Zyban - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

Version Number 17 (30.05.2008 KR)
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ZYBAN, 150 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid


2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett (retardtablett) sisaldab 150 mg bupropioonvesinikkloriidi.
INN. Bupropionum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1


3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid.


4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Abistava vahendina suitsetamisest loobumisel koos motivatsioonilise toetusega nikotiinsõltuvatel
patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Tabletid tuleb alla neelata tervelt. Tablette ei tohi purustada ega katki närida, sest see võib suurendada
kõrvaltoimete (sh krampide) tekkeohtu.
Bupropiooni biosaadavus suureneb, kui ravimit manustada koos toiduga.
Kasutamine täiskasvanutel. Ravi soovitatakse alustada siis, kui patsient veel suitsetab ning
"suitsetamisest loobumise tähtaeg" saabub 2 esimese nädala jooksul ZYBAN-ravi alustamisest,
eelistatavalt II nädalal.
Esialgne annus on 150 mg 1 kord ööpäevas 3 päeva vältel, seejärel suurendatakse annust 150 mg-ni 2
korda ööpäevas. Järjestikuste annuste manustamise vahele peab jääma vähemalt 8 tundi. Maksimaalne
ühekordne annus ei tohi ületada 150 mg ja maksimaalne ööpäevane annus ei tohi ületada 300 mg.
Väga sage kõrvaltoime on unetus, mis on samas tihti mööduva iseloomuga. Unetust aitab vähendada
see, kui hoiduda ravimi manustamisest enne magamaminekut (eeldusel, et annuste manustamise vahe
on vähemalt 8 tundi) või vajadusel vähendada annust.
Ravi kestus on vähemalt 7 nädalat. Kui 7 nädala jooksul ei ole efekti ilmnenud, tuleb ravi lõpetada,
kuna sellisel juhul ei ole tõenäoline, et patsient suitsetamisest loobub.
Kuna paljud patsiendid, kes üritavad suitsetamisest loobuda, alustavad seda korduvalt uuesti, tuleb
ZYBAN-ravi jätkamine pikema aja vältel otsustada individuaalselt. Süstemaatiline
bupropioonvesinikkloriidi (300 mg ööpäevas) kasutamise hindamine uuesti suitsetama hakkamise
vältimiseks näitas, et ravi kuni 1 aasta vältel oli hästi talutav ning efektiivne.
Kui Zybanit kasutatakse kombinatsioonis transdermaalse nikotiinasendusraviga, ei pea
annustamisskeeme muutma.
Kasutamine lastel ja noorukitel. ZYBAN tablettide ohutust ja efektiivsust alla 18-aastastel patsientidel
ei ole kindlaks tehtud.

Eakad. Mõnede eakate patsientide puhul ei saa välistada tundlikkuse suurenemist bupropiooni suhtes
ja seega võib olla vajalik annuse suuruse ja/või manustamissageduse vähendamine (vt 4.4).


1
Version Number 17 (30.05.2008 KR)
Maksapuudulikkusega patsientidel tuleb ZYBAN tablette kasutada ettevaatusega. Kerge kuni
mõõduka maksatsirroosiga patsientidel varieerub ravimi farmakokineetika, mistõttu tuleks neil
kaaluda manustamissageduse vähendamist (vt lõik 4.4).

Äärmiselt ettevaatlik peab olema ZYBANi kasutamisel raske maksapuudulikkuse korral. Nendel
patsientidel ei tohi annus ületada 150 mg ülepäeviti.

Neerupuudulikkusega patsiendid
Neerupuudulikkusega patsientide ravi tuleb alustada väiksemate annuste ja/või väiksema
manustamissagedusega, sest sellistel patsientidel on suurem oht bupropiooni ja ravimi metaboliitide
kuhjumiseks organismis (vt lõik 4.4).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus bupropiooni või preparaadi abiainete suhtes.
Krambiseisundid (sh anamneesis).
Ravim on vastunäidustatud alkoholi või rahustite (nt bensodiasepiinide) järsu ärajätmise ajal, kuna
esineb krampide tekkeoht (eriti bensodiasepiinide ärajätmisel).
ZYBAN tablette ei tohi manustada patsientidele, kes juba tarvitavad mõnda bupropiooni sisaldavat
ravimit (nt Wellbutrin), kuna selle ainega seotud krambihoogude esinemissagedus on annusest sõltuv.

Bulimia või anorexia nervosa käesolev või varasem esinemine (nendel patsientidel on täheldatud
bupropiooni manustamise järgselt krampide esinemissageduse suurenemist).

