Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.  Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.  Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arstiga.  Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arstiga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt. lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on YERVOY ja milleks seda kasutatakse

YERVOY sisaldab toimeainena ipilimumabi – valku, mis aitab immuunsüsteemil vähirakke ära tunda ja immuunrakkudega need hävitada.

Ipilimumabi üksi kasutatakse kaugelearenenud melanoomi (teatud liiki nahavähk) raviks täiskasvanutel ja noorukitel alates 12 aasta vanusest.

Ipilimumabi kombinatsioonis nivolumabiga kasutatakse  kaugelearenenud melanoomi (nahavähi tüüp) raviks täiskasvanutel ning 12-aastastel ja vanematel noorukitel  kaugelearenenud neerurakk-vähi (kaugelearenenud neeruvähi) raviks täiskasvanutel  pahaloomulise pleuramesotelioomi (kopsukelme vähi) raviks täiskasvanutel  kaugelearenenud kolorektaalvähi (jäme- või pärasoolevähi) raviks täiskasvanutel  kaugelearenenud söögitoruvähi raviks täiskasvanutel  mitteresetseeritava või kaugelearenenud hepatotsellulaarse kartsinoomi (maksavähk) raviks täiskasvanutel

Ipilimumabi kombinatsioonis nivolumabi ja keemiaraviga kasutatakse kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähi (teatud tüüpi kopsuvähk) raviks täiskasvanutel. Kuna YERVOYd võib kasutada kombinatsioonis teiste vähivastaste ravimitega, siis on oluline, et te loeksite ka nende teiste ravimite patsiendi infolehte. Kui teil on teiste ravimite kohta küsimusi, palun pidage nõu oma arstiga.

2. Mida on vaja teada enne YERVOY kasutamist

YERVOYd ei tohi teile manustada  kui te olete allergiline ipilimumabi või selle ravimi mis tahes koostisosa suhtes (loetelu lõigus 6 "Pakendi sisu ja muu teave"). Kui te ei ole selles kindel, pidage nõu oma arstiga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne YERVOY või YERVOY ja nivolumabi kombinatsiooni kasutamist pidage nõu oma arstiga, sest see võib põhjustada:

• Südameprobleeme, näiteks südamerütmi või südame löögisageduse muutusi või südame rütmihäireid.

• Soolepõletik (koliit), mis võib süveneda verejooksude või soole perforatsiooni tekkeni. Koliidi nähud ja sümptomid on kõhulahtisus (vesine, vedel või pehme väljaheide), tavalisest sagedasem roojamine, veri väljaheites või tumedam väljaheide, valu või hellus kõhu piirkonnas.
• Kopsuprobleemid näiteks hingamisraskused või köha. Need võivad olla kopsupõletiku (pneumoniidi ehk interstitiaalse kopsuhaiguse) tunnused.

• Maksapõletik (hepatiit), mis võib põhjustada maksapuudulikkust. Hepatiidi nähud ja sümptomid on silmade või naha kollasus (ikterus), valu paremal pool kõhu piirkonnas, väsimus.

• Nahapõletik, mis võib põhjustada rasket nahareaktsiooni (toksiline epidermaalne nekrolüüs, Stevensi-Johnsoni sündroom ja reaktsioon ravimile koos eosinofiilia ning süsteemsete sümptomitega (DRESS)). Raske nahareaktsiooni nähud ja sümptomid on sügelev või mittesügelev nahalööve, naha koorumine, naha kuivus, palavik, väsimus, näo või lümfisõlmede turse, eosinofiilide (vere valgeliblede liik) arvu suurenemine ning mõjud maksale, neerudele ja kopsudele. See reaktsioon, mida nimetatakse DRESS, võib tekkida mõned nädalad või kuud pärast viimase annuse manustamist.

• Närvipõletik, mis võib põhjustada halvatust. Närvikahjustuste sümptomid on lihasnõrkus, tuimus või torkiv tunne kätes või jalgades, teadvuse kadu või ärkamisraskused.

• Neerupõletik või probleemid neerudega. Nähtude ja sümptomite hulka võivad kuuluda kõrvalekalded neerufunktsiooni näitajates või uurinikoguse vähenemine.

• Hormoone tootvate näärmete põletik (eriti hüpofüüsi, neerupealiste ja kilpnäärme põletik), mis võib häirida nende näärmete tööd. Nähud ja sümptomid, mis viitavad sellele, et teie näärmed ei tööta korralikult, on peavalud, nägemise hägustumine või topeltnägemine, väsimus, seksuaaltungi vähenemine, käitumismuutused.

• 1. tüüpi suhkurtõbi, sealhulgas diabeetiline ketoatsidoos (diabeedi poolt põhjustatud vere happesus).

• Lihaste põletik nagu näiteks müokardiit (südamelihase põletik), müosiit (lihaspõletik) ja rabdomüolüüs (lihaste ja liigeste jäikus ning lihasspasmid). Nähud ja sümptomid võivad olla lihasvalu, -jäikus, -nõrkus, valu rinnus või raske kurnatus.

• Silmapõletik. Nähud ja sümptomid on silmade punetus, valu silmades, nägemismuutused, nägemise hägustumine või ajutine nägemise kaotus.
• Hemofagotsütaarne lümfohistiotsütoos. Harvaesinev haigus, mille korral immuunsüsteem valmistab liiga palju muidu normaalseid infektsioonide vastu võitlevaid rakke, mida kutsutakse histiotsüütideks ja lümfotsüütideks. Sümptomitena võib esineda suurenenud maks ja/või põrn, lümfisõlmede suurenemine, hingamisprobleemid, kergelt tekkivad verevalumid, probleemid neerude ja südamega.

• Elundisiiriku äratõukereaktsioon.

• Müokardiidi-müosiidi-müasteenia kattumise sündroom. Kahe või kolme haiguse korraga esinemine, sealhulgas südamelihase põletik (müokardiit), mis võib põhjustada valu rinnus, õhupuudust, ebaregulaarset ja/või kiiret südametööd; lihaste põletik (müosiit), mis võib põhjustada lihasevalu, ning seisund, mille korral lihased muutuvad nõrgaks ja väsivad kergesti (myasthenia gravis).

Rääkige sellest kohe oma arstile, kui teil esineb mis tahes nimetatud sümptom või teie sümptomid süvenevad. Ärge proovige oma sümptomeid teiste ravimitega ravida. Arst võib teile raskemate sümptomite ärahoidmiseks ja sümptomite vähendamiseks anda teisi ravimeid, jätta vahele järgmise YERVOY annuse või üldse ravi YERVOYga lõpetada. Pidage meeles, et need sümptomid võivad mõnikord hilineda ja tekkida nädalaid või kuid pärast viimase annuse manustamist. Enne ravi kontrollib arst teie üldist tervislikku seisundit. Ka ravi ajal võetakse teilt vereproove. Rääkige sellest enne, kui teile YERVOYd manustatakse, oma arsti või õega  kui teil on autoimmuunhaigus (seisund, kus keha ründab oma enda rakke);  kui teil on või on varem esinenud maksa krooniline viirusnakkus, sealhulgas B-hepatiit (HBV) või C-hepatiit (HCV);  kui teil on inimese immuunpuudulikkuse viirus (HIV) või omandatud immuunpuudulikkuse sündroom (AIDS);  kui teil on varasemalt seoses kasvajavastase raviga esinenud tõsine naha kõrvaltoime;  kui teil on olnud kopsupõletik.

Lapsed ja noorukid YERVOYd ei tohi kasutada lastel ja noorukitel vanuses alla 18 eluaasta, välja arvatud 12-aastastel ja vanematel melanoomiga noorukitel.

Muud ravimid ja YERVOY Rääkige sellest oma arstiga enne, kui teile YERVOYd manustatakse.  kui te võtate ravimeid, mis vähendavad teie immuunsüsteemi toimimist, näiteks kortikosteroide. Need ravimid võivad häirida YERVOY toimet. Kui teid aga juba ravitakse YERVOYga, võib arst teile määrata kortikosteroidravi YERVOY kõrvaltoimete vähendamiseks.

 kui te võtate ravimeid, mis takistavad vere hüübimist (antikoagulandid). Need ravimid võivad suurendada mao või soole verejooksude riski, mis on YERVOY kõrvaltoime.

 kui teile on hiljuti määratud Zelboraf (vemurafeniib, nahavähi raviks kasutatav teine ravim). YERVOY kasutamisel pärast eelnevat vemurafeniibravi võib esineda suurem risk naha kõrvaltoimete tekkeks.

Teatage oma arstile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mistahes muid ravimeid.

Ärge võtke ravi ajal teisi ravimeid, kui te ei ole sellest enne oma arstile rääkinud. Esialgsetel andmetel ei ole soovitatav kombineerida YERVOYd (ipilimumab) ja vemurafeniibi tingituna toksilisest toimest maksale.

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, plaanite rasestuda või toidate last rinnaga, rääkige sellest oma arstile. Ärge kasutage YERVOYd, kui te olete rase, kui arst ei ole seda spetsiaalselt soovitanud. YERVOY toime rasedatele on teadmata, aga on võimalik, et toimeaine ipilimumab võib sündimata last kahjustada.  Kui te olete viljastumisvõimeline naine, peate te YERVOY-ravi ajal kasutama tõhusat rasestumisvastast vahendit.  Kui te jääte YERVOY kasutamise ajal rasedaks, rääkige sellest oma arstile.

Ei ole teada, kas ipilimumab eritub rinnapiima. Kuid ipilimumabi oluline ülekandumine imikule rinnapiimaga ei ole tõenäoline ja toimet rinnaga toidetavale imikule ei eeldata. Küsige oma arstilt, kas te võite YERVOY-ravi ajal või pärast seda last rinnaga toita.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Pärast YERVOY manustamist ärge juhtige autot, sõitke jalgrattaga ega töötage masinatega, kui te ei ole kindel, et te tunnete ennast hästi. Väsimus ja nõrkustunne on YERVOY tavalised kõrvaltoimed. See võib mõjutada teie autojuhtimise, jalgrattaga sõitmise ja masinatega töötamise võimet. YERVOY sisaldab naatriumi Kui te olete madala naatriumisisaldusega (soolasisaldusega) dieedil, rääkige sellest enne YERVOY manustamist oma arstile.

Ravim sisaldab 23 mg naatriumi (söögisoola peamine koostisosa) igas 10 ml viaalis. See on võrdne 1,15%-ga naatriumi maksimaalsest soovitatud ööpäevasest toiduga saadavast kogusest täiskasvanutel.

Ravim sisaldab 92 mg naatriumi (söögisoola peamine koostisosa) igas 40 ml viaalis. See on võrdne 4,60%-ga naatriumi maksimaalsest soovitatud ööpäevasest toiduga saadavast kogusest täiskasvanutel.

3. Kuidas YERVOYd kasutada

Kuidas YERVOYd manustatakse YERVOYd manustatakse teile haiglas või kliinikus kogenud arsti järelevalve all.

Kui nahavähi raviks manustatakse ainult YERVOYd, siis saate seda infusioonina (tilgutiga) veeni (intravenoosselt) 30 minuti vältel.

YERVOY manustamisel koos nivolumabiga nahavähi raviks tehakse teile 30 minutit kestev infusioon iga 3 nädala järel esimese 4 annuse puhul (kombinatsioonravi faas). Seejärel manustatakse nivolumabi sõltuvalt teile määratud annusest 30 või 60 minutit kestva infusioonina iga 2 nädala või 4 nädala järel (monoteraapia faas).

Kui YERVOYd manustatakse koos nivolumabiga kaugelearenenud neeruvähi raviks, tehakse teile 30 minutit kestev infusioon iga 3 nädala järel esimese 4 annuse puhul (kombinatsioonravi faas). Seejärel manustatakse nivolumabi sõltuvalt teile määratud annusest 30 või 60 minutit kestva infusioonina iga 2 nädala või 4 nädala järel (monoteraapia faas).

Kui YERVOYd manustatakse koos nivolumabiga kaugelearenenud jäme- või pärasoolevähi raviks täiskasvanutele, tehakse teile 30 minutit kestev infusioon iga 3 nädala järel esimese 4 annuse puhul (kombinatsioonravi faas). Seejärel manustatakse nivolumabi 30 minutit kestva infusioonina iga 2 nädala järel või 4 nädala järel, olenevalt saadavast annusest (monoteraapia faas).

Kui YERVOYd manustatakse koos nivolumabiga pahaloomulise pleuramesotelioomi või kaugelearenenud söögitoruvähi raviks, tehakse teile 30 minutit kestev infusioon iga 6 nädala järel. Kui YERVOYd manustatakse koos nivolumabiga mitteresetseeritava või kaugelearenenud maksavähi raviks, tehakse teile 30 minutit kestev infusioon iga 3 nädala järel kuni 4 annuse puhul (kombinatsioonravi faas) olenevalt raviskeemist. Seejärel manustatakse nivolumabi 30 minutit kestva infusioonina iga 2 nädala järel või 4 nädala järel, olenevalt saadavast annusest (monoteraapia faas).

Kui YERVOYd manustatakse koos nivolumabi ja keemiaraviga kaugelearenenud mitteväikerakk- kopsuvähi raviks, tehakse teile 30 minutit kestev infusioon iga 6 nädala järel. Pärast 2 keemiaravi tsüklit manustatakse ipilimumabi koos nivolumabiga 30 minutit kestva infusiooni teel iga 6 nädala järel.

Kui palju YERVOYd manustatakse Kui nahavähi raviks manustatakse ainult YERVOYd, on soovitatav annus 3 mg ipilimumabi kilogrammi kehakaalu kohta.

YERVOY kogus, mis teile manustatakse, arvutatakse teie kehakaalu põhjal. Sõltuvalt teie annusest lahjendatakse enne kasutamist kas osa või kogu YERVOY viaali sisu 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega või 50 mg/ml (5%) glükoosi süstelahusega. Vajaliku annuse saamiseks võib kuluda rohkem kui üks viaal. Teile manustatakse YERVOYd iga 3 nädala järel, kokku 4 annust. Te võite märgata nahal uute haiguskollete ilmumist või olemasolevate laienemist, mis on YERVOY-ravi ajal ootuspärane. Arst manustab teile kokku 4 YERVOY annust, sõltuvalt teie ravi talutavusest.

YERVOY manustamisel koos nivolumabiga nahavähi raviks on YERVOY soovitatav annus täiskasvanutel ja 12-aastastel ning vanematel noorukitel 3 mg ipilimumabi kehakaalu kilogrammi kohta iga 3 nädala järel esimese 4 annuse puhul (kombinatsioonravi faas). Seejärel on nivolumabi soovitatav annus (monoteraapia faas) 240 mg iga 2 nädala järel või 480 mg iga 4 nädala järel täiskasvanutel ja 12-aastastel ning vanematel noorukitel kehakaaluga vähemalt 50 kg või 3 mg nivolumabi kehakaalu kilogrammi kohta iga 2 nädala järel või 6 mg nivolumabi kehakaalu kilogrammi kohta iga 4 nädala järel 12-aastastel ja vanematel noorukitel kehakaaluga alla 50 kg .

YERVOY manustamisel koos nivolumabiga kaugelearenenud neeruvähi raviks on YERVOY soovitatav annus 1 mg ipilimumabi teie kehakaalu kilogrammi kohta iga 3 nädala järel esimese 4 annuse puhul (kombinatsioonravi faas). Seejärel on nivolumabi soovitatav annus 240 mg iga 2 nädala järel või 480 mg iga 4 nädala järel (monoteraapia faas).

YERVOY manustamisel koos nivolumabiga kaugelearenenud jäme- või pärasoolevähi raviks on YERVOY soovitatav annus 1 mg ipilimumabi teie kehakaalu kilogrammi kohta iga 3 nädala järel esimese 4 annuse puhul (kombinatsioonravi faas). Seejärel on nivolumabi soovitatav annus 240 mg iga 2 nädala järel või 480 mg iga 4 nädala järel (monoteraapia faas), olenevalt ravist.

Kui YERVOYd manustatakse koos nivolumabiga pahaloomulise pleuramesotelioomi või kaugelearenenud söögitoruvähi raviks, on YERVOY soovitatav annus 1 mg ipilimumabi teie kehakaalu kilogrammi kohta iga 6 nädala järel.

Kui YERVOYd manustatakse koos nivolumabiga mitteresetseeritava või kaugelearenenud maksavähi raviks, on kuni 4 esimese annuse puhul (kombinatsioonravi faas) YERVOY soovitatav annus 3 mg ipilimumabi kehakaalu kilogrammi kohta olenevalt raviskeemist. Seejärel on nivolumabi soovitatav annus olenevalt raviskeemist kas 240 mg iga 2 nädala järel või 480 mg iga 4 nädala järel (monoteraapia faas).

Kui YERVOYd manustatakse koos nivolumabi ja keemiaraviga kaugelearenenud mitteväikerakk- kopsuvähi raviks, on YERVOY soovitatav annus 1 mg ipilimumabi teie kehakaalu kilogrammi kohta. Teile tehakse 30 minutit kestev infusioon iga 6 nädala järel. Kui teil jääb YERVOY annus saamata On väga oluline, et käite kõikidel YERVOY manustamise visiitidel. Kui teil jääb üks visiit vahele, küsige oma arstilt, millal teile järgmine annus manustatakse.

Kui te lõpetate YERVOY kasutamise Ravi lõpetamine võib peatada ravimi toime. Ärge lõpetage ravi YERVOYga, kui te ei ole seda arstiga arutanud.

Kui teil on lisaküsimusi oma ravi või selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arstiga.

YERVOY kasutamisel koos nivolumabiga või koos nivolumabi ja keemiaraviga manustatakse kõigepealt nivolumabi, millele järgneb nivolumabi ja seejärel keemiaravi manustamine.

Palun lugege teiste vähivastaste ravimite pakendi infolehest nende ravimite kasutamise kohta. Kui teil on nende ravimite kohta küsimusi, palun pidage nõu oma arstiga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Teie arst arutab neid teiega ja selgitab teile raviga kaasnevaid riske ja ravi kasulikkust.

Olge tähelepanelik oluliste põletikusümptomite suhtes YERVOY toimib teie immuunsüsteemile ja võib teie keha eri osades põletikku põhjustada. Põletik võib teie keha tõsiselt kahjustada ja osad põletikulised seisundid võivad olla eluohtlikud.

Patsientidel, kellele manustati 3 mg/kg kohta ipilimumabi, on registreeritud järgmisi kõrvaltoimeid:

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võib esineda rohkem kui ühel kasutajal kümnest)  söögiisu kadumine;  kõhulahtisus (vesine, vedel või pehme väljaheide), oksendamine või halb enesetunne (iiveldus), kõhukinnisus, kõhuvalu;  nahalööve, sügelus;  valu lihastes ja luudes, sidekudedes, kõõlustes ja närvides;  väsimus- või nõrkustunne, süstekoha reaktsioon, palavik, tursed (paistetus), valu.

 Rääkige sellest kohe oma arstile, kui teil tekib mis tahes nimetatud kõrvaltoime. Ärge proovige oma sümptomeid teiste ravimitega ravida.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võib esineda kuni ühel patsiendil kümnest)  tõsine bakteriaalne verenakkus (sepsis), kuseteede nakkus, hingamisteede nakkus;  kasvaja valu;  vere punaliblede (kannavad hapnikku), vere valgeliblede (olulised nakkustega võitlemisel) või vereliistakute (rakud, mis aitavad verel hüübida) arvu vähenemine;  kilpnäärme alatalitlus, mis võib põhjustada väsimust või kehakaalu tõusu, ajupõhimikul paikneva hüpofüüsi alatalitlus (hüpopituitarism) või põletik (hüpofüsiit);  vedelikupuudus;  segasus, depressioon;  ülemäärane vedeliku kogunemine ajus, närvikahjustused (mis põhjustavad valu, nõrkust ja krampe), pearinglus, peavalu;  nägemise hägustumine, valu silmades;  kõrvalekalded või ebakorrapära südame löögisageduses;  madal vererõhk, näo ja kaela ajutine punetus, tugev kuumahoog koos higistamise ja südame pekslemisega;  õhupuudus (düspnoe), köha, heinapalavik;  verejooks kõhus või soolestikus, soolepõletik (koliit), kõrvetised, suuhaavandid ja külmavillid (stomatiit);  maksatalitluse häired;  teatud organi sisepinnal oleva limakesta põletik;  naha põletik ja punetus, laikude teke nahal (vitiliigo), nõgestõbi (sügelev kublaline lööve), juuste väljalangemine või hõrenemine, ülemäärane higistamine öösel, naha kuivus;  lihaste ja liigeste valu (artralgia), lihaskrambid, liigeste põletik (artriit);  neerupuudulikus;  külmavärinad, energiapuudus;  gripilaadne haigus;  kehakaalu vähenemine.  Rääkige sellest kohe oma arstile, kui teil tekib mis tahes nimetatud kõrvaltoime. Ärge proovige oma sümptomeid teiste ravimitega ravida.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võib esineda kuni ühel patsiendil sajast)  tõsine bakteriaalne verenakkus (septiline šokk), aju või seljaaju põletik, kõhu ja soolestiku põletik, sooletikuseina põletik (mis põhjustab palavikku, oksendamist ja kõhuvalu), kopsuinfektsioon (pneumoonia);  kehas oleva kasvaja põhjustatud erinevad sümptomid nagu vere kõrge kaltsiumi- ja kolesteroolitase ja vere madal suhkrutase (paraneoplastiline sündroom);  eosinofiilide (vere valgeliblede liik) arvu suurenemine;  allergiline reaktsioon;  neerupealiste (neerude peal paiknevad näärmed) hormoonide vähenenud eritumine, kilpnäärme ületalitlus, mis võib põhjustada südamepekslemist, higistamine ja kehakaalu kaotus, suguhormoone tootvate näärmete häired;  neerupealiste alatalitlus, mis on põhjustatud hüpotaalamuse (aju osa) vähesest aktiivsusest;  mitmed ainevahetuse tüsistused, mis tekivad pärast vähiravi ja millele on iseloomulik vere kõrge kaaliumi- ja fosfaaditase ja vere madal kaltsiumitase (tuumori lüüsi sündroom);  vaimse tervise muutused, sugutungi vähenemine;  raske ja võimalik, et eluohtlik närvipõletik, mis põhjustab jäsemete valu, nõrkust või halvatust (Guillain-Barré sündroom), minestamine, kraniaalnärvide põletik, raskused liigutuste koordineerimisel (ataksia), värisemine, lühiajalised tahtmatud lihaste kokkutõmbed, kõnelemisraskused;  silmapõletik (konjunktiviit), verejooks silmas, vikerkestapõletik, nägemise halvenemine, võõrkeha tunne silmades, paistes vesised silmad, silmade turse, silmalaugude põletik;  veresoonte põletik, veresoonte haigus, jäsemete verevarustuse vähenemine, madal vererõhk püsti seistes;  tõsised hingamisraskused, vedeliku kogunemine kopsudesse, kopsupõletik;  soolte perforatsioon, peensoole põletik, soole või pankrease põletik (pankreatiit), maohaavand, söögitoru põletik, soolte ummistus, päraku- ja pärasooleseinapõletik (mille nähud on verine väljaheide ja sage roojamisvajadus);  maksapuudulikkus, maksapõletik, maksa suurenemine, naha või silmade kollasus (ikterus);  raske ja võimalik, et eluohtlik naha koorumine (epidermise toksiline nekrolüüs);  lihaste põletik, mis põhjustab valu ja jäikust puusa- ja õlaliigestes;  neerupõletik või kesknärvisüsteemipõletik;  mitme organi põletik;  skeletilihaste põletik;  lihasnõrkus;  neeruhaigus;  menstruatsiooni ärajäämine;  mitme organi talitlushäired, ravimi manustamisega seotud reaktsioon;  juuste värvuse muutus.  põiepõletik. Nähud ja sümptomid võivad olla näiteks sage ja/või valulik urineerimine, uriinipakitsus, veri uriinis, valu või surve alakõhus.  Rääkige sellest kohe oma arstile, kui teil tekib mis tahes nimetatud kõrvaltoime. Ärge proovige oma sümptomeid teiste ravimitega ravida. Harv (võib esineda kuni ühel patsiendil tuhandest)  veresoonte (kõige sagedamini oimuarterite) põletikuline haigus;  kilpnäärme turse (türeoidiit);  nahahaigus, millele on iseloomulikud kuivad punased laigud, mida katavad nahalaastud (psoriaas);  nahapõletik ja punetus (multiformne erüteem);  tõsise nahareaktsiooni tüüp, mille korral lööbega kaasneb üks või mitu järgmistest nähtudest: palavik, näo või lümfisõlmede turse, eosinofiilide (vere valgeliblede liik) arvu suurenemine, toime maksale, neerudele või kopsule (reaktsioon, mida nimetatakse DRESS);  põletikuline haigus (suure tõenäosusega autoimmuunset päritolu), mis haarab silmad, naha ja kõrva- ning peaaju- ja seljaajukelmed (Vogt-Koyanagi-Harada sündroom); silma tagaseinas oleva membraani eraldumine (seroosne võrkkesta irdumine);

 1. tüüpi suhkurtõve või diabeetilise ketoatsidoosi sümptomiteks on tavalisest suurem söögiisu

või janu, sagedasem urineerimisvajadus, kaalulangus, väsimus, iiveldus, kõhuvalu, kiire ja sügav hingamine, segasus, ebaharilik unisus, magus lõhn hingeõhus, magus või metallimaitse suus või uriini või higi muutunud lõhn;  lihasnõrkus ja lihasnõrkus ja väsimus ilma atroofiata (myasthenia gravis).  pankreases toodetavate seedeensüümide vaegus või vähesus (pankrease eksokriinne alatalitlus);  tsöliaakia (mida iseloomustavad sellised sümptomid nagu kõhuvalu, kõhulahtisus ja kõhupuhitus pärast gluteeni sisaldavate toitude tarbimist).  Rääkige sellest kohe oma arstile, kui teil tekib mis tahes nimetatud kõrvaltoime. Ärge proovige oma sümptomeid teiste ravimitega ravida.

Väga harva esinevad kõrvaltoimed (võib esineda kuni ühel patsiendil kümnest tuhandest)  tõsine, potentsiaalselt eluohtlik allergiline reaktsioon

 Rääkige sellest kohe oma arstile, kui teil tekib mis tahes nimetatud kõrvaltoime. Ärge proovige oma sümptomeid teiste ravimitega ravida.

Lisaks registreeriti patsientidel, kellele kliinilistes uuringutes manustati teisi YERVOY annuseid kui 3 mg/kg kohta, järgmisi aeg-ajalt (võib esineda kuni ühel patsiendil sajast) esinevaid kõrvaltoimeid:

 sümptomite triaad (meningism): kaela jäikus, ereda valguse talumatus ja peavalu, gripitaoline ebamugavustunne;  südamelihase põletik, südamelihase nõrkus, vedeliku kogunemine südamepauna;  maksapõletik või kõhunäärmepõletik, põletikuliste rakkude sõlmed erinevates organites;  kõhukelmepõletik;  valulikud naha kahjustused kätel ja jalgadel ja näol (nodoosne erüteem);  hüpofüüsi ületalitlus;  kõrvalkilpnäärne alatalitlus;  silmapõletik, silmalihasepõletik;  kuulmise nõrgenemine;  halb verevarustus, mis muudab varbad ja sõrmed tuimaks või kahvatuks;  käte ja jalgade kudede kahjustused, mis põhjustavad punetust, paistetust ja ville.

 Rääkige sellest kohe oma arstile, kui teil tekib mis tahes nimetatud kõrvaltoime. Ärge proovige oma sümptomeid teiste ravimitega ravida.

Muud teatatud kõrvaltoimed, mille esinemissagedus on teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel) :  elundisiiriku äratõukereaktsioon  teatud tüüpi naha villtõbi (kutsutakse pemfigoidiks)  seisund, mille korral immuunsüsteem valmistab liiga palju infektsioonide vastu võitlevaid rakke, mida kutsutakse histiotsüütideks ja lümfotsüütideks ning mis võivad tekitada erinevaid sümptomeid (kutsutakse hemofagotsütaarseks lümfohistiotsütoosiks). Sümptomiteks võivad olla maksa ja/või põrna suurenemine, nahalööve, lümfisõlmede suurenemine, hingamisprobleemid, kergesti tekkivad verevalumid ning probleemid neerude ja südamega  valu, tuimus, surisemine või nõrkus kätes või jalgades; põie- või sooleprobleemid, sealhulgas sagedasem urineerimisvajadus, uriinipidamatus, raskendatud urineerimine ja kõhukinnisus (müeliit).  Rääkige sellest kohe oma arstile, kui teil tekib mis tahes nimetatud kõrvaltoime. Ärge proovige oma sümptomeid teiste ravimitega ravida.

Muutused testitulemustes YERVOY võib põhjustada muutusi laboriuuringute tulemustes. Esineda võivad järgmised muutused:  punaste vereliblede (kannavad hapnikku), valgete vereliblede (olulised nakkustega võitlemisel) või vereliistakute (rakud, mis aitavad verel hüübida) arvu muutus;

 kõrvalekalded vere hormoonide ja maksaensüümide tasemes;  kõrvalekalded maksatalitluse testi tulemustes;  kõrvalekalded vere kaltsiumi-, naatriumi-, fosfaadi- või kaaliumisisalduses;  vere või valkude esinemine uriinis;  vere ja teiste kehakudede ebatavaliselt kõrge aluselisus;  neerud ei suuda verest normaalselt happeid eemaldada;  teie oma keharakkude vastu suunatud antikehad veres.

Ipilimumabi ja teiste vähivastaste ravimite kombinatsioonravi puhul on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest (kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskus võivad erineda sõltuvalt sellest, milliseid vähivastaseid ravimeid kasutatakse):

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võib esineda rohkem kui ühel kasutajal kümnest)  ülemiste hingamisteede infektsioonid;  kilpnäärme alatalitlus (mis võib põhjustada väsimust või kehakaalu tõusu)  vere punaliblede (kannavad hapnikku), vere valgeliblede (olulised nakkustega võitlemisel) või vereliistakute (rakud, mis aitavad verel hüübida) arvu vähenemine;  söögiisu kadumine, kõrge (hüperglükeemia) või madal (hüpoglükeemia) suhkrusisaldus veres;  peavalu;  õhupuudus (düspnoe), köha;  kõhulahtisus (vesine, vedel või pehme väljaheide), oksendamine või süda paha (iiveldus), kõhuvalu, kõhukinnisus;  nahalööve, mõnikord koos villidega, sügelus;  valu lihastes ja luudes (lihas-skeleti valu), valulikud liigesed (artralgia);  väsimus- või nõrkustunne, palavik, tursed (paistetus).

 Rääkige sellest kohe oma arstile, kui teil tekib mis tahes nimetatud kõrvaltoime. Ärge proovige oma sümptomeid teiste ravimitega ravida.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võib esineda kuni ühel patsiendil kümnest)  kopsuinfektsioon (pneumoonia), bronhiit, silmapõletik (konjunktiviit);  eosinofiilide (teatud tüüpi valgete vereliblede) arvu suurenemine;  allergiline reaktsioon, ravimi infusiooniga seotud reaktsioonid;  kilpnäärme ületalitlus (mis võib põhjustada südame löögisageduse kiirenemist, higistamist ja kaalulangust), neerupealiste (neerude peal paiknevad näärmed) hormoonide vähenenud eritumine, ajupõhimikul paikneva hüpofüüsi vaegtalitlus (hüpopituitarism) või põletik (hüpofüsiit), kilpnäärme turse, suhkurtõbi;  vedelikupuudus, albumiini- ja fosfaadisisalduse vähenemine veres, kehakaalu langus;  närvipõletik (mis põhjustab tuimust, nõrkust, kihelust või põletavat valu kätes või jalgades), pearinglus;  hägus nägemine, kuivsilmsus;  kiire südame löögisagedus, südamerütmi või südame löögisageduse muutused, südame rütmihäired;  kõrge vererõhk (hüpertensioon);  kopsupõletik (pneumoniit, mida iseloomustab köhimine ja hingamisraskus), vedelik kopsude ümber;  soolepõletik (koliit), haavandid suus ja külmavillid (stomatiit), kõhunäärmepõletik (pankreatiit), suukuivus, maopõletik (gastriit);  maksapõletik;  nahavärvuse muutus laiguti (vitiliigo), nahapunetus, ebatavaline juuste väljalangemine või hõrenemine, nõgestõbi (sügelev lööve), nahakuivus;  liigeste põletik (artriit), lihasspasmid, lihasnõrkus;

 neerupuudulikkus (sealhulgas järsku tekkiv neerutalitluse langus);  valu, rindkerevalu, külmavärinad.

 Rääkige sellest kohe oma arstile, kui teil tekib mis tahes nimetatud kõrvaltoime.

Ärge proovige oma sümptomeid teiste ravimitega ravida. Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võib esineda kuni ühel patsiendil sajast)  neutrofiilide arvu vähenemine koos palavikuga;  suhkurtõve tagajärjel esinev vere happesus (diabeetiline ketoatsidoos);  happesisalduse suurenemine veres;  aju põletik; närvikahjustus, mis põhjustab tuimust ja nõrkust (polüneuropaatia); rippuv jalalaba (pindluunärvi halvatus), keha iseenda ründamisest tingitud närvipõletik, mis põhjustab tuimust, nõrkust, kihelust või põletavat valu (autoimmuunne neuropaatia); lihasnõrkus ja väsimus ilma atroofiata (myasthenia gravis);  silmapõletik, mis põhjustab punetust või valu;  südame rütmihäired, südamelihase põletik, aeglane südame löögisagedus;  kaksteistsõrmikuhaavand;  nahahaigus, mille korral tekivad punetavad nahapaksendid, millel on sageli hõbevalge ketendus (psoriaas), raske nahahaigus, mis põhjustab punasetäpilist, sageli sügelevat löövet, mis sarnaneb leetrite lööbele ning algab jäsemetelt ja mõnikord näolt ning ülejäänud kehalt (multiformne erüteem), raske ja surmaga lõppeda võiv naha mahakoorumine (Stevensi-Johnsoni sündroom); muutused ükskõik millises nahapiirkonnas ja/või suguelundite piirkonnas, mis on seotud kuivuse, õhenemise, sügelemise ja valuga (muud lihheni vormid);  lihaste valu, hellus või nõrkus, mida ei põhjusta kehaline koormus (müopaatia), lihaste põletik (müosiit), lihaste põletik, mis põhjustab valu või jäikust (reumaatiline polümüalgia);  neerupõletik;  müokardiidi-müosiidi-müasteenia kattumise sündroom. Kahe või kolme haiguse korraga esinemine, sealhulgas südamelihase põletik (müokardiit), lihaste põletik (müosiit) ja seisund, mille korral lihased muutuvad nõrgaks ja väsivad kergesti (myasthenia gravis).

