Zenbrest - Zenbrest ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zenbrest 1 mg, õhukese polümeerikattega tabletid.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga tablett sisaldab 1 mg anastrosooli. INN: Anastrozolum
Abiaine: iga tablett sisaldab 93 mg laktoosmonohüdraati.  Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.
Valged õhukese polümeerikattega kaksikkumerad tabletid, ühel poolel sisse pressitud “ANA” ja “1”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused
Kaugelearenenud rinnanäärmevähi ravi postmenopausis naistel. Östrogeenretseptor-negatiivse kasvaja korral ei ole efektiivsus tõestatud, välja arvatud juhul, kui varem on saavutatud positiivne kliiniline ravivastus tamoksifeenile.
Varajase hormoonretseptor-positiivse rinnanäärmevähi adjuvantravi postmenopausis naistel.
Varajase hormoonretseptor-positiivse rinnanäärmevähi adjuvantravi postmenopausis naistel, kelle raviskeemis on kaks kuni kolm aastat olnud adjuvantravina tamoksifeen.

4.2 Annustamine ja manustamisviis
Täiskasvanud ja eakad patsiendid
Üks tablett (1 mg) suu kaudu üks kord ööpäevas.

Lapsed
Anastrosooli ei soovitata kasutada lastel ohutuse ja efektiivsuse andmete puudumise tõttu (vt lõigud 4.4 ja
5.1).

Neerukahjustus
Kerge kuni mõõduka neerufunktsiooni häire korral ei ole vaja annust muuta.

Maksakahjustus
Kerge maksahaiguse korral ei ole vaja annust muuta.

Haiguse algstaadiumis on soovitatavaks ravi kestuseks viis aastat.


4.3 Vastunäidustused
Anastrosool on vastunäidustatud:
- premenopausis naised;

- rasedad või imetavad naised;

- raske neerukahjustusega patsiendid (kreatiniini kliirens alla 20 ml/min);

- mõõduka raskusega või raske maksahaigusega patsiendid;

- ülitundlikkus anastrosooli või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes, mis on nimetatud lõigus 6.1.


Koos anastrosooliga ei tohi kasutada östrogeeni sisaldavaid ravimeid, sest need võivad nõrgendada anastrosooli farmakoloogilist toimet.
Samaaegne tamoksifeenravi (vt lõik 4.5).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel 
Anastrosooli ei soovitata kasutada lastel ohutuse ja efektiivsuse andmete puudumise tõttu (vt lõik 5.1).
Anastrosooli ei tohi kasutada kasvuhormooni puudulikkusega poisslastel lisaks ravile kasvuhormooniga. Läbiviidud pilootuuringus ei saadud efektiivsust toetavaid andmeid ning ohutusalast teavet (vt lõik 5.1). Kuna anastrosool vähendab östradiooli taset, ei tohi anastrosooli kasutada kasvuhormooni puudulikkusega tütarlastel lisaks ravile kasvuhormooniga. Puuduvad pikaajalised ohutusalased andmed laste ja noorukite kohta.
Kõigil patsientidel, kelle hormonaalne staatus on ebaselge, tuleb menopaus määratleda biokeemiliselt.
Puuduvad andmed, mis toetaksid anastrosooli ohutut kasutust keskmise või raske maksakahjustusega või raske neerufunktsiooni häirega (kreatiniini kliirens alla 20 ml/min) patsientidel.
Osteoporoosiga või osteoporoosi riskiga naistel tuleb ravi alustades ja edaspidi regulaarselt määrata luude mineraalset tihedust, kasutades densitomeetrilist uuringut (nt DEXA skaneeringu abil). Vajadusel tuleb alustada osteoporoosi ravi või profülaktikat ja patsienti hoolikalt jälgida.
Puuduvad andmed anastrosooli ja LHRH analoogide samaaegse kasutuse kohta. Seda kombinatsiooni ei tohi kasutada väljaspool kliinilisi uuringuid.
Kuna anastrosool vähendab tsirkuleeriva östrogeeni hulka, võib see põhjustada luu mineraalse tiheduse langust ja suurendada võimalust luumurdude tekkeks. Ravi valikul tuleks arvestada, et bisfosfonaatide kasutamine võib anastrosoolist põhjustatud luude mineraalainesisalduse kadumist postmenopausis naistel vähendada.
Ravim sisaldab laktoosi. Ravimit ei tohi kasutada patsientidel, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, laktaasidefitsiit või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed 
Kliinilised koostoimeuuringud antipüriini ja tsimetidiiniga näitavad, et anastrosooli kasutamisel koos teiste ravimitega on tsütokroom P450 (CYP450) vahendusel tekkivate kliiniliselt oluliste koostoimete teke ebatõenäoline.
Kliiniliste uuringute ohutusandmete ülevaates ei esinenud viiteid anastrosooli võimalikele koostoimetele teiste sageli väljakirjutatavate ravimitega. Bisfosfonaatidega koosmanustamisel ei ole täheldatud kliiniliselt olulisi koostoimeid (vt lõik 5.1).
Anastrosooliga samaaegselt ei tohi kasutada östrogeeni sisaldavaid raviskeeme, kuna need pärsivad anastrosooli farmakoloogilist toimet.
Tamoksifeeni ei tohi koos anastrosooliga kasutada, sest see võib vähendada anastrosooli farmakoloogilist toimet (vt lõik 4.3).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Anastrosool on raseduse ja imetamise korral vastunäidustatud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Anastrosool ei mõjuta tõenäoliselt autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet. Anastrosooli kasutamisel on siiski täheldatud jõuetust ja unisust ning selliste nähtude püsides tuleb autojuhtimisel või masinate käsitsemisel olla ettevaatlik.