Zyban´i ja monoamiini oksüdaasi (MAO) inhibiitorite samaaegne kasutamine on vastunäidustatud.
MAO inhibiitorravi katkestamise ja WELLBUTRIN SR-ravi alustamise vahele peab jääma vähemalt
14-päevane intervall.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Krambiseisundid
ZYBAN tablettide soovitatavat annust ei tohi ületada, kuna bupropiooni kasutamist seostatakse
annusest sõltuva krambiriskiga. Kuni maksimaalse soovitatava ööpäevase annuseni ulatuvate annuste
puhul (400 mg ööpäevas) on krampide esinemissagedus umbes 0,1% (1:1000).
ZYBANi kasutamisega seotud krambirisk on seotud riskifaktorite olemasoluga.
Seetõttu tuleb äärmiselt ettevaatlik olla ZYBANi manustamisel patsientidele, kelle anamneesis on
peatrauma, krambihood, kesknärvisüsteemi kasvaja või kes samaaegselt kasutavad krambiläve
langetavaid ravimeid (nt antipsühhootikumid, antidepressandid, teofülliin, süsteemsed steroidid).
Lisaks sellele tuleb ettevaatlik olla selliste kliiniliste seisundite puhul, mis on seotud suurenenud
krambiriskiga, nt alkoholi või rahustite liigne tarvitamine (vt lõik 4.3), hüpoglükeemiliste preparaatide
või insuliiniga ravitav suhkurtõbi ja stimuleeriva toimega või söögiisu pärssivate preparaatide
kasutamine.
Zyban ravi tuleb katkestada ja seda ei soovitata kasutada patsientidel, kellel tekib ravi ajal
krambihoog.

Ülitundlikkus.
ZYBAN tuleb kohe ära jätta juhul, kui patsiendil tekivad ravi ajal ülitundlikkusreaktsioonid (vt lõik
4.8). Arst peab olema teadlik sellest, et sümptomid võivad püsida pärast bupropiooni ärajätmist ning
patsienti tuleb sellele vastavalt ravida. Tüüpilised sümptomid on: nahalööve, nahasügelus, nõgestõbi
või valu rinnus, tõsisematest reaktsioonidest võivad esineda angioödeem, düspnoe/bronhospasm,
anafülaktiline sokk, multiformne erüteem või Stevens-Johnsoni sündroom. Samuti on esinenud
artralgiat, müalgiat ja palavikku, millega on kaasnenud nahapunetus ja teised hilise ülitundlikkuse
sümptomid. Need sümptomid võivad meenutada seerumtõbe (vt lõik 4.8), kuid mööduvad tavaliselt
pärast bupropioonravi katkestamist ja toetavat ravi antihistamiinide või glükokortikosteroididega.

Neuropsüühilised häired.

2
Version Number 17 (30.05.2008 KR)
Bupropiooni farmakodünaamika sarnaneb mõnedele antidepressantidele. Kirjeldatud on
neuropsüühilisi sümptomeid (vt lõik 4.8). Eriti on täheldatud psühhootilisi ja maniakaalseid
sümptomeid, peamiselt psühhiaatrilise haiguse anamneesiga patsientidel. Lisaks võib ZYBAN
bipolaarse häirega patsientidel esile kutsuda maania episoodi.
Depressiivne meeleolu võib olla nikotiini ärajätunähuks. Depressiooni (harva koos suitsiidimõtetega)
on kirjeldatud patsientidel, kes üritavad suitsetamisest loobuda. Neid sümptomeid on kirjeldatud ka
ZYBAN-ravi ajal, üldjuhul ravi algusjärgus.

Kardiovaskulaarsed haigused.

Uuringutes, kus uuriti bupropiooni kasutamist isheemilise kardiovaskulaarse haigusega mitte
depressiivsetel patsientidel, osutus ravim hästi talutavaks (vt lõik 5.1).

Hüpertensioon
Uuringus, kus osalesid I astme hüpertensiooniga patsiendid (nii suitsetajad kui ka mittesuitsetajad), ei
avaldanud bupropioon statistiliselt olulist mõju vererõhule. Ravimi kasutamise ajal on teatatud
üksikutest vererõhu kõrgenemise juhtudest, mis harvadel juhtudel on osutunud raskekujulisteks (vt
lõik 4.8).
Enne transdermaalse nikotiinasendusravi alustamist peaksid ravimit väljakirjutavad arstid hoolikalt
lugema ravimi infolehte. Kui kasutatakse kombinatsioonravi, peab jälgima patsiendi vererõhku.