 Rääkige sellest kohe oma arstile, kui teil tekib mis tahes nimetatud kõrvaltoime. Ärge proovige oma sümptomeid teiste ravimitega ravida.

Harv (võib esineda kuni ühel patsiendil tuhandest)  ajutine ja pöörduv mittenakkuslik pea- ja seljaaju ümbritsevate kelmete põletik (aseptiline meningiit);  kroonilised haigused, mis on seotud põletikurakkude kuhjumisega erinevates organites ja kudedes, kõige sagedamini kopsudes (sarkoidoos);  kõrvalkilpnäärme alatalitlus;  mööduv närvipõletik, mis põhjustab jäsemete valu, nõrkust ja halvatust (Guillain-Barré sündroom), närvipõletik;  valu, tuimus, surisemine või nõrkus kätes või jalgades; põie- või sooleprobleemid, sealhulgas sagedasem urineerimisvajadus, uriinipidamatus, raskendatud urineerimine ja kõhukinnisus (müeliit / transversaalne müeliit);  soolte perforatsioon;  raske ja surmaga lõppeda võiv naha koorumine (toksiline epidermaalne nekrolüüs), muutused ükskõik millises nahapiirkonnas ja/või suguelundite piirkonnas, mis on seotud kuivuse, õhenemise, sügeluse ja valuga (skleroseeriv lihhen);  krooniline liigesehaigus (spondüloartropaatia); haigus, mille korral immuunsüsteem ründab näärmeid, mis toodavad niisutavat eritist, näiteks pisaraid ja sülge (Sjögreni sündroom), lihasspasmid (rabdomüolüüs);  põletikuline haigus (suure tõenäosusega autoimmuunset päritolu), mis haarab silmad, naha ja kõrva- ning peaaju- ja seljaajukelmed (Vogt-Koyanagi-Harada sündroom), silma tagaseinas oleva membraani eraldumine (seroosne võrkkesta irdumine);  põiepõletik, mille nähud ja sümptomid võivad olla sage ja/või valulik urineerimine, uriinipakitsus, veri uriinis, valu või surve alakõhus.

 pankreases toodetavate seedeensüümide vaegus või vähesus (pankrease eksokriinne alatalitlus);  tsöliaakia (mida iseloomustavad sellised sümptomid nagu kõhuvalu, kõhulahtisus ja

kõhupuhitus pärast gluteeni sisaldavate toitude tarbimist).  Rääkige sellest kohe oma arstile, kui teil tekib mis tahes nimetatud kõrvaltoime. Ärge proovige oma sümptomeid teiste ravimitega ravida.

Muud teatatud kõrvaltoimed, mille esinemissagedus on teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel):  elundisiiriku äratõukereaktsioon;  vähiravi järgselt tekkivad ainevahetuse tüsistused, mida iseloomustavad kõrge kaaliumi ja fosfaadi ning madal kaltsiumi sisaldus veres (kasvaja lahustussündroom);  südamepauna põletik ja vedeliku kogunemine ümber südame (perikardi häired);  seisund, mille puhul immuunsüsteem toodab liiga palju infektsioonide vastu võitlevaid rakke, mida nimetatakse histiotsüütideks ja lümfotsüütideks, ning mis võib põhjustada erinevaid sümptomeid (nimetatakse hemofagotsütaarseks lümfohistiotsütoosiks). Sümptomiteks võivad olla maksa ja/või põrna suurenemine, nahalööve, lümfisõlmede suurenemine, hingamisprobleemid, kergesti tekkivad verevalumid ning probleemid neerude ja südamega.

Analüüsitulemuste muutused YERVOY kasutamine osana kombinatsioonravist võib põhjustada muutusi teie arsti poolt tehtavate analüüside tulemustes. Esineda võivad järgmised muutused:  kõrvalekalded maksafunktsiooni testides (maksaensüümide aspartaadi aminotransferaasi, alaniini aminotransferaasi, gamma-glutamüültransferaasi või aluselise fosfataasi aktiivsuse suurenemine veres, jääkaine bilirubiini sisalduse suurenemine veres);  kõrvalekalded neerufunktsiooni testides (vere kreatiniinisisalduse suurenemine);  rasvu lõhustava ensüümi ja tärklist lõhustava ensüümi aktiivsuse tõus;  kaltsiumi- või kaaliumisisalduse suurenemine või vähenemine;  magneesiumi- või naatriumisisalduse suurenemine või vähenemine veres;  kilpnääret stimuleeriva hormooni sisalduse suurenemine.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arstiga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas YERVOYd säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud etiketil ja karbil pärast EXP või Kõlblik kuni. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida külmkapis (2°C...8°C). Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstuna.

Ärge säilitage infusioonilahuse kasutamata osa selle korduvaks kasutamiseks. Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida YERVOY sisaldab  Toimeaine on ipilimumab. Iga ml kontsentraati sisaldab 5 mg ipilimumabi. Iga 10 ml viaal sisaldab 50 mg ipilimumabi. Iga 40 ml viaal sisaldab 200 mg ipilimumabi.  Abiained on tris-vesinikkloriid, naatriumkloriid (vt lõik 2 "YERVOY sisaldab naatriumi"), mannitool (E421), penteethape, polüsorbaat 80, naatriumhüdroksiid, vesinikkloriidhape, süstevesi.

Kuidas YERVOY välja näeb ja pakendi sisu YERVOY infusioonilahuse kontsentraat on selge kuni kergelt opalestsentne värvitu kuni helekollane, mis võib sisaldada kergeid (väheseid) tahkeid osakesi.

Ravimit müüakse pakendites, mis sisaldavad kas ühte 10-ml klaasviaali või ühte 40-ml klaasviaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

Tootja CATALENT ANAGNI S.R.L. Loc. Fontana del Ceraso snc Strada Provinciale 12 Casilina, 41 03012 Anagni (FR) Itaalia

Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics Cruiserath Road, Mulhuddart Dublin 15, D15 H6EF Iirimaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Swixx Biopharma UAB Tél/Tel: + 32 2 352 76 11 Tel: + 370 52 369140 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

България Luxembourg/Luxemburg Swixx Biopharma EOOD N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Teл.: + 359 2 4942 480 Tél/Tel: + 32 2 352 76 11 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Česká republika Magyarország Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Bristol-Myers Squibb Kft. Tel: + 420 221 016 111 Tel.: + 36 1 301 9797 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Danmark Malta Bristol-Myers Squibb Denmark A.M. Mangion Ltd Tlf: + 45 45 93 05 06 Tel: + 356 23976333 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Deutschland Nederland Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA Bristol-Myers Squibb B.V. Tel: 0800 0752002 (+ 49 89 121 42 350) Tel: + 31 (0)30 300 2222 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Eesti Norge Swixx Biopharma OÜ Bristol-Myers Squibb Norway AS Tel: + 372 640 1030 Tlf: + 47 67 55 53 50 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ελλάδα Österreich Bristol-Myers Squibb A.E. Bristol-Myers Squibb GesmbH Τηλ: + 30 210 6074300 Tel: + 43 1 60 14 30 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

España Polska Bristol-Myers Squibb, S.A. Bristol-Myers Squibb Polska Sp. z o.o. Tel: + 34 91 456 53 00 Tel.: + 48 22 2606400 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

France Portugal Bristol-Myers Squibb SAS Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Portuguesa, Tél: + 33 (0)1 58 83 84 96 S.A. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Tel: + 351 21 440 70 00

Hrvatska România Swixx Biopharma d.o.o. Bristol-Myers Squibb Marketing Services S.R.L. Tel: + 385 1 2078 500 Tel: + 40 (0)21 272 16 19 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ireland Slovenija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals uc Swixx Biopharma d.o.o. Tel: 1 800 749 749 (+ 353 (0)1 483 3625) Tel: + 386 1 2355 100 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ísland Slovenská republika Vistor ehf. Swixx Biopharma s.r.o. Sími: + 354 535 7000 Tel: + 421 2 20833 600 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Italia Suomi/Finland Bristol-Myers Squibb S.r.l. Oy Bristol-Myers Squibb (Finland) Ab Tel: + 39 06 50 39 61 Puh/Tel: + 358 9 251 21 230 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Κύπρος Sverige Bristol-Myers Squibb A.E. Bristol-Myers Squibb Aktiebolag Τηλ: 800 92666 (+ 30 210 6074300) Tel: + 46 8 704 71 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Latvija Swixx Biopharma SIA Tel: + 371 66164750 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Infoleht on viimati uuendatud

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajale: Lahuse peab ette valmistama vastava väljaõppe saanud personal, järgides head laboratoorset tava ja pöörates erilist tähelepanu aseptilistele nõuetele.

Annuse arvutamine: Ipilimumabi monoteraapia või ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsioonravi: Patsiendile välja kirjutatud annus on antud mg/kg kehakaalu kohta. Soovitatava annuse alusel tuleb arvutada manustatav üldannus. Patsiendi üldannuse jaoks võib vaja minna rohkem kui üks viaal YERVOY kontsentraati.

 Iga 10-ml viaal YERVOY kontsentraati sisaldab 50 mg ipilimumabi; iga 40 ml viaal sisaldab 200 mg ipilimumabi.  Ipilimumabi üldannus milligrammides võrdub patsiendi kehakaalu (kilogrammides) ja soovitatava annuse (mg/kg) korrutisega.  Manustatava annuse valmistamiseks kuluv YERVOY kontsentraadi maht (ml) võrdub üldannuse (mg) ja 5 jagatisega (YERVOY kontsentraadi kontsentratsioon on 5 mg/ml).

Infusioonilahuse valmistamine: Infusioonilahuse valmistamisel tuleb tähelepanu pöörata aseptiliste tingimuste tagamisele.

YERVOYd võib intravenoosselt manustada kas:  ilma lahjendamata, pärast lahuse ülekandmist infusioonikotti või –pudelisse, kasutades sobivat steriilset süstalt või  pärast kontsentraadi lahjendamist kuni 5 korda suurema mahuni võrreldes algse mahuga (kuni 4 osa lahjendusvedelikku 1 osa kontsentraadi kohta). Lõppkontsentratsioon peab jääma vahemikku 1-4 mg/ml. YERVOY kontsentraadi lahjendamiseks võib kasutada kas:  9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahust või  50 mg/ml (5%) glükoosi süstelahust.

1. ETAPP

 Lasta vajalikul arvul YERVOY viaalidel umbes 5 minutit toatemperatuuril seista.  Kontrollida YERVOY kontsentraati tahkete osakeste esinemise ja värvimuutuse suhtes. YERVOY kontsentraat on selge kuni kergelt opalestsentne värvitu kuni helekollane vedelik, mis võib sisaldada kergeid (väheseid) tahkeid osakesi. Lahust mitte kasutada, kui selles on näha ebatavaliselt palju tahkeid osakesi või esineb värvimuutus.  Tõmmake vajalik kogus YERVOY kontsentraati sobivasse steriilsesse süstlasse.

2. ETAPP

 Kandke kontsentraat steriilsesse, vakumeeritud klaaspudelisse või infusioonikotti (PVC või mitte-PVC).  Näidustuse korral lahjendage kontsentraati vajaliku mahuni 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega või 50 mg/ml (5%) glükoosi süstelahusega. Valmistamise lihtsustamiseks võib kontsentraadi ka otse kanda eeltäidetud kotti, mis sisaldab vajalikus koguses 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahust või 50 mg/ml (5%) glükoosi süstelahust. Segage infusioonilahust õrnalt käes pöörates. Manustamine: YERVOY infusioonilahust ei tohi manustada intravenoosse boolussüstina. YERVOY infusioonilahust tuleb manustada intravenoosselt 30 minuti jooksul.

YERVOY infusioonilahust ei tohi infundeerida sama intravenoosse vooliku kaudu samaaegselt teiste ainetega. YERVOY infundeerimiseks tuleb kasutada eraldi voolikut.

Kasutada infusioonikomplekti ja infusioonisüsteemi kuuluvat steriilset mittepürogeenset madala valgusidumisvõimega filtrit (poori suurus 0,2-1,2 μm).

YERVOY infusioonilahuse manustamiseks sobivad:  PVC infusioonikomplektid,  polüeetersulfoonist (0,2-1,2 μm) ja nailonist (0,2 μm) infusioonisüsteemi kuuluvad filtrid.

Pärast infundeerimist loputada voolik 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega või 50 mg/ml (5%) glükoosi süstelahusega.

Säilitustingimused ja kõlblikkusaeg

Avamata viaal YERVOYd tuleb hoida külmkapis (2°C...8°C). Viaale tuleb hoida originaalpakendis valguse eest kaitstuna. YERVOYd ei tohi hoida sügavkülmas.

Ärge kasutage YERVOYd pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud etiketil ja karbil pärast EXP või Kõlblik kuni. Kõlblikkusaeg viitab kuu viimasele päevale.

YERVOY infusioonilahus Mikrobioloogilisest seisukohast lähtudes tuleb avatud ravim infundeerida või lahjendada ja infundeerida otsekohe. Lahjendamata või lahjendatud kontsentraadi (1-4 mg/ml) keemiline ja füüsikaline kasutamisstabiilsus püsib toatemperatuuril (20°C...25°C) või külmkapis (2°C...8°C) 24 tundi. Kui infusioonilahust (lahjendamata või lahjendatud kujul) ei kasutata otsekohe, võib seda säilitada kuni 24 tundi kas külmkapis (2°C...8°C) või toatemperatuuril (20°C...25°C). Kasutusvalmis lahuse pikemat aega ja teistes tingimustes säilitamise eest vastutab kasutaja. Hävitamine: Kasutamata infusioonilahust mitte säilitada ega uuesti kasutada. Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

YERVOY 5 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga ml kontsentraati sisaldab 5 mg ipilimumabi. Üks 10 ml viaal sisaldab 50 mg ipilimumabi. Üks 40 ml viaal sisaldab 200 mg ipilimumabi.

Ipilimumab on täielikult inimese CTLA-4 vastane monoklonaalne antikeha (IgG1κ) mida toodetakse rekombinantse DNA tehnoloogia abil hiina hamstri munasarjarakkudes.

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Iga ml kontsentraati sisaldab 0,1 mmol naatriumi, mis vastab 2,30 mg naatriumile.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat).

Selge kuni kergelt opalestsentne värvitu kuni helekollane vedelik, mis võib sisaldada kergeid (väheseid) tahkeid osakesi ja mille pH on 7,0 ja osmolaarsus 260-300 mOsm/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Melanoom

YERVOY monoteraapia või kombinatsioonravi nivolumabiga on näidustatud kaugelearenenud (mitteopereeritav või metastaatiline) melanoomi raviks täiskasvanutel ja noorukitel alates 12 aasta vanusest (vt lõik 4.4).

Nivolumabi monoteraapiaga võrreldes on nivolumabi ja ipilimumabi kombineeritud kasutamisel progressioonivaba elulemuse ja üldise elulemuse pikenemine tõestatud ainult patsientidel, kellel on madal tuumori PD-L1 ekspressioon (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Neerurakk-kartsinoom (RCC)

YERVOY kombinatsioonis nivolumabiga on näidustatud keskmise/halva riskitasemega kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomi esmavaliku raviks täiskasvanutel (vt lõik 5.1).

Mitteväikerakk-kopsuvähk (Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC)

YERVOY kombinatsioonis nivolumabi ja 2 tsükli plaatinapõhise kemoteraapiaga on näidustatud metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähi esmavaliku raviks täiskasvanutele, kelle kasvajatel ei ole sensibiliseerivat EGFR mutatsiooni või ALK translokatsiooni.

Maliigne pleuramesotelioom (malignant pleural mesothelioma, MPM)

YERVOY kombinatsioonis nivolumabiga on näidustatud mitteresetseeritava maliigse pleuramesotelioomi esmavaliku raviks täiskasvanud patsientidele. Valepaardumisreparatsiooni geenide defektiga (mismatch repair deficient, dMMR) või mikrosatelliitide kõrge ebastabiilsusega (microsatellite instability high, MSI-H) kolorektaalvähk (colorectal cancer, CRC)

YERVOY kombinatsioonis nivolumabiga on näidustatud valepaardumisreparatsiooni geenide defektiga või mikrosatelliitide kõrge ebastabiilsusega kolorektaalvähi raviks täiskasvanud patsientidele järgmistel juhtudel:

• mitteresetseeritava või metastaatilise kolorektaalvähi esmavaliku ravi;
• metastaatilise kolorektaalvähi ravi pärast eelnevat fluoropürimidiinipõhist kombineeritud keemiaravi (vt lõik 5.1).

Söögitoru lamerakk-kartsinoom (Oesophageal squamous cell carcinoma, OSCC)

YERVOY kombinatsioonis nivolumabiga on näidustatud mitteresetseeritava, kaugelearenenud retsidiveerunud või metastaatilise söögitoru lamerakk-kartsinoomi esmavaliku raviks täiskasvanud patsientidel, kelle kasvajarakkude PD-L1 ekspressioon on ≥ 1%.

Hepatotsellulaarne kartsinoom

YERVOY kombinatsioonis nivolumabiga on näidustatud mitteresetseeritava või kaugelearenenud hepatotsellulaarse kartsinoomi esmavaliku raviks täiskasvanud patsientidele.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab määrama ja seda jälgima eriarst, kellel on kogemusi vähiravis.

PD-L1 testimine

Kui näidustuses on nii ette nähtud, peab kasvaja PD-L1 ekspressioonil põhinevat patsiendi sobivust raviks YERVOY’ga kinnitama valideeritud test (vt lõigud 4.1, 4.4 ja 5.1).

Mikrosatelliitide ebastabiilsuse (microsatellite instability, MSI) / valepaardumisreparatsiooni (mismatch repair, MMR) analüüs Kui see on näidustuses kindlaks määratud, tuleb kasvaja MSI-H/dMMR-i staatusel põhinevat patsiendi sobivust raviks YERVOY’ga hinnata, kasutades selleks ette nähtud CE-märgisega in vitro diagnostikameditsiiniseadet (IVD). Kui CE-märgisega IVD ei ole saadaval, tuleb kasutada muud valideeritud analüüsi (vt lõigud 4.1, 4.4 ja 5.1). Annustamine

YERVOY monoteraapia

Melanoom Täiskasvanud ja noorukid alates 12 aasta vanusest YERVOY soovituslik induktsioonirežiim on 3 mg/kg, manustatuna intravenoosselt 30 minuti vältel iga 3 nädala järel, kokku 4 annust. Sõltumata uute kollete tekkimisest või olemasolevate kollete kasvamisest tuleb patsientidele talutavuse korral manustada kõik induktsioonirežiimi annused (4 annust). Kasvaja ravivastust tuleb hinnata alles pärast induktsioonravi lõpetamist.

YERVOY kombinatsioonis nivolumabiga

Melanoom Täiskasvanutel ning 12-aastastel ja vanematel noorukitel kehakaaluga vähemalt 50 kg on soovitatav annus 3 mg/kg ipilimumabi ja 1 mg/kg nivolumabi manustatuna intravenoosselt iga 3 nädala järel esimese 4 annuse puhul. Sellele järgneb teine faas, mille käigus manustatakse nivolumabi monoteraapiat intravenoosselt 240 mg iga 2 nädala järel või 480 mg iga 4 nädala järel (vt lõigud 5.1 ja 5.2), nagu näidatud tabelis 1. Monoteraapia faasis tuleb nivolumabi esimene annus manustada:  3 nädalat pärast nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsiooni viimast annust, kasutamisel 240 mg iga 2 nädala järel; või  6 nädalat pärast nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsiooni viimast annust, kasutamisel 480 mg iga 4 nädala järel. 12-aastastel ja vanematel noorukitel kehakaaluga alla 50 kg on soovitatav annus 3 mg/kg ipilimumabi kombinatsioonis 1 mg/kg nivolumabiga manustatuna intravenoosselt iga 3 nädala järel esimese 4 annuse puhul. Sellele järgneb teine faas, mille käigus manustatakse nivolumabi monoteraapiat intravenoosselt 3 mg/kg iga 2 nädala järel või 6 mg/kg iga 4 nädala järel (vt lõigud 5.1 ja 5.2), nagu näidatud tabelis 1. Monoteraapia faasis tuleb nivolumabi esimene annus manustada:  3 nädalat pärast nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsiooni viimast annust, kasutamisel 3 mg/kg iga 2 nädala järel; või  6 nädalat pärast nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsiooni viimast annust, kasutamisel 6 mg/kg iga 4 nädala järel.

Tabel 1: Ipilimumab kombinatsioonis nivolumabiga intravenoosseks manustamiseks soovitatavad annused ja infusiooniajad Kombinatsiooni faas, iga 3 nädala järel 4-ks Monoteraapia faas annustamise korraks Täiskasvanud ja 12-aastased Nivolumab ning vanemad noorukid: 1 mg/kg 30 minuti jooksul Täiskasvanud ja 12-aastased Ipilimumab ning vanemad noorukid: - 3 mg/kg 30 minuti jooksul Neerurakk-kartsinoom Esimese 4 annuse puhul on soovitatav annus 1 mg/kg ipilimumabi kombinatsioonis 3 mg/kg nivolumabiga manustatuna intravenoosselt iga 3 nädala järel. Sellele järgneb teine faas, mille käigus manustatakse monoteraapiana 240 mg nivolumabi intravenoosselt iga 2 nädala järel või 480 mg iga 4 nädala järel, nagu on näidatud tabelis 2. Monoteraapia faasis tuleb nivolumabi esimene annus manustada;  3 nädalat pärast ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsiooni viimast annust, kui kasutatakse annust 240 mg iga 2 nädala järel; või  6 nädalat pärast ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsiooni viimast annust, kui kasutatakse annust 480 mg iga 4 nädala järel.

Tabel 2: Ipilimumab kombinatsioonis nivolumabiga intravenoosseks manustamiseks soovitatavad annused ja infusiooniajad RCC puhul Kombinatsiooni faas, iga 3 nädala järel 4-ks Monoteraapia faas annustamise korraks Nivolumab 3 mg/kg 30 minuti jooksul Ipilimumab 1 mg/kg 30 minuti jooksul - dMMR või MSI-H kolorektaalvähk Soovitatav annus dMMR või MSI-H kolorektaalvähi esmavaliku raviks on 1 mg/kg ipilimumabi kombinatsioonis 240 mg nivolumabiga, mida manustatakse intravenoosselt iga 3 nädala järel maksimaalselt 4 annust, millele järgneb nivolumabi monoteraapia, mida manustatakse intravenoosselt kas 240 mg iga 2 nädala järel või 480 mg iga 4 nädala järel, nagu on toodud tabelis 3. Monoteraapia faasis tuleb nivolumabi esimene annus manustada 3 nädalat pärast nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsiooni viimast annust. Ravi nivolumabiga on soovitatav jätkata kuni haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni või kuni 24 kuud ilma haiguse progressioonita patsientidel. Soovitatav annus patsientidele, kes on eelnevalt saanud dMMR või MSI-H kolorektaalvähi tõttu fluoropürimidiinipõhist kombineeritud keemiaravi, on 1 mg/kg ipilimumabi kombinatsioonis 3 mg/kg nivolumabiga, mille esimesed 4 annust manustatakse intravenoosselt iga 3 nädala järel, millele järgneb nivolumabi monoteraapia, mida manustatakse intravenoosselt 240 mg iga 2 nädala järel, nagu on toodud tabelis 3. Monoteraapia faasis tuleb nivolumabi esimene annus manustada 3 nädalat pärast ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsiooni viimast annust.

Tabel 3: Soovitatavad annused ja infusiooniajad ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsiooni intravenoosse manustamise korral dMMR-i või MSI-H kolorektaalvähi raviks Esmavaliku ravi 240 mg iga 2 nädala järel 30 minuti Nivolumab Pärast varasemat fluoropürimidiinipõhist 3 mg/kg 30 minuti 240 mg iga 2 nädala järel 30 minuti kombineeritud jooksul jooksul keemiaravi Ipilimumab – Maliigne pleuramesotelioom Soovitatav annus on 1 mg/kg ipilimumabi intravenoosselt 30 minuti jooksul iga 6 nädala järel kombinatsioonis 360 mg nivolumabiga, mida manustatakse intravenoosselt 30 minuti jooksul iga 3 nädala järel. Ravi jätkatakse kuni 24 kuud ilma haiguse progressioonita patsientidel. Söögitoru lamerakk-kartsinoom Soovitatav annus on 1 mg/kg ipilimumabi manustatuna intravenoosselt 30 minuti jooksul iga 6 nädala järel kombinatsioonis kas 3 mg/kg nivolumabiga iga 2 nädala järel või 360 mg nivolumabiga iga 3 nädala järel, mis manustatakse intravenoosselt 30 minuti jooksul. Ravi on soovitatav jätkata kuni haiguse progressiooni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni või kuni 24 kuud ilma haiguse progressioonita patsientidel.

Hepatotsellulaarne kartsinoom Soovitatav annus esimese 4 annuse puhul on 3 mg/kg ipilimumabi kombinatsioonis 1 mg/kg nivolumabiga manustatuna intravenoosselt iga 3 nädala järel. Sellele järgneb teine faas, mille käigus manustatakse nivolumabi monoteraapiat intravenoosselt kas 240 mg iga 2 nädala järel või 480 mg iga 4 nädala järel (vt lõigud 5.1 ja 5.2), nagu on toodud tabelis 4. Ravi on soovitatav jätkata kuni haiguse progressioonini, vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni või kuni 24 kuud. Monoteraapia faasis tuleb nivolumabi esimene annus manustada:  3 nädalat pärast nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsiooni viimast annust, kui kasutatakse annust 240 mg iga 2 nädala järel või 480 mg iga 4 nädala järel. Tabel 4: Soovitatavad annused ja infusiooniajad ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsiooni intravenoosse manustamise puhul hepatotsellulaarse kartsinoomi raviks Kombinatsioonravi faas, iga 3 nädala järel 4 tsükli Monoteraapia faas vältel Nivolumab 1 mg/kg 30 minuti jooksul Ipilimumab 3 mg/kg 30 minuti jooksul – YERVOY kombinatsioonis nivolumabi ja kemoteraapiaga

Mitteväikerakk-kopsuvähk Soovitatav annus on 1 mg/kg ipilimumabi intravenoosselt 30 minuti jooksul iga 6 nädala järel kombinatsioonis 360 mg nivolumabiga, mida manustatakse intravenoosselt 30 minuti jooksul iga 3 nädala järel, ja iga 3 nädala järel manustatava plaatinapõhise kemoteraapiaga. Pärast 2 kemoteraapia tsüklit jätkub ravi 1 mg/kg ipilimumabiga iga 6 nädala järel kombinatsioonis 360 mg nivolumabiga, mida manustatakse intravenoosselt iga 3 nädala järel. Ravi on soovitatav jätkata kuni haiguse progressiooni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni või kuni 24 kuud ilma haiguse progressioonita patsientidel.

Ravi kestus Ravi YERVOY’ga kombinatsioonis nivolumabiga tuleb jätkata seni, kuni täheldatakse kliinilist kasu, või kuni patsient enam ravi ei talu (ja kuni maksimaalse ravi kestuseni, kui see on näidustuse puhul määratletud).

Täheldatud on atüüpilisi ravivastuseid (nt kasvaja mõõtmete esialgset mööduvat suurenemist või väikeste uute vähikollete teket esimestel kuudel, millele järgneb kasvaja kahanemine). Kliiniliselt stabiilsetel patsientidel, kellel ilmnevad esialgsed haiguse progresseerumise tunnused, on soovitatav YERVOY ravi kombinatsioonis nivolumabiga jätkata, kuni haiguse progresseerumine on kinnitatud.

Enne ravi alustamist YERVOYga ja enne iga annuse manustamist tuleb hinnata maksa ja kilpnäärme funktsiooni näitajaid. Lisaks tuleb YERVOY kasutamise ajal patsienti jälgida immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimete või sümptomite, sealhulgas diarröa ja koliidi nähtude esinemise osas (vt tabelid 5A, 5B ja lõik 4.4).

Alla 12-aastased lapsed Ipilimumabi ohutus ja efektiivsus alla 12-aastastel lastel ei ole kindlaks tehtud.

Ravi lõpetamine või annuste vahelejätmine Immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimete vältimiseks võib osutuda vajalikuks annuse vahelejätmine või YERVOY kasutamise lõpetamine ja suureannuselise süsteemse kortikosteroidravi alustamine. Osadel juhtudel võib olla otstarbekaks muu immunosupressiivse ravimi kasutamine (vt lõik 4.4).

Annust ei soovitata suurendada ega vähendada. Sõltuvalt individuaalsest ohutusest ja talutavusest võib olla vajalik ravimi manustamise edasilükkamine või katkestamine.

Ravi lõpetamise või annuste vahelejätmise juhendid on esitatud tabelites 5A ja 5B YERVOY monoteraapia ja tabelis 5C YERVOY kombinatsioonis nivolumabiga manustamiseks teises ravifaasis (nivolumabi monoteraapia) kombinatsioonravi järgselt. Immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimete üksikasjalikud ravijuhised on esitatud lõigus 4.4. Tabel 5A: Millal tuleb YERVOY monoteraapia kasutamine lõpetada

YERVOY kasutamine tuleb lõpetada patsientidel, kellel esinevad järgmised kõrvaltoimed. Loetletud kõrvaltoimete esinemise korral võib vajalikuks osutuda ka suureannuseline süsteemne kortikosteroidravi, kui seotus immuunsüsteemiga on kindlaks tehtud või eeldatav (üksikasjalikud ravijuhised vt lõik 4.4). Kõrvaltoimed NCI-CTCAE v4 astea

Seedetrakti häired: Rasked sümptomid (kõhuvalu, raske diarröa või roojamise sageduse oluline muutus, veriroe, seedetrakti hemorraagia, seedetrakti perforatsioon). Maksa häired: Aspartaadi aminotransferaasi (ASAT), alaniini aminotransferaasi  ASAT, ALAT või üldbilirubiini (ALAT) või üldbilirubiini taseme oluline tõus või hepatotoksilisuse 3. või 4. astme tõus sümptomid. Naha kahjustused: Eluohtlik nahalööve (sealhulgas Stevensi-Johnsoni sündroom või  4. astme lööve või 3. astme toksiline epidermaalne nekrolüüs) või raske ulatuslik pruuritus, mis pruuritus häirib igapäevast elu või vajab meditsiinilist sekkumist Neuroloogilised häired:  3. või 4. astme motoorne või Esmakordne või süvenev raske motoorne või sensoorne neuropaatia sensoorne neuropaatia

Teised organsüsteemidb:  immuunsüsteemiga seotud (nt nefriit, pneumoniit, pankreatiit, mittenakkuslik müokardiit, suhkurtõbi) a Toksilisuse astmed vastavad USA Rahvusliku Vähiinstituudi Sagedasemate Kõrvaltoimete Kriteeriumitele, versioon 4.0 (NCI-CTCAE v4). b Mis tahes teiste kõrvaltoimete, mille seotus immuunsüsteemiga on kindlaks tehtud või eeldatav, aste tuleb määrata vastavalt Sagedasemate Kõrvaltoimete Kriteeriumitele. Otsus YERVOY kasutamine katkestada peab põhinema kõrvalnähu raskusastmel. c Patsiendid, kellel esineb raske (3. või 4. astme) endokrinopaatia, mis allub hormoonasendusravile, võivad ravi jätkata. Tabel 5B: Millal tuleb YERVOY monoteraapia annus vahele jätta YERVOY annusa tuleb vahele jätta patsientidel, kellel esinevad järgmised immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed. Üksikasjalikud ravijuhised vt lõik 4.4. Kõrvaltoimed Tegevus Seedetrakti häired: Mõõdukas diarröa või koliit, mis kas ei allu meditsiinilisele ravile või püsivad (5-7 päeva) või korduvad. Maksa häired: 2. Kui kõrvalnähud kaovad jätkata ASAT, ALAT või üldbilirubiini 2. astme tõus. Naha kahjustused: jätke annused vahele kuni Mõõdukas kuni raske (3. aste)b nahalööve või ulatuslik/intensiivne kõrvalnähtude kadumiseni, pruuritus (2. aste), sõltumata etioloogiast. seejärel jätkake ravi.d

YERVOY annusa tuleb vahele jätta patsientidel, kellel esinevad järgmised immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed. Üksikasjalikud ravijuhised vt lõik 4.4. Kõrvaltoimed Tegevus

Endokriinsüsteemi häired: 4. Kui kõrvalnähud ei taandu 1. või Endokriinnäärmetega seotud rasked kõrvaltoimed, nagu näiteks 0 astmeni või ravieelse hüpofüsiit ja türeoidiit, mis ei allu piisaval määral seisundini, lõpetada ravi hormoonasendusravile või suureannuselisele immunosupressiivsele YERVOYga. ravile.