4.8 Kõrvaltoimed
Kui ei ole täpsustatud, tulenevad järgnevad kõrvaltoimete esinemissagedused laiaulatuslikust III faasi uuringust, mis hõlmas 9366 postmenopausis naist, keda oli ravitud 5 aasta jooksul opereeritud rinnanäärmevähi tõttu (ATAC-uuring).
Organsüsteemi klass  Esinemissagedus  Kõrvaltoime 
Ainevahetus- ja toitumishäired  Sage (≥ 1/100 kuni <1/10)  Söögiisu puudus, enamasti kerge Hüperkolesteroleemia, enamasti kerge või keskmise tugevusega 
Närvisüsteemi häired  Väga sge (≥ 1/10)  Peavalu, enamasti kerge või keskmise raskusega 
Sage (≥ 1/100 kuni <1/10)  Unisus, enamasti kerge või keskmise raskusega Karpaalkanali sündroom 
Vaskulaarsed häired  Väga sage (≥ 1/10)  Kuumahood, enamasti kerge või keskmise raskusega 
Seedetrakti häired  Väga sage (≥ 1/10)  Iiveldus, enamasti kerge või keskmise raskusega 
Sage (≥ 1/100 kuni <1/10)  Kõhulahtisus, enamasti kerge või keskmise raskusega Oksendamine, enamasti kerge või keskmise raskusega 
Maksa ja sapiteede häired  Sage (≥ 1/100 kuni <1/10)  Alkaalse fosfataasi, alaniinaminotranferaasi ja aspartaataminotransferaasi väärtuste tõus 
Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni ≤ 1/100)  Gamma-GT ja bilirubiini väärtuste tõus Hepatiit 
Naha ja nahaaluskoe kahjustused  Väga sage (≥ 1/10)  Nahalööve, enamasti kerge või keskmise raskusega 
Sage (≥ 1/100 kuni <1/10)  Juuste hõrenemine (alopeetsia), enamasti kerge või keskmise raskusega Allergilised reaktsioonid 

Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni ≤ 1/100)  Urtrikaaria 
Harv (≥ 1/10000 kuni ≤ 1/1000)  Erythema multiforme Anafülaktoidne reaktsioon 
Teadmata  Stevensi-Johnsoni sündroom** Angioödeem** 
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused  Väga sage (≥ 1/10)  Liigeste valulikkus/jäikus, enamasti kerge või keskmise raskusega 
Sage (≥ 1/100 kuni <1/10)  Luuvalu 
Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni ≤ 1/100)  Plõksuv sõrm 
Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired  Sage (≥ 1/100 kuni <1/10)  Tupe limaskesta kuivus, enamasti kerge või keskmise tugevusega Veritsus tupest, enamasti kerge või keskmise tugevusega*
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid  Väga sage (≥ 1/10)  Üldine nõrkus, enamasti kerge või keskmise raskusega 

*Vaginaalset verejooksu on esinenud sageli, peamiselt kaugelearenenud rinnanäärme vähiga patsientidel
esimestel nädalatel pärast hormoonravi asendamist anastrosooliga. Kui verejooks kestab, tuleks kaaluda
täiendavate uuringute läbiviimist.
**Sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel.

Kuna anastrosool vähendab östrogeeni taset veres, siis võib ravim põhjustada luutiheduse vähenemist ja
suurendada võimalust luumurdude tekkeks (vt lõik 4.4).
Järgnevas tabelis on esitatud eelnevalt määratletud kõrvalnähtude esinemissagedused ATAC uuringus
sõltumata tekkepõhjustest, mis registreeriti patsientidel uuringuravimi võtmise ajal ja kuni 14 päeva
jooksul pärast ravi katkestamist.

