Ziveteno - Ziveteno ravimi omaduse kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVOTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ziveteno 150 mg ohukese polumeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Uks ohukese polumeerikattega tablett sisaldab 150 mg ibandroonhapet
(ibandroonnaatriummonohudraadina). 
INN. Acidum ibandronicum

Abiained:
Uks ohukese polumeerikattega tablett sisaldab tableti polumeerikatte koostises vaikeses koguses
laktoosmonohudraati. 
Abiainete taielik loetelu vt loik 6.1.

3. RAVIMVORM

Ohukese polumeerikattega tablett. 
Valget varvi, umarad, kaksikkumerad tabletid. 

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Naidustused
Osteoporoosi ravi menopausijargses eas naistel, kellel on suurenenud risk luumurdude tekkeks (vt loik
5.1).
On naidatud, et lulisambamurdude esinemissagedus vaheneb, kuid reieluukaelamurdude
esinemissagedus ei vahene.


4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Soovitatud annus on uks 150 mg ohukese polumeerikattega tablett uks kord kuus. Tabletti tuleb soovitavalt votta iga kuu samal paeval.
Ziveteno’t voetakse hommikul tuhja kohuga (vahemalt 6 tundi soomata) ning 1 tund enne esimest soogi- voi joogikorda (v.a vesi, vt loik 4.5) voi enne teiste suukaudsete ravimite voi toidulisandite (sh kaltsiumi) votmist. 
Kui annuse votmine ununeb, tuleb patsiente juhendada, et nad votaksid uhe Ziveteno 150 mg tableti jargmisel hommikul, valja arvatud juhul, kui jargmise ettenahtud annuse votmise aeg on jargneva 7 paeva jooksul. Seejarel peavad patsiendid jatkama annuse manustamist uks kord kuus esialgselt maaratud kuupaeval.  Kui jargmise ettenahtud annuse votmise aeg on 7 paeva jooksul, peavad patsiendid ootama selle ajani ning seejarel jatkama uhe tableti votmist kord kuus esialgse skeemi jargi.  Samal nadalal ei tohi votta kahte tabletti.  Kui toidust saadava kaltsiumi ja/voi D-vitamiini kogus jaab alla normi, siis peab patsient votma lisapreparaate (vt loik 4.4 ja loik 4.5).
Patsientide eriruhmad
Neerukahjustusega patsiendid

Kerge kuni keskmise neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30 ml/min voi ule selle) patsientide puhul
ei ole annuse kohandamine vajalik.
Vahese kliinilise kogemuse tottu ei soovitata Ziveteno’t kasutada patsientidel, kelle kreatiniini kliirens
on alla 30 ml/min (vt loik 4.4 ja 5.2). 

Maksakahjustusega patsiendid
Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt loik 5.2). 
Eakad patsiendid
Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt loik 5.2). 
Lapsed
Lastel ei ole Ziveteno kasutamine asjakohane ning seda pole uuritud. 
Manustamisviis Suukaudne.
-Tabletid tuleb neelata tervelt koos klaasitaie veega (180...240 ml) istuvas asendis voi sirgelt seistes. Parast Ziveteno votmist ei tohi patsient 1 tunni jooksul pikali heita.  -Ziveteno’t tohib votta ainult tavalise joogiveega. Palun pange tahele, et osad mineraalveed voivad olla suurema kaltsiumisisaldusega ja neid ei tohi seetottu kasutada.  -Patsient ei tohi tabletti narida ega imeda, kuna see voib pohjustada haavandite teket suu ja neelu piirkonnas.

4.3 Vastunaidustused
-Soogitoru seisundid, mis aeglustavad soogitoru tuhjenemist, nagu striktuur voi akalaasia. 
-Voimetus pusti seista voi sirgelt istuda vahemalt 60 minutit. 
-Hupokaltseemia. 
-Ulitundlikkus toimeaine voi ravimi ukskoik millise abiaine suhtes.

Vt ka loik 4.4.


4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinoud kasutamisel 
Seedetrakti haired
Suukaudselt manustatavad bisfosfonaadid voivad pohjustada seedetrakti ulemise osa limaskesta paikset arritust. Voimaliku arritava toime ja olemasoleva seedetrakti haiguse voimaliku suvenemise tottu peab olema ettevaatlik Ziveteno manustamisel seedetrakti ulemise osa agedate haigustega patsientidele (nt teadaolev Barretti soogitoru, dusfaagia, muud soogitoru haigused, gastriit, duodeniit voi haavandid). Suukaudsete bisfosfonaatidega ravi saavatel patsientidel on korvaltoimetena kirjeldatud osofagiiti, soogitoru haavandeid ja erosioone, mis moningatel juhtudel on olnud raskekujulised ja vajanud hospitaliseerimist, harva koos verejooksuga voi selle tagajarjel tekkinud soogitoru striktuuri voi perforatsiooniga. Raskekujuliste soogitoru korvaltoimete risk tundub olevat suurem patsientidel, kes ei jargi annustamisjuhiseid ja/voi jatkavad suukaudsete bisfosfonaatide votmist parast soogitoru arritusele viitavate sumptomite tekkimist. Patsiendid peavad poorama erilist tahelepanu annustamisjuhistele ning olema voimelised neid jargima (vt loik 4.2). 
Arstid peavad olema tahelepanelikud selliste kaebuste ja sumptomite suhtes, mis viitavad voimalikule soogitorukahjustusele ning patsiente tuleb juhendada, et nad lopetaksid Ziveteno votmise ja poorduksid arsti poole, kui neil tekib dusfaagia, odunofaagia, rinnakutagune valu, korvetised voi nende suvenemine.  Kuigi kontrollitud kliinilistes uuringutes riski suurenemist ei taheldatud, on turustamisjargselt suukaudsete bisfosfonaatide kasutamisel kirjeldatud mao- ja kaksteistsormiksoole haavandeid, millest moned on olnud raskekujulised ja komplikatsioonidega. 
Kuna nii mittesteroidseid poletikuvastaseid ravimeid kui ka bisfosfonaate seostatakse seedetrakti arrituse tekkega, tuleb nende samaaegsesse manustamisse suhtuda ettevaatusega.

Hupokaltseemia
Enne Ziveteno’ga ravi alustamist tuleb korrigeerida olemasolev hupokaltseemia. Efektiivselt tuleb ravida ka teisi luu- ja mineraalide ainevahetuse haireid. Koikide patsientide puhul on tahtis adekvaatne kaltsiumi ja D-vitamiini saamine. 

Neerukahjustus
Vahese kliinilise kogemuse tottu ei soovitata ibandroonhapet kasutada patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on alla 30 ml/min (vt loik 5.2). 

Loualuu osteonekroos
Eelkoige intravenoosselt manustatavaid bisfosfonaate sisaldavaid raviskeeme saavatel vahihaigetel on kirjeldatud loualuu osteonekroosi, mis on uldjuhul seotud hambaekstraktsiooni ja/voi paikse infektsiooniga (sh osteomueliit). Paljud neist patsientidest said ka kemoteraapiat ja kortikosteroide. Loualuu osteonekroosi on kirjeldatud ka suukaudseid bisfosfonaate saavatel osteoporoosiga patsientidel.
Kaasnevate riskifaktoritega (nt vahk, kemoteraapia, kiiritusravi, kortikosteroidide kasutamine, halb suuoone hugieen) patsientidel tuleks enne bisfosfonaatidega ravi alustamist teostada hammaste kontroll koos asjakohase preventiivse raviga.
Ravi ajal peavad need patsiendid voimalusel hoiduma invasiivsetest hambaraviprotseduuridest. Patsientidel, kellel tekib bisfosfonaatravi ajal loualuu osteonekroos, voivad kirurgilised hambaraviprotseduurid seisundit halvendada. Hambaraviprotseduure vajavate patsientide kohta puuduvad andmed, mis naitaksid, kas bisfosfonaatravi lopetamine vahendab loualuu osteonekroosi riski. Iga patsiendi raviplaan peab pohinema raviarsti kliinilisel hinnangul, mis arvestab iga patsiendi individuaalset kasu ja riski suhet.

Galaktoosi talumatus
Harvaesineva pariliku galaktoositalumatusega, laktaasi puudulikkusega voi glukoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit votta. 

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed 
Toiduga koos votmisel ibandroonhappe suukaudne biosaadavus uldiselt vaheneb. Eelkoige kaltsiumi ja teisi multivalentseid katioone (nagu naiteks alumiinium, magneesium, raud) sisaldavad tooted, sh piim, omavad toenaoliselt moju ibandroonhappe imendumisele, mida kinnitavad ka loomkatsed. Seetottu ei tohiks patsiendid ibandroonhappe votmisele eelnenud ool suua (vahemalt 6 tundi) ja koht peab parast ibandroonhappe votmist jaama uheks tunniks tuhjaks (vt loik 4.2).  Kaltsiumipreparaadid, antatsiidid ja osad multivalentseid katioone (nagu naiteks alumiinium, magneesium, raud) sisaldavad peroraalsed ravimpreparaadid omavad toenaoliselt moju ibandroonhappe imendumisele. Seetottu ei tohi vahemalt 6 tundi enne ja 1 tund parast ibandroonhappe votmist teisi ravimeid votta. 