3. astme suhkurtõbi

Neuroloogilised häired: Mõõdukas (2. astme)b teadmata põhjusega motoorne neuropaatia, lihasnõrkus või sensoorne neuropaatia, mis kestavad rohkem kui 4 päeva. Teised mõõdukad kõrvaltoimedc a YERVOY annuse vähendamine ei ole soovitatav. b Toksilisuse astmed vastavad USA Rahvusliku Vähiinstituudi Sagedasemate Kõrvaltoimete Kriteeriumitele, versioon 4.0 (NCI-CTCAE v4). c Mis tahes teiste organsüsteemi kõrvaltoimete, mida seostatakse immuunsüsteemiga, aste tuleb määrata vastavalt Sagedasemate Kõrvaltoimete Kriteeriumitele. Otsus annuse vahelejätmise kohta peab põhinema kõrvalnähu raskusastmel. d Kuni kõigi 4 annuse manustamiseni või 16 nädalat alates esimesest annusest, mis on varasem. Tabel 5C: Soovitused YERVOY kombinatsioonis nivolumabiga või kombinatsioonravile järgneva teise ravifaasi (nivolumabi monoteraapia) ravi muutmiseks Immuunsüsteemiga Raskusaste Ravi muutmine seotud kõrvaltoime Immuunsüsteemiga radiograafilised kõrvalekalded on seotud pneumoniit paranenud ja ravi kortikosteroididega Immuunsüsteemiga seotud koliit Immuunsüsteemiga seotud hepatiit ilma hepatotsellulaarse kartsinoomita Immuunsüsteemiga seotud hepatiit koos hepatotsellulaarse kartsinoomiga

Immuunsüsteemiga Raskusaste Ravi muutmine seotud kõrvaltoime Immuunsüsteemiga seotud nefriit ja neerufunktsiooni häire Immuunsüsteemiga tuleb ravi katkestada seniks kuni seotud sümptomeid ei esine endokrinopaatiad 4. raskusastme hüpotüreoos Immuunsüsteemiga seotud naha 4. raskusastme lööve Lõpetada ravi alaliselt kahjustused Immuunsüsteemiga kuni sümptomid on lahenenud ja ravi seotud müokardiit kortikosteroididega on lõppenudb Muud ravile vaatamata püsiv 2. või immuunsüsteemiga 3. raskusaste; kortikosteroidi annust ei seotud kõrvaltoimed ole võimalik vähendada 10 mg Müokardiidi-müosiidi -müasteenia kattumise sündroomc Märkus: Toksilisuse raskusastmed on kooskõlas NCI-CTCAE versiooniga 4 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4, USA Riikliku Vähiinstituudi kõrvalnähtude üldised terminoloogilised kriteeriumid, v4). a Soovitused hormoonasendusraviks on toodud lõigus 4.4. b Nivolumabi kombinatsioonis ipilimumabiga ravi taasalustamise ohutus patsientidel, kellel on eelnevalt esinenud immuunsüsteemiga seotud müokardiiti, on teadmata. c Avaldub kahe või kolme haigusena korraga. Soovitatava ravi kohandamise hindamisel tuleb arvesse võtta konkreetsete kõrvaltoimete kõige raskemat CTCAE raskusastet.

YERVOY kombinatsioonis nivolumabiga ravi tuleb alaliselt lõpetada:

• 4. raskusastme või korduva 3. raskusastme kõrvaltoimete esinemisel;
• 2. või 3. raskusastme kõrvaltoimete püsimisel vaatamata ravile.

Kui YERVOY’d kasutatakse kombinatsioonis nivolumabiga ja neist ühe ravimi manustamine katkestatakse, tuleb katkestada ka teise ravimi manustamine. Kui pärast ravipausi alustatakse annustamist uuesti, võib patsiendi individuaalsele hindamisele põhinedes taasalustada kombinatsioonravi või nivolumabi monoteraapiat. Eripopulatsioonid

Lapsed YERVOY monoteraapia ohutus ja efektiivsus alla 12-aastastel lastel ei ole kindlaks tehtud. Andmed on väga piiratud. YERVOYd ei tohi alla 12-aastastel lastel kasutada.

YERVOY ja nivolumabi kombinatsiooni ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole tõestatud, välja arvatud 12-aastastel ja vanematel melanoomiga noorukitel. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.2, 4.8, 5.1 ja 5.2.

Eakad Ohutuse ja efektiivsuse osas eakate (≥ 65aastased) ja nooremate patsientide (< 65aastased) vahel üldist erinevust ei täheldatud. Andmed 75-aastaste ja vanemate neerurakk-kartsinoomi esmavaliku ravi saavate patsientide kohta on liiga vähesed järelduste tegemiseks selle vanuserühma kohta (vt lõik 5.1). Selles vanuserühmas ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.1).

Neerukahjustus YERVOY ohutust ja efektiivsust ei ole neerukahjustusega patsientidel uuritud. Populatsiooni farmakokineetiliste andmete põhjal ei ole kerge kuni mõõduka neerufunktsiooni häirega patsientidel annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus YERVOY ohutust ja efektiivsust ei ole maksakahjustusega patsientidel uuritud. Populatsiooni farmakokineetika tulemuste põhjal ei ole kerge maksakahjustuse korral annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Patsientidele, kellel enne ravi alustamist on transaminaaside tase ≥ 5 x ULN või bilirubiini tase > 3 x ULN, tuleb YERVOYd manustada ettevaatlikult (vt lõik 5.1).

Manustamisviis

YERVOY on intravenoosseks kasutamiseks. Soovitatav infusiooniaeg on 30 minutit.

YERVOYd võib intravenoosselt manustada ilma lahjendamata või lahjendatult 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega või 50 mg/ml (5%) glükoosi süstelahusega kontsentratsioonini 1 kuni 4 mg/ml. YERVOYd ei tohi manustada intravenoosse boolussüstina.

Kasutamisel koos nivolumabiga või koos nivolumabi ja kemoteraapiaga, tuleb nivolumabi manustada esimesena, millele järgneb YERVOY ja seejärel (kui on asjakohane) kemoteraapia manustamine samal päeval. Iga infusiooni puhul tuleb kasutada eraldi infusioonikotte ja -filtreid.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

PD-L1 staatuse hindamine

Kasvaja PD-L1 staatuse hindamisel on tähtis kasutada hästi valideeritud ja kindlat metoodikat.

MSI/MMR-staatuse hindamine

Kasvaja MSI-H ja dMMR-i staatuse hindamisel on tähtis kasutada hästi valideeritud ja kindlat metoodikat.

Ipilimumab kombinatsioonis nivolumabiga

Kui ipilimumabi manustatakse osana kombinatsioonravist, tuleb enne ravi alustamist tutvuda kombinatsioonravi teiste komponentide ravimi omaduste kokkuvõtetega. Nivolumabi raviga seotud lisainformatsiooniga hoiatuste ja ettevaatusabinõude kohta, tutvuda nivolumabi ravimi omaduste kokkuvõttega. Enamik immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimeid on paranenud või taandunud sobiva raviga, sh kortikosteroidide manustamise või ravi muutmise tulemusena (vt lõik 4.2). Immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimeid on esinenud sagedamini nivolumabi manustamisel koos ipilimumabiga võrreldes nivolumabi monoteraapiaga.

Kombinatsioonravi puhul on teatatud ka kardiaalsetest ja pulmonaalsetest kõrvaltoimetest, sealhulgas kopsuembooliast. Patsiente tuleb pidevalt jälgida kardiaalsete ja pulmonaalsete kõrvaltoimete ning enne ravi alustamist ja perioodiliselt ravi ajal elektrolüütide tasakaalu häiretele ja dehüdratsioonile viitavate kliiniliste nähtude, sümptomite või laboratoorsete kõrvalekallete suhtes. Ipilimumabi ja nivolumabi kombineeritud kasutamine tuleb lõpetada eluohtlike või korduvate raskete kardiaalsete ja pulmonaalsete kõrvaltoimete korral (vt lõik 4.2).

Patsiente tuleb pidevalt (vähemalt 5 kuud pärast viimase annuse manustamist) jälgida, sest kõrvaltoimed võivad ilmneda mis tahes hetkel iplimumabi ravi või nivolumabiga kombinatsioonravi ajal või pärast selle katkestamist.

Immuunsüsteemiga seotud reaktsioonid

Ipilimumabi seostatakse põletikuliste kõrvaltoimetega, mis on tingitud immuunsüsteemi suurenenud või ülemäärasest aktiivsusest (immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed), mille tõenäoliseks põhjuseks on ravimi toimemehhanism. Immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed, mis võivad osutuda raskeks või eluohtlikuks, võivad hõlmata seedetrakti, maksa, nahka, närvi- ja endokriinsüsteemi või teisi organsüsteeme. Kuigi enamus immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimeid esines induktsiooniperioodil, on nende tekkest teatatud ka kuid pärast ipilimumabi viimase annuse manustamist. Kui ei ole kindlaks tehtud muud etioloogiat, tuleb diarröad, roojamise sagenemist, veriroed, maksafunktsiooni näitajate suurenemist, löövet ja endokrinopaatiat lugeda põletikuliseks ja seotuks ipilimumabiga. Eluohtlike komplikatsioonide minimeerimiseks on oluline varane diagnoos ja asjakohane ravi. Raskete immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimete korral võib vajalikuks osutuda suureannuseline süsteemne kortikosteroidravi koos täiendava immunosupressiivse raviga või ilma selleta. Alljärgnevalt on esitatud ipilimumabile monoteraapiana ja kombinatsioonis nivolumabiga spetsiifilised ravijuhised immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimete raviks.

Immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimete kahtluse korral tuleb etioloogia kinnitamiseks anda adekvaatne hinnang või välistada muud põhjused. Vastavalt kõrvaltoime raskusele tuleb katkestada ipilimumabi või ipilimumabi ja nivolumabi kasutamine ning manustada kortikosteroide. Kui

kõrvaltoimete raviks kasutatakse immunosupressiooni kortikosteroididega, tuleb paranemise korral annust astmeliselt vähendada vähemalt 1 kuu jooksul. Kiire annuse vähendamine võib põhjustada kõrvaltoime süvenemist või kordumist. Kui vaatamata kortikosteroidide kasutamisele seisund halveneb või ei parane, siis tuleb lisada immunosupressiivne ravi, mis ei sisalda kortikosteroide. Nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabi manustamist ei tohi uuesti alustada ajal, mil patsient saab kortikosteroide immunosupressiivse annusena või muud immunosupressiivset ravi. Immunosupressiivset ravi saavatel patsientidel tuleb oportunistlike infektsioonide ennetamiseks kasutada profülaktiliselt antibiootikumi.

Nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabi kasutamine tuleb lõpetada immuunsüsteemiga seotud raske kõrvaltoime taastekkimisel või eluohtliku kõrvaltoime tekkimisel.

Immuunsüsteemiga seotud seedetrakti kõrvaltoimed

Ipilimumabi monoteraapia Ipilimumabi seostatakse tõsiste immuunsüsteemiga seotud seedetrakti kõrvaltoimetega. Kliinilistes uuringutes on teatatud seedetrakti perforatsioonist tingitud surmajuhtumitest (vt lõik 4.8).

Kaugelearenenud (mitteopereeritava või metastaatilise) melanoomiga patsientidel, kes said III faasi uuringus 3 mg/kg ipilimumabi monoteraapiana (MDX010-20, vt lõik 5.1), tekkisid rasked või letaalsed (3.-5. astme) immuunsüsteemiga seotud seedetrakti kõrvaltoimed keskmiselt 8 (5-13) nädala jooksul ravi alustamisest. Uuringuplaani järgse ravijuhise järgimise korral taandusid kõrvalnähud (määratletud kui paranemine kerge [1. aste] või madalama tasemeni või ravieelse raskusastmeni) enamusel juhtudest (90%) keskmiselt 4 (0,6-22) nädala jooksul alates kõrvalnähu tekkest. Patsiente tuleb jälgida seedetrakti nähtude ja sümptomite osas, mis võivad olla iseloomulikud immuunsüsteemiga seotud koliidile või seedetrakti perforatsioonile. Kliiniliste nähtudena võib esineda diarröad, roojamise sagenemist, kõhuvalu ja gastrointestinaalset verejooksu koos palavikuga või ilma. Kliinilistes uuringutes esines immuunsüsteemiga seotud koliidi korral haavandiline või mittehaavandiline limaskestapõletik ning lümfotsütaarne ja neutrofiilne infiltratsioon. Kortikosteroidravile allumatu immuungeneesiga koliidiga patsientidel on turuletulekujärgsel perioodil teatatud tsütomegaloviirusinfektsioonist / tsütomegaloviiruse reaktivatsioonist. Kõhulahtisuse või koliidi tekkimisel peab peab patsienti uurima sooleinfektsioonide suhtes, et välistada muud võimalikud infektsioonid ja teised tekkepõhjused.

Ravisoovitused diarröa ja koliidi raviks põhinevad sümptomite raskusastmel (vastavalt NCI-CTCAE v4 raskusastmete klassifikatsioonile). Kerge kuni mõõduka (1. või 2. aste) diarröaga (roojamiskordade suurenemine kuni 6 korrani päevas) või kerge kuni mõõduka koliidi kahtlusega (nt kõhuvalu või veriroe) patsientidel võib ravi ipilimumabiga jätkata. Soovitatav on rakendada sümptomaatilist ravi (nt loperamiid, vedeliku asendamine) ja patsienti tähelepanelikult jälgida. Kui kerged kuni mõõdukad sümptomid korduvad või püsivad 5-7 päeva, tuleb ipilimumabi plaanipärane annus vahele jätta ja rakendada kortikosteroidravi (nt 1 mg/kg prednisooni suukaudselt üks kord ööpäevas või samaväärset ravi). Kui kõrvalnähud taanduvad 0-1. astmeni või saavutatakse ravieelne tase, võib ipilimumabi kasutamist jätkata (vt lõik 4.2). Raske (3. või 4. aste) diarröa või koliidiga patsientidel tuleb ravi ipilimumabiga lõpetada (vt lõik 4.2). ja kohe rakendada süsteemset suureannuselist intravenoosset kortikosteroidravi (kliinilistes uuringutes on kasutatud 2 mg/kg metüülprednisolooni ööpäevas). Kui diarröa ja teised sümptomid on kontrolli alla saadud, tuleb vastavalt kliinilisele hinnangule alustada kortikosteroidi annuse järkjärgulist vähendamist. Kliinilistes uuringutes põhjustas annuse kiire vähendamine (vähem kui 1 kuu jooksul) osadel patsientidel diarröa või koliidi kordumist. Patsiente tuleb kontrollida seedetrakti perforatsiooni või peritoniidi nähtude esinemise suhtes.

Kortikosteroidravile mittealluva diarröa ja koliidi ravi osas on kliinilistes uuringutes vähe kogemusi. Kortikosteroidravile allumatu immuungeneesiga koliidi korral peab pärast muude võimalike tekkepõhjuste välistamist (sh tsütomegaloviirusinfektsiooni /tsütomegaloviiruse reaktivatsiooni hindamine biopsiamaterjalist tehtud PCR-analüüsiga viiruse määramiseks ning muude viiruslike,

bakteriaalsete ja parasitaarsete tekitajate määramine) kaaluma täiendava immunosupressiivse ravimi lisamist kortikosteroidravile. Kliinilistes uuringutes lisati üks infliksimabi annus suuruses 5 mg/kg, kui see ei olnud vastunäidustatud. Seedetrakti perforatsiooni või sepsise kahtluse korral ei tohi infliksimabi kasutada (vt infliksimabi ravimi omaduste kokkuvõte). Immuunsüsteemiga seotud koliit

Ipilimumab kombinatsioonis nivolumabiga Ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsioonravi ajal on täheldatud rasket kõhulahtisust või koliiti (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida kõhulahtisuse ja teiste koliidi sümptomite, näiteks kõhuvalu ja väljaheites lima või vere esinemise suhtes. Infektsioossed ja haigusega seotud etioloogiad tuleb välistada.

Neljanda raskusastme kõhulahtisuse või koliidi korral tuleb ravi ipilimumabi ja nivolumabiga alaliselt lõpetada ning alustada kortikosteroidide manustamist annusega 1 kuni 2 mg/kg metüülprednisolooni ekvivalenti ööpäevas.

Kolmanda raskusastme kõhulahtisuse või koliidi korral tuleb ravi ipilimumabi ja nivolumabiga alaliselt lõpetada ning alustada kortikosteroidide manustamist annusega 1 kuni 2 mg/kg metüülprednisolooni ekvivalenti ööpäevas.

Teise raskusastme kõhulahtisuse või koliidi korral tuleb ipilimumabi ja nivolumabi manustamine ajutiselt katkestada. Püsivat kõhulahtisust või koliiti tuleb ravida kortikosteroididega annusega 0,5 kuni 1 mg/kg metüülprednisolooni ekvivalenti ööpäevas. Vajadusel võib paranemise korral ipilimumabi ja nivolumabi manustamist jätkata pärast kortikosteroidi annuse astmelist vähendamist. Kui vaatamata kortikosteroidide kasutamisele seisund halveneb või ei parane, tuleb kortikosteroidi annust suurendada 1 kuni 2 mg/kg-ni metüülprednisolooni ekvivalenti ööpäevas ja lõpetada alaliselt ipilimumabi ja nivolumabi manustamine.

Immuunsüsteemiga seotud pneumoniit

Ipilimumab kombinatsioonis nivolumabiga Ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsioonravi ajal on täheldatud rasket pneumoniiti või interstitsiaalset kopsuhaigust, sealhulgas surmaga lõppenud juhtusid (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb hoolikalt jälgida pneumoniidi nähtude ja sümptomite, näiteks röntgenoloogiliste muutuste (st koldelised "mattklaas"-varjustused, ebaühtlased infiltraadid), düspnoe ja hüpoksia.suhtes. Infektsioossed ja haigusega seotud etioloogiad tuleb välistada.

Kolmanda või 4. raskusastme pneumoniidi korral tuleb ravi ipilimumabi ja nivolumabiga alaliselt lõpetada ning alustada kortikosteroidide manustamist annusega 2 kuni 4 mg/kg metüülprednisolooni ekvivalenti ööpäevas. Teise raskusastme (sümptomaatilise) pneumoniidi korral tuleb ravi ipilimumabi ja nivolumabiga ajutiselt katkestada ning alustada kortikosteroidide manustamist annusega 1 mg/kg metüülprednisolooni ekvivalenti ööpäevas. Paranemise korral võib ipilimumabi ja nivolumabi manustamist jätkata pärast kortikosteroidi annuse astmelist vähendamist. Kui vaatamata kortikosteroidide kasutamisele seisund halveneb või ei parane, tuleb kortikosteroidi annust suurendada 2 kuni 4 mg/kg-ni metüülprednisolooni ekvivalenti ööpäevas ja lõpetada alaliselt ipilimumabi ja nivolumabi manustamine.

Immuunsüsteemiga seotud hepatotoksilisus

Ipilimumabi monoteraapia Ipilimumabi seostatakse tõsise immuunsüsteemiga seotud hepatotoksilisusega. Kliinilistes uuringutes on teatatud maksapuudulikkusest tingitud surmajuhtumitest (vt lõik 4.8).

Patsientidel, kes said MDX010-20 uuringus 3 mg/kg ipilimumabi monoteraapiana, tekkis mõõdukas kuni raske või letaalne (2.-5. astme) immuunsüsteemiga seotud hepatotoksilisus keskmiselt 3-9 nädala jooksul alates ravi algusest. Uuringuplaani järgse ravijuhise järgimise korral taandusid kõrvalnähud 0,7 kuni 2 nädala jooksul. Enne igat ipilimumabi annust tuleb määrata maksa transaminaaside ja bilirubiini tase, kuna varased muutused laboratoorsete analüüside tulemustes võivad viidata kujunevale immuunsüsteemiga seotud hepatiidile (vt lõik 4.2). Maksafunktsiooni näitajad võivad suureneda kliiniliste sümptomite puudumisel. Kontrollida tuleb ASAT ja ALAT või üldbilirubiini taseme suurenemist, et välistada maksakahjustuse muud põhjused, sealhulgas infektsioonid, tuumori progresseerumine või samaaegselt kasutatavate ravimite toime ning jälgida patsienti kuni kõrvalnähtude taandumiseni. Patsientidele, kellel esines immuunsüsteemiga seotud hepatotoksilisus, teostatud maksabiopsia näitas ägedat põletikku (neutrofiilid, lümfotsüüdid ja makrofaagid).

Transaminaaside või üldbilirubiini 2. astme tõusuga patsientidel tuleb ipilimumabi plaanipärane annus vahele jätta ja jälgida maksafunktsiooni näitajaid kuni kõrvalnähtude taandumiseni. Pärast paranemist võib ipilimumabi kasutamist jätkata järgmise plaanipärase annusega. (vt lõik 4.2).

Transaminaaside või üldbilirubiini 3. või 4. astme tõusuga patsientidel tuleb ravi lõpetada (vt lõik 4.2) ja kohe rakendada suureannuselist intravenoosset süsteemset kortikosteroidravi (nt 2 mg/kg metüülprednisolooni ööpäevas või samaväärset ravi). Sellistel patsientidel tuleb maksafunktsiooni näitajaid jälgida kuni nende normaliseerumiseni. Kui sümptomid on taandunud ja maksafunktsiooni näitajad paranevad jätkuvalt või lähenevad algväärtusele, tuleb vastavalt kliinilisele hinnangule alustada kortikosteroidi annuse järkjärgulist vähendamist. Annuse järkjärguline vähendamine peab kestma vähemalt 1 kuu. Maksafunktsiooni näitajate suurenemise korral annuse järkjärgulise vähendamise ajal tuleb kortikosteroidi annust suurendada ja annust aeglasemalt vähendada.

Patsientidel, kellel esineb maksafunktsiooni näitajate oluline suurenemine, mis ei allu kortikosteroidravile, tuleb kaaluda muu immunosupressiivse ravimi lisamist kortikosteroidravile. Kliinilistes uuringutes kasutati patsientidel, kellel haigus ei allunud kortikosteroidravile või kellel kortikosteroidravi järkjärgulise vähendamise ajal suurenenud maksafunktsiooni näitajad ei reageerinud kortikosteroidide annuse suurendamisele mükofenolaatmofetiili (vt mükofenolaatmofetiili ravimi omaduste kokkuvõte).

Ipilimumab kombinatsioonis nivolumabiga Ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsioonravi ajal on täheldatud rasket hepatiiti (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb hoolikalt jälgida hepatiidi nähtude ja sümptomite, näiteks transaminaaside aktiivsuse ja üldbilirubiinisisalduse tõusu suhtes. Infektsioossed ja haigusega seotud etioloogiad tuleb välistada.

Transaminaaside aktiivsuse või üldbilirubiini tõusu 3. või 4. raskusastme korral tuleb ravi ipilimumabi ja nivolumabiga alaliselt lõpetada ning alustada kortikosteroidide manustamist annusega 1 kuni 2mg/kg metüülprednisolooni ekvivalenti ööpäevas. Transaminaaside aktiivsuse või üldbilirubiini tõusu 2. raskusastme korral tuleb ipilimumabi ja nivolumabi manustamine ajutiselt katkestada. Nimetatud laboratoorsete näitajate püsiva suurenemise korral tuleb rakendada ravi kortikosteroididega annusega 0,5 kuni 1 mg/kg metüülprednisolooni ekvivalenti ööpäevas. Vajadusel võib paranemise korral ipilimumabi ja nivolumabi manustamist jätkata pärast kortikosteroidi annuse astmelist vähendamist. Kui vaatamata kortikosteroidide kasutamisele seisund halveneb või ei parane, tuleb kortikosteroidi annust suurendada 1 kuni 2 mg/kg-ni metüülprednisolooni ekvivalenti ööpäevas ja lõpetada alaliselt ipilimumabi ja nivolumabi manustamine.

Immuunsüsteemiga seotud naha kõrvaltoimed

Ipilimumabi või ipilimumabi ja nivolumabi kasutamisel patsientidel, kellel varasema ravi korral teiste immunostimuleerivate vähivastaste ravimitega on esinenud tõsiseid või eluohtlikke naha kõrvaltoimeid, on vajalik ettevaatus.

Ipilimumabi monoteraapia Ipilimumabi seostatakse tõsiste naha kõrvaltoimetega, mis võivad olla seotud immuunsüsteemiga. Harva on esinenud toksilist epidermaalnekrolüüsi (TEN) (sealhulgas Stevensi-Johnsoni sündroomi), millest mõned juhud on lõppenud surmaga. Harva on kliinilistes uuringutes ning turuletulekujärgselt teatatud ka eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimi reaktsioonist (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) (vt lõik 4.8). DRESS korral esineb lööve koos eosinofiiliaga, millega kaasneb vähemalt üks järgnevatest nähtudest: palavik, lümfadenopaatia, näoturse ning siseorganite (maks, neerud, kopsud) haaratus. DRESS korral on iseloomulik pikk latentsus ravimi ekspositsiooni ja haigustunnuste tekke vahel (kaks kuni kaheksa nädalat).

Ipilimumabist tingitud lööve ja pruuritus olid peamiselt kerged või mõõdukad (1. või 2. aste) ja allusid sümptomaatilisele ravile. Patsientidel, kes said MDX010-20 uuringus 3 mg/kg ipilimumabi monoteraapiana, tekkisid mõõdukad kuni rasked või fataalsed (2...5. astme) naha kõrvaltoimed keskmiselt 3 (vahemik 0,9...16) nädala jooksul alates ravi algusest. Uuringuplaani järgse ravijuhise järgimise korral taandusid kõrvalnähud enamasti (87%) keskmiselt 5 (vahemik 0,6...29) nädala jooksul pärast tekkimist.

Ipilimumabist tingitud löövet ja pruuritust tuleb ravida vastavalt raskusastmele. Kerge kuni mõõduka (1. või 2. aste) lööbega patsientidel võib samaaegselt sümptomaatilise raviga (nt antihistamiinidega) jätkata ravi ipilimumabiga. Kerge kuni mõõduka lööbe või kerge pruurituse korral, mis kestab 1-2 nädalat ja ei parane paiksete kortikosteroidide kasutamisel, tuleb rakendada suukaudset kortikosteroidravi (nt 1 mg/kg prednisooni üks kord ööpäevas või samaväärset ravi).

Raske (3. aste) lööbega patsientidel tuleb ipilimumabi plaanipärane annus vahele jätta. Kui esmased sümptomid paranevad kerge astmeni (1. aste) või taanduvad täielikult, võib ipilimumabi kasutamist jätkata (vt lõik 4.2).

Väga raske (4. aste) lööbe või raske (3. aste) pruuritusega patsientidel tuleb ravi ipilimumabiga lõpetada (vt lõik 4.2) ja kohe rakendada suureannuselist intravenoosset süsteemset kortikosteroidravi (nt 2 mg/kg metüülprednisolooni ööpäevas). Kui lööve või pruuritus on kontrolli alla saadud, tuleb vastavalt kliinilisele hinnangule alustada kortikosteroidi annuse järkjärgulist vähendamist. Annuse järkjärguline vähendamine peab kestma vähemalt 1 kuu.

Ipilimumab kombinatsioonis nivolumabiga Ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsioonravi ajal on esinenud rasket löövet (vt lõik 4.8). Ravi ipilimumabi ja nivolumabiga tuleb katkestada 3. astme lööbe ja lõpetada 4. astme lööbe korral. Raske lööbe korral tuleb manustada kortikosteroide annusena 1 kuni 2 mg/kg metüülprednisolooni ekvivalenti ööpäevas. Harva on esinenud SJS ja TEN, mis mõnel juhul on olnud letaalne. SJS või TEN sümptomite või nähtude ilmnemisel tuleb ravi ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsiooniga katkestada ning patsient suunata seisundi hindamiseks ja edasiseks raviks selleks spetsialiseerunud üksusesse. Kui patsiendil on seoses raviga tekkinud SJS või TEN (vt lõik 4.2), on soovitatav ravi ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsiooniga alaliselt lõpetada.

Immuunsüsteemiga seotud neuroloogilised kõrvaltoimed

Ipilimumabi monoteraapia Ipilimumabi seostatakse tõsiste immuunsüsteemiga seotud neuroloogiliste kõrvaltoimetega. Kliinilistes uuringutes on registreeritud Guillain-Barré sündroomist tingitud surmajuhtumeid. On registreeritud ka myasthenia gravis’e sarnaseid sümptomeid (vt lõik 4.8). Patsientidel võib tekkida lihasnõrkus, samuti võib esineda sensoorset neuropaatiat.

Rohkem kui 4 päeva kestvat teadmata põhjusega motoorset neuropaatiat, lihasnõrkust või sensoorset neuropaatiat tuleb kontrollida ja välistada mittepõletikulised põhjused nagu haiguse progresseerumine, infektsioonid, metaboolsed sündroomid ja samaaegselt kasutatavate ravimite toime. Patsientidel, kellel esineb mõõdukas (2. aste) neuropaatia (motoorne kas koos sensoorsega või ilma selleta), mis on tõenäoliselt tingitud ipilimumabi kasutamisest, tuleb plaanipärane annus vahele jätta. Kui neuroloogilised sümptomid taanduvad ravieelsele tasemele, võib patsiendil jätkata ipilimumabi kasutamist (vt lõik 4.2). Patsientidel, kellel tekib raske (3. või 4. aste) sensoorne neuropaatia, mille korral esineb kahtlus, et see on tingitud ipilimumabi kasutamisest, tuleb ipilimumabi manustamine lõpetada (vt lõik 4.2). Patsiente tuleb ravida vastavalt asutusesisestele sensoorse neuropaatia ravijuhistele ja kohe alustada ravi intravenoossete kortikosteroididega (nt 2 mg/kg metüülprednisolooni ööpäevas).

Motoorse neuropaatia progressiivseid märke tuleb lugeda immuunsüsteemiga seotuks ja ravida vastavalt. Raske (3. või 4. aste) motoorse neuropaatiaga patsientidel tuleb sõltumata haiguse põhjusest ipilimumabi kasutamine lõpetada (vt lõik 4.2).

Immuunsüsteemiga seotud nefriit ja neerufunktsiooni häire

Ipilimumab kombinatsioonis nivolumabiga Ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsioonravi ajal on täheldatud rasket nefriiti ja neerufunktsiooni häiret (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida nefriidi või neerupuudulikkuse nähtude ja sümptomite suhtes. Enamikul patsientidest ilmneb seerumi kreatiniinisisalduse asümptomaatiline tõus. Haigusega seotud etioloogiad tuleb välistada.

Kreatiniinisisalduse 4. raskusastme suurenemise korral tuleb ravi ipilimumabi ja nivolumabiga alaliselt lõpetada ning alustada kortikosteroidide manustamist annusega 1 kuni 2 mg/kg metüülprednisolooni ekvivalenti ööpäevas.

Kreatiniinisisalduse tõusu 2. või 3. raskusastme korral tuleb ravi ipilimumabi ja nivolumabiga ajutiselt katkestada ning alustada kortikosteroidide manustamist annusega 0,5 kuni 1 mg/kg metüülprednisolooni ekvivalenti ööpäevas. Paranemise korral võib ipilimumabi ja nivolumabi manustamist jätkata pärast kortikosteroidi annuse astmelist vähendamist. Kui vaatamata kortikosteroidide kasutamisele seisund halveneb või ei parane, tuleb kortikosteroidi annust suurendada 1 kuni 2 mg/kg-ni metüülprednisolooni ekvivalenti ööpäevas ja lõpetada alaliselt ipilimumabi ja nivolumabi manustamine.

Immuunsüsteemiga seotud endokrinopaatia

Ipilimumabi monoteraapia Ipilimumab võib põhjustada endokriinsüsteemi organite põletikku, mis avaldub hüpofüsiidi, hüpopituitarismi, neerupealiste puudulikkuse, hüpotüreoidismi, 1. tüüpi suhkurtõve ja diabeetilise ketoatsidoosina (vt lõigud 4.2 ja 4.8), ning patsientidel võivad esineda mittespetsiifilised sümptomid, mis võivad sarnaneda teiste põhjustega, nagu aju metastaasid või seda põhjustav haigus. Kõige tavalisemad kliinilised sümptomid on peavalu ja väsimus. Esineda võivad ka sellised sümptomid nagu nägemisvälja defektid, käitumismuutused, elektrolüütide tasakaalu häired ja hüpotensioon. Adrenaalne kriis tuleb patsiendi sümptomite põhjusena välistada. Kliiniline kogemus ipilimumabiga seotud endokrinopaatiaga on piiratud. Patsientidel, kes said MDX010-20 uuringus 3 mg/kg ipilimumabi monoteraapiana, tekkis mõõdukas kuni väga raske (2.-4. astme) immuunsüsteemiga seotud endokrinopaatia 7 kuni peaaegu 20 nädala jooksul alates ravi algusest. Kliinilistes uuringutes täheldatud immuunsüsteemiga seotud endokrinopaatia saadi üldjuhul kontrolli alla immunosupressiivse ja hormoonasendusraviga.

Kui esineb adrenaalse kriisi märke, nagu raske dehüdratsioon, hüpotensioon või šokk, on soovitatav viivitamatult intravenoosselt manustada mineralokortikoidse aktiivsusega kortikosteroide ja patsienti kontrollida sepsise või infektsioonide esinemise suhtes. Kui esinevad neerupealiste puudulikkuse

märgid, kuid patsiendil ei ole tekkinud adrenaalset kriisi, tuleb kaaluda edasiste uuringute, sealhulgas laborianalüüside ja kuvamise, teostamist. Enne kortikosteroidravi alustamist võib endokriinse funktsiooni hindamiseks läbi vaadata laborianalüüside tulemused. Kui hüpofüüsi kuvamise või endokriinse funktsiooni laborianalüüside tulemustes esineb kõrvalekaldeid, on põletikulise näärme raviks soovitatav kasutada suureannuselise kortikosteroidravi lühikest kuuri (nt iga 6 tunni järel 4 mg deksametasooni või samaväärset ravi) ja ipilimumabi plaanipärane annus tuleb vahele jätta (vt lõik 4.2). Praegu ei ole teada, kas kortikosteroidravi rakendamisel osutub näärme talitlushäire pöörduvaks. Alustada tuleks ka kohase hormoonasendusraviga. Vajalikuks võib osutuda pikaajaline hormoonasendusravi. Sümptomaatilise suhkurtõve korral tuleb ipilimumabi kasutamine peatada ja vajadusel alustada insuliinasendusravi. Sobiva insuliinasendusravi tagamiseks peab jätkama veresuhkrusisalduse jälgimist. Eluohtliku suhkurtõve korral tuleb ipilimumabi kasutamine alaliselt lõpetada.

Kui sümptomid või kõrvalekalded laborianalüüside tulemustes on taandunud ja patsiendi üldseisundi paranemine on ilmne, võib ravi ipilimumabiga jätkata ja vastavalt kliinilisele hinnangule alustada kortikosteroidi annuse järkjärgulist vähendamist. Annuse järkjärguline vähendamine peab kestma vähemalt 1 kuu.