Kõrvaltoime  anastrosool (n=3092)  tamoksifeen (n=3094) 
Kuumahood  1104 (35,7%)  1264 (40,9%) 
Liigeste valu/jäikus  1100 (35,6%)  911 (29,4%) 
Meeleolu muutused  597 (19,3%)  554 (17,9%) 
Väsimus/jõuetus  575 (18,6%)  544 (17,6%) 
Iiveldus ja oksendamine  393 (12,7%)  384 (12,4%) 
Luumurrud  315 (10,2%)  209 (6,8%) 
Lülisamba-, reieluukaela või randme (Colles’i) murrud  133 (4,3%)  91 (2,9%) 
Randme-/Colles’i murrud  67 (2,2%)  50 (1,6%) 
Selgroo murrud  43 (1,4%)  22 (0,7%) 
Reieluukaela murrud  28 (0,9%)  26 (0,8%) 
Katarakt  182 (5,9%)  213 (6,9%) 
Vaginaalne verejooks  167 (5,4%)  317 (10,2%) 
Isheemiline südame-veresoonkonna haigus  127 (4,1%)  104 (3,4%) 
Stenokardia  71 (2,3%)  51 (1,6%) 
Südamelihase infarkt  37 (1,2%)  34 (1,1%) 
Koronaarhaigus  25 (0,8%)  23 (0,7%) 
Müokardi isheemia  22 (0,7%)  14 (0,5%) 
Vaginaalne voolus  109 (3,5%)  408 (13,2%) 

Kõrvaltoime  anastrosool (n=3092)  tamoksifeen (n=3094) 
Igasugused trombemboolilised nähud  87 (2,8%)  140 (4,5%) 
Süvaveenide trombemboolilised nähud, sealhulgas kopsuarteri trombemboolia  48 (1,6%)  74 (2,4%) 
Tserebrovaskulaarsed isheemilised nähud  62 (2,0%)  88 (2,8%) 
Endomeetriumi vähk  4 (0,2%)  13 (0,6%) 

Anastrosooli ja tamoksifeeni rühmas olid luumurdude esinemissagedused keskmiselt 68 kuud kestnud jälgimisperioodi möödudes vastavalt 22 ja 15 luumurdu 1000 patsient-aasta kohta. Anastrosooli rühmas täheldatud luumurdude esinemissagedus sarnaneb vanusega kohandatult postmenopausis patsientide populatsioonidele. Ei ole selge, kas ATAC uuringus täheldatud luumurdude ja osteoporoosi esinemissagedused anastrosooli saanud patsientide hulgas väljendavad tamoksifeeni kaitsvat toimet, anastrosooli spetsiifilist toimet või mõlemat.
Osteoporoosi esinemissagedus oli anastrosooli saanutel 10,5% ja tamoksifeeni saanutel 7,3%.

4.9 Üleannustamine
Anastrosooli juhusliku üleannustamise kohta on vähe kliinilisi kogemusi.
Loomkatsetes oli anastrosooli äge toksilisus madal.

Kliinilistes uuringutes on kasutatud erinevaid anastrosooli annuseid, tervetele meessoost vabatahtlikele on
manustatud ühekordse annusena kuni 60 mg anastrosooli ja kaugelearenenud rinnavähiga postmenopausis
naistele on manustatud kuni 10 mg anastrosooli, nimetatud annused olid hästi talutavad. Anastrosooli
ühekordset annust, mis põhjustaks eluohtlikke sümptomeid, ei ole määratletud.
Üleannustamise puhuks puudub spetsiifiline antidoot ja ravi peab olema sümptomaatiline.