Metaboolsete koostoimete teke ei ole toenaoline, kuna ibandroonhape ei parsi peamisi inimese maksas olevaid P450 isoensuume ega indutseeri tsutokroom P450 susteemi rottidel. Pealegi seondub plasmavalkudega 85%...87% toimeainest (saadud in vivo ravimi terapeutiliste kontsentratsioonide juures) ja seetottu on vaike voimalus koostoimete tekkeks seoses seondumiskohtadelt valja torjumisega. Ibandroonhape eritub ainult renaalse ekskretsiooni teel ega labi biotransformatsiooni. Toenaoliselt ei kuulu sekretoorsete radade alla happelised voi aluselised transpordisusteemid, mis osalevad teiste toimeainete ekskretsioonis. 

Osteoporoosiga postmenopausis naistel labiviidud kaheaastases uuringus (BM 16549) oli seedetrakti ulaosa korvaltoimete esinemissagedus parast esimest ja teist aastat aspiriini voi MSPVA’de samaaegsel kasutamisel sarnane patsientidel, kes said ibandroonhapet annuses 2,5 mg paevas voi 150 mg uks kord kuus. 
Enam kui 1500 patsiendist, kes osalesid ibandroonhappe erinevaid annustamisskeeme vordlevas uuringus BM 16549, kasutasid esimesel ja teisel aastal vastavalt 14% ja 18% histamiini (H2) retseptorite blokaatoreid voi prootonpumba inhibiitoreid. Nende seas oli seedetrakti ulaosa korvaltoimete esinemissagedus sarnane patsientidel, kes said ibandroonhapet annuses 150 mg uks kord kuus voi ibandroonhapet 2,5 mg paevas. 

Tervetel meessoost vabatahtlikel ja menopausijargses eas naistel pohjustas ranitidiini intravenoosne manustamine ibandroonhappe biosaadavuse suurenemist ligikaudu 20% vorra, seda toenaoliselt maohappesuse vahenemise tottu. Kuna see jaab ibandroonhappe biosaadavuse normaalse varieeruvuse piiridesse, siis ei ole vaja annust muuta, kui Ziveteno’t manustatakse koos H-antagonistide voi teiste mao pH vaartust suurendavate ravimitega. 
Farmakokineetiliste koostoimete uuringud menopausijargses eas naistega on naidanud, et koostoimeid tamoksifeeni voi hormoonasendusraviga (ostrogeen) ei esine.
Melfalaani/prednisolooni samaaegsel manustamisel hulgimueloomiga patsientidele ei ole koostoimeid taheldatud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus
Ibandroonhappe kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed rottidega on naidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt loik 5.3). Voimalik risk inimesele ei ole teada.  Ziveteno’t ei tohi kasutada raseduse ajal. 

Imetamine
Pole teada, kas ibandroonhape imendub inimestel rinnapiima. Uuringud lakteerivate rottidega on
naidanud ibandroonhappe madalate kontsentratsioonide esinemist rinnapiimas parast ravimi
intravenoosset manustamist. 
Ziveteno’t ei tohi kasutada imetamise ajal.


4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate kasitsemise voimele ei ole uuringuid labi viidud.

4.8 Korvaltoimed
Ibandroonhappe 2,5 mg paevas suukaudse ravi ohutust on uuritud 1251 patsiendil, kes osalesid neljas platseebo-kontrollitud kliinilises uuringus ning kellest suur enamus osales keskses kolmeaastases luumurdude uuringus (MF 4411). Koigis nendes uuringutes oli ibandroonhappe 2,5 mg paevas uldine ohutusprofiil sarnane platseeboga.
Osteoporoosiga postmenopausis naistel labiviidud kaheaastases uuringus (BM 16549) oli ibandroonhappe 150 mg uks kord kuus ja ibandroonhappe 2,5 mg paevas uldine ohutus sarnane. Uldine patsientide protsent, kellel tekkis ravimi korvaltoime, oli parast esimest ja parast teist aastat vastavalt 22,7% ja 25,0% ibandroonhappe 150 mg uks kord kuus manustamisel. Enamus korvaltoimetest olid kerge voi mooduka raskusega. Enamikel juhtudel ei olnud vaja ravi lopetada. 
Koige sagedamini kirjeldatud korvaltoime oli liigesvalu. 
Jargnevalt on organsusteemi klasside jargi loetletud korvaltoimed, mis olid uurijate hinnangul pohjuslikult seotud Ziveteno’ga.
Esinemissagedused on maaratletud kui sage (. 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (. 1/1000 kuni < 1/100) ja harv (. 1/10 000 kuni < 1/1000). Igas esinemissageduse grupis on korvaltoimed toodud tosiduse vahenemise jarjekorras.

* Mooduvaid gripilaadseid sumptomeid on kirjeldatud ibandroonhappe 150 mg uks kord kuus manustamisel, tuupiliselt parast esimese annuse manustamist. Need sumptomid olid uldjuhul luhiajalised, kerge voi keskmise raskusega ning taandusid ravi jatkamisel ilma abinousid rakendamata. Gripilaadne haigus holmab nahtusid, mida kirjeldati kui ageda faasi reaktsiooni, voi sumptomeid, nagu lihasvalu, liigesvalu, palavik, kulmavarinad, vasimus, iiveldus, isutus voi luuvalu.
Uks kord kuus manustatava ravi uuringusse kaasati patsiendid, kellel oli anamneesis seedetrakti haigus, sh ilma hiljutise verejooksu voi hospitaliseerimiseta peptilise haavandiga patsiendid ning patsiendid ravile alluva duspepsia voi refluksiga. Nende patsientide puhul puudus erinevus seedetrakti ulaosa korvaltoimete osas 150 mg uks kord kuus ja 2,5 mg paevas kasutamisel. 
Laboriuuringute tulemused Ibandroonhappe 2,5 mg paevas keskses 3-aastases uuringus (MF 4411) ei leitud platseeboga vordlemisel erinevusi laborianaluusides, mis oleks viidanud maksa- voi neerufunktsiooni hairetele, vereloomesusteemi kahjustumisele, hupokaltseemiale voi hupofosfateemiale. Sarnaselt ei taheldatud parast esimest ja teist aastat uuringus BM 16549 erinevusi gruppide vahel. 
Turustamisjargne kogemus Bisfosfonaatidega ravitud patsientidel on kirjeldatud loualuu osteonekroosi. Enamikke juhtusid taheldati vahihaigetel, kuid neid on kirjeldatud ka osteoporoosi ravi saavatel patsientidel. Loualuu osteonekroos on uldjuhul seotud hambaekstraktsiooni ja/voi paikse infektsiooniga (sh osteomueliit). Vahi diagnoos, kemoteraapia, kiiritusravi, kortikosteroidide kasutamine ja halb suuoone hugieen on samuti riskifaktoriteks (vt loik 4.4).

4.9 Uleannustamine
Ibandroonhappe uleannustamise ravi kohta spetsiifiline informatsioon puudub. 
Tuginedes selle ravimiklassi kohta saadaolevatele andmetele voib suukaudne uleannustamine siiski pohjustada korvaltoimeid seedetrakti ulaosas (nagu naiteks maoarritust, duspepsiat, osofagiiti, gastriiti voi seedetrakti haavandit) voi hupokaltseemiat. Ibandroonhappe sidumiseks tuleks juua piima voi manustada antatsiide ning koiki tekkinud korvaltoimeid ravida sumptomaatiliselt. Kuna esineb risk soogitoru arrituse tekkeks, ei tohi oksendamist esile kutsuda ning patsient peab jaama pustiasendisse.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodunaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: bisfosfonaadid, ATC-kood: M05BA06

Toimemehhanism
Ibandroonhape on vaga tugeva toimega bisfosfonaat, mis kuulub lammastikku sisaldavate bisfosfonaatide gruppi. Sellesse ravimgruppi kuuluvad ained toimivad selektiivselt luukoesse ja parsivad spetsiifiliselt osteoklastide aktiivsust luukoe moodustumist otseselt mojutamata. Ravim ei mojuta osteoklastide uuenemist. Ibandroonhape suurendab progressiivselt luumassi ja vahendab luumurdude esinemissagedust langetades menopausijargses eas naiste luukoe lagundamise kiirust menopausieelsele tasemele. 

Farmakodunaamilised toimed Ibandroonhappe farmakodunaamiliseks toimeks on luukoe resorptsiooni parssimine. In vivo hoiab ibandroonhape ara luukoe destruktsiooni, mida on eksperimentaalselt tekitatud gonaadide funktsiooni parssimise, retinoidide, kasvajate voi kasvajaekstraktidega. Noortel (kiiresti kasvavatel) rottidel parsitakse ka luukoe endogeenset resorptsiooni, mis viib normaalse luukoe massi suurenemisele vorreldes ravimit mittesaanud loomadega.  Loomkatsed kinnitavad, et ibandroonhape on vaga tugev osteoklastide aktiivsuse parssija. Kasvueas rottidel ei taheldatud mineralisatsiooni inhibeerimist ka osteoporoosi raviks vajalikust annusest 5000 korda korgemate annuste kasutamisel.  Rottidel, koertel ja ahvidel seostati nii ravimi igapaevast kui vahelduvat (pika manustamisintervalliga) pikaajalist manustamist uue, normaalse luukoe moodustumisega ning luude mehaanilise tugevuse paranemise ja pusimisega koguni toksiliste annuste vahemikus. Inimestel leidis ibandroonhappe igapaevase ja vahelduva manustamise (manustamisintervall 9-10 nadalat) efektiivsus kinnitust kliinilises uuringus (MF 4411), kus demonstreeriti ibandroonhappe luumurde valtivat toimet.  Loomkatsetes pohjustas ibandroonhape biokeemilisi muutusi, mis viitavad annusest soltuvale luukoe resorptsiooni parssimisele, sh uriinist maaratud luukoe kollageeni degradatsiooni markerite allasurumine (nagu naiteks deoksupuridinoliin ja ristsidemetega seotud I tuupi kollageeni N­telopeptiidid (NTX)).