Ipilimumab kombinatsioonis nivolumabiga Ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsioonravi ajal on täheldatud raskeid endokrinopaatiaid, sealhulgas hüpotüreoosi, hüpertüreoosi, neerupealiste puudulikkust (sh sekundaarset adrenokortikaalset puudulikkust), hüpofüsiiti (sh hüpopituitarismi), melliitdiabeeti ja diabeetilist ketoatsidoosi (vt lõik 4.8).

Patsientidel tuleb jälgida endokrinopaatia kliiniliste nähtude ja sümptomite esinemist ning hüperglükeemiat ja muutusi kilpnäärme talitluses (ravi alguses, perioodiliselt ravi käigus ning vastavalt kliinilisele hinnangule). Patsientidel võib esineda väsimus, peavalu, vaimse seisundi muutused, kõhuvalu, ebatavaline sooletalitlus ja hüpotensioon või mittespetsiifilised sümpomid, mis võivad sarnaneda muude põhjustega, nagu aju metastaasid või põhihaigus. Kui muu etioloogia ei ole kinnitust leidnud, tuleb neid käsitleda kui immuunsüsteemiga seotud endokrinopaatia tunnuseid ja sümptome.

Sümptomaatilise hüpotüreoosi korral tuleb ravi ipilimumabi ja nivolumabiga katkestada ja alustada kilpnäärmehormoonide asendusravi vastavalt vajadusele. Sümptomaatilise hüpotüreoosi korral tuleb ravi ipilimumabi ja nivolumabiga katkestada ning alustada vajadusel ravi kilpnäärme talitlust pärssiva preparaadiga. Ägeda kilpnäärme infektsiooni kahtluse korral tuleb mõelda ka kortikosteroidide kasutamisele annusega 1 kuni 2 mg/kg metüülprednisolooni ekvivalenti ööpäevas. Vajadusel võib paranemise korral ipilimumabi ja nivolumabi manustamist jätkata pärast kortikosteroidi annuse astmelist vähendamist. Kilpnäärme funktsiooni jälgimist tuleb jätkata tagamaks sobiva hormoonasendusravi rakendamist. Eluohtliku hüpertüreoosi või hüpotüreoosi tekkimisel tuleb ravi ipilimumabi ja nivolumabiga alaliselt lõpetada. Sümptomaatilise 2. raskusastme neerupealiste puudulikkuse korral tuleb ravi ipilimumabi ja nivolumabiga katkestada ning vastavalt vajadusele alustada füsioloogilise kortikosteroidi asendusravi. Raske (3. raskusastme) või eluohtliku (4. raskusastme) neerupealiste puudulikkuse korral tuleb ravi ipilimumabi ja nivolumabiga alaliselt lõpetada. Neerupealiste funktsiooni ja hoormoonisisalduse jälgimist tuleb jätkata, tagamaks sobiva kortikosteroidasendusravi rakendamist.

Sümptomaatilise 2. või 3. raskusastme hüpofüsiidi korral tuleb ravi ipilimumabi ja nivolumabiga katkestada ja vastavalt vajadusele alustada hormoonasendusravi. Ägeda hüpofüüsi põletiku kahtluse korral tuleb mõelda ka kortikosteroidide kasutamisele annusega 1 kuni 2 mg/kg metüülprednisolooni ekvivalenti ööpäevas. Vajadusel võib paranemise korral ipilimumabi ja nivolumabi manustamist jätkata pärast kortikosteroidi annuse astmelist vähendamist. Eluohtliku (4. raskusastme) hüpofüsiidi korral tuleb ravi ipilimumabi ja nivolumabiga alaliselt lõpetada. Hüpofüüsi funktsiooni ja hoormoonisisalduse jälgimist tuleb jätkata, tagamaks sobiva kortikosteroidasendusravi rakendamist.

Sümptomaatilise diabeedi korral tuleb ravi ipilimumabi ja nivolumabiga katkestada ning alustada vastavalt vajadusele insuliinasendusravi. Veresuhkru jälgimist tuleb jätkata, tagamaks sobiva insuliinasendusravi rakendamist. Eluohtliku diabeedi korral peab ravi ipilimumabi ja nivolumabiga alaliselt lõpetama. Infusiooniga seotud reaktsioonid

Ipilimumabi monoteraapia või kombinatsioonravi nivolumabiga Ipilimumabi ning ipilimumabi ja nivolumabi kliinilistes uuringutes on teatatud rasketest infusiooniga seotud reaktsioonidest (vt lõik 4.8). Tõsise või eluohtliku reaktsiooni korral tuleb ipilimumabi ja nivolumabi infusioon katkestada ning määrata asjakohane ravi. Infusiooniga seotud kerge või mõõduka reaktsiooni korral võib hoolikal jälgimisel jätkata ipilimumabi ja nivolumabi manustamist ning infusiooniga seotud reaktsioonide ennetamiseks võib kasutada premedikatsiooni vastavalt kohalikele ravijuhienditele.

Muud immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed

Ipilimumabi monoteraapia Patsientidel, kes said MDX010-20 uuringus 3 mg/kg ipilimumabi monoteraapiana, registreeriti järgmisi kõrvaltoimeid, mille korral esines kahtlus, et need olid seotud immuunsüsteemiga: uveiit, eosinofiilia, lipaasi taseme tõus ja glomerulonefriit. Lisaks on patsientidel, kellele manustati MDX010-20 uuringus 3 mg/kg ipilimumabi ja gp100 peptiidvaktsiini, teatatud iriidi, hemolüütilise aneemia, amülaaside taseme tõusust, mitme organi puudulikkuse ja pneumoniidi esinemisest. Turuletulekujärgselt on teatatud Vogt-Koyanagi-Harada sündroomi, seroosse võrkkesta irdumise ja mittenakkusliku tsüstiidi juhtudest (vt lõik 4.2 ja 4.8).

Kui need reaktsioonid on tõsised (3. või 4. aste), võib vajalikuks osutuda kohene süsteemne suureannuseline kortikosteroidravi ja ipilimumabi kasutamise lõpetamine (vt lõik 4.2). Ipilimumabi kasutamisest tingitud uveiidi, iriidi, seroosse võrkkesta irdumise või episkleriidi esinemise korral tuleb kaaluda paikse kortikosteroidravi kasutamist silmatilkade kujul vastavalt meditsiinilisele näidustusele. Iplimumabiga seotud silmapõletikega patsientidel on teatatud mööduvast nägemiskaotusest.

Ipilimumabiga ravitud patsientidel on turuletulekujärgselt teatatud soliidorgani transplantaadi äratõukereaktsioonist. Soliidorgani transplantaadi retsipientidel võib ravi ipilimumabiga suurendada äratõukereaktsiooni riski. Nendel patsientidel tuleb kaaluda ipilimumabiga ravist saadavat kasu ja võimaliku äratõukereaktsiooni riski.

Ipilimumabi monoteraapia või kombinatsioonravi PD-1 või PD-L1 inhibiitoriga Ipilimumabi kasutamisel monoteraapiana või kombinatsioonis PD-1 või PD-L1 inhibiitoriga (sealhulgas nivolumabiga) on täheldatud hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosi (HLH) teket. Ipilimumabi manustamisel monoteraapiana või kombinatsioonis PD-1 või PD-L1 inhibiitoriga peab olema ettevaatlik. Kui HLH leiab kinnitust, tuleb ipilimumabi või ipilimumabi ja PD-1 või PD-L1 inhibiitori kombinatsiooni kasutamine lõpetada ja alustada HLH ravi. Ipilimumab kombinatsioonis nivolumabiga Erinevate annuste ja mitmete kasvajatüüpide ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsioonravi kliinilistes uuringutes esines vähem kui 1%-l patsientidest järgmisi immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimeid: pankreatiit, uveiit, demüelinisatsioon, autoimmuunne neuropaatia (sealhulgas näonärvi ja eemaldajanärvi parees), Guillain-Barré sündroom, myasthenia gravis, müokardiidi-müosiidi- müasteenia kattumise sündroom, müasteeniline sündroom, aseptiline meningiit, entsefaliit, gastriit, sarkoidoos, duodeniit, müosiit, müokardiit, rabdomüolüüs ja müeliit. Turuletulekujärgselt on teatatud Vogt-Koyanagi-Harada sündroomi, seroosse võrkkesta irdumise ja mittenakkusliku tsüstiidi juhtudest (vt lõik 4.2 ja 4.8). Iplimumabiga seotud silmapõletikega patsientidel on teatatud mööduvast nägemiskaotusest.

Immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimete kahtluse korral tuleb etioloogia kinnitamiseks anda adekvaatne hinnang või välistada teised põhjused. Vastavalt kõrvaltoime raskusele tuleb katkestada

ipilimumabi ja nivolumabi kasutamine ning manustada kortikosteroide. Paranemise korral võib ipilimumabi ja nivolumabi manustamist jätkata pärast kortikosteroidi annuse astmelist vähendamist. Nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabi kasutamine tuleb alaiselt lõpetada immuunsüsteemiga seotud raske kõrvaltoime taastekkimisel või eluohtliku kõrvaltoime tekkimisel. Ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsiooni kasutamisel on teatatud müotoksilisuse juhtudest (müosiit, müokardiit ja rabdomüolüüs), millest mõned on olnud letaalsed. Müotoksilisuse nähtude ja sümptomite ilmnemisel tuleb patsienti hoolikalt jälgida ning viivitamatult suunata olukorra hindamiseks ja raviks spetsialistile. Sõltuvalt müotoksilisuse raskusastmest tuleb ravi ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsiooniga katkestada või lõpetada (vt lõik 4.2) ning rakendada sobivat ravi.

Müokardiidi diagnoosimiseks on vajalik kõrge kahtlusindeks. Kardiaalsete või kardiopulmonaalsete sümptomitega patsiente tuleb hinnata võimaliku müokardiidi suhtes. Müokardiidi kahtluse korral tuleb koheselt alustada ravi suures annuses kortikosteroididega (prednisoon 1 kuni 2 mg/kg/ööpäevas või metüülprednisoloon 1 kuni 2 mg/kg/ööpäevas), kohe konsulteerida kardioloogiga ning viia läbi diagnostilised testid vastavalt kehtivatele kliinilistele ravijuhenditele. Müokardiidi diagnoosi kinnitamisel tuleb ipilimumabi kombinatsioonis nivolumabiga ravi katkestada või lõpetada alaliselt (vt lõik 4.2).

Ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsiooni kasutamisel on teatatud müokardiidi-müosiidi-müasteenia kattumise sündroomi (mis avaldub kahe või kolme haigusena korraga) juhtudest, millest mõned on lõppenud surmaga. Sellega seotud haigestumuse ja suremuse riski vähendamiseks on oluline varane tuvastamine ja agressiivne ravi.

3. ja 4. astme müokardiidi-müosiidi-müasteenia kattumise sündroomi korral tuleb alaliselt lõpetada ravi ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsiooniga (vt lõik 4.2). Alustada tuleb kortikosteroidravi manustamist vastavalt kliinilisele näidustusele.

2. astme müokardiidi-müosiidi-müasteenia kattumise sündroomi korral tuleb katkestada ravi ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsiooniga ja alustada kortikosteroidide manustamist vastavat kliinilisele näidustusele (vt lõik 4.2). Seisundi paranemise korral võib kaaluda ravi jätkamist ipilimumabi ja nivolumabiga pärast kortikosteroidide järkjärgulist ärajätmist. Kui seisund halveneb või ei parane hoolimata kortikosteroidide manustamisest, tuleb kortikosteroidide annust kohandada vastavalt kliinilisele näidustusele ning ravi ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsiooniga alaliselt lõpetada.

Haigusspetsiifilised ettevaatusabinõud

Melanoom Silma melanoomi, KNS primaarse melanoomi ja aktiivsete aju metastaasidega patsiente ei haaratud uuringusse MDX010-20 (vt lõik 5.1). Silma melanoomiga patsiente kliinilisse uuringusse CA184-169 ei kaasatud. Uuringusse kaasati aga ajumetastaasidega patsiendid juhul, kui neil ei esinenud metastaatiliste ajukahjustustega seotud neuroloogilisi sümptomeid ja kui nad ei vajanud või ei saanud 10 päeva jooksul enne ravi ipilimumabiga süsteemset kortikosteroidravi (vt lõik 5.1).

Silma melanoomiga, aktiivsete ajumetastaasidega ning eelnevalt ipilimumabiga ravitud patsiente ei kaasatud laste uuringusse CA184070 (vt lõik 5.1).

Silma melanoomiga, aktiivsete ajumetastaasidega ning eelnevalt CTLA-4, PD-1, PD-L1 või CD137 sihtmärkravimitega ravitud patsiente ei kaasatud laste uuringusse CA184178 (vt lõik 5.1).

Ipilimumabi ja nivolumabi kliinilistest uuringutest jäeti välja patsiendid, kelle ravieelne sooritusvõime indeks oli ≥ 2, kellel olid aktiivsed ajumetastaasid või autoimmuunhaigus ja kes olid enne uuringuga liitumist saanud süsteemset ravi immunosupressantidega. Melanoomi kliinilistest uuringutest jäeti välja silma/ või soonkesta melanoomiga patsiendid. Andmete puudumise tõttu tuleb sellel

populatsioonil nivolumabi kasutada ettevaatusega pärast võimaliku kasu ja riski suhte individuaalset hindamist. Nivolumabi monoteraapiaga võrreldes on ipilimumabi ja nivolumabi kombineeritud kasutamisel PFS-i (progressioon-free survival, progressioonivaba elulemus) pikenemine tõestatud ainult patsientidel, kellel on madal tuumori PD-L1 ekspressioon. OS-i (overall survival, üldine elulemus) paranemine oli ipilimumabi ja nivolumabi ning nivolumabi monoteraapia kasutamisel kõrge tuumori PD-L1 ekspressiooniga (PD-L1 ≥ 1%) patsientidel sarnane. Enne kombinatsioonravi alustamist soovitatakse arstidel iga individuaalset patsienti ja kasvaja tunnuseid hoolikalt hinnata, võttes arvesse kombinatsioonraviga seoses täheldatud kasu ja toksilisust võrreldes nivolumabi monoteraapiaga (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Ipilimumabi kasutamine melanoomi patsientidel kiirelt progresseeruva haiguse korral. Ravi alustamisel kiirelt progresseruva haigusega patsiendil peab arst arvesse võtma ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsiooni toime ilmnemise viivitust (vt lõik 5.1).

Neerurakk-kartsinoom Ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsiooni kliinilistest uuringutest jäeti välja patsiendid, kellel olid anamneesis samaaegsed ajumetastaasid, aktiivne autoimmuunhaigus või süsteemset immunosupressioonravi vajavad haigusseisundid (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Andmete puudumise tõttu tuleb nendel patsientidel ipilimumabi kombinatsioonis nivolumabiga kasutada ettevaatusega pärast võimaliku kasu ja riski suhte individuaalset hindamist.

Mitteväikerakk-kopsuvähk NSCLC esmavaliku ravi olulisest uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli aktiivne autoimmuunhaigus, sümptomaatiline interstitsiaalne kopsuhaigus, süsteemset immunosupressiooni vajavad haigusseisundid, aktiivsed (ravimata) ajumetastaasid, kes said eelnevat süsteemset ravi kaugelearenenud haiguse tõttu või kellel olid sensibiliseerivad EGFR mutatsioonid või ALK translokatsioonid (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Eakate (≥ 75-aastaste) patsientide kohta on saadud piiratud hulgal andmeid (vt lõik 5.1). Nendel patsientidel tuleb ipilimumabi kombinatsioonis nivolumabi ja kemoteraapiaga kasutada ettevaatusega pärast individuaalset hoolikat võimaliku kasu ja riski suhte hindamist.

Maliigne pleuramesotelioom MPM-i esmavaliku ravi olulisest uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli primaarne kõhukelme-, perikardi-, munandi- või tunica vaginalis’e mesotelioom, interstitsiaalne kopsuhaigus, aktiivne autoimmuunhaigus, süsteemset immunosupressiooni vajavad haigusseisundid ja ajumetastaasid (välja arvatud juhul, kui need olid kirurgiliselt resetseeritud või stereotaktilise kiiritusraviga ravitud ning uuringusse kaasamisele eelneva 3 kuu jooksul puudusid taastekke ilmingud) (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Andmete puudumise tõttu tuleb nendel patsientidel ipilimumabi kombinatsioonis nivolumabiga kasutada ettevaatusega pärast võimaliku kasu ja riski suhte individuaalset hindamist. dMMR või MSI-H kolorektaalvähk dMMR või MSI-H metastaatilise CRC kliinilisest uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli ravieelne sooritusvõime skoor ≥ 2, esinesid aktiivsed aju- või leptomeningeaalsed metastaasid, aktiivne autoimmuunhaigus või süsteemset immunosupressiooni vajavad haigusseisundid (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Andmete puudumise tõttu tuleb nendel patsientidel ipilimumabi kombinatsioonis nivolumabiga kasutada ettevaatusega pärast võimaliku kasu ja riski suhte individuaalset hindamist.

Söögitoru lamerakk-kartsinoom Söögitoru lamerakk-kartsinoomi kliinilisest uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli ravieelne sooritusvõime skoor ≥ 2, anamneesis samaaegsed peaaju metastaasid, aktiivne autoimmuunhaigus, süsteemset immunosupressiooni vajav seisund või suur risk verejooksu või fistuli tekkeks söögitorukasvaja ilmse invasiooni tõttu naaberorganitesse (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Andmete puudumise tõttu tuleb nendel patsientidel ipilimumabi kombinatsioonis nivolumabiga kasutada ettevaatusega pärast võimaliku kasu ja riski suhte hoolikat individuaalset hindamist.

Söögitoru lamerakk-kartsinoomi esmavaliku ravi uuringus esines 4 kuu jooksul rohkem surmajuhtusid ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsiooni kasutamisel võrreldes kemoteraapiaga. Enne ravi alustamist kehvema prognoosiga ja/või agressiivse haigusega patsientidel peab arst arvesse võtma toime ilmnemise viivitust ravi korral ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsiooniga (vt lõik 5.1). Hepatotsellulaarne kartsinoom Patsiendid, kellel oli ECOG sooritusvõime ravieelne skoor ≥ 2, varem toimunud maksasiirdamine, Childi-Pugh’ C-astme maksakahjustus, varem samaaegselt esinenud ajumetastaasid, varem esinenud maksa entsefalopaatia (12 kuu jooksul enne randomiseerimist), kliiniliselt oluline astsiit, HIV-infektsioon või aktiivne koinfektsioon B-hepatiidi viiruse (HBV) ja C-hepatiidi viiruse (HCV) või HBV ja D-hepatiidi viirusega (HDV), aktiivne autoimmuunhaigus või süsteemset immunosupressiooni nõudev terviseseisund, jäeti hepatotsellulaarse kartsinoomi kliinilisest uuringust välja (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Childi-Pugh’ B-astme maksakahjustusega hepatotsellulaarse kartsinoomiga patsientide kohta on andmeid piiratult. Andmete puudumise tõttu peab nendel patsientidel nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsiooni ning sellele järgnevat nivolumabi monoteraapiat kasutama ettevaatusega pärast võimaliku kasu/riski hoolikat individuaalset hindamist.

Hepatotsellulaarse kartsinoomi korral esines ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsioonravi kasutamisel 6 kuu jooksul rohkem surmajuhte kui lenvatiniibi või sorafeniibi kasutamisel. Suurem surma risk võib olla seotud haiguse halvema prognoosiga. Halvema prognoosiga patsientidel tuleb arstil seda riski arvesse võtta enne ravi alustamist ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsiooniga.

Autoimmuunhaigusega patsiendid

Varasema autoimmuunhaigusega patsiente (välja arvatud vitiliigo ja adekvaatselt kontrollitud endokriinsed vaegused, nagu hüpotüreoidism), kaasa arvatud need kes vajavad olemasoleva aktiivse autoimmuunhaiguse raviks või transplantaadi säilitamise tõttu süsteemset immunosupressiivset ravi, kliinilistes uuringutes ei hinnatud. Ipilimumab on T-rakkude toime võimendaja, mis võimaldab immuunvastuse teket (vt lõik 5.1) ja võib häirida immunosupressiivset ravi, põhjustades põhihaiguse ägenemist või äratõukereaktsiooni riski suurenemist. Ipilimumabi kasutamist tuleb vältida raske autoimmuunhaigusega patsientidel, kelle immuunsüsteemi täiendav aktiveerimine võib osutuda otseselt eluohtlikuks. Ipilimumabi tuleb kasutada ettevaatusega varasemalt autoimmuunhaigust põdenud patsientidel, pärast individuaalset hoolikat võimaliku kasu ja riski suhte hindamist.

Kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevad patsiendid

Ravim sisaldab 23 mg naatriumi 10 ml viaalis ja 92 mg naatriumi 40 ml viaalis, mis on võrdne vastavalt 1,15% ja 4,60%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g. Sellega tuleb kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide ravimisel arvestada. Samaaegne manustamine koos vemurafenibiga

Ipilimumabi (3 mg/kg) ja vemurafenibi (960 mg kaks korda päevas või 720 mg kaks korda päevas) samaaegsel manustamisel täheldati I faasi uuringus transaminaaside (ALT/AST > 5 × ULN) ja bilirubiini (üldbilirubiin > 3 × ULN) asümptomaatilist suurenemist. Selliste esialgsete andmete alusel ei ole ipilimumabi ja vemurafenibi samaaegne manustamine soovitatav.

Järjestikune manustamine vemurafeniibiga

Teise faasi uuringus, milles BRAF mutatsiooniga metastaatilise melanoomiga patsientidele manustati 10 mg/kg ipilimumabi järjestikku vemurafenibiiga, täheldati naha 3+ astme kõrvaltoimeid sagedamini kui ainult ipilimumabiga. Ettevaatus on vajalik kui ipilimumabi manustatakse pärast vemurafeniibi.

Lapsed

Ipilimumabi kasutamise ohutuse kohta noorukitel alates 12 aasta vanusest on olemas piiratud, aga lühiajalised andmed. Alla 12-aastaste laste kohta on andmed väga piiratud. Seetõttu ei tohi alla 12-aastastel lastel ipilimumabi kasutada.

Enne ipilimumabi monoteraapia ravi alustamist noorukitel alates 12 aasta vanusest soovitatakse arstidel hoolikalt hinnata iga üksikut patsienti arvestades piiratud teadaolevaid andmeid ning lastel täheldatud ipilimumabi monoteraapia kasu ja toksilisust (vt lõik 4.8 ja 5.1).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ipilimumab on inimese monoklonaalne antikeha, mida ei metaboliseeri tsütokroom P450 ensüümid (CYP) ega teised ravimeid metaboliseerivad ensüümid.

Ravimite koostoime uuringus täiskasvanutel CYP isoensüümide (eeskätt CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8 ja CYP3A4) koostoime hindamiseks manustati ipilimumabi eraldi ning koos kemoteraapiaga (dakarbasiin või paklitakseel/karboplatiin) varasemat ravi mittesaanud kaugelearenenud melanoomiga patsientidele. Ipilimumabi ja paklitakseel/karboplatiin, dakarbasiini või selle metaboliidi 5-aminoimidasool-4-karboksamiidi (AIC) vahel ei täheldatud kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi ravimitevahelisi koostoimeid.

Muud koostoimed

Kortikosteroidid Süsteemsete kortikosteroidide kasutamist tuleb enne ravi alustamist ipilimumabiga vältida, kuna need võivad häirida ipilimumabi farmakodünaamilist aktiivsust ja efektiivsust. Süsteemseid kortikosteroide või teisi immunosupressante võib aga kasutada immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimete raviks pärast ravi alustamist ipilimumabiga. Süsteemsete kortikosteroidide kasutamine pärast ravi alustamist ipilimumabiga ei paista ipilimumabi efektiivsust vähendavat.

Antikoagulandid Teadaolevalt suurendab antikoagulantide kasutamine seedetrakti verejooksude riski. Kuna seedetrakti verejooks on ipilimumabi üks kõrvaltoimetest (vt lõik 4.8), siis tuleb patsiente, kes vajavad samaaegset ravi antikoagulandiga, tähelepanelikult jälgida.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Ipilimumabi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Reproduktiivsuse uuringud loomadel on näidanud toksilisust reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Inimese IgG1 läbib platsentabarjääri.. Ravi võimalik risk arenevale lootele on teadmata. YERVOYd ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal või fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid, kui just kliiniline kasu ei ületa võimalikku riski.

Imetamine

Tiinuse ajal ravitud makaakidel on leitud rinnapiimas väga väheses koguses ipilimumabi. Ei ole teada, kas ipilimumab eritub inimese rinnapiima. IgG1 eritub inimese rinnapiima üldjuhul vähesel määral ja IgG1 suukaudne biosaadavus on väike. Ravimi oluline süsteemne ülekandumine imikule ei ole tõenäoline ja toimet rinnaga toidetavale vastsündinule/imikule ei eeldata. Võimaliku kõrvaltoime ohu tõttu imikule tuleb otsustada, kas lõpetada rinnaga toitmine või lõpetada ravi YERVOYga, võttes arvesse nii rinnaga toitmise kasu lapsele kui ka ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Ipilimumabi toime hindamiseks fertiilsusele ei ole uuringuid läbi viidud. Seega on ipilimumabi toime meeste ja naiste fertiilsusele teadmata.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

YERVOY omab kerget toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

Võimalike kõrvaltoimete, nagu väsimuse, esinemise tõttu (vt lõik 4.8), tuleb patsientidele öelda, et nad oleksid autojuhtimisel või masinatega töötamisel ettevaatlikud, kuni nad on veendunud, et ipilimumab ei avalda neile kahjulikku toimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ipilimumabi monoteraapia (vt lõik 4.2)

a. Ohutusomaduste kokkuvõte

Kliinilistes uuringutes, kus hinnati ipilimumabi kasutamist erinevates annustes ja kasvajatüüpidel, manustati ipilimumabi ligikaudu 10 000 patsiendile. Kui ei ole märgitud teisiti, kajastavad alljärgnevad andmed ipilimumabi manustamist melanoomi kliinilistes uuringutes annuses 3 mg/kg. III faasi uuringus MDX010-20 (vt lõik 5.1) manustati patsientidele keskmiselt 4 annust (vahemikus 1-4).

Ipilimumabi manustamisega kaasnevad kõige sagedamini kõrvaltoimed, mis on tingitud immuunsüsteemi suurenenud või ülemäärasest aktiivsusest. Enamus nendest, sealhulgas tõsised kõrvaltoimed, taandusid pärast asjakohase ravi alustamist või ipilimumabi lõpetamist (immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimete ravi vt lõik 4.4).

Patsientidel, kes said MDX010-20 uuringus 3 mg/kg ipilimumabi monoteraapiana, olid kõige sagedamini registreeritud kõrvaltoimed (≥ 10% patsientidest) diarröa, lööve, pruuritus, väsimus, iiveldus, oksendamine, söögiisu vähenemine ja kõhuvalu. Enamus kõrvaltoimeid olid kerged kuni mõõdukad (1. või 2. aste). Kõrvaltoimete tõttu lõpetati ravi ipilimumabiga 10% patsientidest.

b. Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 6 on esitatud kõrvaltoimed, mida registreeriti kaugelearenenud melanoomiga patsientidel, keda kliinilistes uuringutes (n = 767) ja turuletulekujärgselt raviti ipilimumabiga annuses 3 mg/kg. Kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemi klasside ja esinemissageduste kaupa. Esinemissagedused on järgmised: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate turustamisjärgsete andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimete esinemissagedused olid HLA-A2*0201 positiivsetel patsientidel, kellele manustati ipilimumabi MDX010-20 uuringus, sarnased kogu kliinilises uuringus täheldatud sagedustega.

Ipilimumabi 3 mg/kg ohutusprofiil varasemat kemoteraapiat mittesaanud patsientide 2. ja 3. faasi kliiniliste uuringute koondandmetes (N = 75, ravitud), varasemat ravi mittesaanud patsientide kahes retrospektiivses uuringus (N = 273 ja N = 157) ja uuringus CA184-169 (N = 362) oli sarnane sellega, mida täheldati varasemalt ravitud kaugelearenenud melanoomi korral.

Ohutusandmed mitteresetseeritava või metastaatilise melanoomiga patsientide kohta, keda raviti ipilimumabiga (3 mg/kg, vähemalt 3-aastase jälgimisperioodiga) ja kaasati rahvusvahelisse prospektiivsesse jälgimisuuringusse CA184143 (n = 1151), olid sarnased ipilimumabi kliinilistes uuringutes teatatud andmetega kaugelearenenud melanoomi korral.

Tabel 6: Kõrvaltoimed kaugelearenenud melanoomiga patsientidel, keda raviti ipilimumabiga annuses 3 mg/kga Infektsioonid ja infestatsioonid Sage sepsisb, kuseteede infektsioon, hingamisteede infektsioon Aeg-ajalt septiline šokkb, pneumoonia Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Sage kasvaja valu Aeg-ajalt paraneoplastiline sündroom Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage aneemia, lümfopeenia, trombotsütopeenia, neutropeenia Aeg-ajalt hemolüütiline aneemiab, eosinofiilia Teadmata hemofagotsütaarne lümfohistiotsütoose Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt ülitundlikkus Väga harv anafülaktiline reaktsioon Teadmata soliidorgani transplantaadi äratõukereaktsioone

Endokriinsüsteemi häired Sage hüpopituitarism (sealhulgas hüpofüsiit)c, hüpotüreoidismc Aeg-ajalt neerupealiste puudulikkusc, sekundaarne adrenokortikaalne puudulikkusd, hüpertüreoidismc, hüpogonadism Harv autoimmuunne türeoidiitd, türeoidiitd Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage söögiisu vähenemine Sage dehüdratsioon, hüpokaleemia, kehakaalu vähenemine, hüponatreemia Aeg-ajalt alkaloos, hüpofosfateemia, tuumori lüüsi sündroom, hüpokaltseemiad

Harv 1. tüüpi suhkurtõbi (sealhulgas diabeetiline ketoatsidoos)h Psühhiaatrilised häired Sage segasusseisund, depressioon Aeg-ajalt vaimse seisundi muutus, libiido vähenemine Närvisüsteemi häired Sage perifeerne sensoorne neuropaatia, pearinglus, peavalu, letargia, kraniaalne neuropaatia, ajuturse, perifeerne neuropaatia Aeg-ajalt Guillain-Barré sündroomb,c, meningiit (aseptiline), autoimmuunne tsentraalne neuropaatia (entsefaliit)d, sünkoop, ataksia, treemor, müokloonus, düsartria Harv myasthenia gravisd Teadmata müeliit

Silma kahjustused Sage nägemise hägustumine, silmavalu Aeg-ajalt uveiitc, klaaskeha hemorraagia, iriitc, silmatursed, blefariitd, nägemisteravuse vähenemine, võõrkeha tunne silmades, konjunktiviit Harv Vogt-Koyanagi-Harada sündroome, seroosne võrkkesta irdumine Südame häired Sage arütmia, kodade virvendusarütmia Vaskulaarsed häired Sage hüpotensioon, õhetus, kuumahood

Aeg-ajalt vaskuliit, angiopaatiab, perifeerne isheemia, ortostaatiline hüpotensioon Harv temporaalarteriitd

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage düspnoe, köha, allergiline riniit Aeg-ajalt hingamispuudulikkus, äge respiratoorse distressi sündroomb, kopsu infiltratsioon, kopsuturse, pneumoniit Seedetrakti häired Väga sage diarröac, oksendamine, iiveldus, kõhukinnisus, kõhuvalu Sage seedetrakti hemorraagia, koliitb,c, gastroösofageaalne reflukshaigus, limaskestapõletikd, gastroenteriit, stomatiit Aeg-ajalt seedetrakti perforatsioonb,c, jämesoole perforatsioonb,c, soole perforatsioonb,c, peritoniitb, divertikuliit, pankreatiit, enterokoliit, maohaavand, jämesoole haavand, ösofagiit, iileusd, proktiitd Harv pankrease eksokriinne alatalitlus, tsöliaakia Maksa ja sapiteede häired Sage maksafunktsiooni kõrvalekalded

Aeg-ajalt maksapuudulikkusb,c, hepatiit, hepatomegaalia, ikterus Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage löövec, pruuritusc Sage dermatiit, erüteem, vitiliigo, urtikaaria, ekseemd, alopeetsia, öine higistamine, nahakuivus Aeg-ajalt toksiline epidermaalnekrolüüsa,b, leukotsütoklastiline vaskuliit, naha eksfoliatsioon, juuste värvuse muutusd Harv multiformne erüteemd, psoriaasd, eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega reaktsioon ravimile (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS)d Teadmata pemfigoid Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage muskuloskeletaalne valuf

Sage artralgia, müalgia, lihaskrambid, artriit Aeg-ajalt reumaatiline polümüalgia, müosiitd, lihasnõrkusd Harv polümüosiitd Neerude ja kuseteede häired Sage neerupuudulikkusb Aeg-ajalt glomerulonefriitc, autoimmuunne nefriitd, neerutuubulite atsidoos, hematuuriad, mittenakkuslik tsüstiitg, proteinuuriad Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Aeg-ajalt amenorröa

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage väsimus, süstekoha reaktsioonid, püreksia, turse, valu Sage külmavärinad, asteenia, gripilaadsed sümptomidd Aeg-ajalt mitme organi puudulikkusb,c, süsteemse põletikureaktsiooni sündroomd, infusiooniga seotud reaktsioon Uuringud Sage alaniini aminotransferaasi taseme suureneminec, aspartaadi aminotransferaasi taseme suureneminec, vere aluselise fosfataasi taseme suurenemined, vere bilirubiini taseme suurenemine, lipaasitaseme tõusc, Aeg-ajalt gamma-glutamüültransferaasi taseme suurenemined, vere kreatiniinitaseme tõus, kilpnääret stimuleeriva hormooni taseme tõus veres, vere kortisoolitaseme alanemine, vere kortikotropiini taseme alanemine, vere amülaasitaseme tõusc, positiivsed tuumavastased antikehadd vere testosteroonitaseme alanemine Harv kilpnääret stimuleeriva hormooni taseme alanemine veresd, türoksiini taseme vähenemined, prolaktiini ebanormaalne tase veresd Tabelis 6 esitatud kõrvaltoimete sagedused ei pruugi olla täielikult omistatavad ainult ipilimumabile, vaid võivad olla seotud kaasuva haigusega. a Sagedused tulenevad 3 mg/kg ipilimumabi annusega melanoomiravi üheksa uuringu koondandmetest. b Sealhulgas surmaga lõppenud juhud.

c Lisainfo nende potentsiaalselt põletikuliste kõrvaltoimete kohta on esitatud osas „Valitud kõrvaltoimete kirjeldused“ ja lõigus 4.4. Nendes lõikudes esitatud andmed kajastavad peamiselt III faasi uuringu MDX010-20 tulemusi. d Andmed üheksast lõpetatud kliinilisest uuringust melanoomiga patsientidel lisati vastavalt esinemissagedusele. e Turustamisjärgne juhtum (vt ka lõik 4.4). f Lihas-skeleti valu on ühine nimetaja seisunditele, mille hulka kuuluvad seljavalu, luuvalu, lihas-skeleti valu rindkeres, lihas-skeleti ebamugavustunne, müalgia, kaelavalu, jäsemevalu ja lülisamba valu. g Teatatud kliinilistes uuringutes ja turuletuleku järgselt. h 1. tüüpi suhkurtõbi, mis võib olla seotud diabeetilise ketoatsidoosiga. Patsientidel, kellele manustati melanoomi kliinilistes uuringutes ipilimumabi teisi annuseid (kas < või > 3 mg/kg), registreeriti veel teisi kõrvaltoimeid, mida tabelis 6 loetletud ei ole. Need täiendavad kõrvaltoimed esinesid sagedusega alla 1% kui pole märgitud teisiti: meningism, müokardiit, perikardi efusioon, kardiomüopaatia, autoimmuunne hepatiit, nodoosne erüteem, autoimmuunne pankreatiit, hüperpituitarism, hüpoparatüreoidism, infektsioosne peritoniit, episkleriit, skleriit, Raynaud’ sündroom, palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia sündroom, tsütokiini vabanemise sündroom, sarkoidoos, vere gonadotropiinitaseme alanemine, leukopeenia, polütsüteemia, lümfotsütoos, okulaarne müosiit ja neurosensoorne hüpakuusia.