Maksa- ja neerukahjustus.
Bupropioon metaboliseerub maksas ulatuslikult farmakoloogiliselt toimivateks metaboliitideks, mis
omakorda alluvad edasisele metabolismile. Kerge kuni mõõduka maksatsirroosiga patsientidel ei
täheldatud bupropiooni farmakokineetiliste parameetrite osas statistiliselt olulist erinevust võrreldes
tervete vabatahtlikega. Samas täheldati selle rühma patsientidel bupropiooni plasmataseme
ulatuslikumat indiviididevahelist kõikumist. Seetõttu tuleb Zybani kasutada maksakahjustusega
patsientidel ettevaatusega ning kerge kuni mõõduka maksatsirroosiga patsientidel tuleks kaaluda ka
annustamise sageduse vähendamist (vt lõik 4.2 ja 5.2).
Raske maksatsirroosiga patsientidel tuleb Zybani tablette kasutada äärmise ettevaatusega. Neil
patsientidel tuleb pikendada annustevahelisi intervalle, kuna suhteliselt kõrgema bupropiooni
maksimaalse taseme tõttu on neil patsientidel tavalisest suurem tõenäosus ravimi kumuleerumiseks
organismis (vt lõik 4.2 ja 5.2).
Kõiki maksa- ja neerupuudulikkusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida selliste võimalike kõrvaltoimete
suhtes (nt unetus, suukuivus, krambid), mis võivad viidata ravimi või tema metaboliitide kõrgele
tasemele.
Bupropiooni aktiivsed metaboliidid metaboliseerivad lõplikult neerudes ja erituvad seejärel neerude
kaudu. Seetõttu tuleb neerupuudulikkusega patsientide ravi alustada tavalisest väiksemate annuste
ja/või väiksema manustamissagedusega, sest neil patsientidel on suurem tõenäosus bupropiooni ja
selle metaboliitide kuhjumiseks organismis (vt lõik 5.2). Bupropiooni kliinilise kasutamise käigus ei
ole eakatel patsientide ja teiste täiskasvanute vahel erinevusi ravimi taluvuse osas ilmnenud. Siiski ei
saa eakate patsientide mõnevõrra suuremat tundlikkust ravimi suhtes täielikult välistada.

Eakad.
Eakatel patsientidel on suurema tõenäosusega tegemist neerufunktsiooni halvenemisega, mistõttu võib
neil olla vajalik annustamissageduse vähendamine (vt lõik 5.2). Mõnede eakate patsientide puhul ei
saa välistada tundlikkuse suurenemist bupropiooni suhtes; seega võib olla vajalik annuse suuruse
ja/või manustamissageduse vähendamine (vt lõik 5.2).

Neuropsüühilised häired.
Kirjeldatud on neuropsühhiaatrilisi sümptomeid (vt lõik 4.8). Täheldatud on psühhootilisi ja
maniakaalseid sümptomeid, peamiselt psüühilise haiguse anamneesiga patsientidel. Lisaks võib Zyban
sarnaselt teistele antidepressantidele bipolaarse meeleoluhäirega patsientidel esile kutsuda maania
episoodi.
Uuringuandmed loomadel viitavad ravimi võimalikule kuritarvitamisele. Siiski, vastavad inimestel
läbiviidud uuringud ja ulatuslik kliiniline kogemus näitavad, et bupropiooni kuritarvitamise võimalus
on vähene.

3
Version Number 17 (30.05.2008 KR)

Mõnedes riikides on bupropioon näidustatud depressiooni raviks. Antidepressante saavate

depressiooni ja teiste psühhiaatriliste häiretega täiskasvanute hulgas tehtud platseebokontrollitud
kliiniliste uuringute metaanalüüs näitas antidepressante saavate alla 25-aastaste patsientide suitsidaalse
käitumise ja mõtete suurenenud riski võrreldes platseeboga.

Arstid peavad olema tähelepanelikud võimalike märkimisväärsete depressiooni sümptomite või
suitsiidimõtete tekkimise suhtes bupropioonravi saavatel patsientidel ning neid sellekohaselt nõustama
ja jälgima.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Madala krambilävega patsientidel, võib Zyban´it kasutada ainult juhul, kui võimalik kasu
ületab kõrgenenud riski (vt lõik 4.4).

Bupropioon metaboliseerub peamiseks aktiivseks metaboliidiks hüdroksübupropiooniks valdavalt
tsütokroom P450 IIB6 (CYP2B6) kaudu (vt lõik 5.2). Seetõttu tuleb olla ettevaatlik Zybani
samaaegsel kasutamisel ravimitega, mis teadaolevalt mõjutavad CYP2B6 isoensüümi (nt orfenadriin,
tsüklofosfamiid, ifosfamiid, tiklopidiin, klopidogreel).