I faasi bioekvivalentsuse uuringus, kus osalenud 72 postmenopausis naist said suukaudselt 150 mg iga 28 paeva jarel, kokku neli annust, taheldati esimese annuse jargset seerumi CTX inhibeerimist juba 24 tundi parast manustamist (keskmine inhibeerimine 28%), inhibeerimine oli maksimaalne (69%) 6 paeva hiljem. Kolmanda ja neljanda annuse jargselt oli keskmine maksimaalne inhibeerimine 6 paeva parast annuse manustamist 74%, 28 paeva parast neljandat annust oli keskmine inhibeerimine vahenenud 56%-ni. Edasise annustamiseta kaob luuresorptsiooni biokeemiliste markerite supressioon. 
Kliiniline efektiivsus
Tuleks kaaluda soltumatuid riskifaktoreid nagu naiteks madal LMT, vanus, eelnev luumurdude esinemine, luumurdude esinemine perekonnas, intensiivne luude ainevahetus ning vaike kehamassiindeks, et kindlaks teha naisi, kellel on suurenenud risk osteoporootiliste murdude tekkeks. 
Ziveteno 150 mg uks kord kuus
Luukoe mineraalne tihedus (LMT) Osteoporoosiga postmenopausis naistel (ravieelne lulisamba nimmeosa LMT T-skoor alla -2,5 SD) labiviidud kaheaastases topeltpimedas mitmekeskuselises uuringus (BM 16549) demonstreeriti, et ibandroonhape 150 mg uks kord paevas on vahemalt sama efektiivne LMT suurendamisel kui ibandroonhape 2,5 mg paevas. Seda demonstreeriti molemas, nii esimese aasta primaarses analuusis kui teise aasta kinnitusanaluusis tulemusnaitajaga (tabel 2). 

Peale selle toestati prospektiivselt planeeritud esimese aasta analuusil p=0,002 ja teise aasta analuusil p<0,001, ibandroonhappe 150 mg uks kord kuus eelis ibandroonhappe 2,5 mg uks kord paevas ees lulisamba LMT suurendamisel. 
Esimesel aastal (primaarsel analuusil) oli 91,3% (p=0,005) ibandroonhapet 150 mg uks kord kuus saanud patsientidest LMT suurenenud ule voi vordseks normaalvaartusega (LMT responderid), vorreldes 84,0% ibandroonhapet 2,5 mg paevas saanud patsientidega. Kahe aasta jarel oli ravile reageerinute protsent ibandroonhapet 150 mg uks kord kuus saanute hulgas 93,5% (p=0,004) ja ibandroonhapet 2,5 mg paevas saanute hulgas 86,4%. 
Esimesel aastal oli kogu puusaluu LMT suurenenud ule normaalvaartuse voi saanud sellega vordseks 90% (p<0,001) ibandroonhapet 150 mg uks kord kuus saanud patsientidest ja 76,7% ibandroonhapet 2,5 mg paevas saanutest. Teisel aastal oli kogu puusaluu LMT suurenenud ule normaalvaartuse voi saanud sellega vordseks 93,4% (p<0,001) ibandroonhapet 150 mg uks kord kuus saanutest ja 78,4% ibandroonhapet 2,5 mg paevas saanutest.
Kui votta arvesse rangemaid kriteeriume, milles kombineeritakse nii lulisamba kui kogu puusaluu LMT, oli parast esimest aastat ravile reageerinuid 83,9% (p<0,001) ibandroonhapet 150 mg uks kord kuus saanutest ja 65,7% ibandroonhapet 2,5 mg paevas saanutest. Kahe aasta parast oli sellele kriteeriumile vastajaid vastavalt 87,1% (p<0,001) – 150 mg grupis ja 70,5% 2,5 mg grupis.

