml/min (raske

neerupuudulikkus) või 50 ml/min (mõõdukas neerupuudulikkus), oli prognoositavalt zoledroonhappe

kliirens 37% või 72% väärtusest, võrrelduna patsientidega, kellel kreatiniini kliirens oli 84 ml/min.

Vähe on andmeid zoledroonhappe farmakokineetiliste näitajate kohta raske neerupuudulikkusega

(kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidel.

Zoledroonhape seondub plasmavalkudega vähesel määral (umbes 56%) ja see ei sõltu zoledroonhappe

kontsentratsioonist.

Eripopulatsioonid

Pediaatrilised patsiendid

Piiratud farmakokineetilised andmed, mis raskekujulise osteogenesis imperfecta’ga laste kohta olemas

on, viitavad sellele, et 3-17 aastastel lastel on zoledroonhappe farmakokineetika sarnase mg/kg annuse

korral sarnane täiskasvanute omaga. Vanus, kehakaal, sugu ja kreatiniini kliirens ei paista

zoledroonhappe süsteemsele ekspositsioonile mõju avaldavat.

5.3. Prekliinilised ohutusandmed

Äge toksilisus

Suurim mitteletaalne annus oli 10 mg/kg kehakaalu kohta hiirtel ja 0,6 mg/kg rottidel.

Subkrooniline ja krooniline toksilisus

Zoledroonhappe annused kuni 0,02 mg/kg päevas manustatuna 4 nädala jooksul subkutaanselt

rottidele ja intravenoosselt koertele olid hästi talutavad. Rottidele subkutaanselt manustatud annused

0,001 mg/kg/päevas ja koertele intravenoosselt manustatud 0,005 mg/kg iga 2-3 päeva järel 52 nädala

jooksul olid samuti hästi talutavad.

Kõige sagedasemaks leiuks korduva manustamisega uuringutes oli suurenenud käsnollus loomade

toruluude metafüüsis, seda täheldati pea kõikide kasutatud annuste juures ning seda võib selgitada

toimeaine farmakoloogilise antiresorptiivse toimega.

Ohutusandmed pikaajalistest korduva parenteraalse manustamisega uuringutest, mis selgitaksid toimet

neerudele, on ebapiisavad. Kumulatiivne kõrvaltoimete puudumise tase üksikannustega (1,6 mg/kg) ja

kuni üks kuu kestvatel korduvmanustamisega (0,06-0,6 mg/kg/päevas) uuringutes ei näidanud toimet

neerudele, kui kasutati annuseid, mis on ekvivalentsed või suuremad inimestel kasutatavatest

maksimaalsetest terapeutilistest annustest. Zoledroonhappe korduvmanustamised annustes, mis olid

inimestel kasutatavate maksimaalsete terapeutiliste annuste piires, põhjustasid toksikoloogilisi nähte

teistes organites, sealhulgas seedetraktis, maksas, põrnas, kopsudes ning veenide punktsioonikohtades.

Reproduktiivne toksilisus

Zoledroonhape osutus teratogeenseks kasutatuna rottidel subkutaanselt annuses ≥ 0,2 mg/kg. Kuigi

küülikutel ei täheldatud teratogeensust ja lootetoksilisust, esines siiski toksiline toime emasloomale.

Väikseim uuritud annus (0,01 mg/kg) põhjustas rottidel düstookiat.

Mutageensus ja kartsinogeensus

Teostatud mutageensustestides ei leitud zoledroonhappel mutageenseid omadusi ja

kartsinogeensustestid ei tõendanud kartsinogeenset toimet.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1. Abiainete loetelu

naatriumtsitraat

naatriumhüdroksiid

vesinikkloriidhape

süstevesi

6.2. Sobimatus

Sobimatuse vältimiseks tuleb Zoledronic acid Mylan’i kontsentraati lahjendada 9 mg/ml (0,9%)

naatriumkloriidi- või 5% glükoosilahusega süstimiseks.

Zoledronic acid Mylan’i kontsentraati ei või segada kaltsiumi või teisi bivalentseid katioone

sisaldavate infusioonilahustega, nt Ringeri laktaatlahusega, ja peab manustama üksiku intravenoosse

lahusena eraldi infusioonivooliku kaudu.

Uuringutest polüolefiinkottidega (eeltäidetud 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi- või 5%

glükoosilahusega süstimiseks) ei ilmnenud sobimatust Zoledronic acid Mylan’iga.

6.3. Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Keemilist ja füüsikalist stabiilsust kasutamisel on tõendatud 48 tunni jooksul temperatuuril 2°C-…8°C

ja temperatuuril 25°C peale lahustamist ja lahjendamist 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi- või 5%

glükoosilahusega süstimiseks (minimaalne kontsentratsioon: 3 mg/100 ml; maksimaalne

kontsentratsioon: 4 mg/100 ml). Mikrobioloogilise puhtuse tagamiseks tuleb lahjendatud

infusioonilahus kasutada koheselt peale avamist. Kui infusioonilahus ei ole koheselt kasutatud, siis

kasutusaegade ja - tingimuste täitmise eest vastutab kasutaja ning see ei tohiks ületada 24 tundi

2°C-…8°C juures, kui lahustamine ei ole toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistest

tingimustes.

6.4. Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Külmutamise korral tuleb lahuse temperatuur enne ravimpreparaadi manustamist võrdsustada

toatemperatuuriga.

Säilitamistingimised pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5. Pakendi iseloomustus ja sisu

15 ml klaasviaal, millel on bromobutüülkummist kork ning alumiiniumist kate plastikust

äratõmmatava osaga.

Pakend sisaldab 1, 4 või 10 viaali või rühmapakendid sisaldavad 4 (1 viaaliga 4 pakendit) viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6. Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Enne manustamist tuleb viaalis olev 5 ml kontsentraat või sellest võetud vajalik osa lahjendada 100 ml

kaltsiumit mittesisaldava infusioonilahusega (9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi - või 5%

glükoosilahusega süstimiseks).

Lisainfo Zoledronic acid Mylan’i käsitsemise kohta, sealhulgas juhend vähendatud annusega lahuse

valmistamiseks, on esitatud lõigus 4.2.

Infusioonilahuse valmistamisel tuleb kasutada aseptilisi töövõtteid. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

Kasutada võib ainult selget lahust, mis ei sisalda osakesi ja mille värvus ei ole muutunud.

Tervishoiutöötajatel soovitatakse kasutamata Zoledronic acid Mylan’i lahust mitte kallata

kanalisatsioonisüsteemi.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Mylan S.A.S.

117 Allée des Parcs

69800 Saint Priest

Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/12/786/001-004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 23.08.2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel