Ziagen - Ziagen toote info LISA II

 

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ziagen, 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 300 mg abakaviiri (sulfaadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tabletid).

Poolitusjoonega kollased kaksikkumerad kapslikujulised tabletid, mille mõlemale küljele on pressitud

„GX 623“.

Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Retroviiruste vastane kombineeritud ravi inimese immuunpuudulikkuse viirusest (HIV) tingitud

infektsiooni korral.

Ziagen’i soodne toime on peamiselt tõestatud uuringutes, kus osalesid varem ravi mittesaanud

täiskasvanud patsiendid, kes said abakaviiri kaks korda päevas osana kombinatsioonravist (vt lõik

5.1).

Enne abakaviiriga ravi alustamist tuleks igal HIV-infektsiooniga patsiendil sõltumata rassilisest

päritolust määrata HLA-B*5701 alleeli kandlus. See on soovitatav ka enne abakaviirravi uuesti

alustamist patsientidel, kelle HLA B*5701 alleeli kandlus ei ole teada ja kes on eelnevalt abakaviiri

talunud (vt „Ravitaktika pärast Ziagen-ravi katkestamist“). Abakaviiri ei tohi kasutada patsientidel,

kes teadaolevalt kannavad HLA-B*5701 alleeli, välja arvatud juhul, kui nende patsientide jaoks

puuduvad eelneva ravi ja resistentsustestide põhjal muud ravivõimalused (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab määrama arst, kes on spetsialiseerunud HIV-infektsiooni ravimisele.

Ziagen’i võib manustada koos toiduga või ilma.

Et tagada kogu annuse manustamine, tuleb tablett (tabletid) ideaaljuhul neelata ilma purustamata.

Ziagen on saadaval ka suukaudse lahusena üle kolme kuu vanuste ja alla 14 kg kehakaaluga laste ning

patsientide jaoks, kellele tabletid on sobimatud.

Teise võimalusena võib patsientide puhul, kes ei ole võimelised tablette neelama, tableti (tabletid)

purustada ja lisada väikesele kogusele pooltahkele toidule või vedelikule ning kohe sisse võtta (vt lõik

5.2).

Täiskasvanud ja noorukid (vanuses üle 12 eluaasta): Ziagen’i soovitatav annus on 600 mg ööpäevas.

Selle võib manustada 300 mg-na (üks tablett) kaks korda päevas või 600 mg-na (kaks tabletti) üks

kord päevas (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Patsiendid, kes lähevad üle ravimi üks kord päevas manustamisele, peavad võtma 300 mg kaks korda

päevas ja lülituma 600 mg üks kord päevas manustamisele järgmisel hommikul. Kui eelistatud on

ravimi manustamine üks kord päevas õhtul, tuleb ainult esimesel hommikul võtta 300 mg ja seejärel

600 mg õhtul. Kui patsient lülitub uuesti ravimi kaks korda päevas manustamisele, peavad patsiendid

lõpetama selle päeva ravi ja alustama 300 mg kaks korda päevas manustamist järgmisel hommikul.

Lapsed (alla 12 aasta vanused):

Ziagen’i tablettide puhul soovitatakse annustamist kehakaalu järgi. Annustamisskeem 14...30 kg

kaaluvatele lastele põhineb peamiselt farmakokineetilisel modelleerimisel. Tekkida võib abakaviiri

farmakokineetiline üleekspositsioon, kuna selle ravimvormiga ei ole täpne annustamine võimalik.

Seetõttu tuleb neid patsiente hoolikalt jälgida.

Lapsed kehakaaluga vähemalt 30 kg: kasutada täiskasvanu annust 300 mg kaks korda ööpäevas.

Lapsed kehakaaluga > 21 kg kuni < 30 kg: manustada pool Ziagen’i tabletti hommikul ja üks terve

tablett õhtul.

Lapsed kehakaaluga 14...21 kg: pool Ziagen’i tabletti kaks korda päevas.

Alla 3-kuused lapsed: ravimi kasutamise kogemus alla kolme kuu vanustel lastel on piiratud (vt

lõik 5.2).

Neerukahjustus: Neerufunktsiooni häiretega patsientidel ei ole vaja Ziagen’i annust muuta. Ziagen’i

kasutamine ei ole soovitatav lõpp-staadiumis neeruhaiguse korral (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus: Abakaviir metaboliseerub peamiselt maksas. Kerge maksakahjustusega patsientide

kohta ei saa annustamissoovitusi anda. Mõõduka maksakahjustusega patsientide kohta andmed

puuduvad ja seetõttu soovitatakse abakaviiri kasutada ainult hädavajadusel. Kui abakaviiri kasutatakse

kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel, siis on vajalik hoolikas jälgimine ja võimalusel

tuleks kontrollida ka abakaviiri taset plasmas (vt lõik 5.2). Abakaviir on vastunäidustatud raske

maksakahjustusega patsientidele (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Eakad patsiendid. Käesoleval hetkel puuduvad andmed ravimi farmakokineetika kohta üle

65-aastastel patsientidel.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes. Vt KASTIGA ÜMBRITSETUD

INFORMATSIOONI ÜLITUNDLIKKUSREAKTSIOONIDE KOHTA lõikudes 4.4 ja 4.8.

Raske maksakahjustus.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkusreaktsioon (vt ka lõik 4.8):

Kliinilises uuringus tekkis ülitundlikkusreaktsioon 3,4%-l abakaviiri saanud patsientidest, kellel

HLA-B*5701 ei esinenud.

Uuringud on näidanud, et HLA-B*5701 alleeli kandlus on seotud oluliselt suurema riskiga

ülitundlikkusreaktsiooni tekkeks abakaviiri suhtes. Prospektiivse uuringu CNA106030 (PREDICT-1)

põhjal vähenes ravieelse HLA-B*5701 alleeli määramise ja selle alleeliga patsientidel järgnevast

abakaviirravist hoidumise tulemusena oluliselt abakaviiriga seotud ülitundlikkusreaktsioonide

esinemissagedus. PREDICT-1 uuringus osalenutega sarnaste patsientide seas tekib abakaviirravi

käigus ülitundlikkusreaktsioon hinnanguliselt 48...61% HLA-B*5701 alleeli kandjatest võrreldes

0...4%-ga patsientide seas, kellel HLA-B*5701 alleeli ei esine.

Need tulemused on kooskõlas eelnevate retrospektiivsete uuringute tulemustega.

Seetõttu tuleks enne abakaviirravi alustamist igale HIV-infektsiooniga patsientidele rassilisest

päritolust sõltumata teha HLA-B*5701 alleeli kandluse määramine. See on soovitatav ka enne

abakaviirravi uuesti alustamist patsientidel, kelle HLA-B*5701 alleeli kandlus ei ole teada ja kes on

eelnevalt abakaviiri talunud (vt „Ravitaktika pärast Ziagen-ravi katkestamist“). Abakaviiri ei tohi

kasutada patsientidel, kes teadaolevalt kannavad HLA-B*5701 alleeli, välja arvatud juhul, kui nende

patsientide jaoks puuduvad eelneva ravi ja resistentsustestide põhjal muud ravivõimalused (vt lõik

4.1).

Igal abakaviirravi saaval patsiendil peab kliiniliste otsuste aluseks jääma kahtlustatava

ülitundlikkusreaktsiooni kliiniline diagnoos. On märkimisväärne, et osa kliiniliselt kahtlustatava

ülitundlikkusreaktsiooniga patsientidest ei olnud HLA-B*5701 kandjad. Seetõttu, isegi kui

HLA-B*5701 alleel puudub, on tähtis püsivalt lõpetada abakaviiri kasutamine ning mitte alustada

uuesti ravi abakaviiriga, kui ülitundlikkusreaktsiooni ei saa kliiniliselt välistada, sest esineb võimalus

tõsise või isegi surmaga lõppeva reaktsiooni tekkeks.

PREDICT-1 uuringus kasutati uurimismeetodina naha plaastriteste, ent kuna neist ei ole kasu

patsientide ravimisel, ei peaks neid kliiniliselt kasutama.

• Kliiniline kirjeldus

Ülitundlikkusreaktsioone iseloomustab sümptomite ilmnemine, mis viitavad paljude organsüsteemide

haaratusele. Peaaegu kõigi ülitundlikkusreaktsioonide puhul esinevad osana sündroomist palavik

ja/või lööve.