Luuainevahetuse biokeemilised markerid Seerumi CTX taseme kliiniliselt olulist langust taheldati koigil hindamise ajahetkedel, s.t 3, 5, 12 ja 24 kuu moodudes. Parast esimest aastat (esmane analuus) oli keskmine relatiivne muutus algvaartusest ­76% ibandroonhappe 150 mg uks kord kuus korral ja -67 % ibandroonhappe 2,5 mg paevas korral. Kahe aasta parast oli keskmine relatiivne muutus ibandroonhappe 150 mg uks kord kuus korral -68% ja 2,5 mg paevas korral -62%. Esimesel aastal identifitseeriti responderitena 83,5% (p= 0,006) ibandroonhapet 150 mg uks kord kuus saanutest ja 73,9% ibandroonhapet 2,5 mg paevas saanutest (defineerituna kui .50% langus algvaartusest). Teisel aastal identifitseeriti responderitena 78,7% (p=0.002) ja 65,6% patsientidest vastavalt annuste korral 150 mg uks kord kuus ja 2,5 mg paevas.

Uuringu BM 16549 tulemuste pohjal voib eeldada, et ibandroonhapet 150 mg uks kord kuus on luumurdude valtimisel vahemalt sama efektiivne kui ibandroonhape 2,5 mg paevas. 
Ibandroonhape 2,5 mg paevas Esialgses kolmeaastases, randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga luumurru uuringus (MF 4411) tehti kindlaks uute rontgenoloogiliste/morfomeetriliste ja kliiniliste lulisambamurdude esinemissageduse statistiliselt ja meditsiiniliselt oluline vahenemine (tabel 3). Selles uuringus hinnati ibandroonhappe suukaudset annust 2,5 mg paevas ja 20 mg vahelduvat manustamist uuritava raviskeemina. Ibandroonhapet voeti 60 minutit enne paeva esimest soogi- voi joogikorda (annustamisjargne tuhja kohu periood). Uuringusse kaasati naised vanuses 55…80 eluaastat, kellel oli menopausist moodunud vahemalt viis aastat, kelle LMT oli nimmepiirkonnas 2…5 SD alla menopausieelse keskmise naitaja (T-skoor) vahemalt uhe nimmeluli osas [L1-L4] ja kellel esines uks kuni neli lulisambamurdu uuringu alustamisel. Koik patsiendid said 500 mg kaltsiumi ja 400 TU D­vitamiini paevas. Ravimi tohusust hinnati 2928 patsiendil. Ibandroonhappe 2,5 mg paevas manustamine vahendas statistiliselt ja meditsiiniliselt oluliselt uute lulisambamurdude esinemissagedust. Kasutatud raviskeemi juures vahenes kolmeaastase uuringu ajal uute radiograafiliste lulisambamurdude esinemine 62% (p=0,0001). Kahe aasta moodumisel taheldati suhtelise riski vahenemist 61% (p=0,0006). Statistiliselt olulist erinevust uheaastase ravi jarel ei saavutatud (p=0,056). Luumurruvastane toime pusis kogu uuringu valtel. Puudusid viited toime vahenemise kohta aja jooksul.
Ka kliiniliste lulisambamurdude esinemissagedus vahenes oluliselt – 49% (p=0,011). Tugevat toimet lulisambamurdudele naitas ka statistiliselt oluline kehapikkuse vahenemise vahenemine vorreldes platseeboga (p<0,0001).

Ibandroonhappe raviefekti taiendavaks hindamiseks analuusiti patsientide alaruhma, kellel oli uuringu alustamisel nimmepiirkonna LMT T-skoor alla –2,5. Lulisambamurru riski vahenemine langes kokku uldpopulatsiooni naitajaga.

Uuringus MF 4411 osalenud patsiendikogumis ei taheldatud lulisambavaliste murdude vahenemist, kuid igapaevane ibandroonhappe annus osutus efektiivseks riskigruppi kuuluvatele patsientidele (reieluukaela LMT T-skoor < -3,0), kelle puhul taheldati lulisambavaliste murdude vahenemist 69% vorra.
Igapaevane ravi annusega 2,5 mg andis tulemuseks LMT progressiivse suurenemise skeleti vertebraalses ja mittevertebraalses osas.
Kolmeaastane nimmepiirkonna LMT suurenemine oli platseeboga vorreldes 5,3% ja algnaitajaga vorreldes 6,5%. Puusapiirkonnas suurenes algnaitaja 2,8% reieluukaela osas, 3,4% puusapiirkonnas ja 5,5% trochanteri piirkonnas. Luuainevahetuse biokeemilised markerid (nagu uriini CTX ja seerumi osteokaltsiin) naitasid oodatult supressiooni menopausieelsele tasemele ja supressiooni maksimaalne tase saavutati 3-6 kuu jooksul.  Kliiniliselt olulist 50% langust luukoe resorptsiooni biokeemiliste markerite osas taheldati juba uhe kuu moodumisel ravi alustamisest ibandroonhappe 2,5 mg-ga.  Ravi katkestamisel taastub ravieelne luukoe resorptsiooni faasi intensiivistumine, mida seostatakse menopausijargse osteoporoosiga.  Menopausijargses eas naistelt kaks ja kolm aastat kestnud ravi jargselt voetud luukoe bioptaatide analuusi tulemusena oli luukude normaalse kvaliteediga ja puudusid viited mineralisatsiooni hairetele.