Üleannustamist ravides tuleb arvestada võimalusega, et korraga võib olla võetud mitmeid aineid.
Teadvusel patsiendil võib proovida esile kutsuda oksendamist. Dialüüsist võib abi olla, sest anastrosool ei
seondu tugevasti valkudega.
Näidustatud on üldtoetav ravi, sealhulgas elutähtsate näitajate ja patsiendi hoolikas jälgimine.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: Ensüümide inhibiitorid,  ATC-kood: L02BG03
Anastrosool on tugevatoimeline ja kõrge selektiivsusega mittesteroidne aromataasi inhibiitor. Postmenopausis naistel sünteesitakse östrogeeni peamiselt perifeersetes kudedes, kus androsteendioon muundatakse aromataasi ensüümkompleksi abil östrooniks. Seejärel muundatakse östroon östradiooliks. Tsirkuleeriva östradiooli hulga vähendamine on andnud häid tulemusi rinnanäärmevähiga patsientide ravis.
Kõrgtundliku uuringumeetodi abil määratuna pärssis anastrosooli ööpäevane annus 1 mg postmenopausis naistel östradiooli tootmist enam kui 80%.
Anastrosoolil ei ole progestenogeenset, androgeenset ega östrogeenset aktiivsust.
Kuni 10 mg ööpäevane annus ei mõjuta kortisooli või aldosterooni sekretsiooni, mida tõestavad mõõtmised enne ja pärast standardset AKTH stimulatsioonitesti. Seetõttu ei ole asendusravi kortikoididega vajalik.
Varajase rinnanäärme kartsinoomi esmane toetav ravi 9366 postmenopausaalses eas operaabelse rinnavähiga naisel läbiviidud 5 aastane III faasi uuring tõestas, et anastrosool omab statistiliselt olulisi eeliseid haigusevaba elulemuse osas võrreldes tamoksifeeniga. Tamoksifeeniga võrreldes täheldati anastrosooli suuremaid eeliseid haigusevaba elulemuse (disease free survival) osas hormoonretseptor positiivse kasvajaga patsientidel. Võrreldes tamoksifeeniga oli anastrosool efektiivsem võttes hindamise aluseks aega, mis kulus kasvaja taastekkeks paranemisjärgus (recurrence). See erinevus oli haigusvabast elulemisest suurem nii ravikavatsuslikku põhimõtet (Intention To Treat) järgiva analüüsi kui hormoonretseptor-positiivsete populatsiooni alaanalüüsi põhjal. Anastrosool omas statistiliselt olulist eelist tamoksifeeni ees aja pikkuse osas kasvaja kaugmetastaaside taastekkeks. Täheldati ka anastrosooli eeliseid kaugmetastaaside vaba elulemuse osas. Vastaspoolse rinnavähi esinemissagedus oli anastrosooli kasutamisel statistiliselt väiksem kui tamoksifeeni kasutamisel. Üldise elulemuse osas, mida mõõdeti viie raviaasta jooksul, oli anastrosool vähemalt sama efektiivne kui tamoksifeen. Madala suremusnäitaja tõttu on siiski vajalik lisajälgimisperiood, et täpsemalt määrata anastrosooli raviga seotud pikaajaline elulemusnäitaja võrreldes tamoksifeeniga. Mediaanselt 68-kuulise jälgimisperioodiga ATAC-uuringu patsiente ei ole jälgitud piisava aja jooksul (viis aastat pärast ravi), et oleks võimalik anastrosooli ja tamoksifeeni ravi järgseid pikaajalisi toimeid võrrelda.
ATAC tulemusnäitajate kokkuvõte: viie-aastase ravi lõppanalüüs 
Efektiivsuse tulemusnäitajad  Juhtude arv (esinemissagedus) 
ITT (ravikavatsuslik) populatsioon  Hormoonretseptor-positiivne kasvaja 
anastrosool (n=3125)  tamoksifeen (n=3116)  anastrosool (n=2618)  tamoksifeen (n=2598) 
Haigusevaba elulemusa  575 (18.4)  651 (20.9)  424 (16.2)  497 (19.1) 
Riski suhe  0.87  0.83 
Kahepoolne 95% usaldusvahemik (CI)  0.78…0.97  0.73…0.94 
p-väärtus  0.0127  0.0049 
Kauge haiguskolde vaba elulemusb  500 (16.0)  530 (17.0)  370 (14.1)  394 (15.2) 
Riski suhe  0.94  0.93 
Kahepoolne 95% usaldusvahemik (CI)  0.83…1.06  0.80…1.07 
p-väärtus  0.2850  0.2838 
Aeg metastaasinic  402 (12.9)  498 (16.0)  282 (10.8)  370 (14.2) 
Riski suhe  0.79  0.74 
Kahepoolne 95% usaldusvahemik (CI)  0.70…0.90  0.64…0.87 
p-väärtus  0.0005  0.0002 
Aeg kaugmetastaasinid  324 (10.4)  375 (12.0)  226 (8.6)  265 (10.2) 
Riski suhe  0.86  0.84 
Kahepoolne 95% usaldusvahemik (CI)  0.74…0.99  0.70…1.00 
p-väärtus  0.0427  0.0559 
Primaarne kasvaja kontralateraalses rinnas  35 (1.1)  59 (1.9)  26 (1.0)  54 (2.1) 
Riski suhe  0.59  0.47 
Kahepoolne 95% usaldusvahemik (CI)  0.39...0.89  0.30...0.76 
p-väärtus  0.0131  0.0018 
Üldine elulemuse  411 (13.2)  420 (13.5)  296 (11.3)  301 (11.6) 
Riski suhe  0.97  0.97 
Kahepoolne 95% usaldusvahemik (CI)  0.85...1.12  0.83...1.14 
p-väärtus  0.7142  0.7339 

a Haigusevaba elulemus hõlmab kõiki retsidiive ning on määratletud kui aeg paikse metastaasi, uue
kontralateraalse rinnavähi või kaugmetastaasi esmasjuhu või surmani (kõikidel põhjustel).
b Kauge haiguskolde vaba elulemus on määratletud kui aeg kaugretsidiivi esmasjuhu või surmani
(kõikidel põhjustel).
c Aeg metastaasini on määratletud kui aeg paikse metastaasi, uue kontralateraalse rinnavähi või
kaugmetastaasi esmasjuhu või surmani rinnavähi tõttu.
d Aeg kaugmetastaasini on määratletud kui aeg kaugmetastaasi esmasjuhu või surmani rinnavähi tõttu.
e Patsientide arv (%), kes sel ajavahemikul surid.