Kliinilises uuringus CA184-169 (N = 362) oli ipilimumabi 3 mg/kg üldine ohutus vastavuses varasemalt teadaoleva ipilimumabi ohutusega kaugelearenenud melanoomiga patsientidel.

Ipilimumab kombinatsioonis nivolumabiga (kemoteraapiaga või ilma) (vt lõik 4.2)

a. Ohutusprofiili kokkuvõte Kui ipilimumabi manustatakse osana kombinatsioonravist, tuleb enne ravi alustamist tutvuda teis(t)e kasutatavate ravimi(te) ravimi omaduste kokkuvõt(e)tega. Lisateavet teiste ipilimumabiga kombinatsioonis kasutatavate ravimite ohutusprofiilide kohta vt asjaomasest ravimi omaduste kokkuvõttest.

Erinevat tüüpi kasvajate (n = 2626) ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsioonravi korral (kemoteraapiaga või ilma) saadud ühendandmekogu kohaselt (minimaalne järelkontrolli kestus jäi vahemikku 6...47 kuud) olid kõige sagedamad kõrvaltoimed (≥ 10%) väsimus (47%), kõhulahtisus (35%), lööve (37%), iiveldus (27%), sügelus (29%), lihaste ja luustiku valu (26%), püreksia (23%), söögiisu vähenemine (22%), köha (21%), kõhuvalu (18%), oksendamine (18%), kõhukinnisus (18%), artralgia (18%), düspnoe (17%), hüpotüreoos (16%), peavalu (15%), ülemiste hingamisteede infektsioon (13%), tursed (13%) ja pearinglus (10%). 3. kuni 5. raskusastme kõrvaltoimete esinemissagedus ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsiooniravi korral (kemoteraapiaga või ilma) oli 66% ning uuringuravimi kasutamisega seostatud surmaga lõppenud kõrvaltoimete esinemissagedus oli 1,0%. Melanoomi raviks 3 mg/kg ipilimumabi ja 1 mg/kg nivolumabi kombinatsiooni saanud patsientidel olid väsimuse (62%), lööbe (57%), kõhulahtisuse (52%), iivelduse (42%), sügeluse (40%), püreksia (36%) ja peavalu (26%) esinemissagedused ≥ 10% suuremad kui esinemissagedused, mis olid registreeritud ühendandmekogudes nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi (kemoteraapiaga või ilma) kohta. Mitteväikerakk‑kopsuvähi raviks 1 mg/kg ipilimumabi ja 360 mg nivolumabi ning kemoteraapia kombinatsiooni saanud patsientidel olid aneemia (32%) ja neutropeenia (15%) esinemissagedused ≥ 10% suuremad kui esinemissagedused, mis olid registreeritud ühendandmekogudes nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi (kemoteraapiaga või ilma) kohta.

b. Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Tabelis 7 on esitatud ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsioonravi (kemoteraapiaga või ilma) (n = 2626) ja turuletulekujärgselt registreeritud kõrvaltoimed ühendatud andmekogus. Kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemi klasside ja esinemissageduste kaupa. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 7: Ipilimumabi ja teiste raviainete kombinatsioonravi kõrvaltoimed Kombinatsioonis nivolumabiga (koos kemoteraapiaga või ilma) Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage ülemiste hingamisteede infektsioon Sage pneumoonia, bronhiit, konjunktiviit Harv aseptiline meningiit Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage aneemiab,i, trombotsütopeeniab, leukopeeniab, lümfopeeniab, neutropeeniab

Sage eosinofiilia Aeg-ajalt febriilne neutropeenia Teadmata hemofagotsütaarne lümfohistiotsütoos Immuunsüsteemi häired Sage infusiooniga seotud reaktsioon (sh tsütokiinide vabanemise sündroom), ülitundlikkus Harv sarkoidoos Teadmata soliidorgani siiriku äratõukereaktsioonf

Endokriinsüsteemi häired Väga sage hüpotüreoos Sage hüpotüreoos, türeoidiit, neerupealiste puudulikkus, hüpofüsiit, hüpofüüsi vaegtalitlus, melliitdiabeet Aeg-ajalt diabeetiline ketoatsidoos Harv hüpoparatüreoos Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage söögiisu vähenemine, hüperglükeemiab, hüpoglükeemiab Sage vedelikupuudus, hüpoalbumineemia, hüpofosfateemia, kehakaalu vähenemine

Aeg-ajalt metaboolne atsidoos Teadmata kasvaja lahustussündroomg Närvisüsteemi häired Väga sage peavalu Sage pearinglus, perifeerne neuropaatia Aeg-ajalt polüneuropaatia, pindluunärvi halvatus, autoimmuunne neuropaatia (sealhulgas n. facialis'e ja n. abducens'i parees), entsefaliit, myasthenia gravis, müokardiidi-müosiidi-müasteenia kattumise sündroomk Harv Guillaini-Barré sündroom, neuriit, müeliit (sh transversaalne müeliit) Silma kahjustused Sage hägune nägemine, silmakuivus

Aeg-ajalt uveiit, episkleriit Harv Vogt-Koyanagi-Harada sündroom, seroosne võrkkesta irdumine Südame häired Sage tahhükardia, kodade virvendusarütmia Aeg-ajalt müokardiita, rütmihäired (sealhulgas ventrikulaarsed rütmihäired)a, bradükardia Teadmata perikardi häiredh Vaskulaarsed häired

Sage hüpertensioon Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage köha, düspnoe Sage pneumoniita, kopsuembooliaa, pleuraefusioon

Kombinatsioonis nivolumabiga (koos kemoteraapiaga või ilma) Seedetrakti häired Väga sage kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus, kõhuvalu, kõhukinnisus Sage koliita, pankreatiit, stomatiit, gastriit, suukuivus Aeg-ajalt duodeniit Harv soolemulgustusa, pankrease eksokriinne alatalitlus, tsöliaakia

Maksa ja sapiteede häired Sage hepatiit Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage löövec, sügelus Sage alopeetsia, vitiliigo, urtikaaria, nahakuivus, erüteem Aeg-ajalt Stevensi-Johnsoni sündroom, multiformne erüteem, psoriaas, muud lihheni vormidj Harv toksiline epidermaalne nekrolüüsa,d, sklerootiline lihhen

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage muskuloskeletaalne value, liigesvalu Sage lihasspasmid, lihasnõrkus, artriit Aeg-ajalt reumaatiline polümüalgia, müopaatia, müosiit (sh polümüosiit)a Harv spondüloartropaatia, Sjögreni sündroom, rabdomüolüüsa Neerude ja kuseteede häired Sage neerupuudulikkus (sh äge neerukahjustus)a Aeg-ajalt tubulointerstitsiaalne nefriit, nefriit

Harv mittenakkuslik tsüstiit Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage väsimus, palavik, tursed (sealhulgas perifeersed tursed) Sage rindkerevalu, valu, külmavärinad Uuringud Väga sage aluselise fosfataasi aktiivsuse suurenemineb, ASAT aktiivsuse suurenemineb, ALAT aktiivsuse suurenemineb, üldbilirubiinisisalduse suurenemineb, kreatiniinisisalduse suurenemineb, amülaasi aktiivsuse suurenemineb, lipaasi aktiivsuse suurenemineb, hüponatreemiab, hüperkaleemiab, hüpokaleemiab, hüperkaltseemiab, hüpokaltseemiab Sage hüpernatreemiab, hüpermagneseemiab, kilpnääret stimuleeriva hormooni sisalduse suurenemine, gamma-glutamüültransferaasi aktiivsuse suurenemine Tabelis 7 esitatud kõrvaltoimete sagedused ei pruugi olla täielikult omistatavad ainult ipilimumabile ega kombinatsioonravile koos teiste raviainetega, vaid võivad olla seotud kaasuva haigusega või kombinatsioonravi osana kasutatava ravimpreparaadiga. a Lõppenud või käimasolevates kliinilistes uuringutes on teatatud surmaga lõppenud juhtudest. b Laboratoorsete terminite esinemissagedused viitavad patsientide osakaalule, kellel ilmnes laboratoorsete näitajate halvenemine võrreldes lähteväärtusega. Vt lõik „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus; laboratoorsete näitajate kõrvalekalded“ allpool. c Lööve on üldmõiste, mille hulka kuuluvad makulopapuloosne lööve, erütematoosne lööve, sügelev lööve, follikulaarne lööve, makuloosne lööve, morbilliformne lööve, papuloosne lööve, pustuloosne lööve, papuloskvamoosne lööve, vesikulaarne lööve, generaliseerunud lööve, eksfoliatiivne lööve, dermatiit, akneformne dermatiit, allergiline dermatiit, atoopiline dermatiit, bulloosne dermatiit, eksfoliatiivne dermatiit, psoriasiformne dermatiit, ravimlööve, sõlmeline lööve ja pemfigoid. d Teatatud ka uuringutes väljaspool ühendandmekogu. Sagedus põhineb kogu uuringu programmi hõlmaval ekspositsioonil. e Muskuloskeletaalne valu on ühine nimetaja seisunditele, mille hulka kuuluvad seljavalu, luuvalu, muskuloskeletaalne valu rindkeres, muskuloskeletaalne ebamugavustunne, müalgia, interkostaalne müalgia, kaelavalu, jäsemevalu ja lülisamba valu. f Teatatud turuletulekujärgselt (vt lõik 4.4). g Teatatud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt. h Perikardi häired on ühine nimetaja seisunditele, mille hulka kuuluvad perikardiit, perikardi efusioon, südame tamponaad ja Dressleri sündroom. i Aneemia on üldmõiste, mis hõlmab muude põhjuste hulgas hemolüütilist aneemiat ja autoimmuunset aneemiat, hemoglobiinisisalduse vähenemist, rauavaegusaneemiat ja vere punaliblede arvu vähenemist. j Lihhen on üldmõiste, mille hulka kuuluvad lihhenoidne keratoos ja lame lihhen.

k Teatatud on müokardiidi-müosiidi-müasteenia kattumise sündroomi (mis avaldub kahe või kolme haigusena korraga) juhtudest, millest mõned on lõppenud surmaga (vt lõik 4.4).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kui ei ole märgitud teisiti, on ipilimumabi monoteraapiaga seoses esitatud andmed saadud patsientidelt, kes said kaugelearenenud (mitteopereeritava või metastaatilise) melanoomi III faasi uuringus (MDX010-20, vt lõik 5.1) kas 3 mg/kg ipilimumabi monoteraapiana (n = 131) või 3 mg/kg ipilimumabi ja gp100 kombineeritud ravi (n = 380).

Ipilimumab osana kombinatsioonravist võib põhjustada immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimeid. Sobiva raviga immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed enamasti taandusid. Ravi pidi üldiselt alaliselt lõpetama suurem protsent ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsioonravi kui nivolumabi monoteraapiat saavaid patsiente. Tabelis 8 on toodud immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimete tõttu ravi alaliselt lõpetanud patsientide protsent. Lisaks on tabelis 8 esitatud patsientide protsent, kellel tekkis kõrvaltoime ja kes vajasid suures annuses kortikosteroide (vähemalt 40 mg prednisooni ekvivalenti ööpäevas). Nimetatud kõrvaltoimete ravijuhised on esitatud lõigus 4.4.

Tabel 8: Immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed, mille tõttu ravi lõpetati alaliselt või oli vajadus manustada suures annuses kortikosteroide Immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed, mille tõttu ravi lõpetati alaliselt Pneumoniit 2,1 Koliit 6 Hepatiit 5 Nefriit ja neerufunktsiooni 1,1 häire Endokrinopaatiad 2,2

Nahk 1,0 Ülitundlikkus- / infusiooniga 0,3 seotud reaktsioon Immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed, mille tõttu oli vajadus manustada suures annuses kortikosteroidea,b Pneumoniit 59 Koliit 32 Hepatiit 39 Nefriit ja neerufunktsiooni 27 häire Endokrinopaatiad 18 Nahk 8 Ülitundlikkus- / infusiooniga 18 seotud reaktsioon a vähemalt 40 mg prednisooni ekvivalenti ööpäevas b esinemissagedus põhineb patsientide arvul, kellel tekkis immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoime

Immuunsüsteemiga seotud seedetrakti kõrvaltoimed Ipilimumabi seostatakse tõsiste immuunsüsteemiga seotud seedetrakti kõrvaltoimetega. Seedetrakti perforatsioonist tingitud surmajuhtumeid registreeriti vähem kui 1% patsientidest, kellele manustati 3 mg/kg ipilimumabi kombinatsioonis gp100ga.

3 mg/kg ipilimumabi monoteraapia rühmas registreeriti mis tahes raskusastmega diarröad 27% ja koliiti 8% patsientidest. Nii raske (3. või 4. astme) diarröa kui ka raske (3. või 4. astme) koliidi esinemissagedus oli 5%. Rasked või fataalsed (3.-5. astme) immuunsüsteemiga seotud seedetrakti kõrvaltoimed tekkisid keskmiselt 8 (5-13) nädala jooksul alates ravi algusest. Uuringuplaani järgse

ravijuhise järgimise korral taandusid kõrvalnähud (määratletud kui paranemine kerge [1. aste] või madalama tasemeni või ravieelse raskusastmeni) enamusel juhtudest (90%) aja mediaanväärtusega 4 (0,6-22) nädalat alates kõrvalnähu tekkest kuni selle lahenemiseni.Kliinilistes uuringutes esines immuunsüsteemiga seotud koliidi korral haavandiline või mittehaavandiline limaskestapõletik ning lümfotsütaarne ja neutrofiilne infiltratsioon. Immuunsüsteemiga seotud koliit Ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsioonravi (kemoteraapiaga või ilma) saanud patsientidel oli kõhulahtisuse või koliidi esinemissagedus 26,0% (682/2626). 2., 3. ja 4. raskusastme juhtudest teatati vastavalt 8,1%-l (212/2626), 6,4%-l (167/2626) ja 0,2%-l (4/2626) patsientidest. Kahe patsiendi (< 0,1%) puhul oli tagajärjeks surm. Tekkeaja mediaan oli 1,4 kuud (vahemik: 0,0...48,9). Seisund lahenes 618 patsiendil (91%), lahenemiseni kulunud ajavahemiku mediaan oli 2,9 nädalat (vahemik: 0,1...170,0+). Melanoomi raviks 3 mg/kg ipilimumabi ja 1 mg/kg nivolumabi kombinatsiooni saanud patsientidel oli kõhulahtisuse või koliidi esinemissagedus 46,7%, millest 2. raskusaste moodustas 13,6%, 3. raskusaste 15,8% ja 4. raskusaste 0,4%.

Immuunsüsteemiga seotud pneumoniit Ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsioonravi (kemoteraapiaga või ilma) saanud patsientidel oli pneumoniidi, sealhulgas interstitsiaalse kopsuhaiguse esinemissagedus 6,0% (157/2626). 2., 3. ja 4. raskusastme juhtudest teatati vastavalt 3,0%-l (78/2626), 1,0%-l (27/2626) ja 0,3%-l (8/2626) patsientidest. Nelja patsiendi (0,2%) puhul oli tulemuseks surm. Tekkeaja mediaan oli 2,7 kuud (vahemik: 0,1...56,8). Seisund lahenes 129 patsiendil (82,2%), lahenemiseni kulunud ajavahemiku mediaan oli 6,1 nädalat (vahemik: 0,1+...149,3+).

Immuunsüsteemiga seotud hepatotoksilisus Ipilimumabi seostatakse tõsise immuunsüsteemiga seotud hepatotoksilisusega. Maksapuudulikkusest tingitud surmajuhtumeid registreeriti vähem kui 1% patsientidest, kes said 3 mg/kg ipilimumabi monoteraapiana.

ASAT ja ALAT taseme mis tahes raskusastmes tõusu registreeriti vastavalt 1 ja 2% patsientidest. ASAT või ALAT taseme rasket (3. või 4. astme) tõusu ei registreeritud. Mõõdukas kuni raske või letaalne (2.-5. astme) immuunsüsteemiga seotud hepatotoksilisus tekkis keskmiselt 3-9 nädala jooksul alates ravi algusest. Uuringuplaani järgse ravijuhise järgimise korral taandusid kõrvalnähud 0,7 kuni 2 nädala jooksul. Patsientidele, kellel esines immuunsüsteemiga seotud hepatotoksilisus, kliinilistes uuringutes teostatud maksabiopsia näitas ägedat põletikku (neutrofiilid, lümfotsüüdid ja makrofaagid).

Patsientidel, kes said soovitatust suuremaid ipilimumabi annuseid koos dakarbasiiniga, esines immuunsusega seotud maksakahjustust sagedamini kui patsientidel, kes said ipilimumabi 3 mg/kg monoteraapiana. Ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsioonravi (kemoteraapiaga või ilma) saanud patsientidel oli maksafunktsiooni näitajate kõrvalekallete esinemissagedus 21,2% (556/2626). 2., 3. ja 4. raskusastme juhtudest teatati vastavalt 5,0%-l (132/2626), 8,3%-l (218/2626) ja 1,3%-l (34/2626) patsientidest. Seitsme patsiendi (0,3%) puhul oli tagajärjeks surm. Tekkeaja mediaan oli 1,5 kuud (vahemik: 0,0...36,6). Seisund lahenes 482 patsiendil (87,0%), lahenemiseni kulunud ajavahemiku mediaan oli 5,9 nädalat (vahemik: 0,1...175,9+). Melanoomi raviks 3 mg/kg ipilimumabi ja 1 mg/kg nivolumabi kombinatsiooni saanud patsientidel oli maksafunktsiooni näitajate kõrvalekallete esinemissagedus 30,1%, millest 2. raskusaste moodustas 6,9%, 3. raskusaste 15,8% ja 4. raskusaste 1,8%. Hepatotsellulaarse kartsinoomi raviks 3 mg/kg ipilimumabi ja 1 mg/kg nivolumabi kombinatsiooni saanud patsientidel oli maksafunktsiooni näitajate kõrvalekallete esinemissagedus 34,3%, sealhulgas esines 2. raskusastet (8,4%), 3. raskusastet (14,2%) ja 4. raskusastet (2,7%).

Immuunsüsteemiga seotud naha kõrvaltoimed Ipilimumabi seostatakse tõsiste naha kõrvaltoimetega, mis võivad olla seotud immuunsüsteemiga. Toksilisest epidermaalnekrolüüsist (sealhulgas Stevensi-Johnsoni sündroomist) tingitud surmajuhtumeid registreeriti vähem kui 1% patsientidest, kellele manustati 3 mg/kg ipilimumabi

kombinatsioonis gp100ga (vt lõik 5.1). Kliinilistes uuringutes ning turustamisjärgselt on harva teatatud ipilimumabiga seotud eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega reaktsioonist ravimile (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS). Turuletulekujärgselt on teatatud üksikutest pemfigoidi juhtudest. 3 mg/kg ipilimumabi monoteraapia rühmas registreeriti mis tahes raskusastmega löövet ja pruuritust kumbagi 26% patsientidest. Ipilimumabist tingitud lööve ja pruuritus olid peamiselt kerged (1. aste) või mõõdukad (2. aste) ja allusid sümptomaatilisele ravile. Mõõdukad kuni rasked või fataalsed (2.-5. astme) naha kõrvaltoimed tekkisid keskmiselt 3 (vahemik: 0,9...16 nädalat) nädala jooksul alates ravi algusest. Uuringuplaani järgse ravijuhise järgimise korral taandusid kõrvalnähud enamasti (87%) keskmiselt 5 (vahemik: 0,6...29 nädalat) nädala jooksul pärast tekkimist.

Ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsioonravi (koos kermoteraapiaga või ilma) saanud patsientidel oli lööbe esinemissagedus 46,1% (1210/2626). 2., 3. ja 4. raskusastme juhtudest teatati vastavalt 14,3%-l (375/2626), 4,6%-l (120/2626) ja 0,1%-l (3/2626) patsientidest. Tekkeaja mediaan oli 0,7 kuud (vahemik: 0,0...33,8). Seisund lahenes 843 patsiendil (70%), lahenemiseni kulunud ajavahemiku mediaan oli 12,1 nädalat (vahemik: 0,1...268,7+). Melanoomi raviks 3 mg/kg ipilimumabi ja 1 mg/kg nivolumabi kombinatsiooni saanud patsientidel oli lööbe esinemissagedus 65,2%, millest

2. raskusaste moodustas 20,3% ja 3. raskusaste 7,8%

Immuunsüsteemiga seotud neuroloogilised kõrvaltoimed Ipilimumabi seostatakse tõsiste immuunsüsteemiga seotud neuroloogiliste kõrvaltoimetega. Guillain-Barré sündroomist tingitud surmajuhtumeid registreeriti vähem kui 1% patsientidest, kellele manustati 3 mg/kg ipilimumabi kombinatsioonis gp100ga. Ka myasthenia gravis’e sarnaseid sümptomeid registreeriti vähem kui 1% patsientidest, kellele manustati kliinilistes uuringutes ipilimumabi kõrgemaid annuseid.

Immuunsüsteemiga seotud nefriit ja neerufunktsiooni häire Ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsioonravi (kemoteraapiaga või ilma) saanud patsientidel oli nefriidi või neerufunktsiooni häirete esinemissagedus 5,4% (141/2626). 2., 3. ja 4. raskusastme juhtudest teatati vastavalt 2,0%-l (52/2626), 0,8%-l (21/2626) ja 0,4%-l (11/2626) patsientidest. Kahe patsiendi (< 0,1%) puhul oli tulemuseks surm. Tekkeaja mediaan oli 2,6 kuud (vahemik: 0,0...34,8). Seisund lahenes 110 patsiendil (78,0%), lahenemiseni kulunud ajavahemiku mediaan oli 5,9 nädalat (vahemik: 0,1...172,1+).

Immuunsüsteemiga seotud endokrinopaatia 3 mg/kg ipilimumabi monoteraapia rühmas registreeriti mis tahes raskusastmega hüpopituitarismi 4% patsientidest. Mis tahes raskusastmega neerupealiste puudulikkust, hüpertüreoidismi ja hüpotüreoidismi registreeriti igaühte 2% patsientidest. Rasket (3. või 4. astme) hüpopituitarismi registreeriti 3% patsientidest. Mõõdukas kuni väga raske (2.-4. astme) immuunsüsteemiga seotud endokrinopaatia tekkis 7 kuni peaaegu 20 nädala jooksul alates ravi algusest. Kliinilistes uuringutes täheldatud immuunsüsteemiga seotud endokrinopaatia saadi üldjuhul kontrolli alla hormoonasendusraviga. Ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsioonravi (kemoteraapiaga või ilma) saanud patsientidel oli kilpnäärmehäirete esinemissagedus 23,2% (608/2626). 2. ja 3. raskusastme kilpnäärmehäiretest teatati vastavalt 12,7%-l (333/2626) ja 1,0%-l (27/2626) patsientidest. 2. ja 3. raskusastme hüpofüsiit (sealhulgas lümfotsütaarne hüpofüsiit) tekkis vastavalt 1,9%-l (49/2626) ja 1,5%-l (40/2626) patsientidest. 2. ja 3. raskusastme hüpopituitarism tekkis vastavalt 0,6%-l (16/2626) ja 0,5%-l (13/2626) patsientidest. 2., 3. ja 4. raskusastme neerupealiste puudulikkus (sealhulgas sekundaarne adrenokortikaalne puudulikkus, akuutne adrenokortikaalne puudulikkus, vere kortikotropiinisisalduse vähenemine ja immuunvahendatud neerupealiste puudulikkus) tekkis vastavalt 2,7%-l (72/2626), 1,6%-l (43/2626) ja 0,2%-l (4/2626) patsientidest. 1., 2., 3. ja 4. raskusastme suhkurtõbi (sealhulgas 1. tüübi suhkurtõbi ja diabeetiline ketoatsidoos) tekkis vastavalt < 0,1%-l (1/2626), 0,3%-l (8/2626), 0,3%-l (7/2626) ja 0,2%-l (6/2626) patsientidest. Nende endokrinopaatiate tekkeaja mediaan oli 2,1 kuud (vahemik: 0,0...28,1). Seisund lahenes 297 patsiendil (40,0%). Lahenemiseni kulunud ajavahemik oli 0,3...257,1+ nädalat.

Infusiooniga seotud reaktsioonid Ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsioonravi (kemoteraapiaga või ilma) saanud patsientidel oli ülitundlikkus- / infusiooniga seotud reaktsioonide esinemissagedus 4,5% (118/2626). 1., 2., 3. ja 4. raskusastme juhtudest teatati vastavalt 1,9%-l (49/2626), 2,4%-l (62/2626), 0,2%-l (6/2626) ja < 0,1%-l (1/2626) patsientidest. 1 mg/kg ipilimumabi ja 3 mg/kg nivolumabi kombinatsioonravi saanud maliigse pleuramesotelioomiga patsientidel oli ülitundlikkus- / infusiooniga seotud reaktsioonide esinemissagedus 12%. Immunogeensus Ipilimumabi vastu tekkisid antikehad vähem kui 2% kaugelearenenud melanoomiga patsientidest, kellele II ja III faasi kliinilistes uuringutes manustati ipilimumabi. Ühelgi patsiendil ei tekkinud infusiooniga seotud ega infusiooniaegseid ülitundlikkus- ega anafülaktilisi reaktsioone. Ipilimumabivastaseid neutraliseerivaid antikehasid ei tuvastatud. Kokkuvõttes ei täheldatud selget seost antikehade tekke ja kõrvaltoimete esinemise vahel.

Patsientide seas, keda raviti ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsiooniga ning kellel oli võimalik hinnata ipilimumabi vastaste antikehade olemasolu, esines ipilimumabi vastaseid antikehi 6,3...13,7%-l. Neutraliseerivaid ipilimumabi vastaseid antikehi esines 0...0,4%-l. Patsientide seas, keda raviti ipilimumabi, nivolumabi ja kemoteraapia kombinatsiooniga ning kellel oli võimalik hinnata ipilimumabi vastaste antikehade või neutraliseerivate antikehade olemasolu, esines ipilimumabi vastaseid antikehi 7,5%-l ja neutraliseerivaid ipilimumabi vastaseid antikehi 1,6%-l. Patsientide seas, kellel oli võimalik hinnata nivolumabi vastaste antikehade olemasolu, esines nivolumabi vastaseid antikehi 26%-l 3 mg/kg nivolumabi ja 1 mg/kg ipilimumabi manustamisel iga 3 nädala järel, 24,9%-l 3 mg/kg nivolumabi manustamisel iga 2 nädala järel ja 1 mg/kg ipilimumabi manustamisel iga 6 nädala järel, 37,8%-l 1 mg/kg nivolumabi ja 3 mg/kg ipilimumabi manustamisel iga 3 nädala järel ning 33,8%-l iga 3 nädala järel manustatud 360 mg nivolumabi, iga 6 nädala järel manustatud 1 mg/kg ipilimumabi ja kemoteraapia puhul. Neutraliseerivaid nivolumabi vastaseid antikehi tuvastati 0,8%-l 3 mg/kg nivolumabi ja 1 mg/kg ipilimumabi manustamisel iga 3 nädala järel, 1,5%-l 3 mg/kg nivolumabi manustamisel iga 2 nädala järel ja 1 mg/kg ipilimumabi manustamisel iga 6 nädala järel, 4,6%-l 1 mg/kg nivolumabi ja 3 mg/kg ipilimumabi manustamisel iga 3 nädala järel ning 2,6%-l iga 3 nädala järel manustatud 360 mg nivolumabi, iga 6 nädala järel manustatud 1 mg/kg ipilimumabi ja kemoteraapia puhul.

Koos nivolumabiga manustamisel ei muutunud ipilimumabi kliirens ipilimumabi vastaste antikehade olemasolu korral ning puudusid tõendid toksilisuse profiili muutuste kohta.

Laboratoorsete näitajate kõrvalekalded Ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsioonravi (koos või ilma kemoteraapiata) saanud patsientide protsentuaalsed osakaalud, kellel ilmnes laboratoorsete näitajate halvenemine lähteväärtusest 3. või 4. raskusastmeni, olid järgmised: 4,8% aneemia, 1,8% trombotsütopeenia, 2,2% leukopeenia, 6,9% lümfopeenia, 3,3% neutropeenia, 2,7% aluselise fosfataasi aktiivsuse suurenemine, 9,8% ASAT aktiivsuse suurenemine, 9,3% ALAT aktiivsuse suurenemine, 2,3% üldbilirubiini sisalduse suurenemine, 1,8% kreatiniinisisalduse suurenemine, 1,4% hüpoalbumineemia, 7,1% hüperglükeemia, 0,7% hüpoglükeemia, 7,8% amülaasi aktiivsuse suurenemine, 16,3% lipaasi aktiivsuse suurenemine, 0,8% hüpokaltseemia, 0,2% hüpernatreemia, 0,8% hüperkaltseemia, 2,0% hüperkaleemia, 0,8% hüpermagneseemia, 0,4% hüpomagneseemia, 3,0% hüpokaleemia ja 8,7% hüponatreemia. Patsientide, kelle näitajad halvenesid lähteväärtustelt 3. või 4. raskusastme ALAT aktiivsuse suurenemisele, osakaal oli suurem melanoomi raviks 3 mg/kg ipilimumabi ja 1 mg/kg nivolumabi kombinatsiooni saanud patsientide hulgas (15,3%).

Lapsed

Ipilimumabi monoteraapia 12-aastastel ja vanematel noorukitel uusi ravimi kõrvaltoimeid ei täheldatud.

Uuringus CA184070 ei täheldatud mitte ühelgi ipilimumabi annusega 3 mg/kg ravitud 12-aastasel või vanemal patsiendil ≥ 3. raskusastme immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimeid. Kahel patsiendil kaheksast (25%), keda raviti annusega 5 mg/kg ja ühel patsiendil üheksast (11,1%), keda raviti annusega 10 mg/kg, täheldati 3. kuni 4. astme kõrvaltoimeid. Ükski juhtudest ei lõppenud surmaga. Immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimete tüübid olid sarnased täiskasvanutel esinevatega. Kõige sagedamini esines imuunsüsteemiga seotud seedetrakti kõrvaltoimeid (0 [3 mg/kg], 62,5% [5 mg/kg], 44,4% [10 mg/kg]), maksafunktsiooni häireid (0 [3 mg/kg], 75,0% [5 mg/kg], 33,3% [10 mg/kg]) ja naha kõrvaltoimeid (0 [3 mg/kg], 25,0% [5 mg/kg], 33,3% [10 mg/kg]). Uusi või ootamatuid immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimeid selles uuringus ei täheldatud. Immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimete spekter täiskasvanutel ja lastel ei erinenud. Uuringus CA181478 uusi või ootamatuid immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimeid ei esinenud ning täheldatud immuusüsteemiga seotud kõrvaltoimed olid oma sageduselt, intensiivsuselt ja organpaikmelt sarnased täiskasvanutel täheldatutega. Kahel patsiendil 10 mg/kg rühmas esines 1. astme ja 3. astme immuunsüsteemiga seotud endokriinsüsteemi kõrvaltoime hüperglükeemia näol. Teisi endokriinsüsteemi kõrvalekaldeid ei täheldatud.

Noorukitel alates 12 aasta vanusest ja täiskasvanutel esinenud kõrvaltoimete kokkuvõte on esitatud tabelis 9.