Muudeks nähtudeks ja sümptomiteks võivad olla respiratoorsed nähud ja sümptomid nagu hingeldus,

kurguvalu, köha ja muutused rindkere röntgenülesvõttel (peamiselt infiltraadid, mis võivad olla

piirdunud), seedetrakti sümptomid nagu iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus või kõhuvalu, mis

võivad viia ülitundlikkuse valediagnoosimiseni respiratoorse haigusena (pneumoonia, bronhiit,

farüngiit) või gastroenteriidina. Muudeks sageli esinevateks ülitundlikkusreaktsiooni nähtudeks või

sümptomiteks võivad olla letargia või halb enesetunne ja skeletilihassüsteemi sümptomid (lihasvalu,

harva müolüüs, liigesvalu).

Ülitundlikkusreaktsiooniga seotud sümptomid süvenevad ravi jätkumisel ja võivad olla eluohtlikud.

Need sümptomid taanduvad enamasti pärast Ziagen’i ärajätmist.

• Kliiniline ravi

Ülitundlikkusreaktsiooni sümptomid ilmnevad tavaliselt esimese kuue nädala jooksul pärast

abakaviirravi alustamist, kuigi need reaktsioonid võivad tekkida igal ajal kogu ravi vältel. Patsiente

tuleb hoolikalt jälgida, eriti esimese kahe ravikuu jooksul, arstliku kontrolliga iga kahe nädala järel.

Hoolimata HLA-B*5701 alleeli kandlusest PEAVAD patsiendid, kellel diagnoositakse ravi ajal

ülitundlikkusreaktsiooni, Ziagen-ravi koheselt lõpetama.

Ziagen’it või ükskõik millist teist abakaviiri sisaldavat preparaati (nt Kivexa’t, Trizivir’i) EI

TOHI KUNAGI uuesti kasutusele võtta patsientidel, kes on ravi lõpetanud

ülitundlikkusreaktsiooni tõttu. Abakaviiri uuesti kasutuselevõtmine pärast ülitundlikkusreaktsiooni

viib sümptomite kohese taastekkeni tundide jooksul.

Korduvad sümptomid on tavaliselt raskemad kui esialgsed ning võivad hõlmata eluohtlikku vererõhu

langust ja surma.

Hilinenud diagnoosi vältimiseks ja eluohtliku ülitundlikkusreaktsiooni ohu vähendamiseks tuleb

Ziagen alatiseks ära jätta juhul, kui ei saa välja lülitada ülitundlikkust, isegi kui võimalikud on muud

diagnoosid (respiratoorsed haigused, gripilaadne haigus, gastroenteriit või reaktsioonid teistele

ravimitele).

Eriline ettevaatus on vajalik patsientide puhul, kellel alustatakse samaaegselt ravi Ziagen’i ja mõne

teise teadaolevalt nahamuutusi põhjustava preparaadiga (nt mittenukleosiid-pöördtranskriptaasi

inhibiitorid). See on tingitud sellest, et sel juhul on raske diferentseerida nende preparaatide poolt

põhjustatud ja abakaviiriga seotud ülitundlikkusreaktsioonidest tingitud lööbeid.

• Ravitaktika pärast Ziagen-ravi katkestamist

Hoolimata patsiendi HLA-B*5701 alleeli kandlusest, kui Ziagen-ravi on mingil põhjusel katkestatud

ja kaalutakse ravi taasalustamist, tuleb kindlaks teha ravi katkestamise põhjus, et hinnata, kas

patsiendil esines ülitundlikkusreaktsiooni sümptomeid. Kui ülitundlikkusreaktsiooni võimalust ei

saa välja lülitada, ei tohi ravi Ziagen’i või mõne teise abakaviiri sisaldava preparaadiga (nt

Kivexa, Trizivir) uuesti alustada.

Ziagen-ravi taasalustamisel on esinenud kiire algusega ülitundlikkusreaktsioone, sealhulgas

eluohtlikke isegi patsientidel, kel enne Ziagen-ravi katkestamist esines vaid üks ülitundlikkuse

põhisümptomitsest (nahalööve, palavik, seedetrakti, hingamissüsteemi või üldised sümptomid

nagu letargia ja halb enesetunne). Ülitundlikkusreaktsiooni kõige sagedasem isoleeritud

sümptom oli nahalööve. Väga harvadel juhtudel on kirjeldatud ülitundlikkusreaktsioonide teket

pärast ravi taasalustamist patsientidel, kellel ravi katkestamisele üldse ei eelnenud

ülitundlikkusreaktsiooni sümptomeid (st eelnevalt abakaviiri talunud patsientidel). Kui Ziagenravi

otsustatakse taasalustada, tohib seda teha vaid tingimustes, kus arstiabi on kergesti kättesaadav.

HLA-B*5701 alleeli kandlus soovitatakse määrata enne abakaviirravi taasalustamist patsientidel, kelle

HLA-B*5701 alleeli kandlus ei ole teada ja kes on eelnevalt abakaviiri talunud. Abakaviirravi

taasalustamist ei soovitata patsientidel, kellel leiab kinnitust HLA-B*5701 alleeli kandlus, ning seda

tuleks kaaluda ainult erandjuhtudel, kus võimalik kasu ületab riskid, ning hoolika meditsiinilise

jälgimise tingimustes.

• Patsiendile vajalik informatsioon

Ravimit välja kirjutav arst peab tagama, et patsient on täielikult teadlik alljärgnevast

ülitundlikkusreaktsiooni puudutavast informatsioonist:

- Patsiente tuleb informeerida ülitundlikkusreaktsiooni võimalikust tekkest abakaviiri suhtes,

mille tagajärjeks võib olla eluohtlik reaktsioon või surm, ning ülitundlikkusreaktsiooni

suurenenud tekkeriskist HLA-B*5701 alleeli kandluse korral.

- Samuti tuleb patsiente informeerida sellest, et ka HLA-B*5701 alleeli kandluseta patsiendil võib

tekkida ülitundlikkusreaktsioon abakaviiri suhtes. Seetõttu PEAB IGA patsient, kellel tekivad

võimaliku ülitundlikkusreaktsiooniga seotud nähud või sümptomid, OTSEKOHE

KONTAKTEERUMA OMA ARSTIGA.

- Abakaviiri suhtes ülitundlikke patsiente tuleb teavitada sellest, et nad ei tohi enam kunagi

uuesti kasutada Ziagen’it ega ühtegi teist abakaviiri sisaldavat preparaati (nt Kivexa’t,

Trizivir’i), hoolimata nende HLA-B*5701 alleeli kandlusest.

- Et patsiendid, kellel on esinenud ülitundlikkusreaktsioon, ei alustaks uuesti Ziagen’i

kasutamist, tuleb neil paluda allesjäänud tabletid või suukaudne lahus apteeki tagastada.

- Patsiendid, kes on Ziagen-ravi katkestanud muul põhjusel (eriti võimalike kõrvaltoimete või

haiguse tõttu), peavad enne ravi taasalustamist konsulteerima oma arstiga.

- Patsientidele tuleb meenutada vajadust lugeda Ziagen’i pakendis olevat infolehte. Samuti tuleb

neile meenutada, et pakendis olev infokaart tuleb sealt välja võtta ja endaga kogu aeg kaasas

kanda.

Laktatsidoos: Nukleosiidi analoogide kasutamisel on täheldatud laktatsidoosi teket, millega tavaliselt

kaasnevad hepatomegaalia ja steatoos. Varajasteks sümptomiteks (sümptomaatiline hüperlakteemia)

on healoomulised seedetrakti sümptomid (iiveldus, oksendamine ja kõhuvalu), mittespetsiifiline halb

enesetunne, isutus, kaalulangus, respiratoorsed sümptomid (kiire ja/või sügav hingamine) või

neuroloogilised sümptomid (sh motoorne nõrkus).

Laktatsidoos põhjustab suurt suremust ja võib olla seotud pankreatiidi, maksapuudulikkuse või

neerupuudulikkusega.

Laktatsidoos tekkis üldjuhul pärast mõned kuud või mitmeid kuid kestnud ravi.

Ravi nukleosiidi analoogidega tuleb lõpetada, kui tekib sümptomaatiline hüperlakteemia ja

metaboolne/laktatsidoos, progresseeruv hepatomegaalia või aminotransferaaside aktiivsuse kiire

suurenemine.

Nukleosiidi analoogide manustamisel peab olema ettevaatlik kõigi patsientide (eriti ülekaaluliste

naiste) puhul, kellel esinevad hepatomegaalia, hepatiit või muud maksahaiguse või maksasteatoosi

teadaolevad riskifaktorid (sh teatud ravimid ja alkohol). Spetsiaalse riskigrupi moodustavad

patsiendid, kellel esineb samaaegselt C-hepatiidi infektsioon ning kes saavad ravi alfa-interferooni ja

ribaviriiniga.