Sarnaselt kõigi raviotsustega peavad rinnavähi patsiendid ning nende raviarstid hindama ravist tulenevat suhtelist kasu ja riski.
Anastrosooli ja tamoksifeeni samaaegsel kasutamisel ei täheldatud eeliseid efektiivsuse ja ohutuse osas tamoksifeeni ees sõltumata hormoonretseptori staatusest. Selle täpne mehhanism ei ole veel selge. Tõenäoliselt ei ole tegemist anastrosoolist tingitud östradiooli pärssimise langusega.
Varajase rinnanäärme kartsinoomi esmane toetav ravi patsientidel, kelle raviskeemi on lisatud tamoksifeen III faasi uuringus (ABCSG 8), milles osales 2579 postmenopausis naist hormoonretseptor-positiivse rinnanäärme kartsinoomiga, keda oli opereeritud koos või ilma kiiritusravita ning kes ei olnud saanud kemoteraapiat ja kelle raviskeemi oli kaks aastat adjuvantselt lisatud tamoksifeen, leiti anastrosool-ravi saavas rühmas statistiliselt oluliselt pikem haigusevaba elulemus võrreldes tamoksifeenravi saava rühmaga keskmiselt 24-kuulise jälgimise järel.
Anastrosool omas statistiliselt olulist eelist tamoksifeeni ees aja pikkuse osas nii kõikide metastaaside, paiksete ja kaugmetastaaside kui ka kaugmetastaaside taastekkeks, mis on kooskõlas haigusevaba elulemuse andmetega. Vastaspoolse rinnavähi esinemissagedus oli mõlemas ravirühmas väga madal, olles anastrosooli korral tamoksifeenist madalam. Kahe rühma üldine elulemus oli sarnane.
ABCSG8-uuringu tulemusnäitajate ja tulemuste kokkuvõte
Efektiivsuse tulemusnäitajad  Juhtude arv (esinemissagedus) 
anastrosool (n=1297)  tamoksifeen (n=1282) 
Haigusevaba elulemus  65 (5.0)  93 (7.3) 
Riski suhe  067 
Kahepoolne 95% usaldusvahemik (CI)  0.49…0.92 
p-väärtus  0.014 
Aeg metastaasini  36 (2.8)  66 (5.1) 
Riski suhe  0.53 
Kahepoolne 95% usaldusvahemik (CI)  0.35…0.79 
p-väärtus  0.002 
Aeg paikse või kaugmetastaasini  29 (2.2)  51 (4.0) 
Riski suhe  0.55 
Kahepoolne 95% usaldusvahemik (CI)  0.35…0.87 
p-väärtus  0.011 
Aeg kaugmetastaasini  22 (1.7)  41 (3.2) 

ABCSG8-uuringu tulemusnäitajate ja tulemuste kokkuvõte
Riski suhe  0.52 
Kahepoolne 95% usaldusvahemik (CI) p-väärtus Uus kontralateraalne rinnanäärme kartsinoom  0.31…0.88 0.015 7 (0.5)  15 (1.2) 
Riski suhe  0.46 
Kahepoolne 95% usaldusvahemik (CI) p-väärtus Üldine elulemus Riski suhe  0.19…1.13 0.090 43(3.3) 0.96  45 (3.5) 
Kahepoolne 95% usaldusvahemik (CI) p-väärtus  0.63…1.46 0.840 