Tabel 9: Kõrvaltoimete kokkuvõte pärast kuni nelja annuse 3 mg/kg, 5 mg/kg või 10 mg/kg manustamist. Kõik ravitud patsiendid

Kõik surmajuhud, n (%) 1 (100,0) 4 (50,0) 2 (22,2) 2 (50,0) 3 (37,5) 26 (23,4) 71 (21,8) Raviga seotud surmajuhud, n (%) Tõsised kõrvaltoimed, n (%) Tõsised ravimiga seotud kõrvaltoimed, n (%) Kõrvaltoimed, mille tõttu ravimi manustamine 0 3 (37,5) 2 (22,2) 1 (25,0) 5 (62,5) 12 (10,8) 88 (27,1) katkestati, n (%) Ravimiga seotud kõrvaltoimed, mille tõttu ravimi manustamine katkestati, n (%) Immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed, n (%)

Kõrvaltoimed, n (%) 1 (100,0) 8 (100,0) 9 (100,0) 4 (100,0) 8 (100,0) 108 (97,3) 315 (96,9) Ravimiga seotud kõrvaltoimed, n (%) MedDRA v.17.0 uuringule CA184070, v.19.0 uuringule CA184178 ja V.12.1 täiskasvanute ohutusandmete koondanalüüsile. NA = ei hinnatud. Täiskasvanutel täheldatud surmajuhud selles tabelis leidsid aset 70 päeva jooksul pärast viimase annuse manustamist, sõltumata seosest ravimiga. Lastel teatatud surmajuhud leidsid aset 30 päeva jooksul pärast viimase annuse manustamist uuringus, välja arvatud "kõik surmajuhud", mis leidsid aset enam kui 30 päeva pärast viimase annuse manustamist. Uuringus CA184178 täheldati surmajuhtusid vähemalt 90 päeva pärast viimase annuse manustamist. Uuringus CA184178 ja täiskasvanute ohutusandmete koondanalüüsis oli seos ipilimumabiga võimalik, tõenäoline, kindel või teadmata ning uuringus CA184070 seotud või teadmata. Ipilimumab kombinatsioonis nivolumabiga Kliinilises uuringus CA209070 hinnati ipilimumabi (1 mg/kg iga 3 nädala järel) ohutust kombinatsioonis nivolumabiga (1 mg/kg või 3 mg/kg esimesed 4 annust, seejärel nivolumab 3 mg/kg monoteraapiana iga 2 nädala järel) 33 lapsel vanuses ≥ 1 aasta kuni < 18 aastat (sh 20 patsienti vanuses 12 kuni < 18 aastat), kellel olid korduvad või refraktaarsed soliid- või hematoloogilised tuumorid, sh kaugelearenenud melanoom. Ohutusprofiil lastel oli üldiselt sama mis täiskasvanutel, keda raviti ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsioonraviga. Uusi ohutusega seotud signaale ei täheldatud. Kõige sagedasemad kõrvalnähud (teatati vähemalt 20% lastest) ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsioonravi korral olid väsimus (33,3%) ja makulopapulaarne lööve (21,2%). Ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsioonravi korral oli suurem osa teatatud kõrvaltoimetest 1. või 2. raskusastmega. Kümnel patsiendil (30%) oli üks või mitu 3. või 4. raskusastme kõrvaltoimet. Kliinilises uuringus CA209908, kus osales 74 madalalt diferentseerunud primaarsete kesknärvisüsteemi (KNS) pahaloomuliste kasvajatega last (vt lõik 5.1), ei täheldatud uusi ohutussignaale võrreldes andmetega, mis on saadud täiskasvanute uuringutest erinevate näidustuste puhul. Eakad Maliigse pleuramesotelioomiga patsientide seas täheldati suuremat tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedust ja kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise määra 75-aastastel või vanematel patsientidel (vastavalt 68% ja 35%) võrreldes kõigi patsientidega, kes said ipilimumabi kombinatsioonis nivolumabiga (vastavalt 54% ja 28%). 75-aastastelt või vanematelt dMMR või MSI-H kolorektaalvähiga patsientidelt saadud andmeid on piiratud hulgal (vt lõik 5.1). Hepatotsellulaarse kartsinoomiga patsientidel täheldati suuremat tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedust ja kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamist 75-aastastel või vanematel patsientidel (vastavalt 67% ja 35%) võrreldes kõigi patsientidega, kes said ipilimumabi koos nivolumabiga (vastavalt 53% ja 27%).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Ipilimumabi maksimaalset talutavat annust ei ole kindlaks tehtud. Kliinilistes uuringutes manustati patsientidele annuseid kuni 20 mg/kg, ilma et see oleks avaldanud nähtavat toksilist toimet.

Üleannustamise korral tuleb patsiente kõrvaltoimete nähtude ja sümptomite osas tähelepanelikult jälgida ja alustada asjakohast sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, monoklonaalsed antikehad ja antikeha-ravimi konjugaadid, teised monklonaalsed antikehad ja antikeha-ravimi konjugaadid, ATC-kood: L01FX04.

Toimemehhanism

Tsütotoksiline T-lümfotsüüdi antigeen-4 (CTLA-4) on T-rakkude aktiivsuse määrava tähtsusega regulaator. Ipilimumab on CTLA-4 immunoloogilise kontrollpunkti inhibiitor, mis blokeerib CTLA-4 raja poolt indutseeritud T-rakke inhibeerivad signaalid, suurendades reaktiivsete T-efektorrakkude arvu, mis mobiliseeruvad otseseks T-rakuliseks immuunrünnakuks kasvajarakkude vastu. CTLA-4 blokaad võib vähendada ka T-regulatoorsete rakkude funktsiooni, mis võib kasvajavastasele immuunvastusele kaasa aidata. Ipilimumab võib selektiivselt ära kasutada kasvajakoldes olevad T-regulatoorsed rakud, põhjustades kasvajasisese T-efektor/T-regulaatorrakkude suhte kasvu, mis toob kaasa kasvajaraku surma.

Farmakodünaamilised toimed

Melanoomiga patsientidel, kellele manustati ipilimumabi, suurenes perifeerse vere absoluutne lümfotsüütide keskmine arv kogu induktsiooniperioodi jooksul. II faasi uuringutes suurenes see arv annusest sõltuvalt. MDX010-20 uuringus (vt lõik 5.1) suurendas 3 mg/kg ipilimumabi manustamine koos gp100ga või ilma selleta absoluutset lümfotsüütide arvu kogu induktsiooniperioodi jooksul, kuid kontrollrühma patsientidel, kellele manustati ainult uuritavat gp100 peptiidvaktsiini, olulist muutust absoluutses lümfotsüütide arvus ei täheldatud. Pärast ravi ipilimumabiga täheldati melanoomiga patsientide perifeerses veres aktiveeritud HLA-DR+ CD4+ ja CD8+ T-rakkude keskmise osakaalu tõusu, mis on kooskõlas ravimi toimemehhanismiga. Pärast ravi ipilimumabiga täheldati ka (CCR7+ CD45RA-) CD4+ ja CD8+ T-mälurakkude keskmise osakaalu tõusu ja väiksemat, kuid olulist (CCR7- CD45RA-) CD8+ T-efektorrakkude keskmise osakaalu tõusu. Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Ipilimumab kombinatsioonis nivolumabiga Nivolumabi monoteraapia annustamisega seotud kliinilise efektiivsuse ja ohutuse kohta pärast kombinatsioonravi ipilimumabiga vt lisainformatsiooni nivolumabi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Annuse/ekspositsiooni efektiivsuse ja ohutuse suhete modelleerimise põhjal puudusid efektiivsuse ja ohutuse kliiniliselt olulised erinevused nivolumabi annuste 240 mg iga 2 nädala järel ja 3 mg/kg iga 2 nädala järel vahel. Lisaks puudusid nende suhete põhjal kliiniliselt olulised erinevused

nivolumabi annuste 480 mg iga 4 nädala järel ja 3 mg/kg iga 2 nädala järel vahel kaugelearenenud melanoomi ja neerurakk-kartsinoomi korral. Ipilimumabi monoteraapia kliinilised uuringud

Melanoom

Ipilimumabi soovitusliku annuse 3 mg/kg varem ravitud kaugelearenenud (mitteopereeritava või metastaatilise) melanoomiga patsientidel ilmnes III faasi uuringus (MDX010-20) paremus üldises elulemuses. Silma melanoomi, KNS primaarse melanoomi, aktiivsete aju metastaaside, inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) ning B- ja C-hepatiidiga patsiendid ei olnud haaratud kliinilisse uuringusse MDX010-20. Kliinilistest uuringutest jäeti välja patsiendid, kelle ECOG sooritusvõime oli >1 ja kellel esines limaskesta melanoom. Välja jäeti ka maksametastaasideta patsiendid, kelle uuringueelne ASAT tase oli > 2.5 x ULN, maksametastaasidega patsiendid, kelle uuringueelne ASAT tase oli > 5 x ULN, ja patsiendid, kelle uuringueelne üldbilirubiini tase oli ≥ 3 x ULN.

Varasema autoimmuunhaigusega patsientide kohta vt lõik 4.4.

MDX010-20 Topeltpimedasse III faasi uuringusse kaasati kaugelearenenud (mitteopereeritava või metastaatilise) melanoomiga patsiendid, keda oli varem ravitud ravirežiimiga, mis sisaldas ühte või mitut järgmist ravimit: IL-2, dakarbasiin, temosolomiid, fotemustiin või karboplatiin. Patsiendid randomiseeriti suhtes 3:1:1 rühma, kus manustati 3 mg/kg ipilimumabi ja uuritavat gp100 peptiidvaktsiini (gp100), rühma, kus rakendati 3 mg/kg ipilimumabi monoteraapiat, või rühma, kus manustati ainult gp100. Kõik patsiendid olid HLA-A2*0201 positiivsed; see HLA alatüüp soodustab gp100 antigeenide esitlemist. Patsiendid kaasati uuringusse sõltumata BRAF mutatsiooni staatusest ravi alustamisel. Patsientidele manustati ipilimumabi iga 3 nädala järel, talutavuse korral kokku 4 annust (induktsioonravi). Vaatamata tuumori progresseerumisele enne induktsiooniperioodi lõppu, jätkati patsientidel talutavuse korral induktsioonravi, kui nende sooritusvõime oli piisav. Kasvaja vastust ravile ipilimumabiga hinnati ligikaudu 12. nädalal, pärast induktsioonravi lõppu.

Patsientidele, kellel esines haiguse progressioon pärast esialgset (täielikku või osalist) ravivastust või stabiilse haigusega (vastavalt Maailma Terviseorganisatsiooni muudetud kriteeriumitele) patsientidele, mis alates emakordsest ravivastuse hindamisest kestis kauem kui 3 kuud, pakuti täiendavat ravi (korduvat ravi) ipilimumabiga. Esmane tulemusnäitaja oli üldine elulemus ipilimumab+ gp100 rühmas võrreldes gp100 rühmaga. Peamised teisesed tulemusnäitajad olid üldine elulemus ipilimumab+ gp100 rühmas võrreldes ipilimumabi monoteraapia rühmaga ja ipilimumabi monoteraapia rühmas võrreldes gp100 rühmaga.

Randomiseeriti kokku 676 patsienti: 137 ipilimumabi monoteraapia rühma, 403 ipilimumab + gp100 rühma ja 136 ainult gp100 rühma. Enamusele patsientidele manustati induktsiooniperioodi jooksul kõik 4 annust. 32 patsienti said korduvat ravi: 8 ipilimumabi monoteraapia rühmas, 23 ipilimumab + gp100 rühmas ja 1 gp100 rühmas. Järeluuring kestis kuni 55 kuud. Uuringueelsed näitajad olid ravirühmades sarnased. Keskmine vanus oli 57 aastat. Enamusel (71...73%) patsientidest oli M1c staadiumi haigus ja 37...40% patsientidest oli enne uuringu algust laktaadi dehüdrogenaasi (LDH) tase tõusnud. Kokku 77 patsiendil olid anamneesis varem ravitud aju metastaasid. Ipilimumabi sisaldavate ravirežiimide kasutamisel täheldati üldise elulemuse osas gp100 kontrollrühma ees statistiliselt olulist eelist. Ipilimumabi monoteraapia ja gp100 korral esinenud üldise elulemuse võrdlemisel saadi riski suhteks 0,66 (95% usaldusvahemik: 0,51, 0,87; p = 0,0026).

Alagruppide analüüsil täheldatud üldine elulemus oli sarnane kõigis patsientide alagruppides (M [metastaas]-staadium, eelnev interleukiin-2 ravi, LDH lähtetase, vanus, sugu ja varasem ravi liik ning ravikuuride arv). Piiratud oli andmete hulk, mis kinnitaks üldise elulemuse paranemist ipilimumab-ravi tulemusel naistel vanuses üle 50 aasta. Kuna alagruppide analüüs hõlmas väikest arvu patsiente, ei saa nende andmete põhjal teha lõplikke järeldusi.

Üldise elulemuse mediaan ja hinnangulised määrad 1 ja 2 aasta järel on esitatud tabelis 10.

Tabel 10: Üldine elulemus uuringus MDX010-20 Mediaan kuud (95% usaldusvahemik) Üldine elulemus 1 aasta järel % (95% 25% (18,1; 32,9) usaldusvahemik) Üldine elulemus 2 aasta järel % (95% 14% (8,0; 20,0) usaldusvahemik) a gp100 peptiidvaktsiin on eksperimentaalne kontroll. 3 mg/kg ipilimumabi monoteraapia rühmas oli üldine elulemus stabiilse haigusega patsientidel keskmiselt 22 kuud ja progressiivse haigusega patsientidel keskmiselt 8 kuud. Käesoleva analüüsi tegemise ajaks ei olnud täieliku või osalise ravivastusega patsientide osas keskmist väärtust saavutatud. Korduvat ravi vajanud patsientide seas oli parima üldise ravivastuse määr ipilimumabi monoteraapia rühmas 38% (3 patsienti 8st), gp100 rühmas 0%. Haiguse kontrollimäär (defineeritud kui täielik ravivastus+osaline ravivastus+stabiilne haigus) oli vastavalt 75% (6 patsienti 8st) ja 0%. Kuna analüüs hõlmas väikest arvu patsiente, ei saa nende andmete põhjal teha lõplikke järeldusi ipilimumabi korduva ravi efektiivsuse kohta. Kliinilise aktiivsuse teke või säilimine pärast ravi ipilimumabiga oli sarnane nii süsteemsete kortikosteroidide kasutamise kui ka mittekasutamise korral.

CA184-169 Topeltpimedasse III faasi uuringusse kaasati varasemalt ravitud või ravimata mitteopereeritava III või IV staadiumiga melanoomiga patsiendid. Kokku randomiseeriti 727 patsienti, 362 said ipilimumabi 3 mg/kg ja 365 ipilimumabi 10 mg/kg iga 3 nädala järel 4 annust. Ipilimumab 10 mg/kg rühmas oli keskmine üldine elulemus (95% usaldusvahemik) 16 kuud (11,63; 17,84) ja ipilimumab 3 mg/kg rühmas oli keskmine üldine elulemus (95% usaldusvahemik) 12 kuud (9,86; 13,27). Ipilimumab 10 mg/kg ja 3 mg/kg rühmade üldise elulemuse võrdlemisel saadi riski suhteks 0,84 (95% usaldusvahemik: 0,70; 0,99; p = 0,04). 10 mg/kg ja 3 mg/kg rühmades ei täheldatud statistiliselt olulist erinevust progressioonivabas elulemuses (riski suhe 0,89, 95% usaldusvahemik: 0,76; 1,04 ja log-rank test p = 0,1548). Parima üldise ravivastuse määr oli 10 mg/kg ja 3 mg/kg rühmade vahel sarnane. Parim üldine ravivastus 10 mg/kg rühmas oli 15,3% (95% usaldusvahemik: 11,8; 19,5) ja 3 mg/kg rühmas 12,2% (95% usaldusvahemik: 9,0; 16,0). Ipilimumab 10 mg/kg manustamisel oli kõrvaltoimete esinemise sagedus kõrgem kui 3 mg/kg annusega. Tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus oli 10 mg/kg ja 3 mg/kg rühmades vastavalt 37% ja 18%, millest kolm kõige sagedamat tõsist kõrvaltoimet olid diarröa (10,7% vs 5,5%), koliit (8,0% vs 3,0%) ja hüpofüsiit (4,4% vs 1,9%). Kõrvaltoimeid, mille tõttu tuli ravi lõpetada, esines 10 mg/kg ja 3 mg/kg rühmades vastavalt 31% ja 19% patsientidel, ning surmaga lõppenud kõrvaltoimeid 4 ja 2 patsiendil.

Soovitatud annuse 3 mg/kg manustamisel oli keskmine üldine elulemus ≥ 50 aastaste naiste alagrupis sarnane üldpopulatsiooniga (11,40 vs 11,53 kuud). Patsientidel, kellel enne ravi alustamist esinesid aju metastaasid, oli soovitatud 3 mg/kg annuse manustamisel keskmine elulemus 5,67 kuud. Ipilimumabi monoteraapia muud uuringud

Melanoom

CA184332 ja CA184338 Üldsuremus 2. ja 3. faasi kliiniliste uuringute (N = 78; randomiseeritud) ipilimumabi 3 mg/kg monoteraapia koondandmed varasemat kemoteraapiat mittesaanud patsientidel ning kahes

retrospektiivses jälgimisuuringus (N = 273 ja N = 157) varasemat ravi mittesaanud patsientidel olid üldiselt vastavuses. Kahes jälgimisuuringus oli kaugelearenenud melanoomi diagnoosimisel 12,1% ja 33,1% patsientidest metastaasid ajus. Üldise elulemuse mediaan ning esimese, teise, kolmanda ja neljanda aasta elulemuse määrad on esitatud tabelis 11. Ühe, kahe ja kolme aasta elulemuse määr varasemat kemoteraapiat mittesaanud patsientidel (N = 78) oli 2. ja 3. faasi kliiniliste uuringute koondandmetes hinnanguliselt vastavalt 54,1% (95% CI: 42,5...65,6), 31,6% (95% CI: 20,7...42,9) ja 23,7% (95% CI: 14,3...34,4). Tabel 11: Üldine elulemus (OS) jälgimisuuringutes OS-i mediaan (95% CI) OS 1 aasta järel % (95% CI) 59% (52,5...64,3) 44% (35,5...51,4) OS 2 aasta järel % (95% CI) 39% (33,1...44,8) 26% (18,9...33,3) OS 3 aasta järel % (95% CI) 31% (25,5...36,7) 22% (15,5...29,2) OS 4 aasta järel % (95% CI) 26% (20,4...31,3) 22% (15,5...29,2)

Uuringus CA184332 oli ajumetastaasidega patsientide üldise elulemuse mediaan 7 kuud (95% CI: 5,06...12,81) ja ajumetastaasideta patsientide üldise elulemuse mediaan 14,1 kuud (95% CI: 9,96...ei ole hinnatav).

Uuringus CA184338 oli ajumetastaasidega patsientide üldise elulemuse mediaan 6,3 kuud (95% CI: 3,2...12,0) ja ajumetastaasideta patsientide üldise elulemuse mediaan 17,7 kuud (95% CI: 13,6...12,1).

Ipilimumabravi pikaajalist elulemuskasu (annuses 3 mg/kg) on demonstreeritud üldise elulemuse koondanalüüsis kliinilistest uuringutest eelnevalt ravitud ja ravinaiivsete kaugelearenenud melanoomiga patsientidel (nr = 965). Kaplan-Meieri üldise elulemuse kõveral ilmnes platoo alates ligikaudu 3-ndast aastast (OS, määr = 21% [95% CI: 17...24]) mis pikenes mõnel patsiendil kuni 10 aastani (vt Joonis 1).

Joonis 1: Üldine elulemus ipilimumab 3 mg/kg kasutamise koondanalüüsis

Riskialuste arv 3,0 mg/kg 965 429 127 73 41 29 28 12 8 4 0 Ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsiooni kliinilised uuringud

Melanoom

Randomiseeritud III faasi uuring – ipilimumab kombinatsioonis nivolumabiga või nivolumabi monoteraapia vs. ipilimumabi monoteraapia (CA209067) Randomiseeritud III faasi topeltpimedas uuringus (CA209067) hinnati nivolumabi 1 mg/kg ja ipilimumabi 3 mg/kg kombinatsiooni või nivolumabi vs. ipilimumabi monoteraapia ohutust ja efektiivsust kaugelearenenud (mitteresetseeritav või metastaatiline) melanoomi korral (CA209067). Erinevusi kahe nivolumabi sisaldava rühma vahel hinnati kirjeldavalt. Uuringusse kaasati täiskasvanud patsiendid, kellel oli kinnitatud diagnoosiga mitteresetseeritav III või IV staadiumi melanoom. Patsientidel pidi olema ECOG sooritusvõime skoor 0 või 1. Uuringusse kaasati patsiendid, kes ei olnud eelnevalt saanud süsteemset vähivastast ravi mitteresetseeritava või metastaatilise melanoomi raviks. Eelnev adjuvant- või neoadjuvantravi oli lubatud, kui see lõppes vähemalt 6 nädalat enne randomiseerimist. Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli aktiivne autoimmuunhaigus, silma/ või soonkesta melanoom või aktiivsed aju- või leptomeningeaalsed metastaasid.

Kokku randomiseeriti 945 patsienti saama ipilimumabi kombinatsioonis nivolumabiga (n = 314), nivolumabi monoteraapiat (n = 316) või ipilimumabi monoteraapiat (n = 315). Kombinatsioonravi rühma patsiendid said nivolumabi 1 mg/kg 60 minuti jooksul ja ipilimumabi 3 mg/kg 90 minuti jooksul, manustatuna veenisiseselt iga 3 nädala järel esimese 4 annuse puhul, millele järgnes nivolumabi monoteraapia annuses 3 mg/kg iga 2 nädala järel. Nivolumabi monoteraapia rühma patsiendid said nivolumabi 3 mg/kg iga 2 nädala järel. Võrdlusrühma patsiendid said ipilimumabi 3 mg/kg ja nivolumabiga sarnast platseebot veenisiseselt iga 3 nädala järel 4 annuse puhul, millele järgnes platseebo manustamine iga 2 nädala järel. Randomiseerimine stratifitseeriti PD-L1 ekspressiooni (≥ 5% vs. < 5% kasvaja rakumembraani ekspressiooni), BRAF staatuse ja M staadiumi järgi AJCC (American Joint Committee on Cancer) staadiumi määramise süsteemi alusel. Ravi jätkati seni, kuni täheldati kliinilist kasu, või kuni ravi ei olnud enam talutav. Kasvaja hindamised viidi läbi 12 nädalat pärast randomiseerimist, seejärel iga 6 nädala järel esimesel aastal ning edasi iga 12 nädala

)nooistroporp( sumelule enidlÜ

järel. Esmased tulemusnäitajad olid progressioonivaba elulemus ja OS. Hinnati ka ORR-i ja ravivastuse kestust. Ravieelsed näitajad olid kolmes ravirühmas tasakaalus. Vanuse mediaan oli 61 aastat (vahemik: 18...90 aastat), 65% patsientidest olid mehed ja 97% valgenahalised. ECOG sooritusvõime skoor oli 0 (73%) või 1 (27%). Enamikul patsientidest oli AJCC IV staadiumi haigus (93%); 58% oli uuringuga liitudes M1c staadiumis. Kakskümmend kaks protsenti patsientidest oli saanud eelnevat adjuvantravi. Kolmekümne kahel protsendil patsientidest oli BRAF mutatsiooniga melanoom; 26,5%-l patsientidest oli PD-L1 ≥ 5% kasvaja rakumembraani ekspressioon. Neljal protsendil patsientidest olid anamneesis ajumetastaasid ja 36%-l patsientidest oli ravieelne LDH tase uuringuga liitumisel kõrgem normivahemiku ülempiirist. Määratava kasvaja PD-L1 ekspressiooniga patsientide seas oli patsientide jaotus kolmes ravirühmas tasakaalus. Kasvaja PD-L1 ekspressiooni määramiseks kasutati PD-L1 IHC 28-8 pharmDx analüüsi.

Esmase analüüsi põhjal (minimaalne järelkontroll 9 kuud) oli PFS-i mediaan nivolumabi rühmas 6,9 kuud ja ipilimumabi rühmas 2,9 kuud (HR = 0,57, 99,5% CI: 0,43; 0,76; p < 0,0001). Ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsiooni rühmas oli PFS-i mediaan 11,5 kuud ja ipilimumabi rühmas 2,9 kuud (HR = 0,42, 99,5% CI: 0,31; 0,57; p < 0,0001).

Kirjeldava analüüsi PFS-i tulemused (minimaalne järelkontroll kestis 90 kuud) on toodud joonisel 2 (kogu randomiseeritud populatsioon), joonisel 3 (kasvaja PD-L1 5% lõikepunkt) ja joonisel 4 (kasvaja PD-L1 1% lõikepunkt).

Joonis 2: Progressioonivaba elulemus (CA209067)

Riskipatsientide arv Nivolumab + ipilimumab 314 175 138 126 112 103 99 93 87 84 78 76 70 66 57 33 1 - Nivolumab 316 151 120 106 97 84 78 73 69 66 62 57 54 50 44 21 0 - Ipilimumab 315 78 46 34 31 28 21 18 16 15 12 11 10 9 9 7 1 -

susoäneõt esumelule abavinooissergorP

• - -- - - Nivolumab+ipilimumab (juhud: 189/314), mediaan ja 95% CI: 11,50 (8,90; 20,04). PFS-i määr 12. kuul ja 95% CI: 49% (44, 55), PFS-i määr 60. kuul ja 95% CI: 36% (32, 42), PFS-i määr 90. kuul ja 95% CI: 33% (27, 39)

 Nivolumab (juhud: 208/316), mediaan ja 95% CI: 6,93 (5,13; 10,18). PFS-i määr 12. kuul ja 95% CI: 42% (36, 47), PFS-i määr 60. kuul ja 95% CI: 29% (24, 35), PFS-i määr 90. kuul ja 95% CI: 27% (22, 33)

• - -- - - Ipilimumab (juhud: 261/315), mediaan ja 95% CI: 2,86 (2,79; 3,09). PFS-i määr 12. kuul ja 95% CI: 18% (14, 23), PFS-i määr 60. kuul ja 95% CI: 8% (5, 12), PFS-i määr 90. kuul ja 95% CI: 7% (4, 11) Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - riskitiheduste suhe ja 95% CI: 0,42 (0,35; 0,51); Nivolumab vs. ipilimumab - riskitiheduste suhe ja 95% CI: 0,53 (0,44; 0,64); Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab – riskitiheduste suhe ja 95% CI: 0,79 (0,65; 0,97)

Joonis 3: Progressioonivaba elulemus PD-L1 ekspressiooni järgi: 5% lõikepunkt (CA209067)

Riskipatsientide arv Nivolumab + ipilimumab 210 113 87 78 71 64 60 56 54 52 50 49 45 43 39 22 0 - Nivolumab 208 91 73 66 60 51 49 46 42 40 38 33 31 29 27 12 0 - Ipilimumab 202 45 26 19 18 16 14 13 11 10 7 6 5 4 4 3 0 -

• - -- - - Nivolumab+ipilimumab (juhud: 127/210), mediaan ja 95% CI: 11,17 (7,98; 17,51)

 Nivolumab (juhud: 139/208), mediaan ja 95% CI: 5,39 (2,96; 7,13)

• - -- - - Ipilimumab (juhud: 171/202), mediaan ja 95% CI: 2,79 (2,76; 3,02) Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - riskitiheduste suhe ja 95% CI: 0,42 (0,33; 0,53) Nivolumab vs. ipilimumab - riskitiheduste suhe ja 95% CI: 0,54 (0,43; 0,68) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab – riskitiheduste suhe ja 95% CI: 0,77 (0,61; 0,98)

susoäneõt esumelule abavinooissergorP

Riskipatsientide arv Nivolumab + ipilimumab 68 45 37 35 30 29 29 27 24 23 20 19 17 15 13 8 1 - Nivolumab 80 52 41 36 33 29 26 24 24 23 21 21 20 18 14 7 0 - Ipilimumab 75 21 14 10 10 9 5 5 5 5 5 5 5 5 5 4 1 -

• - -- - - Nivolumab+ipilimumab (juhud: 36/68), mediaan ja 95% CI: 22,11 (9,72; 82,07)

 Nivolumab (juhud: 48/80), mediaan ja 95% CI: 22,34 (9,46; 39,13)

• - -- - - Ipilimumab (juhud: 60/75), mediaan ja 95% CI: 3,94 (2,79; 4,21) Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab – riskitiheduste suhe ja 95% CI: 0,38 (0,25; 0,58) Nivolumab vs. ipilimumab – riskitiheduste suhe ja 95% CI: 0,43 (0,29; 0,64) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab – riskitiheduste suhe ja 95% CI: 0,89 (0,58; 1,35)

Joonis 4: Progressioonivaba elulemus PD-L1 ekspressiooni järgi: 1% lõikepunkt (CA209067)

Riskipatsientide arv Nivolumab + ipilimumab 123 65 51 46 41 38 36 33 31 29 29 28 25 24 21 13 0 - Nivolumab 117 44 35 33 30 26 24 21 19 17 15 11 11 9 9 5 0 - Ipilimumab 113 20 12 9 9 7 5 5 3 3 3 2 1 0 0 0 0 -

susoäneõt esumelule abavinooissergorP susoäneõt esumelule abavinooissergorP

• - -- - - Nivolumab+ipilimumab (juhud: 76/123), mediaan ja 95% CI: 11,17 (6,93; 22,18)

 Nivolumab (juhud: 85/117), mediaan ja 95% CI: 2,83 (2,76; 5,62)

• - -- - - Ipilimumab (juhud: 94/113), mediaan ja 95% CI: 2,73 (2,66; 2,83) Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab – riskitiheduste suhe ja 95% CI: 0,39 (0,28; 0,53) Nivolumab vs. ipilimumab – riskitiheduste suhe ja 95% CI: 0,59 (0,44; 0,79) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab – riskitiheduste suhe ja 95% CI: 0,66 (0,48; 0,90)

Riskipatsientide arv Nivolumab + ipilimumab 155 93 73 67 60 55 53 50 47 46 41 40 37 34 31 17 1 - Nivolumab 171 99 79 69 63 54 51 49 47 46 44 43 40 38 32 14 0 - Ipilimumab 164 46 28 20 19 18 14 13 13 12 9 9 9 9 9 7 1 -

• - -- - - Nivolumab+ipilimumab (juhud: 90/155), mediaan ja 95% CI: 16,13 (8,90; 45,08)

 Nivolumab (juhud: 102/171), mediaan ja 95% CI: 16,20 (8,11; 27,60)

• - -- - - Ipilimumab (juhud: 137/164), mediaan ja 95% CI: 3,48 (2,83; 4,17) Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab – riskitiheduste suhe ja 95% CI: 0,42 (0,32; 0,55) Nivolumab vs. ipilimumab – riskitiheduste suhe ja 95% CI: 0,45 (0,35; 0,59) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab – riskitiheduste suhe ja 95% CI: 0,92 (0,69; 1,22)

susoäneõt esumelule abavinooissergorP

Lõplik (esmane) OS-i analüüs leidis aset siis, kui kõigi patsientide minimaalne järelkontroll oli kestnud 28 kuud. 28. kuul ei olnud nivolumabi rühmas OS-i mediaani saavutatud, samal ajal kui ipilimumabi rühmas oli see 19,98 kuud (HR = 0,63, 98% CI: 0,48; 0,81; p-väärtus: < 0,0001). OS-i mediaani ei saavutatud ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsiooni rühmas võrreldes ipilimumabi rühmaga (HR = 0,55, 98% CI: 0,42; 0,72; p-väärtus: < 0,0001). OS-i tulemused, mis saadi minimaalse 90-kuulise järelkontrolli puhul tehtud kirjeldava lisaanalüüsi tulemusena, näitavad esialgse esmase analüüsiga ühtivaid tulemusi. Sellest järelkontrolli analüüsist saadud OS-i tulemused on toodud joonisel 5 (kõik randomiseeritud) ning joonistel 6 ja 7 (kasvaja PD-L1 5% ja 1% lõikepunkt).

OS-i analüüsi ei kohandatud arvestama järgnevalt saadud ravisid. Järgnevat süsteemset ravi said kombinatsioonravi, nivolumabi monoteraapia ja ipilimumabi rühmades vastavalt 36,0%, 49,1% ja 66,3% patsientidest. Järgnevat immuunravi (sealhulgas PD1 vastane, CTLA-4 antikeha vastane või muu immuunravi) said kombinatsioonravi, nivolumabi monoteraapia ja ipilimumabi rühmades vastavalt 19,1%, 34,2% ja 48,3% patsientidest.

Joonis 5: Üldine elulemus (CA209067) – minimaalne järelkontrolli kestus 90 kuud

Riskipatsientide arv Nivolumab + ipilimumab 314 265 227 210 199 187 179 169 163 158 156 153 147 144 141 129 7 - Nivolumab 316 266 231 201 181 171 158 145 141 137 134 130 126 123 120 107 4 - Ipilimumab 315 253 203 163 135 113 100 94 87 81 75 68 64 63 63 57 5 -

• - -- - - Nivolumab+ipilimumab (juhud: 162/314), mediaan ja 95% CI: 72,08 (38,18; N.A.) OS-i määr ja 95% CI 12. kuul: 73% (68; 78), 24. kuul: 64% (59; 69), 36. kuul: 58% (52; 63), 60. kuul: 52% (46; 57) ja 90. kuul: 48% (42, 53)

 Nivolumab (juhud: 182/316), mediaan ja 95% CI: 36,93 kuud (28,25; 58,71) OS-i määr ja 95% CI 12. kuul: 74% (69; 79), 24. kuul: 59% (53; 64), 36. kuul: 52% (46; 57), 60. kuul: 44% (39; 50) ja

90. kuul: 42% (36, 47)

• - -- - - Ipilimumab (juhud: 235/315), mediaan ja 95% CI: 19,94 kuud (16,85; 24,61) OS-i määr ja 95% CI 12. kuul: 67% (61; 72), 24. kuul: 45% (39; 50), 36. kuul: 34% (29; 39), 60. kuul: 26% (22; 31) ja 90. kuul: 22% (18, 27) Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab – HR (95% CI): 0,53 (0,44; 0,65); Nivolumab vs. ipilimumab – HR (95% CI): 0,63 (0,52; 0,77); Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab – HR (95% CI): 0,84 (0,68; 1,04)

susoäneõt esumelule esidlÜ

Joonis 6: Üldine elulemus PD-L1 ekspressiooni järgi: 5% lõikepunkt (CA209067) – minimaalne järelkontrolli kestus 90 kuud

Riskipatsientide arv Nivolumab + ipilimumab 210 178 146 139 130 123 116 109 106 104 102 100 98 96 96 88 6 - Nivolumab 208 169 144 123 112 108 102 92 90 88 86 84 83 80 79 70 3 - Ipilimumab 202 158 124 99 80 69 59 57 55 50 46 41 39 38 38 33 0 -

• - -- - - Nivolumab+ipilimumab (juhud: 109/210), mediaan ja 95% CI: 65,94 (32,72; N.A.)