Riskigrupi patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

Mitokondriaalne düsfunktsioon: In vivo ja in vitro on demonstreeritud, et nukleosiidi ja nukleotiidi

analoogid põhjustavad erineva raskusega mitokondrite kahjustust. Mitokondriaalset düsfunktsiooni on

kirjeldatud HIV-negatiivsetel imikutel, kes puutusid nukleosiidi analoogidega kokku in utero ja/või

postnataalselt. Põhilised kirjeldatud kõrvaltoimed on muutused verepildis (aneemia, neutropeenia),

metaboolsed häired (hüperlakteemia, hüperlipaseemia). Need muutused on sageli mööduvad.

Kirjeldatud on ka hilise tekkega närvisüsteemi häireid (hüpertoonia, krambid, käitumishäired). Ei ole

teada, kas närvisüsteemi häired on mööduvad või püsivad. Kõikidele lastele, kes puutuvad nukleosiidi

ja nukleotiidi analoogidega kokku in utero (isegi HIV-negatiivsed lapsed), tuleb teha kliinilised ja

laboratoorsed uuringud ning vastavate sümptomite ilmnemisel uurida neid igakülgselt võimaliku

mitokondriaalse düsfunktsiooni suhtes. Need leiud ei mõjuta rahvuslikke retroviirusevastase ravi

kasutamise soovitusi rasedatel naistel, et vältida HIV ülekannet.

Lipodüstroofia: Kombineeritud retroviiruste vastast ravi on seostatud organismi rasvkoe

ümberjaotumisega (lipodüstroofia) HIV-infektsiooniga patsientidel. Selle pikaajalised tagajärjed ei

ole hetkel teada. Ka selle tekkemehhanismi kohta on teadmised vähesed. Hüpoteesina on esitatud

seost vistseraalse lipomatoosi ja proteaasi inhibiitorite ning lipoatroofia ja nukleosiidpöördtranskriptaasi

inhibiitorite vahel. Suuremat lipodüstroofia riski on seostatud individuaalsete

teguritega nagu kõrgem eluiga ja ravimiga seotud teguritega nagu retroviiruste vastase ravi pikem

kestus ja sellega seotud metaboolsed häired. Arstlik läbivaatus peab hõlmama rasvkoe

ümberjaotumisnähtude hindamist. Kaaluda tuleb tühja kõhu seerumi lipiidide ja veresuhkru

määramist. Lipiidide ainevahetushäireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele (vt lõik 4.8).

Pankreatiit: Kirjeldatud on pankreatiidi teket, kuid selle põhjuslik seos abakaviirraviga ei ole teada.

Kolmikravi nukleosiididega: Kui viiruse hulk veres on suur (>100 000 koopiat/ml), tuleb kaaluda

abakaviiri, lamivudiini ja zidovudiini kombineeritud preparaadi kasutamist (vt lõik 5.1).

Kirjeldatud on viroloogilise ravivastuse puudumise ja resistentsuse tekke suurt esinemissagedust

varajases staadiumis, kui abakaviiri kombineeriti tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ja lamivudiiniga üks

kord päevas manustatava raviskeemina.

Maksahaigus: Tõsiste maksahaigustega patsientidel ei ole Ziagen’i ohutus ja efektiivsus kindlaks

tehtud. Ziagen on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidele (vt lõik 4.3). Kroonilise Bvõi

C-hepatiidiga patsientidel, kes saavad retroviirustevastast kombinatsioonravi, on suurenenud risk

raskete ja potentsiaalselt letaalsete maksaga seotud kõrvaltoimete tekkeks. Kui patsiendid saavad Bvõi

C-hepatiidi tõttu samaaegselt viirusevastast ravi, juhinduge ühtlasi nende ravimpreparaatide kohta

käivast informatsioonist.

Eelneva maksa düsfunktsiooniga, sealhulgas kroonilise aktiivse hepatiidiga patsientidel esineb

retroviirustevastase kombinatsioonravi ajal sagedamini maksa funktsioonihäireid ja neid patsiente

tuleb jälgida standardse praktika kohaselt. Kui taolistel patsientidel esinevad maksahaiguse

süvenemise ilmingud, tuleb kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist.

Kerge maksakahjustusega patsientidel on läbi viidud farmakokineetika uuring. Ravimi

plasmakontsentratsiooni olulise varieeruvuse tõttu nendel patsientidel ei ole aga võimalik anda kindlat

annuse vähendamise soovitust (vt lõik 5.2). Maksafunktsiooni häiretega patsientidelt saadud abakaviiri

kliinilised ohutusandmed on väga piiratud. Plasmakontsentratsiooni võimaliku suurenemise tõttu

mõnedel patsientidel on vajalik hoolikas jälgimine. Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientide

kohta andmed puuduvad. Nendel patsientidel on oodata abakaviiri plasmakontsentratsiooni olulist

suurenemist. Seetõttu tohib abakaviiri mõõduka maksakahjustusega patsientidel kasutada vaid

äärmisel vajadusel, patsiendi hoolika jälgimise tingimustes.

Neeruhaigus: Ziagen’it ei tohi manustada lõpp-staadiumis neeruhaigusega patsientidele (vt lõik 5.2).

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom: raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga

patsientidel võib kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon

asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise

seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel

nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamist. Vastavad näited on

tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed

infektsioonid ja Pneumocystis carinii pneumoonia. Hinnang tuleb anda mistahes põletikunähtudele ja

vajadusel alustada ravi.

Osteonekroos: Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates

kortikosteroidide kasutamise, alkoholi tarvitamise, raske immuunsupressiooni ja kõrge kehamassi

indeksi), on teatatud haiguse esinemisest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist

kombineeritud retroviirusevastast ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi,

kui esineb liigesvalu, -jäikus või liikumisraskused.

Oportunistlikud infektsioonid: Ziagen’it või muud retroviiruste vastast ravi saavatel patsientidel

võivad tekkida oportunistlikud infektsioonid või muud HIV-infektsiooni tüsistused. Seetõttu peavad

patsiendid olema HIV-infektsiooniga seotud haiguste ravile spetsialiseerunud arstide hoolika

järelevalve all.

Viiruse levik: Patsiente tuleb hoiatada, et käimasolev retroviiruste vastane ravi (sh Ziagen) ei vähenda

HIV levikut sugulisel teel või vereülekande kaudu. Selle vältimiseks peab jätkuvalt tarvitama

ettevaatusabinõusid.

Müokardiinfarkt: Vaatlusuuringud on näidanud seost müokardiinfarkti ja abakaviiri kasutamise vahel.

Põhiliselt uuriti varem retroviirusevastast ravi saanud patsiente. Kliinilistest uuringutest saadud

andmete põhjal on müokardiinfarkti juhtude arv olnud piiratud ning need ei välistanud riski vähest

suurenemist. Üldiselt esineb vaatlusuuringutest ja randomiseeritud uuringutest saadud andmetes teatav

vastuolulisus, seega ei saa kinnitada ega ümber lükata põhjuslikku seost abakaviirravi ja

müokardiinfarkti riski vahel. Seniajani ei ole kindlaks tehtud bioloogilist mehhanismi, mis selgitaks

riski võimalikku suurenemist. Ziagen’i määramisel tuleb rakendada meetmeid, et püüda viia

miinimumini kõik modifitseeritavad riskitegurid (nt suitsetamine, hüpertensioon ja hüperlipideemia).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Arvestades in vitro uuringute tulemusi ja abakaviiri teadaolevaid põhilisi metaboolseid radu, on P450

poolt vahendatud koostoimete tekkevõimalus abakaviiri ja teiste ravimite vahel väike. P450 ei mõjuta

oluliselt abakaviiri metabolismi ja abakaviir ei inhibeeri tsütokroom CYP3A4 kaudu toimuvat

metabolismi. Samuti on in vitro näidatud, et abakaviir ei inhibeeri kliiniliselt olulistes

kontsentratsioonides CYP3A4, CYP2C9 ja CYP2D6 isoensüüme. Seetõttu on koostoimete

tekkevõimalus retroviiruste vastaste proteaasi inhibiitorite ja teiste peamiselt P450 kaudu

metaboliseeruvate ravimite vahel väike. Kliinilised uuringud on näidanud, et abakaviiri, zidovudiini ja

lamivudiini vahel kliiniliselt olulisi koostoimeid ei esine.