5.2 Farmakokineetilised omadused
Nagu on naidatud erinevad loomkatsed ja kliinilised uuringud, ei ole ibandroonhappe peamised farmakoloogilised toimed luukoesse otseses soltuvuses tegelikust plasmakontsentratsioonist. 

Imendumine
Suukaudse manustamise jargselt imendub ibandroonhape seedetrakti ulaosast kiiresti ja plasmakontsentratsioonid suurenevad annusega proportsionaalselt kuni 50 mg annuse votmisel, sellest suuremate annuste puhul taheldatakse suuremat kui annusega proportsionaalset suurenemist. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutati tuhja kohu puhul 0,5 kuni 2 tunni jooksul (keskmiselt 1 tund) ja absoluutne biosaadavus oli ligikaudu 0,6%. Ravimi votmisel koos toidu voi joogiga (v.a puhas vesi) ravimi imendumine vahenes. Ravimi votmisel tavalise hommikusoogi ajal vahenes ibandroonhappe biosaadavus ligikaudu 90% vorreldes tuhja kohuga ravimit votnud isikute vastavate naitajatega. Ravimi votmisel 60 minutit enne paeva esimest toidukorda ei esine olulist ibandroonhappe biosaadavuse vahenemist. Kui juuakse voi suuakse vahem kui 60 minuti moodumisel ibandroonhappe votmisest, vahenevad nii biosaadavus kui ka LMT suurenemine. 

Jaotumine
Parast algset susteemset imendumist seondub ibandroonhape kiiresti luukoesse voi valjutatakse uriiniga. Inimestel on terminaalne jaotusruumala vahemalt 90 l ja luukoesse joudva annuse kogus arvutuslikult 40-50% tsirkuleerivast annusest. Valkudega seondub inimeste vereplasmas ligikaudu 85-87% toimeainest (kindlaks tehtud in vitro terapeutiliste kontsentratsioonide juures) ja seega ei ole ravimite vaheline koostoime seoses seondumiskohalt torjumisega toenaoline. 

Metabolism
Puuduvad toestusmaterjalid ibandroonhappe metaboliseerumise kohta inimeste voi loomade organismis.

Eliminatsioon
Imendunud ibandroonhappe fraktsioon elimineeritakse vereringest luukoesse imendumise teel (arvutuslikult 40...50% menopausijargses eas naistel) ja ulejaanu valjutatakse organismist muutumatul kujul neerude kaudu. Ibandroonhappe imendumata fraktsioon elimineeritakse valjaheitega.  Kindlaks tehtud poolvaartuste vahemik on lai, terminaalne poolvaartusaeg on uldiselt vahemikus 10...72 tundi. Kuna arvutatud vaartused soltuvad suuresti uuringu kestusest, kasutatud annusest ja testi tundlikkusest, on tegelik terminaalne poolvaartusaeg sarnaselt teiste bisfosfonaatidega toenaoliselt marksa pikem. Esialgsed plasmatasemed langevad kiiresti, saavutades 10% maksimaalsest plasmakontsentratsioonist vastavalt 3 ja 8 tunni moodumisel parast ravimi intravenoosset ja suukaudset manustamist.  Ibandroonhappe uldkliirens on vaike – keskmise vaartusega 84...160 ml/min. Renaalne kliirens (ligikaudu 60 ml/min tervetel menopausijargses eas naistel) moodustab ligikaudu 50...60% kogukliirensist ja on seotud kreatiniini kliirensiga. Arvatakse, et erinevus kogu- ja renaalse kliirensi vahel peegeldab toimeaine omastamist luukoesse.

Farmakokineetika eriruhmades

Sugu
Ibandroonhappe biosaadavus ja farmakokineetilised omadused on meestel ja naistel sarnased.

Rass
Ibandroonhappe dispositsiooni osas puuduvad viited kliiniliselt olulistele rassilistele erinevustele asiaatide ja heledanahaliste seas. Aafrika poliselanike kohta on saadaval vaid vaga vahe andmeid.