Kuigi bupropiooni ei metaboliseerita CYP2D6 isoensüümi poolt, on in vitro P450 uuringud inimestel
näidanud, et bupropioon ja hüdroksübupropioon on CYP2D6 inhibiitorid. Inimestel läbiviidud
farmakokineetilises uuringus suurenes bupropiooni manustamise tulemusena desipramiini
plasmakontsentratsioon. See toime püsis vähemalt 7 päeva pärast bupropiooni viimase annuse
manustamist. Samaaegset ravi selle isoensüümi poolt metaboliseeritavate ravimitega (teatud beeta-
adrenoblokaatorid, antiarütmikumid, selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid, tritsüklilised
antidepressandid, antipsühhootikumid jt) tuleb alustada nende ravimite madalamate annustega. Kui
Zyban lisatakse patsiendi raviskeemi, kes juba saab CYP2D6 poolt metaboliseeritavat ravimit, tuleb
kaaluda vajadust selle ravimi annuse vähendamise järele. See on eriti oluline kitsa terapeutilise
vahemikuga ravimite kasutamise korral (vt lõik 5.2).
Kuigi tsitalopraam ei metaboliseeru CYPSD6 isoensüümi kaudu, on ühes uuringus näidatud, et
bupropioon suurendab tsitalopraami maksimaalset plasmakontsentratsiooni ja AUC´d vastavalt 30% ja
40%.
Bupropiooni kliinilist toimet võivad mõjutada ravimid, mis teadaolevalt indutseerivad (nt
karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin) või inhibeerivad (nt valproaat) bupropiooni metabolismi.

Mitmes tervete vabatahtlikega tehtud uuringus vähendas ritonaviir (annuses 100 mg kaks korda
ööpäevas või 600 mg kaks korda päevas) või 100 mg ritonaviiri ja 400 mg lopinaviiri kombinatsioon
(Kaletra®), mida manustati kaks korda ööpäevas, annusest sõltuvalt bupropiooni ja selle peamiste
metaboliitide biosaadavust ligikaudu 20...80%. Arvatakse, et see toime on tingitud bupropiooni
metabolismi indutseerimisest. Ritonaviirravi saavate patsientide bupropiooni annust tuleb võib olla
suurendada, kuid bupropiooni suurimat soovitatavat annust ei tohi ületada.

Kuigi kliinilised andmed ei näita farmakokineetilist koostoimet bupropiooni ja alkoholi vahel, on
Zyban-ravi ajal alkoholi tarvitanud patsientidel harva kirjeldatud neuropsühhiaatrilisi kõrvaltoimeid
või vähenenud alkoholitaluvust. Alkoholi tohib Zyban-ravi ajal tarvitada minimaalselt või tuleb sellest
üldse loobuda.
Piiratud kliiniliste andmete põhjal on ilmnenud, et patsientidel, kes manustavad samaaegselt
bupropiooni ja levodopat või amantadiini, esineb sagedamini neuropsüühilisi kõrvaltoimeid. Seetõttu
tuleb olla ettevaatlik Zyban manustamisel levodopat või amantadiini saavatele patsientidele.

Bupropiooni korduvate annuste suukaudne manustamine 12 uuritavale isikule ei avaldanud
statistiliselt olulist toimet lamotrigiini üksikannuse farmakokineetikale ning põhjustas
lamotrigiinglükuroniidi minimaalse AUC tõusu.
Uuringud näitavad, et bupropiooni biosaadavus võib suureneda, kui tablette manustada koos toiduga.
(vt lõik 5.2).

4
Version Number 17 (30.05.2008 KR)
Transdermaalsete nikotiiniplaastrite ja Zybani kooskasutamisel võib kõrgeneda vererõhk. Soovitatav
on patsiendi vererõhku regulaarselt kontrollida.
Suitsetamise lõpetamisest tingitud psühholoogilised muutused koos või ilma bupropioon-ravita võivad
mõjutada teiste manustatavate ravimite farmakokineetikat.

4.6 Rasedus ja imetamine

Zybani kasutamise ohutust raseduse ajal ei ole kindlaks tehtud.
Bupropiooni võib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui loodetav kasu kaalub üles võimalikud riskid.
Retrospektiivses tervishoiu süsteemi andmebaasi uuringus (n=7005 last), ei täheldatud raseduse
esimesel trimestril bupropioonile eksponeeritud lastel kaasasündinud väärarengute või
kardiovaskulaarsete väärarengute esinemissageduse (vastavalt 2,3% ja 1,1%) tõusu võrreldes raseduse
esimesel trimestril teistele antidepressantidele eksponeeritud lastega (n=4743; kaasasündinud ja
kardiovaskulaarsed väärarengud vastavalt 2,3% ja 1,1%) ja bupropiooni kasutamisel muul ajal kui
raseduse esimesel trimestril (n=1049; vastavalt 2,2% ja 1,0%).
Loomkatsetes ei avaldanud ravim ei otsest ega kaudset kahjulikku toimet embrüo või loote arengule,
tiinuse kulule ega ka peri- ja postnataalsele arengule.
Kuna bupropioon ja tema metaboliidid erituvad rinnapiima, soovitatakse Zyban-ravi ajal imetamine
katkestada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Sarnaselt teiste kesknärvisüsteemi toimivate ravimitega võib bupropioon mõjutada tegevuste
sooritamist, mis nõuavad otsustusvõimet ning motoorseid ja kognitiivseid oskusi. Seetõttu peavad
patsiendid olema autojuhtimisel või keeruliste mehhanismidega töötamisel seni väga ettevaatlikud,
kuni nad pole piisavalt kindlad, et Zyban nimetatud tegevuste sooritamist negatiivselt ei mõjuta.