Tugevad ensüüme indutseerivad ravimid nagu rifampitsiin, fenobarbitaal ja fenütoiin võivad seoses

toimega üle UDP-glükuronüültransferaasi kergelt vähendada abakaviiri plasmakontsentratsiooni.

Etanool: Samaaegne etanooli kasutamine mõjutab abakaviiri metabolismi, mille tulemusena suureneb

abakaviiri AUC umbes 41% võrra. Neid muutusi ei hinnatud kliiniliselt oluliseks. Abakaviir ei avalda

mõju etanooli metabolismile.

Metadoon: Farmakokineetika uuringus, mille käigus manustati metadooni koos abakaviiriga annuses

600 mg kaks korda päevas, täheldati abakaviiri Cmax vähenemist 35% ja tmax pikenemist ühe tunni

võrra, kuid AUC jäi muutumatuks. Muutusi abakaviiri farmakokineetika osas ei hinnatud kliiniliselt

oluliseks. Samas uuringus suurenes abakaviiri toimel metadooni keskmine süsteemne kliirens 22%

võrra. Seetõttu ei saa välistada ravimit metaboliseerivate ensüümide indutseerimist. Metadooni ja

abakaviiriga ravitavaid patsiente tuleb jälgida võõrutusnähtude suhtes, mis viitavad liiga väikesele

annusele, kuna mõnikord võib vajalikuks osutuda metadooni annuse korduv tiitrimine.

Retinoidid: Retinoidid metaboliseeruvad alkoholi dehüdrogenaasi kaudu. Koostoimed abakaviiriga on

võimalikud, kuid neid ei ole uuritud.

4.6 Rasedus ja imetamine

Ziagen’it ei soovitata raseduse ajal kasutada. Inimestel ei ole abakaviiri raseduse ajal kasutamise

ohutus kindlaks tehtud. Loomadel läbivad abakaviir ja/või tema metaboliidid platsentaarbarjääri.

Toksiline toime arenevale embrüole või lootele on tõestust leidnud rottidel, kuid mitte küülikutel (vt

lõik 5.3). Loomkatsete põhjal ei õnnestunud kindlaks määrata abakaviiri teratogeenset potentsiaali.

Abakaviir ja tema metaboliidid erituvad lakteerivate rottide piima. Arvatakse, et need erituvad ka

inimese rinnapiima, kuigi see ei ole kinnitust leidnud. Puuduvad andmed abakaviiri ohutuse kohta alla

3 kuu vanustel imikutel. Seetõttu ei soovitata abakaviirravi saavatel naistel lapsi rinnaga toita. Lisaks

ei soovitata HIV-infektsiooniga naistel HIV ülekande vältimiseks mingil tingimusel lapsi rinnaga toita.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ülitundlikkus (vt ka lõik 4.4):

Kliinilises uuringus tekkis ülitundlikkusreaktsioon 3,4%-l abakaviiri saanud patsientidest, kellel

HLA-B*5701 ei esinenud. Kliinilistes uuringutes, kus abakaviiri manustati 600 mg üks kord päevas,

jäi ülitundlikkuse kirjeldatud esinemissagedus samasse vahemikku nagu 300 mg abakaviiri kaks korda

päevas manustamisel.

Mõned ülitundlikkusreaktsioonidest olid eluohtlikud ja lõppesid surmaga vaatamata

ettevaatusabinõude rakendamisele. Seda reaktsiooni iseloomustab sümptomite ilmnemine, mis

viitavad paljude organsüsteemide haaratusele.

Peaaegu kõigi ülitundlikkusreaktsioonide puhul esinevad osana sündroomist palavik ja/või lööve

(tavaliselt makulopapuloosne või urtikaarne), kuid on esinenud ka ilma lööbe või palavikuta

reaktsioone.

Järgnevalt on toodud ülitundlikkusreaktsiooni nähud ja sümptomid. Neid on täheldatud kliinilistes

uuringutes või müügiletuleku järgsel perioodil. Tumedas kirjas on kõrvaltoimed, mida kirjeldati

vähemalt 10% ülitundlikkusreaktsiooniga patsientidest.

Nahk Lööve (tavaliselt makulopapuloosne või urtikaarne)

Seedetrakt Iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu, suuõõne haavandid

Hingamisteed Hingeldus, köha, kurguvalu, täiskasvanute respiratoorse distressi

sündroom, hingamispuudulikkus

Muud Palavik, letargia, halb enesetunne, tursed, lümfisõlmede

suurenemine, vererõhu langus, konjunktiviit, anafülaksia

Närvisüsteem/psüühika Peavalu, paresteesia

Verepilt Lümfopeenia

Maks/pankreas Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, hepatiit,

maksapuudulikkus

Skeletilihassüsteem Lihasvalu, harva müolüüs, liigesvalu, kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse

suurenemine

Urotrakt Kreatiniinisisalduse suurenemine, neerupuudulikkus

Löövet (vastavalt 81% vs 67%) ja seedetrakti sümptomeid (vastavalt 70% vs 54%) kirjeldati

sagedamini lastel kui täiskasvanutel.

Mõnel ülitundlikkusreaktsiooniga patsiendil diagnoositi esialgu gastroenteriiti, hingamisteede haigust

(pneumoonia, bronhiit, farüngiit) või gripilaadset haigust. Ülitundlikkuse diagnoosi hilinemise

tagajärjeks on olnud Ziagen-ravi jätkamine või taasalustamine, mis on viinud raskemate

ülitundlikkusreaktsioonide tekke või surmani. Seetõttu tuleb nende haiguste sümptomitega patsientide

puhul kindlasti mõelda ülitundlikkusreaktsiooni diagnoosile.

Sümptomid ilmnesid tavaliselt esimese kuue nädala jooksul (keskmine aeg sümptomite avaldumiseni

11 päeva) pärast abakaviirravi alustamist, kuigi need reaktsioonid võivad tekkida mistahes ajal kogu

ravi vältel. Esimese kahe kuu jooksul on vajalik hoolikas arstlik järelevalve kontrolliga iga kahe

nädala järel.

On tõenäoline, et katkendlik ravi võib suurendada ülitundlikkuse kujunemise riski ja seeläbi kliiniliselt

oluliste ülitundlikkusreaktsioonide esinemist. Seega tuleb patsientidele rõhutada Ziagen’i regulaarse

tarvitamise tähtsust.

Ziagen-ravi taasalustamine pärast ülitundlikkusreaktsiooni esinemist viib sümptomite kiire taastekkeni

tundide jooksul. Korduva ülitundlikkusreaktsiooni sümptomid on tavaliselt raskemad kui esialgsed

ning nende näol võib tegemist olla eluohtliku vererõhu languse ja surmaga. Hoolimata HLA-B*5701

alleeli kandlusest peavad patsiendid, kellel tekib ülitundlikkusreaktsioon, Ziagen-ravi

katkestama ning ei tohi enam kunagi kasutada Ziagen’it ega ühtegi teist abakaviiri sisaldavat

preparaati (nt Kivexa’t, Trizivir’i).

Hilinenud diagnoosi vältimiseks ja eluohtliku ülitundlikkusreaktsiooni ohu vähendamiseks tuleb

Ziagen püsivalt ära jätta juhul, kui ei saa välja lülitada ülitundlikkust, isegi kui võimalikud on muud

diagnoosid (respiratoorsed haigused, gripilaadne haigus, gastroenteriit või reaktsioonid teistele

ravimitele).

Ziagen-ravi taasalustamisel on esinenud kiire algusega ülitundlikkusreaktsioone, sealhulgas

eluohtlikke isegi patsientidel, kel enne Ziagen-ravi katkestamist esines vaid üks ülitundlikkuse

põhisümptomitest (nahalööve, palavik, seedetrakti, hingamissüsteemi või üldised sümptomid

nagu letargia ja halb enesetunne). Ülitundlikkusreaktsiooni kõige sagedasem isoleeritud

sümptom oli nahalööve. Väga harvadel juhtudel on kirjeldatud ülitundlikkusreaktsioonide teket

pärast ravi taasalustamist patsientidel, kellel ravi katkestamisele üldse ei eelnenud

ülitundlikkusreaktsiooni sümptomeid. Kui Ziagen-ravi otsustatakse taasalustada, tohib seda teha

vaid tingimustes, kus arstiabi on kergesti kättesaadav.

Patsiente tuleb hoiatada abakaviiri suhtes ülitundlikkusreaktsiooni võimaliku tekke suhtes.

Paljude teiste kirjeldatud kõrvaltoimete puhul on ebaselge, kas need on seotud Ziagen’i, mitmesuguste

teiste HIV-infektsiooni raviks kasutatavate preparaatidega või tekkinud haigusprotsessi tulemusena.