Neerukahjustusega patsiendid
Ibandronaadi renaalne kliirens erineva raskusega neerukahjustusega patsientidel on lineaarses soltuvuses kreatiniini kliirensiga (CLcr). Kerge kuni keskmise neerukahjustusega (CLcr > 30 ml/min) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik, nagu on demonstreeritud uuringus BM 16549, kus enamikel patsientidel oli kerge voi moodukas neerukahjustus.  Raske neerukahjustusega (CLcr < 30 ml/min) patsientidele suu kaudu 10 mg paevas ibandroonhappe manustamisel 21 paeva jooksul olid plasmakontsentratsioonid 2-3 korda korgemad kui normaalse neerufunktsiooniga isikutel ning ibandroonhappe kogukliirens oli 44 ml/min. Parast 0,5 mg intravenoosset manustamist vahenesid raske neerukahjustusega patsientidel kogu-, renaalne ja mitterenaalne kliirens vastavalt 67%, 77% ja 50%. Siiski ei halvenenud ravimi taluvus seoses toimeaine susteemse imendumise suurenemisega. Vahese kliinilise kogemuse tottu ei soovitata ibandroonhapet raske neerukahjustusega patsientidele (vt loigud 4.2 ja 4.4). Ibandroonhappe farmakokineetilisi omadusi ei ole hinnatud loppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel, kelle raviks kasutati muud meetodit peale hemodialuusi. Ibandroonhappe farmakokineetika nendel patsientidel ei ole teada ja sellises olukorras ei tohi ibandroonhapet kasutada.

Maksakahjustusega patsiendid
Puuduvad farmakokineetilised andmed ibandroonhappe kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel. Maksal puudub oluline roll ibandroonhappe kliirensis, kuna ibandroonhapet ei metaboliseerita, vaid valjutatakse neerude kaudu ja luukoesse omastamise teel. Seetottu ei ole maksakahjustusega patsientide annuse kohandamine vajalik. 

Eakad patsiendid
Multivariatiivse analuusi jargi ei leitud, et vanus oleks uhegi uuritud farmakokineetilise parameetri osas soltumatuks mojuteguriks. Kuna ea toustes neerutalitlus langeb, on see ainukeseks faktoriks, mida peaks silmas pidama (vt loik „Neerukahjustus“). 

Lapsed
Puuduvad andmed ibandroonhappe kasutamise kohta selles vanusegrupis.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Toksilist moju (naiteks neerukahjustuse sumptome) taheldati koertel ainult selliste plasmakontsentratsioonide juures, mis uletasid piisavas liias inimeste maksimaalse plasmakontsentratsiooni. See naitab vahest olulisust ravimi kliinilisel kasutamisel. 
Mutageensus/kartsinogeensus
Kartsinogeenset toimet ei ole taheldatud. Genotoksilisuse uuringud ei ole naidanud ibandroonhappe kahjulikku toimet. 
Reproduktsioonitoksilisus
Ibandroonhappe suu kaudu manustamisel rottidele ja kuulikutele ei taheldatud otsest kahjulikku toimet lootele ega vaararengute teket. Inimestele moeldud kontsentratsioonidest vahemalt 35 korda korgemate puhul ei taheldatud rottide Fpolvkonnas kahjulikku toimet arengule. Ibandroonhappega teostatud reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ilmnenud korvaltoimed ei erinenud ravimiklassile (bisfosfonaadid) tuupilistest korvaltoimetest. Siia alla kuuluvad implantatsioonikohtade vahenemine, sunnituse loomuliku kulu mojutamine (dustookia) ja vistseraalsete arenguhairete sagenemine (neeru­vaagna-ureeteri sundroom). 

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu
Tableti sisu
Povidoon Mikrokristalliline tselluloos Eelzelatiniseeritud maisitarklis Krospovidoon Kolloidne veevaba ranidioksiid Glutserooldibehenaat
Tableti kate Opadry II valge sisaldab: Hupromelloos Laktoosmonohudraat Titaandioksiid (E171) Makrogool 4000

6.2 Sobimatus
Ei ole kohaldatav.

6.3 Kolblikkusaeg
2 aastat.

6.4 Sailitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja sailitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Ziveteno 150 mg ohukese polumeerikattega tabletid on saadaval blisterpakenditena (PA/alumiinium/PVC-alumiinium; alu-alu blister), mis sisaldavad 1 voi 3 tabletti.
Koik pakendi suurused ei pruugi olla muugil.

6.6 Erihoiatused ravimi havitamiseks ja kasitlemiseks
Erinouded puuduvad.

7. MUUGILOA HOIDJA

Portfarma ehf Borgartuni 26 105 Reykjavik Island

8. MUUGILOA NUMBER

706210

9. ESMASE MUUGILOA VALJASTAMISE KUUPAEV

27.09.2010

10. TEKSTI LABIVAATAMISE KUUPAEV

Ravimiametis kinnitatud septembris 2010.