4.8 Kõrvaltoimed

Järgnevalt on toodud ravimi kliinilisel kasutamisel täheldatud kõrvaltoimed elundsüsteemide kaupa.
Suitsetamisest loobumine on tihti seotud nikotiini ärajätunähtudega, millest mõnesid võidakse
käsitleda ka kõrvaltoimetena.
Kõrvaltoimete sageduste klassifitseerimine: väga sage (1/10), sage ((1/100, <1/10), aeg-ajalt
((1/1000,<1/100), harv ((1/10 000,<1/100), väga harv (<1/10000).

Immuunsüsteemi häired
sage: ülitundlikkusreaktsioonid nagu urtikaaria;
väga harv: rasked ülitundlikkusreaktsioonid, nt angioödeem, hingeldus/bronhospasm ja anafülaktiline
sokk.
Seoses lööbe jt. sümptomitega on kirjeldatud liiges- ja lihasvalu ning palavikku, mis viitavad hilist
tüüpi ülitundlikkusele. Need sümptomid võivad meenutada seerumtõbe.

Vt ka ,,Naha ja nahaaluskoe kahjustused".

Ainevahetus- ja toitumishäired
sage: anoreksia;
väga harv: veresuhkru taseme muutused.

Psühhiaatrilised häired
väga sage: unetus;
sage: rahutus, ärevus, depressioon;
aeg-ajalt: segasusseisund;
väga harva: agressiivsus, vaenulikkus, ärritatavus, rahutus, hallutsinatsioonid, ebanormaalsed unenäod,
depersonalisatsioon, meelepetted, paranoilised mõtted.

Närvisüsteemi häired
väga sage: peavalu;

5
Version Number 17 (30.05.2008 KR)
sage: värisemine, pearinglus, maitsetundlikkuse häirumine, keskendumishäired;
harv: krambid (vt lõik 4.4);
väga harv: düstoonia, ataksia, parkinsonism, koordinatsioonihäired, mälu halvenemine, paresteesiad,
minestamine.

Silma kahjustused
sage: nägemishäired.

Kõrva ja labürindi kahjustused
sage: kõrvade kumisemine (tinnitus).

Südame häired
sage: tahhükardia;
väga harv: südamepekslemine.

Vaskulaarsed häired
sage: vererõhu tõus (mõnikord raskekujuline), näo punetus;
väga harv: vasodilatatsioon, posturaalne hüpotensioon.

Seedetrakti häired
väga sage: suukuivus, seedehäired (sh iiveldus ja oksendamine);
sage: kõhuvalu, kõhukinnisus.

Maksa ja sapiteede häired
harv: maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, ikterus, hepatiit.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
sage: lööve, sügelus, higistamine;
väga sage: multiformne erüteem, Steven Johnson´i sündroom.

Vt ka "Immuunsüsteemi häired".

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
väga harv: lihastõmblused.

Neerude ja kuseteede häired
väga harv: sagenenud urineerimine ja/või uriinipeetus.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
sage: palavik, asteenia;
aeg-ajalt: valu rinnus.

4.9 Üleannustamine

Lisaks 4.8 alalõigus kirjeldatud toimetele on üleannustamise korral tekkinud ka unisus, teadvusekaotus
ja muutused EKG´s, näiteks nagu ülejuhtehäired (kaasa arvatud QRS intervalli pikenemine) või
arütmiad.
Ägedat mürgistust on kirjeldatud maksimaalsest terapeutilisest annusest 10 korda suuremate annuste
manustamisel.
Ravi. Üleannustamise korral soovitatakse patsient hospitaliseerida. Jälgida tuleks EKG´d ja elulisi
funktsioone. Vabastada hingamisteed, tagada piisav hapniku manustamine ja ventilatsioon. Soovitatav
on aktiivsöe manustamine. Bupropioonil spetsiifiline antidoot puudub. Üleannustamise edasine ravi
peab vastama kliinilistele näidustustele või riikliku mürgistuskeskuse soovitustele, kui see on
kohaldatav.


5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

6
Version Number 17 (30.05.2008 KR)

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: teised antidepressandid, ATC-kood. N06AX12.

Bupropioon on katehhoolamiinide (noradrenaliini ja dopamiini) neuronaalse tagasihaarde selektiivne
inhibiitor, mis avaldab minimaalset toimet indoolamiinide (serotoniini) tagasihaardele ega pärsi
monoamiini oksüdaasi. Mehhanism, mille abil bupropioon suitsetamisest loobumist soodustab, ei ole
teada. Arvatakse, et seda toimet vahendavad noradrenergilised ja/või dopaminergilised mehhanismid.
Kliinilistes uuringutes vähendas bupropioonravi võrreldes platseeboga oluliselt abstinentsinähtusid
ning tungi sigarettide ja suitsetamise järele.