 Nivolumab (juhud: 121/208), mediaan ja 95% CI: 35,94 kuud (23,06; 60,91)

• - -- - - Ipilimumab (juhud: 157/202), mediaan ja 95% CI: 18,40 kuud (13,70; 22,51) Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab – HR (95% CI): 0,51 (0,40; 0,66) Nivolumab vs. ipilimumab - HR (95% CI): 0,62 (0,49; 0,79) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab – HR (95% CI): 0,83 (0,64; 1,07)

Riskipatsientide arv Nivolumab + ipilimumab 68 56 52 45 45 43 43 41 40 37 37 36 33 32 30 27 1 - Nivolumab 80 76 69 61 57 53 47 44 43 41 41 40 38 38 36 33 1 - Ipilimumab 75 66 60 46 40 34 32 29 25 24 22 20 19 19 19 18 4 -

• - -- - - Nivolumab+ipilimumab (juhud: 33/68), mediaan ja 95% CI: N.A. (39,06; N.A.)

 Nivolumab (juhud: 41/80), mediaan ja 95% CI: 64,28 kuud (33,64; N.A.)

• - -- - - Ipilimumab (juhud: 51/75), mediaan ja 95% CI: 28,88 kuud (18,10; 44,16) Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab – HR (95% CI): 0,61 (0,39; 0,94) Nivolumab vs. ipilimumab – HR (95% CI): 0,61 (0,41; 0,93) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab – HR (95% CI): 0,99 (0,63; 1,57)

susoäneõt esumelule esidlÜ susoäneõt esumelule esidlÜ

Joonis 7: Üldine elulemus PD-L1 ekspressiooni järgi: 1% lõikepunkt (CA209067) – minimaalne järelkontrolli kestus 90 kuud

Riskipatsientide arv Nivolumab + ipilimumab 123 102 82 79 74 70 65 63 62 62 62 60 59 57 56 50 5 - Nivolumab 117 86 73 62 57 53 49 43 43 42 41 41 40 38 37 33 2 - Ipilimumab 113 87 71 57 44 36 33 32 31 28 27 22 22 22 22 18 0 -

• - -- - - Nivolumab+ipilimumab (juhud: 66/123), mediaan ja 95% CI: 61,44 (26,45; N.A.)

 Nivolumab (juhud: 76/117), mediaan ja 95% CI: 23,46 kuud (13,01; 36,53)

• - -- - - Ipilimumab (juhud: 87/113), mediaan ja 95% CI: 18,56 kuud (13,67; 23,20) Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab – HR (95% CI): 0,55 (0,40; 0,76) Nivolumab vs. ipilimumab – HR (95% CI): 0,77 (0,57; 1,05) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab – HR (95% CI): 0,71 (0,51; 0,99)

Riskipatsientide arv Nivolumab + ipilimumab 155 132 116 105 101 96 94 87 84 79 79 77 74 72 70 65 2 - Nivolumab 171 159 140 122 112 108 100 93 90 87 86 83 81 80 78 70 2 - Ipilimumab 164 137 113 88 76 67 58 54 49 46 41 39 36 35 35 33 4 -

• - -- - - Nivolumab+ipilimumab (juhud: 76/155), mediaan ja 95% CI: 82,30 (39,06; N.A.)

 Nivolumab (juhud: 86/171), mediaan ja 95% CI: 85,09 kuud. (39,00; N.A.)

• - -- - - Ipilimumab (juhud: 121/164), mediaan ja 95% CI: 21,49 kuud (16,85; 29,08) Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab – HR (95% CI): 0,52 (0,39; 0,70) Nivolumab vs. ipilimumab – HR (95% CI): 0,52 (0,39; 0,69) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab – HR (95% CI): 1,01 (0,74; 1,37)

susoäneõt esumelule esidlÜ susoäneõt esumelule esidlÜ

Minimaalne järelkontrolli kestus ORR-i analüüsiks oli 90 kuud. Ravivastuste kokkuvõte on toodud tabelis 12.

Tabel 12: Objektiivne ravivastus (CA209067) Objektiivne ravivastus 183 (58%) 142 (45%) 60 (19%) (95% CI) (52,6; 63,8) (39,4; 50,6) (14,9; 23,8) Šansside suhe (vs. ipilimumab) (95% CI) (4,38; 9,22) (2,49; 5,16) Täielik ravivastus (CR) 71 (23%) 59 (19%) 19 (6%)

Osaline ravivastus (PR) 112 (36%) 83 (26%) 41 (13%) Stabiilne haigus (SD) 38 (12%) 29 (19%) 69 (22%)

Ravivastuse kestus Mediaan (vahemik), kuud ≥12 kuud kestnud ravivastuse osakaal ≥24 kuud kestnud ravivastuse osakaal ORR (95% CI) kasvaja PD-L1 ekspressiooni järgi <5% ≥5% <1% ≥1% Mõlemas nivolumabi sisaldavas rühmas täheldati olulist PFS ja OS kasu ja suuremat ORR-i võrreldes ainult ipilimumabiga. 18. järelkontrolli kuul täheldatud PFS-i tulemusi ning 28. järelkontrolli kuul täheldatud ORR-i ja OS-i tulemusi demonstreeriti järjekindlalt kõikides patsientide alarühmades, sealhulgas ravieelse ECOG sooritusvõime, BRAF staatuse, M staadiumi, vanuse, ajumetastaaside anamneesi ja ravieelse LDH taseme alarühmas. See tähelepanek püsis OS-i tulemuste puhul, kui minimaalne järelkontrolli kestus oli 90 kuud. 131 patsiendi seas, kes lõpetasid kombinatsioonravi kõrvaltoimete tõttu pärast 28 kuud kestnud järelkontrolli, oli ORR 71% (93/131), kus 20% (26/131) saavutas täieliku ravivastuse ja OS-i mediaani ei saavutatud. Mõlemas nivolumabi sisaldavas rühmas täheldati suuremaid objektiivse ravivastuse määrasid kui ipilimumabi puhul hoolimata PD-L1 ekspressiooni tasemest. ORR-id olid suuremad nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi puhul võrreldes nivolumabi monoteraapiaga kõikide kasvaja PD-L1 ekspressiooni tasemete puhul (tabel 12) pärast 90 kuud kestnud järelkontrolli, kus täieliku ravivastuse parim üldine ravivastus oli korrelatsioonis elulemuse määra paranemisega.

Pärast 90 kuud kestnud järelkontrolli oli patsientidel kasvaja PD-L1 ekspressiooni tasemega ≥ 5% ravivastuse kestuse mediaan kombinatsioonravi rühmas 78,19 kuud (vahemik: 18,07...N.A.), nivolumabi monoteraapia rühmas 77,21 kuud (vahemik: 26,25...N.A.) ja ipilimumabi rühmas 31,28 kuud (vahemik: 6,08...N.A.). Kasvaja PD-L1 ekspressiooni taseme < 5% puhul kombinatsioonravi rühmas ravivastuse kestuse mediaani ei saavutatud (vahemik: 61,93...N.A.), nivolumabi monoteraapia rühmas oli see 90,84 kuud (vahemik: 50,43...N.A.) ja ipilimumabi monoteraapia rühmas oli see 19,25 kuud (vahemik: 5,32...47,44). Kasvaja ravivastuse ning PFS-i ja OS-i oluliste tulemusnäitajate hindamisel ei saa usaldusväärselt kindlaks määrata PD-L1 lõikepunkti. Uurivate mitme muutujaga analüüside tulemused on tuvastanud patsiendi ja kasvaja tunnused (ECOG sooritusvõime, M staadium, ravieelne LDH tase, BRAF mutatsiooni staatus, PD-L1 staatus ja sugu), mis võivad mõjutada elulemuse lõpptulemust.

Efektiivsus BRAF staatuse järgi: Pärast 90 kuud kestnud järelkontrolli BRAF[V600] mutatsioon-positiivsetel ja BRAF metsiktüüpi patsientidel, kes randomiseeriti saama ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsioonravi, oli PFS-i mediaan 16,76 kuud (95% CI: 8,28; 32,0) ja 11,17 kuud (95% CI: 7,0; 19,32), samal ajal kui nivolumabi monoteraapia rühmas oli PFS-i mediaan vastavalt 5,62 kuud (95% CI: 2,79; 9,46) ja 8,18 kuud (95% CI: 5,13; 19,55). BRAF[V600] mutatsioon-positiivsetel ja BRAF metsiktüüpi patsientidel, kes randomiseeriti saama ipilimumabi monoteraapiat, oli PFS-i mediaan vastavalt 3,09 kuud (95% CI: 2,79; 5,19) ja 2,83 kuud (95% CI: 2,76; 3,06).

Pärast 90 kuud kestnud järelkontrolli BRAF[V600] mutatsioon-positiivsetel ja BRAF metsiktüüpi patsientidel, kes randomiseeriti saama ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsioonravi, oli ORR 67,0% (95% CI: 57,0; 75,9; n = 103) ja 54,0% (95% CI: 47,1; 60,9; n = 211), samal ajal kui nivolumabi monoteraapia rühmas oli ORR vastavalt 37,87% (95% CI: 28,2; 48,1; n = 98) ja 48,2% (95% CI: 41,4; 55,0; n = 218). BRAF[V600] mutatsioon-positiivsetel ja BRAF metsiktüüpi patsientidel, kes randomiseeriti saama ipilimumabi monoteraapiat, oli ORR 23,0% (95% CI: 15,2; 32,5; n = 100) ja 17,2% (95% CI: 12,4; 22,9; n = 215).

Pärast 90 kuud kestnud järelkontrolli BRAF[V600] mutatsioon-positiivsetel patsientidel OS-i mediaani kombinatsioonravi rühmas ei saavutatud ja nivolumabi monoteraapia rühmas oli see 45,5 kuud. Ipilimumabi monoteraapia rühmas oli BRAF[V600] mutatsioon-positiivsetel patsientidel OS-i mediaan 24,6 kuud. BRAF metsiktüüpi patsientidel oli OS-i mediaan kombinatsioonravi rühmas 39,06 kuud, nivolumabi monoteraapia rühmas 34,37 kuud ja ipilimumabi monoteraapia rühmas 18,5 kuud. OS-i riskitiheduste suhted olid ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsioonravi vs. nivolumabi monoteraapia puhul 0,66 (95% CI: 0,44; 0,98) BRAF[V600] mutatsioon-positiivsetel patsientidel ja 0,95 (95% CI: 0,74; 1,22) BRAF metsiktüüpi patsientidel.

Randomiseeritud II faasi uuring ipilimumab kombinatsioonis nivolumabiga ja ipilimumab (CA209069) Uuring CA209069 oli randomiseeritud topeltpime II faasi uuring, mis võrdles nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsiooni ainult ipilimumabiga 142-l kaugelearenenud (mitteresetseeritav või metastaatiline) melanoomiga patsiendil ja kus olid sarnased uuringusse kaasamise kriteeriumid nagu uuringus CA209067 ning esmane analüüs viidi läbi BRAF metsikut tüüpi melanoomiga patsientidel (77% patsientidest). Uurija hinnatud ORR oli kombinatsioonravi rühmas (n = 72) 61% (95% CI: 48,9; 72,4) ja ipilimumabi rühmas (n = 37) 11% (95% CI: 3,0; 25,4). Hinnangulised 2 ja 3 aasta OS-i määrad olid vastavalt 68% (95% CI: 56, 78) ja 61% (95% CI: 49, 71) kombinatsioonravi (n = 73) ning vastavalt 53% (95% CI: 36, 68) ja 44% (95% CI: 28, 60) ipilimumabi (n = 37) puhul. Neerurakk-kartsinoom

Randomiseeritud III faasi uuring: ipilimumab kombinatsioonis nivolumabiga vs. sunitiniib (CA209214) Randomiseeritud III faasi avatud uuringus (CA209214) hinnati 1 mg/kg ipilimumabi ja 3 mg/kg nivolumabi kombinatsioonravi ohutust ja efektiivsust kaugelearenenud/metastaatilise neerurakk-

kartsinoomi korral. Uuringusse kaasati eelnevalt ravimata, kaugelearenenud või metastaatilise heledarakulise komponendiga neerurakk-kartsinoomiga (18-aastased ja vanemad) patsiendid. Esmase efektiivsuse populatsioon sisaldas keskmise/halva riskitasemega patsiente, kellel oli vähemalt 1 kuuest prognostilisest riskifaktorist vastavalt rahvusvahelise metastaatilise neerurakk-kartsinoomi andmebaasi konsortsiumi (International Metastatic RCC Database Consortium, IMDC) kriteeriumidele (vähem kui aasta esmasest neerurakk-kartsinoomi diagnoosist kuni randomiseerimiseni, Karnofsky sooritusvõime skoor < 80%, hemoglobiinitase madalam normivahemiku alampiirist, korrigeeritud kaltsiumisisaldus üle 10 mg/dl, trombotsüütide arv kõrgem normivahemiku ülempiirist ning neutrofiilide absoluutarv kõrgem normivahemiku ülempiirist). Patsiendid kaasati uuringusse sõltumata nende tuumori PD-L1 staatusest. Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli Karnofsky sooritusvõime skoor < 70%, samuti patsiendid, kellel olid anamneesis või esinesid samaaegselt ajumetastaasid, kellel oli aktiivne autoimmuunhaigus või haigusseisundid, mis vajasid süsteemset ravi immunosupressantidega. Patsiendid stratifitseeriti IMDC prognostilise skoori ja piirkonna järgi. Uuringus randomiseeriti kokku 1096 patsienti, kellest 847 keskmise/halva riskitasemega neerurakk- kartsinoomiga patsienti said kas ipilimumabi 1 mg/kg (n = 425), mida manustati intravenoosselt 30 minuti jooksul, kombinatsioonis nivolumabiga, mida manustati intravenoosselt 60 minuti jooksul, iga 3 nädala järel kokku 4 annust, millele järgnes nivolumabi monoteraapia 3 mg/kg iga 2 nädala järel, või sunitiniibi (n = 422) 50 mg ööpäevas, mida manustati suukaudselt 4 nädala jooksul, millele järgnes 2 ravivaba nädalat (iga tsükli puhul). Ravi jätkati seni, kuni täheldati kliinilist kasu, või kuni ravi ei olnud enam talutav. Esimesed kasvaja hindamised tehti 12 nädalat pärast randomiseerimist ja need jätkusid iga 6 nädala järel esimesel aastal ning seejärel iga 12 nädala järel kuni haiguse progresseerumise või ravi lõpetamiseni, ükskõik kumb saabus hiljem. Pärast esialgset uurija poolt hinnatud RECIST versiooni 1.1 kriteeriumidel põhinevat haiguse progresseerumist oli ravi lubatud juhul, kui täheldati kliinilist kasu ja uuringuravim oli uurija hinnangul patsiendi poolt talutav. Esmased efektiivsuse tulemusnäitajad keskmise/halva riskitasemega patsientidel olid üldine elulemus (OS), objektiivne ravivastuse määr (ORR) ja progressioonivaba elulemus (PFS), mis põhinesid sõltumatul tsentraalsel pimehindamisel (Blinded Independent Central Review, BICR).

Ravieelsed näitajad olid kahe rühma vahel üldiselt tasakaalus. Vanuse mediaan oli 61 aastat (vahemik: 21…85), sh 38% patsientidest olid ≥ 65-aastased ja 8% ≥ 75-aastased. Enamik patsientidest olid meessoost (73%) ja valgest rassist (87%) ning 31%-l ja 69%-l patsientidest oli ravieelne KPS vastavalt 70...80% ja 90...100%. Ajavahemiku mediaan esmasest diagnoosimisest randomiseerimiseni oli 0,4 aastat nii 1 mg/kg ipilimumabi ja 3 mg/kg nivolumabi kombinatsiooni kui sunitiniibi rühmas. Ravi kestuse mediaan oli 7,9 kuud (vahemik: 1 päev...21,4+ kuud) ipilimumabi ja nivolumabiga ravitud patsientidel ning 7,8 kuud (vahemik 1 päev...20,2+ kuud) sunitiniibiga ravitud patsientidel. Pärast haiguse progresseerumist jätkas ravi ipilimumabi ja nivolumabiga 29% patsientidest.

Efektiivsustulemused keskmise/halva riskitasemega patsientide kohta on esitatud tabelis 13 (esmane analüüs minimaalse järelkontrolli kestuse 17,5 kuud puhul ja ajakohastatud analüüs minimaalse järelkontrolli kestuse 60 kuud puhul) ning joonisel 8 (minimaalne järelkontrolli kestus 60 kuud). Üldise elulemuse tulemused, mis saadi täiendava kirjeldava analüüsi käigus minimaalse 60-kuulise järelkontrolli kestuse puhul, on kooskõlas esmase analüüsi tulemustega.

Tabel 13: Efektiivsustulemused keskmise/halva riskitasemega patsientidel (CA209214) Üldine elulemus Juhud 140 (33%) 188 (45%) Riskitiheduste suhea 0,63 99,8% CI (0,44; 0,89) p-väärtusb, c < 0,0001

Mediaan (95% CI) NE (28,2; NE) 25,9 (22,1; NE) Määr (95% CI)

6 kuu möödudes 89,5 (86,1; 92,1) 86,2 (82,4; 89,1) 12 kuu möödudes 80,1 (75,9; 83,6) 72,1 (67,4; 76,2) Progressioonivaba elulemus Juhud 228 (53,6%) 228 (54,0%) Riskitiheduste suhea 0,82 99,1% CI (0,64; 1,05) p-väärtusb,h 0,0331 Mediaan (95% CI) 11,6 (8,71; 15,51) 8,4 (7,03; 10,81) Kinnitatud objektiivne 177 (41,6%) 112 (26,5%) ravivastus (BICR) (95% CI) (36,9; 46,5) (22,4; 31,0) ORR-i erinevus (95% CI)d 16,0 (9,8; 22,2) p-väärtuse,f < 0,0001

Täielik ravivastus (CR) 40 (9,4%) 5 (1,2%) Osaline ravivastus (PR) 137 (32,2%) 107 (25,4%) Stabiilne haigus (SD) 133 (31,3%) 188 (44,5%)

Ravivastuse kestuse mediaang Kuud (vahemik) NE (1,4+...25,5+) 18,17 (1,3+...23,6+)

Ravivastuse tekkeaja mediaan Kuud (vahemik) 2,8 (0,9...11,3) 3,0 (0,6...15,0)

Üldine elulemus Juhud 242 (57%) 282 (67%) Riskitiheduste suhea 0,68 95% CI (0,58; 0,81)

Mediaan (95% CI) 46,95 (35,35; 57,43) 26,64 (22,08; 33,54) Määr (95% CI) 24 kuu möödudes 66,3 (61,5; 70,6) 52,4 (47,4; 57,1) 36 kuu möödudes 54,6 (49,7; 59,3) 43,7 (38,7; 48,5)

48 kuu möödudes 49,9 (44,9; 54,6) 35,8 (31,1; 40,5) 60 kuu möödudes 43,0 (38,1; 47,7) 31,3 (26,8; 35,9)

Progressioonivaba elulemus Juhud 245 (57,6%) 253 (60,0%) Riskitiheduste suhea 0,73 95% CI (0,61; 0,87) Mediaan (95% CI) 11,6 (8,44; 16,63) 8,3 (7,03; 10,41) Kinnitatud objektiivne 179 (42,1%) 113 (26,8%) ravivastus (BICR) (95% CI) (37,4; 47,0) (22,6; 31,3) ORR-i erinevus (95% CI)d,e 16,2 (10,0; 22,5)

Täielik ravivastus (CR) 48 (11,3%) 9 (2,1%)

Osaline ravivastus (PR) 131 (30,8%) 104 (24,6%) Stabiilne haigus (SD) 131 (30,8%) 187 (44,3%)

Ravivastuse kestuse mediaang Kuud (vahemik) NE (50,89...NE) 19,38 (15,38…25,10)

Ravivastuse tekkeaja mediaan Kuud (vahemik) 2,8 (0,9…35,0) 3,1 (0,6…23,6) a Põhineb stratifitseeritud võrdeliste riskide mudelil. b Põhineb stratifitseeritud logaritmilisel astaktestil. c Statistilise olulisuse saavutamiseks võrreldakse p-väärtust alfa 0,002-ga. d Kihtide järgi kohandatud erinevus. e Põhineb stratifitseeritud DerSimonian-Laird’i testil. f Statistilise olulisuse saavutamiseks võrreldakse p-väärtust alfa 0,001-ga. g Arvutatud Kaplan-Meieri meetodil. h Statistilise olulisuse saavutamiseks võrreldakse p-väärtust alfa 0,009-ga. “+” tähistab tsenseeritud tähelepanekut. NE = mittehinnatav * Kirjeldav analüüs põhineb järgmisel andmete kuupäeval: 26. veebruar 2021.

Joonis 8: Keskmise/halva riskitasemega patsientide üldise elulemuse Kaplan-Meieri kõverad (CA209214) – minimaalne järelkontrolli kestus 60 kuud

Riskipatsientide arv Nivolumab + ipilimumab 425 372 332 306 270 241 220 207 196 181 163 79 2 0 Sunitiniib 422 353 291 237 206 184 169 151 137 125 112 58 3 0  Nivolumab + ipilimumab (juhud: 242/425), mediaan ja 95,0% CI: 46,95 (35,35; 57,43)

• - -- - - Sunitiniib (juhud: 282/422), mediaan ja 95,0% CI: 26,64 (22,08; 33,54)

Ajakohastatud kirjeldav üldise elulemuse analüüs viidi läbi siis, kui kõigi patsientide minimaalne järelkontroll oli kestnud 24 kuud. Analüüsi ajal oli riskitiheduste suhe 0,66 (99,8% CI 0,48...0,91) 166/425 juhuga kombinatsioonravi rühmas ja 209/422 juhuga sunitiniibi rühmas. Keskmise/halva riskitasemega patsientidel täheldati üldise elulemuse kasu ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsioonravi rühmas võrreldes sunitiniibiga sõltumata kasvaja PD-L1 ekspressioonist. Kasvaja PD-L1 ekspressiooni ≥ 1% puhul ei saavutatud üldise elulemuse mediaani ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsioonravi rühmas ning sunitiniibi rühmas oli see 19,61 kuud (HR = 0,52; 95% CI 0,34; 0,78). Kasvaja PD-L1 ekspressiooni < 1% puhul oli üldise elulemuse mediaan ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsioonravi rühmas 34,7 kuud ning sunitiniibi rühmas 32,2 kuud (HR = 0,70; 95% CI 0,54; 0,92).

Uuringus CA209214 randomiseeriti ka 249 patsienti, kes olid IMDC kriteeriumide põhjal soodsa riskitasemega, saama ipilimumabi pluss nivolumabi (n = 125) või sunitiniibi (n = 124). Neid patsiente ei hinnatud esmase efektiivsuse populatsiooni osana. Minimaalselt 24 kuud kestnud järelkontrolli puhul oli ipilimumabi pluss nivolumabi vs. sunitiniibi saanud soodsa riskitasemega patsientidel üldise elulemuse riskitiheduste suhe 1,13 (95% CI: 0,64; 1,99; p = 0,6710). Minimaalselt 60 kuud kestnud järelkontrolli puhul oli üldise elulemuse HR 0,94 (95% CI: 0,65; 1,37).

Puuduvad andmed ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsiooni kasutamise kohta esmavaliku ravina patsientidel, kellel on ainult mitte-heledarakulise histoloogiaga neerurakk-kartsinoom.

Uuringus CA209214 moodustasid ≥ 75-aastased patsiendid 8% kõigist keskmise/halva riskitasemega patsientidest ning antud alamrühmas oli ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsioonravil arvuliselt

susoäneõt esumelulE

väiksem mõju üldisele elulemusele (HR 0,97, 95% CI: 0,48; 1,95) kui uuringu kogupopulatsioonis minimaalse 17,5-kuulise järelkontrolli kestuse puhul. Antud alamrühma väikese suuruse tõttu ei saa nende andmete põhjal teha lõplikke järeldusi. Mitteväikerakk-kopsuvähi esmavaliku ravi

Randomiseeritud III faasi uuring, mille käigus hinnatakse ipilimumabi kombinatsioonis nivolumabi ja 2 tsükli plaatinapõhise kemoteraapiaga võrreldes 4 tsükli plaatinapõhise kemoteraapiaga (CA2099LA)

Randomiseeritud III faasi avatud uuringus (CA2099LA) hinnati iga 6 nädala järel manustatud 1 mg/kg ipilimumabi ning iga 3 nädala järel manustatud 360 mg nivolumabi ja 2 plaatinapõhise kemoteraapia tsükli ohutust ja efektiivsust. Uuringusse kaasati patsiendid (18-aastased või vanemad), kellel oli histoloogiliselt kinnitatud mittelamerakuline või lamerakuline IV staadiumi või retsidiveerunud NSCLC (vastavalt Rahvusvahelise Kopsuvähiuuringute Assotsiatsiooni klassifikatsiooni 7. väljaandele), ECOG sooritusvõime skoor 0 või 1 ning kes ei olnud eelnevalt vähivastast ravi (sh EGFR- ja ALK-inhibiitoreid) saanud. Patsiendid kaasati uuringusse sõltumata nende kasvaja PD-L1 staatusest. Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel olid sensibiliseerivad EGFR mutatsioonid või ALK translokatsioonid, aktiivsed (ravimata) ajumetastaasid, kartsinomatoosne meningiit, aktiivne autoimmuunhaigus või süsteemset immunosupressiooni vajavad haigusseisundid. Ravitud ajumetastaasidega patsiendid olid sobivad, kui nende neuroloogiline staatus oli taastunud vähemalt 2 nädalat enne uuringusse kaasamist ning nad kas ei saanud kortikosteroide või said stabiilses või vähenevas annuses < 10 mg ööpäevas prednisooni ekvivalente. Randomiseerimine stratifitseeriti histoloogilise leiu (lamerakuline vs. mittelamerakuline), kasvaja PD-L1 ekspressiooni taseme (≥ 1% vs. < 1%) ja soo (mehed vs. naised) alusel.

Kokku randomiseeriti 719 patsienti saama kas ipilimumabi kombinatsioonis nivolumabi ja plaatinapõhise kemoteraapiaga (n = 361) või plaatinapõhist kemoteraapiat (n = 358). Patsientidele, kes said ipilimumabi kombinatsioonis nivolumabi ja plaatinapõhise kemoteraapiaga, manustati ipilimumabi 1 mg/kg intravenoosselt 30 minuti jooksul iga 6 nädala järel kombinatsioonis 360 mg nivolumabiga, mida manustati intravenoosselt 30 minuti jooksul iga 3 nädala järel, ja 2 tsükli 3-nädalase intervalliga manustatud plaatinapõhise kemoteraapiaga. Kemoteraapia rühma patsiendid said 4 tsüklit plaatinapõhist kemoteraapiat iga 3 nädala järel; mittelamerakulise histoloogilise leiuga patsiendid võisid saada valikulist säilitusravi pemetrekseediga.

Plaatinapõhine kemoteraapia sisaldas karboplatiini (AUC 5 või 6) ja pemetrekseedi 500 mg/m2; või tsisplatiini 75 mg/m2 ja pemetrekseedi 500 mg/m2 mittelamerakulise NSCLC puhul; või karboplatiini (AUC 6) ja paklitakseeli 200 mg/m2 lamerakulise NSCLC puhul.

Ravi jätkati kuni haiguse progressiooni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni või kuni 24 kuud. Ravi võis pärast haiguse progressiooni jätkuda senikaua, kui patsient oli kliiniliselt stabiilne ja sai uurija hinnangul ravist kliinilist kasu. Patsientidel, kes lõpetasid kombinatsioonravi ipilimumabiga seotud kõrvaltoime tõttu, oli lubatud jätkata nivolumabi monoteraapiat. Kasvaja hindamised tehti iga 6 nädala järel pärast uuringuravi esimest annust esimese 12 kuu jooksul ning pärast seda iga 12 nädala järel kuni haiguse progressiooni või uuringuravi lõpetamiseni.

CA2099LA ravieelsed näitajad olid kõigi ravirühmade vahel üldiselt tasakaalus. Vanuse mediaan oli 65 aastat (vahemik: 26…86), sh 51% patsientidest olid ≥ 65-aastased ja 10% ≥ 75-aastased. Enamik patsiente olid europiidsesest rassist (89%) ja meessoost (70%). Ravieelne ECOG sooritusvõime skoor oli 0 (31%) või 1 (68%), 57%-l patsientidest oli PD-L1 ≥ 1% ja 37%-l oli PD-L1 < 1%, 31%-l oli lamerakuline ja 69%-l mittelamerakuline histoloogiline leid; 17%-l esinesid ajumetastaasid ning 86% oli praegused/endised suitsetajad. Ükski patsient ei olnud eelnevalt saanud immuunravi. CA2099LA esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli OS. Täiendavad efektiivsuse tulemusnäitajad olid PFS, ORR ja ravivastuse kestus, mida hinnati sõltumatu tsentraalse pimehindamise teel.

Uuringus näidati OS-i, PFS-i ja ORR-i statistiliselt oluliselt paremaid tulemusi ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsiooni ning plaatinapõhise kemoteraapia rühma randomiseeritud patsientidel ainult plaatinapõhise kemoteraapiaga võrreldes; see põhines eelnevalt kindlaksmääratud analüüsil, kui täheldatud oli 351 juhtu (87% lõplikuks analüüsiks kavandatud juhtude arvust). OS-i minimaalne järelkontrolli kestus oli 8,1 kuud. Efektiivsustulemused on toodud joonisel 9 (ajakohastatud OS-i analüüs, minimaalne järelkontrolli kestus 12,7 kuud) ja tabelis 14 (esmane analüüs, minimaalne järelkontrolli kestus 8,1 kuud). Ajakohastatud efektiivsusanalüüs viidi läbi siis, kui kõigi patsientide minimaalne järelkontroll oli kestnud 12,7 kuud (vt joonis 9). Selle analüüsi ajal oli OS-i riskitiheduste suhe 0,66 (95% CI: 0,55; 0,80) ja PFS-i riskitiheduste suhe 0,68 (95% CI: 0,57; 0,82).

Joonis 9: OS-i Kaplan-Meieri kõverad (CA2099LA)

Riskipatsientide arv Nivolumab + ipilimumab + kemoteraapia 361 326 292 250 227 153 86 33 10 1 0 Kemoteraapia 358 319 260 208 166 116 67 26 11 0 0  Nivolumab + ipilimumab + kemoteraapia (juhud: 190/361), mediaan ja 95% CI: 15,64 (13,93; 19,98)

• - -- - - Kemoteraapia (juhud: 242/358), mediaan ja 95% CI: 10,91 (9,46; 12,55)

susoäneõt esumelulE

Tabel 14: Efektiivsustulemused (CA2099LA) Üldine elulemus Juhud 156 (43,2%) 195 (54,5%) Riskitiheduste suhe 0,69 (96,71% CI)a (0,55; 0,87) Stratifitseeritud logaritmilise astaktesti p-väärtusb Mediaan (kuud) 14,1 10,7 (95% CI) (13,24; 16,16) (9,46; 12,45) Määr (95% CI) 6. kuul 80,9 (76,4; 84,6) 72,3 (67,4; 76,7) Progressioonivaba elulemus Juhud 232 (64,3%) 249 (69,6%) Riskitiheduste suhe 0,70 (97,48% CI)a (0,57; 0,86) Stratifitseeritud logaritmilise astaktesti p-väärtusc Mediaan (kuud)d 6,83 4,96 (95% CI) (5,55; 7,66) (4,27; 5,55) Määr (95% CI) 6. kuul 51,7 (46,2; 56,8) 35,9 (30,5; 41,3) Üldine ravivastuse määre 136 (37,7%) 90 (25,1%) (95% CI) (32,7; 42,9) (20,7; 30,0) Stratifitseeritud CMH testi p-väärtusf Täielik ravivastus (CR) 7 (1,9%) 3 (0,8%) Osaline ravivastus (PR) 129 (35,7%) 87 (24,3%) Ravivastuse kestus Mediaan (kuud) 10,02 5,09 (95% CI)d (8,21; 13,01) (4,34; 7,00) % ≥ 6-kuulise kestuse puhulg 74 41 a Põhineb stratifitseeritud Coxi proportsionaalsete riskide mudelil. b Selle vaheanalüüsi puhul võrreldakse p-väärtust paigutatud alfa-väärtusega 0,0329. c Selle vaheanalüüsi puhul võrreldakse p-väärtust paigutatud alfa-väärtusega 0,0252. d Kaplan-Meieri hinnang. e Täieliku või osalise ravivastuse osakaal; CI põhineb Clopperi ja Pearsoni meetodil. f Selle vaheanalüüsi puhul võrreldakse p-väärtust paigutatud alfa-väärtusega 0,025. g Põhineb ravivastuse kestuse Kaplan-Meieri hinnangutel. CMH = Cochran-Mantel-Haenszel Järgnevat süsteemset ravi said kombinatsioonravi ja kemoteraapia rühmades vastavalt 28,8% ja 41,1% patsientidest. Järgnevat immuunravi (sealhulgas PD-1-vastast, PD-L1-vastast ja CTLA4-vastast immuunravi) said kombinatsioonravi ja kemoteraapia rühmades vastavalt 3,9% ja 27,9% patsientidest. Uuringu CA2099LA alarühma kirjeldavas analüüsis näidati kemoteraapiaga võrreldes paremaid OS-i tulemusi patsientidel, kes said ipilimumabi kombinatsioonis nivolumabi ja kemoteraapiaga lamerakulise histoloogilise leiu (HR [95% CI] 0,65 [0,46; 0,93], n = 227) ja mittelamerakulise histoloogilise leiuga patsientidel (HR [95% CI] 0,72 [0,55; 0,93], n = 492). Tabelis 15 on kokku võetud OS-i, PFS-i ja ORR-i efektiivsustulemused kasvaja PD-L1 ekspressiooni järgi eelnevalt kindlaksmääratud alarühma analüüsides.