Paljud järgnevalt loetletud kõrvaltoimed esinevad abakaviiri suhtes ülitundlikel patsientidel sageli

(iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, palavik, letargia, lööve) või väga harva (multiformne erüteem,

Stevens-Johnsoni sündroom või toksiline epidermolüüs). Seetõttu tuleb mõne nimetatud sümptomiga

patsiente hoolikalt uurida ülitundlikkusreaktsiooni esinemise suhtes. Kui Ziagen-ravi on katkestatud

mõne nimetatud sümptomi esinemise tõttu ja ravi abakaviiri sisaldava ravimiga otsustatakse

taasalustada, tuleb seda teha tingimustes, kus arstiabi on kergesti kättesaadav (vt lõik 4.4). Väga harva

on täheldatud multiformset erüteemi, Stevens-Johnsoni sündroomi või toksilist epidermolüüsi,

kusjuures ei olnud võimalik välistada ülitundlikkust abakaviirile. Taolistel juhtudel tuleb alatiseks

lõpetada ravi abakaviiri sisaldavate ravimpreparaatidega.

Paljud kõrvaltoimed ei ole olnud raviga piirduvad. Kõrvaltoimete esinemissagedus on esitatud

järgmiselt: väga sage (>1/10), sage (>1/100 kuni 1/1000 kuni <1/100), harv

(>1/10 000 kuni <1/1000) väga harv (<1/10 000).

Ainevahetus- ja toitumishäired

Sage: isutus

Närvisüsteemi häired

Sage: peavalu

Seedetrakti häired

Sage: iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus

Harv: pankreatiit

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage: lööve (ilma süsteemsete sümptomiteta)

Väga harv: multiformne erüteem, Stevens-Johnsoni sündroom ja toksiline epidermolüüs

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage: palavik, letargia, väsimus

Nukleosiidi analoogide kasutamisel on täheldatud laktatsidoosi juhte (mis on mõnikord lõppenud

surmaga), millega tavaliselt kaasnevad steatoos ja hepatomegaalia (vt lõik 4.4).

Kombineeritud retroviiruste vastast ravi on seostatud organismi rasvkoe ümberjaotumisega

(lipodüstroofia) HIV-infektsiooniga patsientidel, sh nahaaluse rasvkoe atrofeerumine näol ja

perifeerias, selle lisandumine kõhusiseselt ja siseelunditel, rindade hüpertroofia ja rasva kogunemine

seljale-kaelale.

Kombineeritud retroviiruste vastast ravi on seostatud ainevahetushäiretega nagu

hüpertriglütserideemia, hüperkolesteroleemia, insuliiniresistentsus, hüperglükeemia ja hüperlakteemia

(vt lõik 4.4).

Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud

retroviirusevastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või

residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele (vt lõik 4.4).

Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid,

kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud kombineeritud retroviirusevastast ravi.

Selle kõrvaltoime esinemise sagedus pole teada (vt lõik 4.4).

Kõrvalekalded laboratoorsetes analüüsides

Kontrollitud kliinilistes uuringutes esines Ziagen-raviga seotud laboratoorseid kõrvalekaldeid harv,

nende esinemissageduse osas puudus erinevus Ziagen-ravi saanud patsientide ja kontrollgrupi vahel.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes on Ziagen’it manustatud ühekordsetes annustes kuni 1200 mg ja ööpäevastes

annustes kuni 1800 mg. Ei ole kirjeldatud muid kõrvaltoimeid peale nende, mida on täheldatud

tavaannuste puhul. Suuremate annuste toime ei ole teada. Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida

mürgistusnähtude suhtes (vt lõik 4.8) ning vajadusel rakendada toetavat ravi. Ei ole teada, kas

abakaviir on peritoneaal- või hemodialüüsitav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid, ATC-kood: J05AF06

Toimemehhanism: Abakaviir on nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitor. See on tugev selektiivne

HIV-1 ja HIV-2 inhibiitor. Abakaviir metaboliseerub rakusiseselt aktiivseks metaboliidiks

karboviir-5’-trifosfaadiks (TP). In vitro uuringud on näidanud, et abakaviiri toimemehhanism seisneb

HIV pöördtranskriptaasi inhibeerimises, mille tulemuseks on ahela katkemine ja viiruse

replikatsioonitsükli katkestamine. In vitro on abakaviiril nevirapiini ja zidovudiiniga sünergistlik

toime. Kombinatsioonis didanosiini, lamivudiini ja stavudiiniga on tal aditiivne toime.

In vitro resistentsus: In vitro on välja selgitatud ka abakaviirile resistentsed HIV-1 tüved, nende puhul

on resistentsus seotud spetsiifiliste genotüübiliste muutustega pöördtranskriptaasi kodeerivas regioonis

(koodonid M184V, K65R, L74V ja Y115F). Viiruste resistentsus abakaviiri suhtes areneb in vitro

suhteliselt aeglaselt, “metsikut” tüüpi viiruse EC50 kliiniliselt oluliseks suurenemiseks on vajalikud

korduvad mutatsioonid.

In vivo resistentsus (varem ravi mittesaanud patsiendid): Isolaatides, mis saadi enamikelt patsientidelt,

kellel puudus viroloogiline ravivastus abakaviiri sisaldava raviskeemi kasutamisel kesksetes

kliinilistes uuringutes, täheldati NRTIga seotud muutuste puudumist algväärtusest (45%) või ainult

M184V või M184I selektsiooni (45%). M184V või M184I selektsiooni üldine esinemissagedus oli

suur (54%), harvem esines L74V (5%), K65R (1%) ja Y115F (1%) selektsiooni. On leitud, et

zidovudiini lisamisel raviskeemi väheneb L74V and K65R selektsiooni sagedus abakaviiri

juuresolekul (koos zidovudiiniga: 0/40, ilma zidovudiinita: 15/192, 8%).

Ravi Abakaviir + Combivir1 Abakaviir + lamivudiin + NNRTI Abakaviir + lamivudiin + PI (või PI/ritonaviir) Kokku Uuritavate arv 282 1094 909 2285

Ravi viroloogiliste ebaõnnestumist e arv 43 90 158 306

Raviaegsete genotüüpide arv 40 (100%) 51 (100%)2 141 (100%) 232 (100%)

K65R 0 1 (2%) 2 (1%) 3 (1%)

L74V 0 9 (18%) 3 (2%) 12 (5%)

Y115F 0 2 (4%) 0 2 (1%)

M184V/I 34 (85%) 22 (43%) 70 (50%) 126 (54%)

TAMid3 3 (8%) 2 (4%) 4 (3%) 9 (4%)

1. Combivir on lamivudiini ja zidovudiini fikseeritud annuste kombinatsioon

2. Hõlmab kolme mitteviroloogilist ebaõnnestumist ja nelja kinnitamata viroloogilist ebaõnnestumist.

3. ≥1 tümidiini analoogmutatsiooniga (TAM) uuritavate arv.

TAMid võivad selekteeruda juhul, kui tümidiini analooge kasutatakse koos abakaviiriga. Kuue

kliinilise uuringu metaanalüüsi põhjal ei selekteerunud TAMe abakaviiri ilma zidovudiinita

sisaldavate raviskeemide puhul (0/127), kuid need selekteerusid abakaviiri ja tümidiini analoogi

zidovudiini sisaldavate raviskeemide puhul (22/86, 26%).

In vivo resistentsus (ravikogemusega patsiendid): Abakaviiri suhtes tundlikkuse kliiniliselt olulist

vähenemist on demonstreeritud kliinilistes isolaatides, mis on saadud kontrollimatu viiruse

replikatsiooniga patsientidelt, keda on eelnevalt ravitud teiste nukleosiidi inhibiitoritega ja kes on

nende suhtes resistentsed. Viie kliinilise uuringu (kus abakaviir lisati ravitoime tugevdamiseks)

metaanalüüsi põhjal esines 166 patsiendist 123-l (74%) M184V/I, 50-l (30%) T215Y/F, 45-l (27%)

M41L, 30-l (18%) K70R ja 25 (15%) D67N. K65R ei esinenud ning L74V ja Y115F esines harva

(≤3%). Genotüübi prognostilise väärtuse logistilise regressiooni mudel (kohandatud ravieelse plasma

HIV-1 RNA [vRNA], CD4+ rakkude arvu, eelnevate retroviirusevastaste ravikuuride arvu ja kestuse

järgi) näitas 3 või enama NRTI resistentsusega seotud mutatsiooni olemasolu, mida seostati

vähenenud ravivastusega 4. nädalal (p=0,015) või 4 või enamat mutatsiooni 24. nädalal (p≤0,012).