Tervete vabatahtlikega läbiviidud uuringus ei täheldatud bupropiooni tablettide regulaarsel
manustamisel annuses 450 mg päevas 14 päeva jooksul olulist toimet QTcF intervallile võrreldes
platseeboga.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine
Pärast 150 mg bupropiooni tablettide manustamist tervetele vabatahtlikele saabus bupropiooni
maksimaalne plasmakontsentratsioon 3 tunni möödudes. Pärast korduvat manustamist (annuses
150...300 mg ööpäevas) on bupropioonil ja tema metaboliitidel lineaarne kineetika.
Kolmes tervete vabatahtlikega läbiviidud uuringus täheldati, et bupropiooni manustamine koos
toiduga võib suurendada bupropiooni SR tablettide biosaadavust. Kolmes teostatud uuringus, kus
manustati bupropiooni koos toiduga, suurenes bupropiooni maksimaalne plasmakontsentratsioon (C
max) vastavalt 11%, 16% ja 35%. Bupropiooni AUC suurenes nimetatud uuringutes vastavalt 17%,
17% ja 19%.

Jaotumine
Bupropioon jaotub organismis ulatuslikult, tema jaotusruumala on ligikaudu 2000 l. Bupropiooni ja
hüdroksübupropiooni seonduvus plasmavalkudega on mõõdukas (vastavalt 84%, 77%). Metaboliidi
treohüdrobupropiooni seonduvus plasmavalkudega on võrreldes bupropiooniga poole väiksem.

Metabolism
Inimestel metaboliseerub bupropioon suurel määral. Plasmas on kindlaks tehtud 3 farmakoloogiliselt
aktiivset metaboliiti: hüdroksübupropioon ja aminoalkohol-isomeerid ­ treohüdrobupropioon ja
erütrohüdrobupropioon. Neil võib olla kliiniline tähtsus, kuna nende plasmakontsentratsioonid on
sama kõrged või kõrgemad kui bupropioonil. Erütrohüdrobupropioon ei ole pärast Zyban´i ühekordset
manustamist plasmas määratav. Aktiivsed metaboliidid metaboliseeritakse edasi inaktiivseteks
metaboliitideks ja nad erituvad uriiniga.
In vitro uuringud näitavad, et bupropioon metaboliseeritakse põhimetaboliit hüdroksübupropiooniks
peamiselt CYP2B6 poolt, samal ajal kui tsütokroom P450 ei osale treohüdrobupropiooni
moodustumises (vt lõik 4.5).
Bupropioon ja hüdroksübupropioon on mõlemad suhteliselt nõrgad CYP2D6 isoensüümi inhibiitorid
(Ki väärtused vastavalt 21 ja 13,3 M). Vabatahtlikel, kes olid teadaolevalt kiired metaboliseerijad
CYP2D6 osas, tekkis bupropiooni ja desipramiini koosmanustamise tulemusena desipramiini
maksimaalse plasmakontsentratsiooni (Cmax) ja kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) 2- ja 5-
kordne suurenemine. See püsis vähemalt 7 päeva pärast bupropiooni viimase annuse manustamist.
Kuna bupropiooni ei metaboliseerita CYP2D6 poolt, ei ole oodata bupropiooni farmakokineetikat
mõjutavat toimet desipramiini poolt. Ettevaatus on vajalik situatsioonis, kus koos bupropiooniga
manustatakse CYP2D6 metaboolse raja substraate (vt lõik 4.5).
Suitsetajate ja mittesuitsetajate vahel puudusid pärast ühekordset bupropiooni 150 mg annuse suu
kaudu manustamist erinevused Cmax, poolväärtusaja, Tmax, AUC ja bupropiooni või tema
põhimetaboliitide kliirensi osas.
On demonstreeritud, et bupropioon indutseerib enda metabolismi loomadel subkroonilise manustamise
järgselt. Inimestel ei ole tõestust leidnud bupropiooni või hüdroksübupropiooni ensüüminduktsioon
vabatahtlikel või patsientidel, kes said bupropiooni soovitatavates annustes 10...45 päeva jooksul.

7
Version Number 17 (30.05.2008 KR)
Tervete vabatahtlikega tehtud uuringus vähendas ritonaviir annuses 100 mg kaks korda
ööpäevas bupropiooni AUC-d ja Cmax-i vastavalt 22% ja 21% võrra. Bupropiooni
metaboliitide AUC ja Cmax vähenesid vastavalt 0% ja 44% võrra. Teises tervete
vabatahtlikega tehtud uuringus vähendas ritonaviir annuses 600 mg kaks korda ööpäevas
bupropiooni AUC-d ja Cmax-i vastavalt 66% ja 62% võrra. Bupropiooni metaboliitide AUC ja
Cmax vähenesid vastavalt 42% ja 78% võrra.
Kolmandas tervete vabatahtlikega tehtud uuringus vähendas preparaat Kaletra® (400 mg lopinaviiri /
100 mg ritonaviiri kaks korda ööpäevas) bupropiooni AUC-d ja Cmax-i 57% võrra.
Hüdroksübupropiooni AUC ja Cmax vähenesid vastavalt 50% ja 31% võrra.