Kaks sellele järgnenud sarnast uuringut (GABG/ARNO 95 ja ITA), millest ühes raviti patsiente kirurgiliselt ning kemoteraapiaga, samuti ABCSG 8 ja GABG/ARNO 95 kombineeritud analüüs, kinnitasid saadud tulemusi.
Nendes kolmes uuringus dokumenteeritud anastrosool-ravi ohutuse profiil vastas varajase hormoonretseptor-positiivse rinnanäärme kartsinoomi ravi teadaolevale ohutuse profiilile postmenopausis naistel.
Anastrosooli ja bisfosfonaatrisedronaadi uuring (SABRE)
Luu mineraalne tihedus (BMD) III/IV faasi uuringus nimetusega SABRE jaotati 234 postmenopausis hormoonretseptor-positiivse varajase faasi rinnavähiga naist, kellele oli määratud ravi anastrosooliga annuses 1 mg ööpäevas, madala, keskmise ja kõrge riski rühmadesse vastavalt nende riskile luuhõrenemisest tingitud murdude tekkeks. Esmaseks efektiivsuse näitajaks oli lülisamba nimmeosa luumassitiheduse analüüs DEXA skanneerimise abil. Kõik patsiendid said D-vitamiini ja kaltsiumipreparaati. Madala riskirühma patsiendid (n = 42) said anastrosooli monoteraapiana, keskmise riskirühma patsiendid randomiseeriti saamaks kas anastrosooli koos bisfosfonaadiga annuses 35 mg üks kord nädalas või platseeboga (kummaski rühmas n = 77) ning kõrge riskirühma patsiendid (n = 38) said anastrosooli koos bisfosfonaadiga annuses 35 mg üks kord nädalas. Esmane tulemusnäitaja oli lülisamba nimmeosa luumassitiheduse muutus 12 kuu jooksul alates algväärtusest. 12-kuuline põhianalüüs näitab, et patsientidel, kes kuulusid luude seisundi tõttu (hinnatud lülisamba nimmeosa luumassitiheduse DEXA skanneerimisel) keskmise või kõrge riski rühmadesse ning kasutasid anastrosooli koos bisfosfonaadiga annuses 35 mg üks kord nädalas, luutihedus ei langenud. Lisaks, anastrosooli monoteraapiat annuses 1 mg ööpäevas saanud madala riskirühma patsientide luutiheduses statistiliselt olulisi muutusi ei toimunud. Need leiud kajastusid sekundaarse toime muutujas arvutatuna muutusena keskmisest puusa luutiheduse baasväärtusest 12. ravikuul. Käesolev uuring tõendab, et varajases rinnavähi faasis postmenopausis naistel, kellele on määratud ravi anastrosooliga, saab võimalikku osteoporoosi ravida bisfosfonaatidega.
Lipiidid SABRE-uuringust ilmnes, et ravi anastrosooli ja risedronaadiga ei avaldanud toimet plasma lipiidide sisaldusele.
Pediaatrilised andmed Anastrosool ei ole näidustatud laste raviks. Uuritud pediaatrilistel patsientidel ei ole ravimi efektiivsust kindlaks tehtud (vt allpool). Ravi saanud laste hulk oli liiga väike, et saada usaldusväärset ohutusalast kokkuvõtet. Anastrosooli ravi võimalike pikaajaliste toimete kohta lastel puuduvad andmed (vt ka lõik 5.3). Euroopa Ravimiamet on loobunud nõudest esitada anastrosooli lühiajaliste uuringute tulemused ühe või enama pediaatrilise alarühma kohta, mida iseloomustab kasvuhormooni puudulikkusest (GHD), testotoksikoosist, günekomastiast või McCune’i-Albrighti sündroomist tingitud lühike kasv.
Kasvuhormooni puudulikkusega seotud lühike kasv Randomiseeritud topeltpimedas hulgikeskuselises uuringus hinnati 52 puberteedieas poisslast (vanuses 11…16 aastat, kaasa arvatud), kes said GHD tõttu 12…36 kuu jooksul ravi kas anastrosooliga annuses 1 mg/päevas või platseebot, kumbagi kombineerituna kasvuhormooniga. Ainult 14 anastrosooliga ravitud isikut lõpetasid 36 kuud kestnud ravikuuri. Pärast 3 aastat kestnud ravi leiti, et anastrosool aeglustab statistiliselt oluliselt luude arengut kasvuhormoonravi saavatel puberteediealistel poisslastel. Statistiliselt olulisi erinevusi ei täheldatud kasvuga seotud parameetrites, nagu eeldatav kehapikkus täiskasvanuna, kehapikkus, kehapikkuse standardhälve ja pikkuskasvu kiirus. Lõplikud andmed kehapikkuse kohta ei ole teada. Ravi saanud laste hulk oli liiga väike usaldusväärse ohutusalase kokkuvõtte jaoks, kuid anastrosooli ravirühmas ilmnes siiski luumurdude sageduse tõus ja luutiheduse langus võrreldes platseeborühmaga.