Suurt resistentsust abakaviiri suhtes põhjustavad lisaks 69 insertsiooni kompleks või Q151M

mutatsioon, mis tavaliselt esineb kombinatsioonis mutatsioonidega A62V, V75I, F77L ja F116Y.

Ravieelne pöördtranskriptaasi mutatsioon

Nädal 4 (n = 166) n Keskmine muutus vRNA (log10 c/ml) Protsent, kellel on <400 koopiat/ml vRNA

Puudub 15 -0,96 40%

Ainult M184V 75 -0,74 64%

Ükskõik milline üks NRTI mutatsioon 82 -0,72 65%

Ükskõik millised kaks NRTIga seotud mutatsiooni 22 -0,82 32%

Ükskõik millised kolm NRTIga seotud mutatsiooni 19 -0,30 5%

Neli või enam NRTIga seotud mutatsiooni

28 -0,07 11%

Fenotüübiline resistentsus ja ristresistentsus: Fenotüübiline resistentsus abakaviiri suhtes vajab

M184V mutatsiooni koos vähemalt ühe teise abakaviirile selekteerunud mutatsiooniga või M184V

koos mitme TAMiga. Fenotüübiline ristresistentsus teiste NRTIde suhtes on ainult M184V või M184I

mutatsiooni puhul piiratud. Säilib zidovudiini, didanosiini, stavudiini ja tenofoviiri retroviirusevastane

aktiivsus selliste HIV-1 variantide vastu. M184V olemasolu koos K65R mutatsiooniga põhjustab

ristresistentsust abakaviiri, tenofoviiri, didanosiini ja lamivudiini vahel ning M184V koos L74V

mutatsiooniga põhjustab ristresistentsust abakaviiri, didanosiini ja lamivudiini vahel. M184V

olemasolu koos Y115F mutatsiooniga põhjustab ristresistentsust abakaviiri ja lamivudiini vahel.

Abakaviiri kasutamisel võib juhinduda praegu soovitatavatest resistentsuse algoritmidest.

Ristuv resistentsus abakaviiri ja teistesse ravimrühmadesse kuuluvate retroviirusevastaste ravimite

(proteaasi inhibiitorite või mittenukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorite) vahel on ebatõenäoline.

Kliiniline kogemus

Ziagen’i efektiivsust on peamiselt demonstreeritud uuringutes, kus osalesid varem ravi mittesaanud

täiskasvanud patsiendid, kes said 300 mg abakaviiri kaks korda päevas kombinatsioonis zidovudiini ja

lamivudiiniga.

Kaks korda päevas (300 mg) manustamine:

• Varem ravi mittesaanud täiskasvanud

Abakaviiri, lamivudiini ja zidovudiini kombinatsiooniga ravitud täiskasvanute seas oli sedastamatu

viiruse hulgaga (<400 koopia/ml) patsiente ligikaudu 70% (ITT analüüs 48 nädala möödudes) koos

CD4 rakkude arvu vastava suurenemisega.

Ühes täiskasvanutel teostatud randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga kliinilises

uuringus võrreldi omavahel abakaviiri, lamivudiini ja zidovudiini kombinatsiooni ning indinaviiri,

lamivudiini ja zidovudiini kombinatsiooni. Kuna palju patsiente katkestas ravi enneaegselt (48.

nädalaks katkestas randomiseeritud ravi 42% patsientidest), ei ole võimalik teha lõppjäreldusi

raviskeemide võrdlemisel. Kuigi abakaviiri ja indinaviiri sisaldavad kombinatsioonid olid sarnase

viirusevastase toimega patsientide arvu osas, kellel saavutati mittesedastatav viiruse hulk (≤400

koopia/ml; abakaviiri ja indinaviiri kombinatsioonide puhul olid tulemused ITT (vastavalt määratud

ravile) analüüsil vastavalt 47% ja 49% ning AT (vastavalt saadud ravile) analüüsil 86% ja 94%),

osutus indinaviiri sisaldav kombinatsioon paremaks eelkõige suure viiruse hulgaga patsientide

alagrupis (>100 000 koopia/ml uuringu alustamisel; ITT 46% ja 55% ning AT 84% ja 93% vastavalt

abakaviiri ja indinaviiri puhul).

Mitmekeskuselises topeltpimedas kontrollitud uuringus (CNA30024) randomiseeriti 654 varem

retroviirusevastast ravi mittesaanud HIV-infektsiooniga patsienti saama kas 300 mg abakaviiri kaks

korda päevas või 300 mg zidovudiini kaks korda päevas kombinatsioonis 150 mg lamivudiiniga kaks

korda päevas ja 600 mg efavirensiga üks kord päevas. Topeltpimeravi kestus oli vähemalt 48 nädalat.

ITT (vastavalt määratud ravile) analüüsil saavutas 48. nädalaks viroloogilise ravivastuse (plasma

HIV-1 RNA ≤50 koopia/ml) 70% abakaviiri grupi patsientidest ja 69% zidovudiini grupi patsientidest

(ravierinevuse punkthinnang: 0,8; 95% usaldusintervall -6,3, 7,9). AT (vastavalt saadud ravile)

analüüsil oli erinevus ravigruppide vahel märgatavam (88% patsientidest abakaviiri grupis ja 95%

zidovudiini grupis; ravierinevuse punkthinnang: -6,8; 95% usaldusintervall -11,8, -1,7). Samas ühtisid

mõlema analüüsi tulemused järelduse osas, et kummaski ravigrupis ei olnud efektiivsus väiksem.

ACTG5095 oli randomiseeritud (1 : 1 :1) topeltpime platseebokontrolliga uuring 1147-l HIV-1

infektsiooniga varasemalt retroviirustevastast ravi mittesaanud täiskasvanud patsientidel, milles

võrreldi kolme raviskeemi: zidovudiin (ZDV), lamivudiin (3TC), abakaviir (ABC), efavirens (EFV)

vs. ZDV/3TC/EFV vs. ZDV/3TC/ABC. Pärast keskmiselt 32-nädalast jälgimisperioodi oli kolmikravi

kolme nukleosiidiga (ZDV/3TC/ABC) sõltumatult lähtetaseme viiruste hulgast (õi> 100 000

koopiat/ml) viroloogiliselt halvemate tulemustega kui kaks ülejäänud raviskeemi. Ravi viroloogilist

ebaõnnestumist (uuringus defineeritud kui HIV RNA > 200 koopiat/ml) täheldati 26%-l patsientidest

ZDV/3TC/ABC grupis, 16%-l patsientidest ZDV/3TC/EFV grupis ja 13%-l patsientidest nelja ravimi

grupis. 48. nädalal oli patsientide osakaal, kellel HIV RNA oli < 50 koopiat/ml, ZDV/3TC/ABC,

ZDV/3TC/EFV ja ZDV/3TC/ABC/EFV gruppides vastavalt 63%, 80% ja 86%. Uuringu ohutuse

jälgimise komitee peatas 48. nädalal uuringu jätkamise ZDV/3TC/ABC grupis ravi viroloogilise

ebaõnnestumise suurema esinemissageduse tõttu. Kahes ülejäänud grupis jätkati pimeuuringut. Pärast

keskmiselt 144-nädalast jälgimisperioodi täheldati ravi viroloogilist ebaõnnestumist 25%-l

patsientidest ZDV/3TC/ABC/EFV grupis ja 26%-l patsientidest ZDV/3TC/EFV grupis. Raviperioodi

osas, mis kulus esimese viroloogilise ebaõnnestumiseni, ei täheldatud kahe uuringugrupi vahel

statistiliselt olulist erinevust (p = 0,73; log-rank-test). Antud uuringus ei suurendanud ABC lisamine

ZDV/3TC/EFV-le olulisel määral ravi tõhusust.

ZDV/3TC/ABC ZDV/3TC/EFV ZDV/3TC/ABC/EFV

Ravi viroloogiline

ebaõnnestumine (HIV

RNA > 200

koopiat/ml)

32 nädalat 26% 16% 13%

144 nädalat - 26% 25%

Ravi viroloogiline 63% 80% 86%

õnnestumine (48.

nädalal HIV RNA < 50

koopiat/ml)

• Varem ravi mittesaanud lapsed

Uuringus, mis võrdles nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorite avatud kombinatsioone (avatud või

pime-uuringus nelfinaviiriga) lastel, oli suuremal osal abakaviiri ja lamivudiini (71%) või abakaviiri ja

zidovudiiniga (60%) ravitutest 48. nädalaks HIV-1 RNA tase ≤400 koopia/ml, võrreldes patsientidega,

keda raviti lamivudiini ja zidovudiiniga (47%) [p=0,09, ITT analüüs]. Sarnaselt oli suuremal osal

abakaviiri sisaldavaid kombinatsioone kasutanud lastest 48. nädalaks HIV-1 RNA tase ≤50 koopia/ml

(vastavalt 53%, 42% ja 28%, p=0,07).