Eritumine
Pärast 200 mg 14C-bupropiooni suu kaudu manustamist inimestele oli radioaktiivse annuse sisaldus
uriinis ja väljaheites vastavalt 87% ja 10%. Bupropiooni annusest eritus muutumatul kujul ainult 0,5%,
see on kooskõlas bupropiooni ulatusliku metabolismiga. Alla 10% 14C-bupropiooni annusest oli uriinis
aktiivsete metaboliitide kujul.
Bupropiooni keskmine kliirens pärast suu kaudu manustamist on umbes 200 l/h ja keskmine
poolväärtusaeg ligikaudu 20 tundi.
Hüdroksübupropiooni eliminatsiooni poolväärtusaeg on umbes 20 tundi ning tema
kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) on püsiseisundi tingimustes umbes 17 korda suurem
bupropiooni vastavast näitajast. Treohüdrobupropioon ja erütrohüdrobupropiooni eliminatsiooni
poolväärtusajad on pikemad (vastavalt 37 ja 33 tundi), samuti on suuremad AUC väärtused (vastavalt
8 ja 1,6 korda kõrgemad kui bupropioonil). Püsiseisundi tingimused kujunevad nii bupropiooni kui
tema metaboliitide korral 8 päevaga.
Neerupuudulikkusega patsiendid
Neerufunktsiooni langus võib vähendada bupropiooni ja selle põhimetaboliitide eritumist (vt
lõik 4.4). Patsientidel, kelle neerupuudulikkus on lõppfaasis või kellel esines mõõdukas kuni raske
neerufunktsiooni kahjustus, suurenes bupropiooni ja/või selle metaboliitide biosaadavus.
Maksapuudulikkusega patsiendid
Bupropiooni ja selle aktiivsete metaboliitide farmakokineetika ei erine statistiliselt olulisel määral
kerge ja keskmise astme tsirroosi korral võrreldes tervete vabatahtlikega. Samas ilmnesid suuremad
farmakokineetilised erinevused patsientide vahel ning sagedamini esines kõrvaltoimeid (nt unetust,
suukuivust, krampe). Raske maksatsirroosi korral on bupropiooni Cmax ja AUC oluliselt suuremad kui
tervetel vabatahtlikel (vastavalt umbes 70% ja 3-kordselt) ning poolväärtusaeg pikenenud (umbes
40%). Tervete vabatahtlikega võrreldes oli metaboliitide Cmax väiksem (ligikaudu 30...70% võrra),
keskmine AUC suurema väärtusega (ligikaudu 30...50% võrra), keskmine Tmax pikem (ligikaudu 20
tunni võrra) ning pikem oli ka metaboliitide keskmine poolväärtusaeg (olles umbes 2...4-kordsed) (vt
lõik 4.4).
Eakad patsiendid. Eakatel patsientidel teostatud farmakokineetilised uuringud on andnud erinevaid
tulemusi. Ühekordsel manustamisel põhinevas uuringus leiti, et bupropiooni ja tema metaboliitide
farmakokineetilised näitajad eakatel ei erine noortel täiskasvanutel esinevatest. Teises
farmakokineetika uuringus, kus uuriti nii ühekordset kui korduvat manustamist, leiti, et eakatel
patsientidel võib suurema tõenäosusega esineda bupropiooni ja tema metaboliitide kumuleerumist
organismis. Kliinilise kasutamise käigus ei ole ravimi talutavuse osas eakatel patsientide ja noorte
täiskasvanute vahel erinevusi ilmnenud. Siiski ei saa eakate patsientide mõnevõrra suuremat
tundlikkust ravimi suhtes täielikult välistada.

Kliinilised uuringud
Bupropioon vähendas kliinilistes uuringutes suitsetamise ärajäämanähtusid võrreldes platseeboga.
Kolmes uuringus (uuringud 403, 405 ja ZYB40017) demonstreeriti motiveeritud inimestel ravimi
efektiivsust suitsetamisest loobumisel. Annusest sõltuv uuring 403 näitas bupropiooni efektiivsust
suitsetamisest loobumisel. Uuringust selgus, et optimaalseim ravimi annus on 300 mg. Uuringus 405
näidati, et bupropioon toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid on efektiivsemad kui
transdermaalne nikotiinasendusravi ning et bupropiooni ja transdermaalse nikotiinasendusravi
kombinatsioon on efektiivsem, kui nimetatud ravimite monoteraapia.