Testotoksikoos Avatud rühmadega mittevõrdlevas hulgikeskuselises uuringus hinnati 14 meessoost patsienti (vanuses 2…9 aastat) perekondliku meestel avalduva enneaegse puberteediga, mida nimetatakse ka testotoksikoosiks, keda raviti anastrosooli ja bikalutamiidiga. Esmaseks eesmärgiks oli hinnata selle ravikombinatsiooni kuuri ohutust ja efektiivsust 12 kuu jooksul. Kolmteist patsienti 14-st lõpetasid 12kuulise kombineeritud ravikuuri (üks patsient ei ilmunud järelkontrolli). Pärast 12-kuulist ravi ei leitud olulist erinevust pikkuskasvus võrreldes pikkuskasvuga kuue kuu jooksul enne uuringusse sisenemist.
Günekomastia uuring Uuring 0006 oli 82 teismelise poisslapse seas läbiviidud randomiseeritud topeltpime hulgikeskuseline uuring, kellel oli günekomastia tekkinud enam kui 12 kuud tagasi (vanuses 11…18 a., k.a) ning keda raviti anastrosooliga 1 mg ööpäevas või platseeboga kuni 6 kuu jooksul. Pärast kuuekuulist ravi ei leitud olulist erinevust ≥50% rinnanäärme mahu vähenemises anastrosooli ravi annuses 1 mg saanute ning platseebot saanute vahel. Uuring 0001 oli avatud rühmadega hulgikeskuseline farmakokineetiline uuring anastrosooliga annuses 1 mg ööpäevas, milles osales 36 teismelist poisslast, kellel oli günekomastia tekkinud vähem kui 12 kuud tagasi. Teisesteks eesmärkideks oli hinnata patsientide hulka, kellel tekkis ≥50% mõlema rinnanäärme mahu vähenemine uuringuperioodi jooksul, ravimtaluvust ja ohutust. Uuringus valiti farmakodünaamiline alarühm 25 poisiga, et uurida anastrosooli võimalikke kasulikke toimeid. Ilmnes, et kogu rinnanäärme maht vähenes ≥50% uuringuperioodi jooksul 55,6%-l (hinnatuna ultraheliuuringul) ning 77,8%-l (antropomeetriliselt) poistest (ainult vaatlusandmed, tulemusi ei ole statistiliselt analüüsitud).
McCune’i-Albrighti sündroomi uuring Uuring 0046 oli rahvusvaheline hulgikeskuseline avatud rühmadega anastrosooli uuring, milles osales 28 McCune’i-Albrighti sündroomiga tütarlast vanuses 2 kuni 10 aastat (k.a.). Esmaseks eesmärgiks oli hinnata anastrosooli ohutust ja efektiivsust annuses 1 mg ööpäevas McCune’i-Albrighti sündroomiga patsientidel. Uuritava ravi efektiivsus põhineb patsientide hulgal, kes vastavad kriteeriumidele, mis arvestavad veritsust tupest, luude vanust ja kasvukiirust. Tupeverejooksuga päevade sagedus rühmades ei olnud statistiliselt oluliselt erinev. Tanneri staadiumis ning keskmises munasarja ja emaka mahus ei tekkinud statistiliselt olulisi muutusi. Algtasemega võrreldes ei muutunud luude vanuse tase ravi ajal statistiliselt oluliselt. Võrreldes ravieelse ajaga aeglustus luude juurdekasv (cm/a) 0…12. kuul, samuti võrreldes II poolaastaga (7....12. kuu) oluliselt (p<0,05).Patsientidest, kellel oli uuringu alguses esinenud veritsust tupest, vähenes veritsusega päevade arv ≥50% 28%-l, veritsus kadus 40%-l kuueks kuuks ja 12%-l 12-ks kuuks. Üldine kõrvaltoimete profiil alla 18-aastastel lastel ei põhjustanud ohutuse ega taluvuse alaseid probleeme.