• Varem ravi saanud patsiendid

Varem mõõdukat retroviiruste vastast ravi saanud täiskasvanutel viis abakaviiri lisamine

kombineeritud retroviiruste vastasele ravile viiruse hulga mõõdukalt suurema vähenemiseni (keskmine

muutus 0,44 log10 koopiat/ml 16. nädalal).

Varem intensiivset nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitoritega ravi saanud patsientidel on abakaviiri

efektiivsus väga väike. Ravimi kasutamisel osana uuest kombineeritud raviskeemist sõltub

efektiivsuse tase eelnenud ravi olemusest ja kestusest, mille käigus võib olla välja kujunenud HIV-1

variantide ristuv resistentsus abakaviiri suhtes.

Üks kord päevas (600 mg) manustamine:

• Varem ravi mittesaanud täiskasvanud

Abakaviiri üks kord päevas manustatavat raviskeemi toetab 48-nädalane mitmekeskuseline topeltpime

kontrollitud uuring (CNA30021), kus osales 770 varem ravi mittesaanud HIV-infektsiooniga

täiskasvanut. Tegemist oli peamiselt asümptomaatiliste HIV-infektsiooniga patsientidega (CDC

staadium A). Nad randomiseeriti saama kas abakaviiri annuses 600 mg üks kord päevas või 300 mg

kaks korda päevas kombinatsioonis efavirensi ja lamivudiiniga, mida manustati üks kord päevas.

Mõlema raviskeemi puhul täheldati sarnast kliinilist efektiivsust (ravierinevuse punkthinnang -1,7;

95% usaldusintervall -8,4, 4,9). Nende tulemuste põhjal võib 95% usaldusväärsusega järeldada, et

tõeline erinevus ei ole üle 8,4% kaks korda päevas manustatava raviskeemi kasuks. See potentsiaalne

erinevus on piisavalt väike järeldamaks, et abakaviiri üks kord päevas manustamine ei ole vähem

efektiivne abakaviiri kaks korda päevas manustamisest.

Viroloogilise ravivastuse puudumise (viiruse hulk >50 koopia/ml) madal üldine esinemissagedus oli

sarnane nii üks kui kaks korda päevas manustatava ravi grupis (vastavalt 10% ja 8%). Väikeses

genotüübilise analüüsi valimis esines nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitoritega seotud

mutatsioone sagedamini üks kord päevas kui kaks korda päevas manustatava abakaviiri raviskeemi

puhul. Sellest uuringust saadud väheste andmete tõttu ei saa teha kindlaid järeldusi. Pikaajalised

andmed abakaviiri kasutamise kohta üks kord päevas manustatava raviskeemina (üle 48 nädala) on

praegu piiratud.

• Varem ravi saanud patsiendid

Uuringus CAL30001 randomiseeriti 182 varem ravi saanud patsienti, kellel puudus viroloogiline

ravivastus, ja nad said raviks kas abakaviiri/lamivudiini fikseeritud annuste kombinatsiooni üks kord

päevas või abakaviiri 300 mg kaks korda päevas pluss lamivudiini 300 mg üks kord päevas

kombinatsioonis tenofoviiri ja proteaasi inhibiitori või mittenukleosiid-pöördtranskriptaasi

inhibiitoriga 48 nädala jooksul. Tulemused näitavad, et fikseeritud annuste kombinatsiooni grupp ei

jäänud alla kaks korda päevas manustatava abakaviiri grupile, mida näitas HIV-1 RNA taseme sarnane

langus, mõõdetuna keskmine kõveraalune pindala miinus algväärtus järgi (AAUCMB, vastavalt -1,65

log10 koopiat/ml versus -1,83 log10 koopiat/ml, 95% usaldusintervall -0,13, 0,38). Patsientide arv,

kellel HIV-1 RNA tase oli <50 koopia/ml (50% versus 47%) ja <400 koopia/ml (54% versus 57%), oli

samuti mõlemas grupis sarnane (ITT populatsioon). Ent kuna selles uuringus osalesid ainult mõõdukat

ravi saanud patsiendid ning puudus gruppidevaheline tasakaal esialgse viiruse hulga osas, tuleb neid

tulemusi tõlgendada ettevaatusega.

Uuringus ESS30008 randomiseeriti 260 viroloogilise supressiooniga patsienti, kes said esmavaliku

raviks 300 mg abakaviiri pluss 150 mg lamivudiini kaks korda päevas ja proteaasi inhibiitorit või

mittenukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorit, jätkama seda raviskeemi või üle minema

abakaviiri/lamivudiini fikseeritud annuste kombinatsiooni pluss proteaasi inhibiitori või

mittenukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitori kasutamisele 48 nädala jooksul. Tulemuste kohaselt

saavutati fikseeritud annuste kombinatsiooni grupis sarnane (mitte halvem) viroloogiline ravivastus

kui abakaviiri pluss lamivudiini grupis: see baseerus patsientide arvul, kellel HIV-1 RNA tase oli

<50 koopia/ml (vastavalt 90% ja 85%, 95% usaldusintervall -2,7, 13,5).

Lisainformatsioon:

Ziagen’i ohutust ja efektiivsust mitmetes erinevaid ravimeid sisaldavates kombineeritud raviskeemides

ei ole täielikult hinnatud (eriti kombinatsioone mittenukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitoritega).

Abakaviir tungib tserebrospinaalvedelikku (vt lõik 5.2) ning vähendab HIV-1 RNA taset

tserebrospinaalvedelikus. Samas ei täheldatud toimet neuropsühholoogilisele talitlusele, kui seda

manustati AIDSiga seotud dementsusega patsientidele.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine. Pärast suukaudset manustamist imendub abakaviir kiiresti ja hästi. Suukaudse abakaviiri

absoluutne biosaadavus täiskasvanutel on umbes 83%. Pärast suukaudset manustamist on abakaviiri

maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise keskmine aeg (tmax) umbes 1,5 tundi tablettide puhul

ja umbes 1 tund lahuse puhul.

Terapeutilise annuse 300 mg kaks korda päevas puhul on abakaviiri keskmised (CV)

püsikontsentratsiooni faasi Cmax ja Cmin vastavalt ligikaudu 3,00 μg/ml (30%) ja 0,01 μg/ml (99%).

Keskmine (CV) AUC 12-tunnise manustamisintervalli jooksul oli 6,02 μg.h/ml (29%), mis on

ekvivalentne ööpäevase AUC väärtusega ligikaudu 12,0 μg.h/ml. Suukaudse lahuse puhul on Cmax

väärtus veidi kõrgem kui tableti puhul. Pärast abakaviiri 600 mg tableti manustamist oli abakaviiri

keskmine (CV) Cmax ligikaudu 4,26 μg/ml (28%) ja keskmine (CV) AUC∞ 11,95 μg.h/ml (21%).

Toit aeglustas imendumist ja vähendas Cmax väärtust, kuid ei mõjutanud üldist plasmakontsentratsiooni

(AUC). Seetõttu võib Ziagen’it manustada koos toiduga või ilma.

Purustatud tablettide manustamine koos väikese koguse pooltahke toidu või vedelikuga ei tohiks

mõjutada farmatseutilist kvaliteeti ega muuta seeläbi kliinilist toimet. See järeldus põhineb

farmakokineetilistel omadustel ja füüsikalis-keemilistel omadustel vees eeldusel, et patsient purustab

ja segab 100% tabletist ning neelab selle otsekohe.

Jaotumine: Pärast veenisisest manustamist oli jaotusruumala umbes 0,8 l/kg, mis näitab, et abakaviir

tungib vabalt kudedesse.

Uuringud HIV-infektsiooniga patsientidel on näidanud abakaviiri head penetratsiooni

tserebrospinaalvedelikku; TSV/plasma AUC suhe jääb vahemikku 30...44%. Kui abakaviiri

manustatakse annuses 600 mg 2 korda päevas, on maksimaalse kontsentratsiooni väärtused 9 korda

suuremad kui abakaviiri IC50 (0,08 μg/ml või 0,26 μM).