8
Version Number 17 (30.05.2008 KR)
Uuring ZYB40017, mis teostati suitsetajate populatsioonil, kinnitas bupropiooni efektiivsust. Kõikides
uuringutes hinnati ravimi efektiivsust nelja nädala jooksul (nädal 4...7). Kasutatud efektiivsuse
hindamise meetodit aktsepteeritakse rahvusvaheliste kriteeriumide järgi. Bupropiooni pikaajaline
kasutamine aitab ära hoida suitsetamise taasalustamist. Uuring 406 näitas, et aktiivset ravimit saavad
patsiendid hakkasid uuringu 52 nädala jooksul uuesti suitsetama väiksema tõenäosusega võrreldes
platseeboga. Uuringud AK1A4013 ja ZYB40014 demonstreerisid Zyban´i efektiivsust krooniliste
obstruktiivsete kopsuhaigustega ja stabiilse kardiovaskulaarse haigusega populatsioonil. ZYB40014
uuringus osalejatel oli kaasuvana vähemalt üks järgmistest kliinilistest seisunditest koos või ilma
kontrollitud hüpertensiooniga: anamneesis müokardi infarkt, südamel teostatud protseduur, stabiilne
stenokardia, perifeerne veresoontehaigus või I või II astme kongestiivne südamepuudulikkus. Kuigi
uuringus osalevad patsiendid olid vanemad, haigemad ning olid suitsetanud kauem ja rohkem
sigarette, oli bupropiooni efektiivsus võrreldav üldise suitsetajate populatsiooniga. Bupropiooni grupis
kardiovaskulaarsete haigustega patsiendid hakkasid uuesti suitsetama väiksema tõenäosusega kui
platseebogrupis. Abstinentsi hinnati nädalatel 4...7. Patsiente jälgiti kuni 12 kuud. Peaaegu poole
rohkem patsiente, kes said bupropiooni, suutsid jälgimisperioodil (4...7 uuringunädal pluss 6 kuud
jälgimisperioodi) suitsetamisest loobuda võrreldes platseebogrupiga. Randomiseeritud topeltpimedas
platseebokontrolliga uuringus, mis viidi läbi ägeda kardiovaskulaarse haigusega hospitaliseeritud
suitsetavatel patsientidel, soodustas bupropioon SR lühiaegset suitsetamisest loobumist. Ravimi
efektiivsus ei kinnitunud pikaajalise suitsetamisest loobumise osas, mille saavutamiseks oli vajalik
adekvaatne patsiendi nõustamine. Bupropioon SR tablettide taluvus ägeda kardiovaskulaarse
haigusega hospitaliseeritud suitsetavatel patsientidel oli hea.Bupropioon SR tabletid on sama
efektiivsed eelnevalt transdermaalset nikotiinasendusravi saanud patsientidel võrreldes nendega, kes ei
ole eelnevalt transdermaalset nikotiinasendusravi kasutanud. Ravim on efektiivne ka suitsetajatel, kes
on juba eelnevalt proovinud suitsetamist maha jätta bupropiooni kasutades. Platseebokontrolliga
uuringu retrospektiivne analüüs näitab, et bupropioon on võrdselt efektiivne eelnevalt transdermaalse
nikotiinasendusravi saanud patsientidel võrreldes nendega, kes ei ole eelnevalt transdermaalset
nikotiinasendusravi kasutanud. Uuringutes ZYB40003 ja ZYB40001 on näidatud bupropiooni
pikaajalist efektiivsust suitsetajatel, kes on eelnevalt kasutanud sama ravimit suitsetamisest
loobumiseks.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Hiirtel ja rottidel teostatud kartsinogeensusuuringutes vastav toime nendele loomaliikidele puudus.
Katseloomade maksas esines küll muutusi, kuid need peegeldavad maksaensüümide induktorite
toimet. Kliinilises praktikas inimestel kasutatavate annuste korral ei ole ensüümide induktsiooni
esinenud, seetõttu ei oma nimetatud muutused katseloomadel olulist tähendust bupropiooniga seotud
riskide hindamisel.


6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu: mikrokristalne tselluloos, hüpromelloos, tsüsteiinvesinikkloriidi monohüdraat,
magneesiumstearaat. Tableti kate: makrogool, titaandioksiid E171, karnaubavaha (läige), must
raudoksiid (trükitint).

6.2 Sobimatus

Ei ole teada.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

9
Version Number 17 (30.05.2008 KR)

Hoida tempertuuril kuni 25 °C.
Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

150 mg tabletid, 30 tk pakendis.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.


7. MÜÜGILOA HOIDJA

Glaxo Wellcome Operations
Greenford Road
Greenford
Middlesex UB6 0HE
Ühendkuningriik


8. MÜÜGILOA NUMBER

320800


9. ESIMESE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

23. august 2000/9.03.2006


10. RAVIMPREPARAADI OMADUSTE KOKKUVÕTTE (OSALISE) KAASAJASTAMISE
KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud veebruaris 2009.


10