5.2 Farmakokineetilised omadused
Anastrosooli farmakokineetika ei sõltu postmenopausis naise vanusest.
Lastel ei ole farmakokineetikat uuritud.
Imendumine Anastrosool imendub kiiresti ja maksimaalne kontsentratsioon plasmas saavutatakse tavaliselt kahe tunni jooksul pärast manustamist (paastuseisundis). Toit vähendab kergelt imendumise kiirust, mitte aga selle ulatust. Ei ole ootuspärane, et imendumiskiiruse vähene muutus põhjustab Zenbrest’i 1 mg ööpäevase annuse juures kliiniliselt olulisi muutusi tasakaalukontsentratsioonis. 7 ööpäevase annusega saavutatakse ligi 90% kuni 95% anastrosooli tasakaalukontsentratsioonist vereplasmas. Puuduvad tõendid anastrosooli farmakokineetiliste parameetrite sõltuvuse kohta ajast või annuse suurusest.
Jaotumine
Anastrosool seondub ainult 40 % ulatuses plasmavalkudega.

Biotransformatsioon Postmenopausis naiste organismis metaboliseeritakse anastrosool ulatuslikult, 10 % manustatud annusest eritub 72 tunni jooksul muutumatult uriiniga. Anastrosool metaboliseerub N-dealküleerimise, hüdroksüleerimise ja glükuroniseerimise teel. Metaboliidid erituvad peamiselt uriiniga. Plasma ja uriini peamine metaboliit triasool ei inhibeeri aromataasi.
Eliminatsioon Anastrosool elimineerub aeglaselt, eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas on 40 kuni 50 tundi. Stabiilse maksatsirroosiga või neerukahjustusega vabatahtlikel oli anastrosooli kliirens suukaudse manustamise järgselt sarnases vahemikus kui tervetel vabatahtlikel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Äge toksilisusÄgeda toksilisuse uuringud närilistel näitasid, et anastrosooli keskmine surmav annus oli suurem kui 100 mg/kg/päevas suu kaudu manustatuna ja suurem kui 50 mg/kg/päevas intraperitoneaalselt manustatuna. Ägeda mürgistuse uuring koertel näitas, et keskmine letaalne annus ületas 45 mg/kg/päevas.
Krooniline toksilisus Kroonilise toksilisuse uuringud viidi läbi rottidel ja koertel. Toimeta annuseid anastrosooli toksilisuse uuringutes ei õnnestunud määrata, kuid toimed, mis saadi madalate (1 mg/kg/päevas) ja keskmiste annuste (koertel 3 mg/kg/päevas; rottidel 5 mg/kg/päevas) kasutamisel, olid seotud kas anastrosooli farmakoloogiliste või ensüüme aktiveerivate omadustega ja nendega ei kaasnenud olulisi toksilisi ega degeneratiivseid muutusi.
Mutageensus Anastrosooli geneetilise toksilisuse uuringu tulemused näitavad, et anastrosoolil mutageenne või klastogeenne toime puudub.
Reproduktsioonitoksilisus Fertiilsusuuringus manustati isastele võõrutatud rottidele anastrosooli koos joogiveega annuses 50 või 400 mg/l 10 nädala jooksul. Mõõdetud keskmisteks plasma kontsentratsioonideks olid vastavalt 44,4 (± 14,7) ng/ml ja 165 (± 90) ng/ml. Paaritumisnäitajad vähenesid mõlema annuse rühmas, samal ajal kui fertiilsuse vähenemine ilmnes ainult 400 mg/l annuse juures. Vähenemine oli ajutine, kuna kõik paaritumisvõime ja fertiilsuse parameetrid sarnanesid vastavate kontrollrühma parameetritega pärast 9nädalast ravivaba taastusperioodi. Anastrosooli suukaudne manustamine emastele rottidele annuses 1 mg/kg/päevas põhjustas viljatuse olulist sagenemist ning annuses 0,02 mg/kg/päevas viljastatud munaraku implanteerumise häirete tõusu. Need toimed olid seotud ravimi farmakoloogiliste omadustega ning möödusid täielikult viie nädala jooksul pärast ravimi manustamise katkestamist. Anastrosooli suukaudne manustamine tiinetele rottidele ja küülikutele ei olnud teratogeenne annustes, vastavalt kuni 1,0 ja 0,2 mg/kg/päevas. Katsetes ilmnenud toimed (platsenta suurenemine rottidel ja tiinuse katkemine küülikutel) olid seotud ravimi farmakoloogiliste omadustega. Poegade ellujäämine oli ohustatud rottidel, kellele manustati anastrosooli 0,02 mg/kg/päevas ja rohkem (alates 17. tiinuspäevast kuni 22. poegimisjärgse päevani). See toime oli seotud anastrosooli farmakoloogilise mõjuga sünnitegevusele. Anastrosooli saanud loomade esimese põlvkonna järglastel ei täheldatud negatiivseid kõrvaltoimeid nende käitumisele ega sigimisvõimele.
Kantserogeensus Kaks aastat väldanud onkogeneesi uuring rottidel näitas, et ainult suurte annuste (25 mg/kg/päevas) kasutamisel suurenes maksatuumorite ja emakakeha polüüpide esinemissagedus emasloomadel ja kilpnäärme adenoomide esinemissagedus isasloomadel. Vaadeldud muutused ilmnesid inimeste soovituslikest raviannustest 100 korda suuremate annuste korral ning seetõttu ei peeta tulemust kliiniliselt oluliseks.
Kaheaastases onkogeensusuuringus hiirtega täheldati healoomuliste munasarjakasvajate teket ja muutusi lümforetikulaarsete tuumorite esinemissageduses (vähem histiotsüütseid sarkoome emasloomadel ja rohkem lümfoomist põhjustatud surmajuhte). Neid muutusi peetakse hiirtele spetsiifiliseks aromataasi pärssimisest tingitud toimeks ja seda ei peeta patsientide ravi seisukohast kliiniliselt oluliseks.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu
Tableti sisu
Laktoosmonohüdraat
Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A)
Povidoon (K31) (E1201)
Magneesiumstearaat (E572)

Tableti kate Makrogool 400 Hüpromelloos (E464) Titaandioksiid (E171)

6.2 Sobimatus
Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg
36 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi 

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
PVC/PE/PVDC/alumiinium blistrid kartongkarpides, milles on 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 või 300 tabletti ja haiglapakendid (PVC/PE/PVDC/alumiinium blistrid) 28, 50, 84, 98, 300 või 500 tabletiga.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks
Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Zentiva, k.s U Kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37 Prague10 Tšehhi Vabariik

8. MÜÜGILOA NUMBER

690110

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

31.05.2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud oktoobris 2010