In vitro plasmavalkudega seonduvuse uuringud näitavad, et terapeutiliste kontsentratsioonide puhul

seondub abakaviir inimese plasmavalkudega vaid vähesel või mõõdukal määral (ca 49%). See näitab

vähest tõenäosust teiste ravimitega koostoimete tekkeks väljatõrjumise teel seosest plasmavalkudega.

Metabolism: Abakaviir metaboliseerub peamiselt maksas, umbes 2% manustatud annusest eritub

muutumatul kujul neerude kaudu. Inimesel toimub metabolism põhiliselt alkoholdehüdrogenaasi ja

glükuronisatsiooni kaudu 5’-karboksüülhappeks ja 5’-glükuroniidiks, mis moodustavad umbes 66%

manustatud annusest. Metaboliidid erituvad uriiniga.

Eliminatsioon: Abakaviiri keskmine poolväärtusaeg on umbes 1,5 tundi. Pärast 300 mg abakaviiri

kaks korda päevas korduvat suukaudset manustamist ei teki abakaviiri olulist kuhjumist. Abakaviiri

eliminatsioon toimub metabolismi teel maksas, millele järgneb metaboliitide eritumine peamiselt

uriiniga. Uriiniga eritub metaboliitidena või muutumatul kujul umbes 83% abakaviiri manustatud

annusest. Ülejäänud osa eritub roojaga.

Rakusisene farmakokineetika

Uuringus, kus 20 HIV-infektsiooniga patsienti said 300 mg abakaviiri kaks korda päevas (enne

24-tunnist proovivõtmise perioodi manustati ainult üks 300 mg annus), oli geomeetriline keskmine

terminaalne karboviir-TP intratsellulaarne poolväärtusaeg püsikontsentratsiooni faasis 20,6 tundi,

võrreldes geomeetrilise keskmise abakaviiri plasma poolväärtusajaga 2,6 tundi. 27 HIV-infektsiooniga

patsiendi osalusega ristuva ülesehitusega uuringus oli karboviir-TP intratsellulaarne ekspositsioon

suurem 600 mg abakaviiri üks kord päevas (AUC24,ss + 32 %, Cmax24,ss + 99 % ja Cmin + 18 %) kui

300 mg kaks korda päevas manustamisel. Üldiselt need andmed toetavad 600 mg abakaviiri üks kord

päevas kasutamist HIV-infektsiooniga patsientide raviks. Lisaks on abakaviiri üks kord päevas

manustatava raviskeemi efektiivsust ja ohutust demonstreeritud keskses kliinilises uuringus

(CNA30021 – vt lõik 5.1 Kliiniline kogemus).

Patsientide erigrupid:

Maksakahjustus: Abakaviir metaboliseerub peamiselt maksas. Abakaviiri farmakokineetikat on

uuritud kerge maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh skoor 5...6), kellele manustati ühekordne

600 mg annus. Tulemused näitasid, et abakaviiri AUC suurenes keskmiselt 1,89 korda [1,32; 2,70] ja

eliminatsiooni poolväärtusaeg 1,58 korda [1,22; 2,04]. Abakaviiri plasmakontsentratsiooni olulise

varieeruvuse tõttu kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole võimalik anda annuse vähendamise

soovitust.

Neerukahjustus: Abakaviir metaboliseerub peamiselt maksas, umbes 2% abakaviirist eritub

muutumatul kujul neerude kaudu. Abakaviiri farmakokineetika lõpp-staadiumis neeruhaigusega

patsientidel on sarnane normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Seetõttu ei ole neerukahjustuse

korral vaja annust vähendada. Vähese kogemuse tõttu tuleb vältida Ziagen’i kasutamist

lõpp-staadiumis neeruhaiguse korral.

Lapsed: Lastel teostatud kliiniliste uuringute andmeil imendub abakaviir kiiresti ja hästi pärast

suukaudse lahuse manustamist lastele. Lastel ja täiskasvanutel on üldised farmakokineetilised

parameetrid võrreldavad, suurem on varieeruvus plasmakontsentratsiooni osas. Soovitatav annus

lastele vanuses 3 kuud kuni 12 aastat on 8 mg/kg kaks korda päevas. Selle tulemusena saavutatav

keskmine plasmakontsentratsioon lastel on veidi kõrgem, tagades enamikel lastel terapeutiliste

kontsentratsioonide saavutamise, mis on samaväärsed pärast 300 mg 2 korda päevas manustamist

täiskasvanutel saavutatavate kontsentratsioonidega.

Ebapiisavate ohutusandmete tõttu ei soovitata Ziagen’it kasutada alla 3-kuustel imikutel.

Olemasolevad piiratud andmed näitavad, et 2 mg/kg annuse manustamine alla 30 päeva vanustele

vastsündinutele viib sarnaste või suuremate AUC väärtuste saavutamiseni kui 8 mg/kg annuse

manustamine suurematele lastele.

Eakad patsiendid: Üle 65-aastastel patsientidel ei ole abakaviiri farmakokineetikat uuritud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Bakteriaalsetes testides ei olnud abakaviir mutageenne, kuid aktiivsust täheldati in vitro inimese

lümfotsüütide kromosoomiaberratsioonide testis, hiire lümfoomirakkude testis ja in vivo

mikronukleuste testis. See on kooskõlas ka teiste nukleosiidi analoogide kohta teadaolevate

andmetega. Need tulemused näitavad, et abakaviiril on suurte kontsentratsioonide puhul nii in vitro

kui in vivo nõrk kromosoome kahjustav potentsiaal.

Kartsinogeensusuuringutes, kus abakaviiri manustati suu kaudu hiirtele ja rottidele, täheldati nii

pahaloomuliste kui mitte-pahaloomuliste kasvajate esinemissageduse suurenemist. Pahaloomulisi

kasvajaid leiti mõlema liigi isaste loomade eesnahanäärmetest ja emaste loomade kliitorinäärmetest,

samuti isaste rottide kilpnäärmest ja emaste rottide maksast, kusepõiest, lümfisõlmedest ja

nahaaluskoest lähtununa.

Enamik neist kasvajatest tekkis abakaviiri suurima annuse kasutamisel, mis hiirtel oli

330 mg/kg/päevas ja rottidel 600 mg/kg/päevas. Erandiks oli eesnahanäärmetest lährunud kasvaja, mis

tekkis hiirtel annuse 110 mg/kg/päevas kasutamisel. Süsteemsed plasmakontsentratsioonid hiirtel ja

rottidel, mis ei avaldanud ebasoodsat mõju, on 3...7 korda suuremad ravi ajal inimesel saavutatavast

süsteemsest plasmakontsentratsioonist. Kuigi kartsinogeenne potentsiaal inimestel ei ole teada,

lubavad need andmed arvata, et ravist saadav võimalik kasu ületab kartsinogeense riski.

Prekliinilistes toksilisuse uuringutes suurenes abakaviirravi toimel rottide ja ahvide maksa kaal. Selle

leiu kliiniline tähtsus ei ole teada. Puuduvad kliiniliste uuringute andmed abakaviiri hepatotoksilise

toime kohta. Lisaks ei ole inimesel täheldatud abakaviiri metabolismi autoinduktsiooni ega teiste

maksas metaboliseeruvate ravimite metabolismi indutseerimist.

Pärast abakaviiri manustamist kahe aasta jooksul täheldati hiirte ja rottide südames kerget müokardi

degeneratsiooni. Süsteemsed plasmakontsentratsioonid olid 7...24 korda suuremad inimesel

saavutatavast süsteemsest kontsentratsioonist. Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole kindlaks tehtud.

Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes on toksilist toimet embrüole ja lootele täheldatud rottidel, kuid

mitte küülikutel. Need leiud hõlmasid loote kehakaalu vähenemist, loote turseid ning

skeletiväärarengute esinemissageduse suurenemist, varajast emakasisest surma ja surnultsünde. Nende

leidude põhjal ei ole võimalik teha järeldusi abakaviiri teratogeense toime kohta.

Rottidega teostatud fertiilsusuuring on näidanud, et abakaviiril puudub mõju isaste ja emaste loomade

viljakusele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Mikrokristalne tselluloos

Naatriumtärklisglükollaat

Magneesiumstearaat

Kolloidne veevaba ränidioksiid.

Tableti kate

Triatsetiin

Metüülhüdroksüpropüültselluloos

Titaandioksiid

Polüsorbaat 80

Kollane raudoksiid

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Polüvinüükloriidist/fooliumist blisterpakendites. Pakendis on 60 tabletti.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/99/112/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 8. juuli 1999

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 8. juuli 2004

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMA) kodulehel