Tabel 15: Efektiivsustulemused kasvaja PD-L1 ekspressiooni järgi (CA2099LA) ipilimumab ipilimumab ipilimumab ipilimumab + + + + nivolumab nivolumab nivolumab nivolumab + + + + kemoteraapia kemoteraapia kemoteraapia kemoteraapia PD-L1 < 1% PD-L1 ≥ 1% PD-L1 ≥ 1% kuni 49% PD-L1 ≥ 50% (n = 264) (n = 406) (n = 233) (n = 173) OS-i riskitiheduste 0,65 0,67 0,69 0,64 suhe (0,46; 0,92) (0,51; 0,89) (0,48; 0,98) (0,41; 1,02) (95% CI)a PFS-i riskitiheduste 0,77 0,67 0,71 0,59 suhe (0,57; 1,03) (0,53; 0,85) (0,52; 0,97) (0,40; 0,86) (95% CI)a ORR % 31,1 20,9 41,9 27,6 37,8 24,5 48,7 30,9 a Riskitiheduste suhe põhineb stratifitseerimata Coxi võrdeliste riskide mudelil. Uuringusse CA2099LA kaasati kokku 70 NSCLC-ga patsienti vanuses ≥ 75 aastat (37 patsienti ipilimumabi, nivolumabi ja kemoteraapia rühmas ja 33 patsienti kemoteraapia rühmas). Selles uuringu alarühmas täheldati ipilimumabi, nivolumabi ja kemoteraapia rühmas võrreldes kemoteraapia rühmaga OS-i HR-i 1,36 (95% CI: 0,74; 2,52) ja PFS-i HR-i 1,12 (95% CI: 0,64; 1,96). Ipilimumabi, nivolumabi ja kemoteraapia rühmas oli ORR 27,0% ja kemoteraapia rühmas 15,2%. Nelikümmend kolm protsenti ≥ 75-aastastest patsientidest lõpetasid ravi ipilimumabiga kombinatsioonis nivolumabi ja kemoteraapiaga. Selle patsientide populatsiooni kohta on ipilimumabi, nivolumabi ja kemoteraapia efektiivsus- ja ohutusandmeid piiratud hulgal. Alarühma analüüsis täheldati patsientidel, kes ei olnud kunagi suitsetanud, ipilimumabi, nivolumabi ja kemoteraapia puhul väiksemat elulemuse kasu kui kemoteraapia puhul. Kuid patsientide väikese arvu tõttu ei saa nende andmete põhjal teha lõplikke järeldusi. Maliigne pleuramesotelioom Randomiseeritud III faasi uuring: ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsioonravi vs. kemoteraapia (CA209743) III faasi randomiseeritud avatud uuringus (CA209743) hinnati iga 6 nädala järel manustatud 1 mg/kg ipilimumabi ja iga 2 nädala järel manustatud 3 mg/kg nivolumabi kombinatsioonravi ohutust ja efektiivsust. Uuringusse kaasati patsiendid (18-aastased ja vanemad), kellel oli histoloogiliselt kinnitatud ja eelnevalt ravimata epitelioidse või mitte-epitelioidse histoloogilise leiuga maliigne pleuramesotelioom, ECOG sooritusvõime skoor 0 või 1 ning kes ei olnud saanud palliatiivset kiiritusravi esimesele uuringuravile eelneva 14 päeva jooksul. Patsiendid kaasati uuringusse sõltumata nende kasvaja PD-L1 staatusest. Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli primaarne kõhukelme-, perikardi-, munandi- või tunica vaginalis’e mesotelioom, interstitsiaalne kopsuhaigus, aktiivne autoimmuunhaigus, süsteemset immunosupressiooni vajavad haigusseisundid ja ajumetastaasid (välja arvatud juhul, kui need olid kirurgiliselt resetseeritud või stereotaktilise kiiritusraviga ravitud ning uuringusse kaasamisele eelneva 3 kuu jooksul puudusid taastekke ilmingud). Randomiseerimine stratifitseeriti histoloogilise leiu (epitelioidne vs. sarkomatoidne või segatüüpi histoloogiline alatüüp) ja soo (mees- vs. naissugu) alusel. Kokku randomiseeriti 605 patsienti saama kas ipilimumabi kombinatsioonis nivolumabiga (n = 303) või kemoteraapiat (n = 302). Ipilimumabi ja nivolumabi rühma patsiendid said 1 mg/kg ipilimumabi 30 minuti jooksul intravenoosse infusioonina iga 6 nädala järel kombinatsioonis 3 mg/kg nivolumabiga 30 minuti jooksul intravenoosse infusioonina iga 2 nädala järel kuni 2 aasta jooksul. Kemoteraapia rühma patsiendid said kuni 6 tsüklit keemiaravi (iga tsükkel kestis 21 päeva). Kemoteraapia sisaldas tsisplatiini 75 mg/m2 ja pemetrekseedi 500 mg/m2 või karboplatiini (5 AUC) ja pemetrekseedi 500 mg/m2.

Ravi jätkati kuni haiguse progressiooni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni või kuni 24 kuud. Ravi võis pärast haiguse progressiooni jätkuda senikaua, kui patsient oli kliiniliselt stabiilne ja sai uurija hinnangul ravist kliinilist kasu. Patsientidel, kes lõpetasid kombinatsioonravi ipilimumabiga seotud kõrvaltoime tõttu, oli lubatud jätkata nivolumabi monoteraapiat. Kasvaja hindamised tehti iga 6 nädala järel pärast uuringuravi esimest annust esimese 12 kuu jooksul ning pärast seda iga 12 nädala järel kuni haiguse progressiooni või uuringuravi lõpetamiseni. CA209743 ravieelsed näitajad olid kõigi ravirühmade vahel üldiselt tasakaalus. Vanuse mediaan oli 69 aastat (vahemik: 25…89), sh 72% patsientidest olid ≥ 65-aastased ja 26% ≥ 75-aastased. Enamik patsiente olid europiidsest rassist (85%) ja meessoost (77%). ECOG sooritusvõime algskoor oli 0 (40%) või 1 (60%), 80%-l patsientidest oli PD-L1 ≥ 1% ja 20%-l oli PD-L1 < 1%, 75%-l oli epitelioidne ja 25%-l mitte-epitelioidne histoloogiline leid.

CA209743 esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli OS. Põhilised teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid PFS, ORR ja ravivastuse kestus, mida hinnati BICR-i teel, kasutades pleuramesotelioomi modifitseeritud RECIST kriteeriume. Nimetatud teiseste tulemusnäitajate kirjeldavad analüüsid on esitatud tabelis 16.

Uuringus näidati OS-i statistiliselt oluliselt paremaid tulemusi ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsioonravi rühma randomiseeritud patsientidel võrreldes kemoteraapiaga; see põhines eelnevalt kindlaksmääratud vaheanalüüsil, kui täheldatud oli 419 juhtu (89% lõplikuks analüüsiks kavandatud juhtude arvust). OS-i minimaalne järelkontrolli kestus oli 22 kuud.

Efektiivsustulemused on toodud joonisel 10 ja tabelis 16.

Joonis 10: OS-i Kaplan-Meieri kõverad (CA209743)

Riskipatsientide arv Nivolumab + ipilimumab 303 273 251 226 200 173 143 124 101 65 30 11 2 0 Kemoteraapia 302 268 233 190 162 136 113 95 62 38 20 11 1 0  Nivolumab + ipilimumab (juhud: 200/303), mediaan ja 95% CI: 18,07 (16,82; 21,45)

• - -- - - Kemoteraapia (juhud: 219/302), mediaan ja 95% CI: 14,09 (12,45; 16,23)

susoäneõt esumelulE

Tabel 16: Efektiivsustulemused (CA209743) Üldine elulemus Juhud 200 (66%) 219 (73%) Riskitiheduste suhe 0,74 (96,6% CI)a (0,60; 0,91) Stratifitseeritud logaritmilise astaktesti p-väärtusb Mediaan (kuud)c 18,1 14,1 (95% CI) (16,8; 21,5) (12,5; 16,2) Määr (95% CI) 24. kuulc 41% (35,1; 46,5) 27% (21,9; 32,4) Progressioonivaba elulemus Juhud 218 (72%) 209 (69%) Riskitiheduste suhe 1,0 (95% CI)a (0,82; 1,21) Mediaan (kuud)c 6,8 7,2 (95% CI) (5,6; 7,4) (6,9; 8,1)

Üldine ravivastuse määr 40% 43% (95% CI) (34,1; 45,4) (37,1; 48,5)

Täielik ravivastus (CR) 1,7% 0 Osaline ravivastus (PR) 38% 43%

Ravivastuse kestus Mediaan (kuud)c 11,0 6,7 (95% CI) (8,1; 16,5) (5,3; 7,1) a Stratifitseeritud Coxi võrdeliste riskide mudel. b Selle vaheanalüüsi puhul võrreldakse p-väärtust paigutatud alfa-väärtusega 0,0345. c Kaplan-Meieri hinnang. Järgnevat süsteemset ravi said kombinatsioonravi ja kemoteraapia rühmades vastavalt 44,2% ja 40,7% patsientidest. Järgnevat immuunravi (sealhulgas PD-1-vastast, PD-L1-vastast ja CTLA-4- vastast immuunravi) said kombinatsioonravi ja kemoteraapia rühmades vastavalt 3,3% ja 20,2% patsientidest.

Tabelis 17 on kokku võetud OS-i, PFS-i ja ORR-i efektiivsustulemused histoloogilise leiu alusel eelnevalt kindlaksmääratud alarühma analüüsides.

Tabel 17: Efektiivsustulemused histoloogilise leiu alusel (CA209743) Üldine elulemus Juhud 157 164 43 55 Riskitiheduste suhe 0,85 0,46 (95% CI)a (0,68; 1,06) (0,31; 0,70) Mediaan (kuud) 18,73 16,23 16,89 8,80 (95% CI) (17,05; 21,72) (14,09; 19,15) (11,83; 25,20) (7,62; 11,76) Määr (95% CI) 24. kuul Progressioonivaba elulemus Riskitiheduste suhe 1,14 0,58 (95% CI)a (0,92; 1,41) (0,38; 0,90) Mediaan (kuud) 6,18 7,66 8,31 5,59 (95% CI) (5,49; 7,03) (7,03; 8,31) (3,84; 11,01) (5,13; 7,16)

Üldine ravivastuse määr 38,6% 47,2% 43,3% 26,9% (95% CI)b (32,3; 45,1) (40,7; 53,8) (31,2; 56,0) (16,8; 39,1)

Ravivastuse kestus 8,44 6,83 24,02 4,21 Mediaan (kuud) (95% CI)c a Riskitiheduste suhe põhineb stratifitseerimata Coxi võrdeliste riskide mudelil. b Usaldusvahemik põhineb Clopperi ja Pearsoni meetodil. c Mediaan on arvutatud Kaplan-Meieri meetodil. Tabelis 18 on kokku võetud OS-i, PFS-i ja ORR-i efektiivsustulemused ravieelse kasvaja PD-L1 ekspressiooni alusel eelnevalt kindlaksmääratud alarühma analüüsides.

Tabel 18: Efektiivsustulemused kasvaja PD-L1 ekspressiooni alusel (CA209743) Üldine elulemus Juhud 40 58 150 157 Riskitiheduste suhe 0,94 0,69 (95% CI)a (0,62; 1,40) (0,55; 0,87) Mediaan (kuud) 17,3 16,5 18,0 13,3 (95% CI)b (10,1; 24,3) (13,4; 20,5) (16,8; 21,5) (11,6; 15,4) Määr (95% CI) 38,7 24,6 40,8 28,3

24. kuul (25,9; 51,3) (15,5; 35,0) (34,3; 47,2) (22,1; 34,7)

Progressioonivaba elulemus Riskitiheduste suhe 1,79 0,81 (95% CI)a (1,21; 2,64) (0,64; 1,01) Mediaan (kuud) 4,1 8,3 7,0 7,1 (95% CI)b (2,7; 5,6) (7,0; 11,1) (5,8; 8,5) (6,2; 7,6)

Üldine ravivastuse määr 21,1% 38,5% 43,5% 44,3% (95% CI)c (11,4; 33,9) (27,7; 50,2) (37,1; 50,2) (37,6; 51,1) a Riskitiheduste suhe põhineb stratifitseerimata Coxi võrdeliste riskide mudelil. b Mediaan on arvutatud Kaplan-Meieri meetodil. c Usaldusvahemik põhineb Clopperi ja Pearsoni meetodil. Uuringusse CA209743 kaasati kokku 157 maliigse pleuramesotelioomiga patsienti vanuses ≥ 75 aastat (78 ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsioonravi rühmas ja 79 kemoteraapia rühmas). Selles uuringu alarühmas täheldati ipilimumabi ja nivolumabi rühmas kemoteraapia rühmaga võrreldes OS-i HR-i 1,02 (95% CI: 0,70; 1,48). 75-aastastel või vanematel patsientidel täheldati suuremat tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedust ja kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise määra võrreldes kõigi patsientidega, kes said ipilimumabi kombinatsioonis nivolumabiga (vt lõik 4.8). Kuid selle alarühma analüüsi uuriva iseloomu tõttu ei saa teha lõplikke järeldusi.

dMMR või MSI-H kolorektaalvähk

Avatud uuring, milles võrreldi nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsiooni keemiaraviga dMMR või MSI-H kolorektaalvähiga patsientidel, kes ei olnud varem metastaatilises faasis ravi saanud Randomiseeritud mitme ravirühmaga III faasi avatud uuringus (CA2098HW), mis hõlmas teadaoleva MSI-H või dMMR-i staatusega kasvaja esmavaliku ravi mitteresetseeritava või metastaatilise kolorektaalvähi korral, hinnati ipilimumabi 1 mg/kg ohutust ja efektiivsust kasutamisel kombinatsioonis nivolumabiga 240 mg iga 3 nädala järel, maksimaalselt 4 annust, millele järgnes nivolumabi monoteraapia 480 mg iga 4 nädala järel. Uuringurühmad said nivolumabi monoteraapiat, nivolumabi kombinatsioonis ipilimumabiga või uurija valitud keemiaravi. Kasvaja MSI-H või dMMR-i staatus määrati vastavalt kohalikule standardile, kasutades PCR-, NGS- või IHC-analüüsi. MSI-H staatust hinnati tsentraalselt PCR-analüüsiga (Idylla MSI) ja dMMR-i staatust IHC-analüüsiga (Omnis MMR) retrospektiivselt, kasutades patsientide samu kasvajaproove, mida oli kasutatud kohalikus laboris MSI-H/dMMR-i staatuse määramisel. Patsiendid, kelle MSI-H/dMMR-i staatus oli kinnitatud ühe või teise tsentraalse analüüsi abil, moodustasid esmase efektiivsuse populatsiooni. Uuringust jäeti välja sümptomaatilised ajumetastaasidega patsiendid, kellel oli aktiivne autoimmuunhaigus, kes kasutasid süsteemseid kortikosteroide või immunosupressante või keda oli ravitud kontrollpunkti inhibiitoritega. Randomiseerimisel stratifitseeriti patsiendid kasvaja asukoha järgi (parem või vasak). Keemiaravi rühma randomiseeritud patsiendid võisid saada ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsiooni pärast BICR-i poolt kinnitatud haiguse progresseerumist. Uuringusse randomiseeriti kokku 303 eelnevalt metastaatilises faasis ravi mittesaanud patsienti, sealhulgas 202 patsienti saama nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsiooni ja 101 patsienti saama keemiaravi. Neist 255-l oli tsentraalselt kinnitatud MSI-H/dMMR-i staatus, 171 patsiendil ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsioonravi ja 84 patsiendil keemiaravi rühmas. Ipilimumabi ja nivolumabi rühma patsiendid said ipilimumabi 1 mg/kg iga 3 nädala järel kombinatsioonis nivolumabiga 240 mg iga 3 nädala järel maksimaalselt 4 annust, millele järgnes nivolumabi monoteraapia 480 mg iga 4 nädala järel. Keemiaravi rühma patsiendid said: mFOLFOX6 (oksaliplatiin, leukovoriin ja fluorouratsiil) koos bevatsizumabi või tsetuksimabiga või ilma selleta: oksaliplatiin 85 mg/m2, leukovoriin 400 mg/m2 ja fluorouratsiil 400 mg/m2 boolusena, millele järgnes fluorouratsiil 2400 mg/m2 46 tunni jooksul iga 2 nädala järel. Bevatsizumab 5 mg/kg või tsetuksimab 500 mg/m2

enne mFOLFOX6 manustamist iga 2 nädala järel või FOLFIRI (irinotekaan, leukovoriin ja fluorouratsiil) koos bevatsizumabi või tsetuksimabiga või ilma selleta: irinotekaan 180 mg/m2, leukovoriin 400 mg/m2 ja fluorouratsiil 400 mg/m2 boolusena ning fluorouratsiil 2400 mg/m2 46 tunni jooksul iga 2 nädala järel. Bevatsizumab 5 mg/kg või tsetuksimab 500 mg/m2 enne FOLFIRI manustamist iga 2 nädala järel. Ravi jätkati kuni haiguse progresseerumiseni, vastuvõetamatu toksilisuse tekkimise või ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsiooni puhul kuni 24 kuud. Patsientidel, kes lõpetasid kombinatsioonravi ipilimumabiga seotud kõrvaltoime tõttu, oli lubatud jätkata nivolumabi monoteraapiat. Kasvaja hindamine RECIST v1.1 alusel toimus esimese 24 nädala jooksul iga 6 nädala tagant, seejärel iga 8 nädala tagant kuni 96. nädalani, siis iga 16 nädala tagant kuni 146. nädalani ning seejärel iga 24 nädala tagant. Kõikide randomiseeritud, eelnevalt metastaatilise haiguse tõttu ravi mittesaanud patsientide ravieelsed andmed olid järgmised: vanuse mediaan oli 63 aastat (vahemik: 21...87), kusjuures 46% oli ≥ 65-aastased ja 18% ≥ 75-aastased; 46% olid mehed ja 86% olid valgenahalised. ECOG sooritusvõime ravieelne skoor oli 0 (54%) ja ≥ 1 (46%); kasvaja paiknes 68%-l paremal ja 32%-l vasakul; ning 39 patsiendil 223-st teadaoleva staatusega patsiendist oli kinnitatud Lynchi sündroom. Varem metastaatilises faasis ravi mittesaanud, tsentraalselt kinnitatud MSI-H/dMMR-i staatusega patsientide ravieelsed näitajad olid kooskõlas kõigi randomiseeritud varem ravi mittesaanud patsientide näitajatega. 101 patsiendist, kes randomiseeriti saama keemiaravi, said uuringuplaani kohast keemiaravi 88 patsienti, sh oksaliplatiini sisaldava raviskeemi (58%) ja irinotekaani sisaldava raviskeemi (42%) järgi. Lisaks said 66 patsienti sihtmärkravimit, kas bevatsizumabi (64%) või tsetuksimabi (11%).

Uuringu esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli BICR-i poolt RECIST 1.1 alusel hinnatud PFS. Täiendavad efektiivsuse näitajad hõlmasid BICR-i poolt hinnatud ORR-i, OS-i ja ravivastuse kestust.

Uuringu esmane tulemusnäitaja saavutati kavandatud vaheanalüüsi ajaks, mis näitas BICR-i alusel hinnatud PFS-i statistiliselt olulist paranemist tsentraalselt kinnitatud MSI-H/dMMR-iga patsientidel ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsioonravi rühmas võrreldes keemiaravi rühmaga. BICR-i alusel hinnatud PFS-i tulemused on esitatud tabelis 19 ja joonisel 11. Vaheanalüüsi ajal ei analüüsitud hierarhilisuse tõttu teisi tulemusnäitajaid, sealhulgas nivolumabi monoteraapia rühma andmeid.

Tabel 19: Esmavaliku ravi efektiivsuse tulemused tsentraalselt kinnitatud MSI-H/dMMR-i staatusega kolorektaalvähi korral (CA2098HW)a Progressioonivaba elulemus Juhud 48 (28%) 52 (62%) Riskitiheduste suhe 0,21 95% CI (0,14; 0,32) p-väärtusb < 0,0001

Mediaan (95% CI) (kuud) NR (38,4; NR) 5,9 (4,4; 7,8) a Järelkontrolli kestuse mediaan oli 31,5 kuud (vahemik: 6,1...48,4 kuud). b Põhineb stratifitseeritud 2-poolsel logaritmilisel astaktestil.

Joonis 11: PFS-i Kaplani-Meieri kõver esmavaliku ravi patsientidel, kellel oli tsentraalselt kinnitatud MSI-H/dMMR-i staatusega kolorektaalvähk (CA2098HW)

Riskipatsientide arv Nivolumab + ipilimumab 171 144 132 122 108 95 92 77 64 53 42 37 22 10 9 1 0 Kemoteraapia 84 53 29 20 10 6 5 5 3 2 0 0 0 0 0 0 0

 Nivolumab + ipilimumab (juhud: 48/171), mediaan ja 95% CI: N.A. (38,44; N.A.)

• - -- - - Keemiaravi (juhud: 52/84), mediaan ja 95% CI: 5,85 (4,37; 7,79)

Nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsiooni avatud uuring dMMR või MSI-H kolorektaalvähiga patsientidel, kes olid varem saanud fluoropürimidiinipõhist kombineeritud keemiaravi II faasi mitmekeskuselises avatud üheharulises uuringus (CA209142) hinnati 1 mg/kg ipilimumabi ja 3 mg/kg nivolumabi kombinatsioonravi ohutust ja efektiivsust dMMR või MSI-H metastaatilise kolorektaalvähi korral.

Uuringusse kaasati lokaalselt kindlaks määratud dMMR või MSI-H staatusega patsiendid (18-aastased või vanemad), kelle haigus oli progresseerunud eelneva ravi ajal või pärast eelnevat ravi fluoropürimidiini ja oksaliplatiini või irinotekaaniga või kes ei talunud seda ravi. Patsientidel, kes said kõige viimast eelnevat ravi adjuvantravina, pidi haiguse progresseerumine tekkima adjuvantse keeemiaravi ajal või 6 kuu jooksul pärast selle lõppu. Patsientide ECOG sooritusvõime skoor oli 0 või 1 ning nad kaasati uuringusse sõltumata nende kasvaja PD-L1 staatusest. Uuringust jäeti välja aktiivsete ajumetastaaside, aktiivse autoimmuunhaiguse või süsteemset immunosupressiooni vajavate haigusseisunditega patsiendid.

Kokku said 119 patsienti ravi 1 mg/kg ipilimumabiga, mida manustati intravenoosselt 90 minuti jooksul, kombinatsioonis 3 mg/kg nivolumabiga, mida manustati intravenoosselt 60 minuti jooksul, iga 3 nädala järel (4 annust), millele järgnes nivolumabi monoteraapia 3 mg/kg iga 2 nädala järel. Ravi jätkati senikaua, kui täheldati kliinilist kasu, või kuni ravi ei olnud enam talutav. Kasvaja hindamised vastavalt RECIST versioonile 1.1 tehti iga 6 nädala järel esimese 24 nädala jooksul ning seejärel iga 12 nädala järel. Esmane tulemusnäitaja oli uurija hinnatud ORR. Teisesed tulemusnäitajad olid BICR-põhine ORR ja haiguskontrolli määr. ORR-i analüüs hõlmas ravivastuse kestust ja selle saabumise aega. Uurivad tulemusnäitajad olid PFS ja OS.

Vanuse mediaan oli 58 aastat (vahemik: 21...88), 32% patsientidest olid ≥ 65-aastased ja 9% ≥ 75-aastased, 59% olid mehed ja 92% europiidse rassi esindajad. Ravieelne ECOG sooritusvõime

susoäneõt esumelule abavinooissergorP

skoor oli 0 (45%) või 1 (55%), 25%-l patsientidest olid BRAF mutatsioonid, 37%-l KRAS mutatsioonid ja 12% olid teadmata. 119 ravitud patsiendist 109 olid saanud eelnevat fluoropürimidiinipõhist keemiaravi metastaatilise haiguse raviks ja 9 adjuvantravina. Enne uuringusse kaasamist olid 119 ravitud patsiendist 118 (99%) saanud eelnevate ravide käigus fluorouratsiili, 111 (93%) oksaliplatiini, 87 (73%) irinotekaani; 82 (69%) olid saanud eelnevat ravi fluoropürimidiini, oksaliplatiini ja irinotekaaniga. Kakskümmend kolm protsenti, 36%, 24% ja 16% olid saanud vastavalt 1, 2, 3 või 4 või enamat eelnevat ravi ning 29% patsientidest olid saanud EGFR inhibiitorit. Efektiivsustulemused (minimaalne jälgimisaeg 46,9 kuud; jälgimisaja mediaan 51,1 kuud) on toodud tabelis 20.

Tabel 20: Efektiivsustulemused (CA209142) dMMR või MSI-H CRC patsientidel*

Kinnitatud objektiivne ravivastus, n (%) 77 (64,7) (95% CI) (55,4; 73,2) Täielik ravivastus (CR), n (%) 15 (12,6) Osaline ravivastus (PR), n (%) 62 (52,1) Stabiilne haigus (SD), n (%) 25 (21,0) Ravivastuse kestus Mediaan (vahemik), kuud NR (1,4; 58,0+) Ravivastuse tekkeaja mediaan Kuud (vahemik) 2,8 (1,1; 37,1) * vastavalt uurija hinnangule “+” tähistab tsenseeritud tähelepanekut. NR = saavutamata

BICR-põhine ORR oli 61,3% (95% CI: 52,0; 70,1), sealhulgas CR määr 20,2% (95% CI: 13,4; 28,5), PR määr 41,2% (95% CI: 32,2; 50,6) ja stabiilne haigus 22,7%-l. BICR hindamised olid üldjuhul kooskõlas uurija hinnanguga. Kinnitatud ravivastuseid täheldati vaatamata BRAF või KRAS mutatsiooni staatusele ja kasvaja PD-L1 ekspressiooni tasemele. 119 patsiendist 11 (9,2%) olid ≥ 75-aastased. Uurija hinnatud ORR ≥ 75-aastastel patsientidel oli 45,5% (95% CI: 16,7; 76,6).

Söögitoru lamerakk-kartsinoom

Randomiseeritud III faasi uuring (CA209648) – ipilimumab kombinatsioonis nivolumabiga vs. kemoteraapia esmavaliku ravina Ipilimumabi ohutust ja efektiivsust kombinatsioonis nivolumabiga hinnati ühes randomiseeritud aktiivse kontrolliga avatud III faasi uuringus (CA209648). Uuringusse kaasati täiskasvanud patsiendid (18-aastased ja vanemad), kellel oli varem ravimata, mitteresetseeritav kaugelearenenud või metastaatiline söögitoru lamerakk-kartsinoom (OSCC). Patsiendid kaasati uuringusse sõltumata nende kasvaja PD-L1-staatusest ning kasvajarakkude PD-L1 ekspressiooni määramiseks kasutati PD-L1 IHC 28-8 pharmDx uuringut. Patsiendil pidi olema söögitoru lamerakk-kartsinoom või adeno- lamerakk-kartsinoom, mis ei sobi kemoradioteraapiaks ja/või kirurgiliseks raviks. Lubatud oli eelnev adjuvantne, neoadjuvantne või üldtunnustatud ravi, kemoteraapia, radioteraapia või kemoradioteraapia, tingimusel et see kuulus ühe osana kuratiivsesse raviskeemi enne uuringusse kaasamist. Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli ravieelne sooritusvõime skoor ≥ 2, sümptomitega ajumetastaasid, aktiivne autoimmuunhaigus, kes kasutasid süsteemseid kortikosteroide või immunosupressante, samuti patsiendid, kellel oli suur risk verejooksu või fistuli tekkeks söögitoru kasvaja ilmse invasiooni tõttu naaberorganitesse. Randomiseerimine kihitati kasvajarakkude PD-L1 staatuse järgi (≥ 1% vs. < 1% või määramatu), geograafilise piirkonna (Ida-Aasia vs. ülejäänud Aasia vs. ülejäänud maailm), ECOG sooritusvõime staatus (0 vs. 1) ning metastaasidega organite arv (≤ 1 vs. ≥ 2).

Kokku 649 patsienti randomiseeriti saama kas ipililumabi kombinatsioonis nivolumabiga (n = 325) või kemoteraapiat (n = 324). Neist 315 patsiendil oli kasvajarakkude PD-L1 ekspressioon ≥ 1%: 158 ipilimumabi ja nivolumabi rühmas ning 157 kemoteraapia rühmas. Ipilimumabi ja nivolumabi rühma patsientidele manustati ipilimumabi 1 mg/kg iga 6 nädala järel kombinatsioonis nivolumabiga 3 mg/kg iga 2 nädala järel. Kemoteraapia rühma patsientidele manustati fluorouratsiili 800 mg/m2/ööpäevas intravenoosselt päevadel 1 kuni 5 (5 päeva) ning tsisplatiini 80 mg/m2 intravenoooselt (4-nädalase tsükli) päeval 1. Ravi jätkati kuni haiguse progressioonini, mittevastuvõetava toksilisuseni või kuni 24 kuud. Patsientidel, kes lõpetasid kombinatsioonravi ipilimumabi kõrvaltoime tõttu, oli lubatud jätkata ravi ainult nivolumabiga. Ravieelsed omadused olid ravirühmades üldiselt tasakaalus. Kasvajarakkude PD-L1 ekspressiooniga ≥ 1% patsientide vanuse mediaan oli 63 aastat (vahemik: 26…85), 8,2% olid ≥ 75-aastased, 81,8% olid mehed, 73,1% asiaadid ning 23,3% valgenahalised. Patsientidel oli histoloogiliselt kinnitatud söögitoru lamerakk-kartsinoom (98,9%) või adeno-lamerakk-kartsinoom (1,1%). Ravieelne ECOG sooritusvõime staatus oli 0 (45,2%) või 1 (54,8%).

Esmased efektiivsuse tulemusnäitajad olid PFS (BICR-i järgi) ja OS patsientidel, kelle kasvajarakkude PD-L1 ekspressioon oli ≥ 1%. Teisesed tulemusnäitajad eelnevalt määratletud hierarhilise testimise alusel olid OS, PFS (BICR-i järgi) ja ORR (BICR-i järgi) kõigil randomiseeritud patsientidel. Kasvaja hindamised RECIST v1.1 alusel viidi läbi iga 6 nädala järel kuni 48. nädalani (kaasa arvatud), seejärel iga 12 nädala järel.

Uuringu eelnevalt määratletud esmases analüüsis minimaalse järelkontrolliga 13,1 kuud näidati OS-i statistiliselt olulist paranemist patsientidel, kelle kasvajarakkude PD-L1 ekspressioon oli ≥ 1%. Efektiivsustulemused on esitatud tabelis 21.

Tabel 21: Efektiivsustulemused patsientidel, kelle kasvajarakkude PD-L1 ≥ 1% (CA209648) Üldine elulemus Juhud 106 (67,1%) 121 (77,1%) Riskitiheduste suhe 0,64 (0,46; 0,90) (98,6% CI)b p-väärtusc 0,0010

Mediaan (95% CI) (kuud)d 13,70 (11,24; 17,02) 9,07 (7,69; 9,95) Määr (95% CI) 12. kuudd 57,1 (49,0; 64,4) 37,1 (29,2; 44,9) Progressioonivaba elulemuse Juhud 123 (77,8%) 100 (63,7%)

Riskitiheduste suhe 1,02 (0,73; 1,43) (98,5% CI)b p-väärtusc 0,8958 Mediaan (95% CI) (kuud)d 4,04 (2,40; 4,93) 4,44 (2,89; 5,82) Määr (95% CI) 12. kuuld 26,4 (19,5; 33,9) 10.5 (4,7; 18,8) Üldine ravivastuse määr, n (%)e 56 (35,4) 31 (19,7)

(95% CI) (28,0; 43,4) (13,8; 26,8) Täielik ravivastus 28 (17,7) 8 (5,1) Osaline ravivastus 28 (17,7) 23 (14,6) Ravivastuse kestuse

Mediaan (95% CI) (kuud)d 11,83 (7,10; 27,43) 5,68 (4,40; 8,67) Vahemik 1,4+; 34,5+ 1,4+; 31,8+ a Fluorouratsiil ja tsisplatiin. b Põhineb stratifitseeritud Coxi võrdeliste riskide mudelil.

c Põhineb stratifitseeritud kahepoolsel logaritmilisel astaktestil. d Vastavalt Kaplan-Meieri hinnangutele. e Kinnitatud BICR-i teel.

Ajakohastatud kirjeldavas analüüsis minimaalse järelkontrolliga 20 kuud oli OS-i paranemine kooskõlas esmase analüüsiga. OS-i mediaan oli 13,70 kuud (95% CI: 11,24; 17,41) ipilimumabi ja nivolumabi rühmas vs. 9,07 kuud (95% CI: 7,69; 10,02) kemoteraapia rühmas (HR = 0,63; 95% CI: 0,49; 0,82). PFS-i mediaan oli 4,04 kuud (95% CI: 2,40; 4,93) ipilimumabi ja nivolumabi rühmas vs. 4,44 kuud (95% CI: 2,89; 5,82) kemoteraapia rühmas (HR = 1,02; 95% CI: 0,77; 1,34). ORR oli 35,4% (95% CI: 28,0; 43,4) ipilimumabi ja nivolumabi rühmas vs. 19,7% (95% CI: 13,8; 26,8) kemoteraapia rühmas.

Üldise elulemuse Kaplan-Meieri kõverad minimaalse järelkontrolliga 20 kuud on esitatud joonisel 12.

Joonis 12: Üldise elulemuse Kaplan-Meieri kõverad patsientidel, kelle kasvajarakkude PD-L1 ≥ 1% (CA209648)

Riskipatsientide arv Nivolumab + ipilimumab 158 136 116 98 89 72 63 55 43 31 20 16 10 9 4 2 0 Kemoteraapia 157 137 107 73 53 40 30 21 15 12 8 6 3 2 1 0 0  Nivolumab + ipilimumab (juhud: 119/158), mediaan ja 95% CI: 13,70 (11,24; 17,41)

• - -- - - Kemoteraapia (juhud: 130/157), mediaan ja 95% CI: 9,07 (7,69; 10,02)

Põhineb 23. augusti 2021 andmetel, minimaalne järelkontroll 20 kuud

Hepatotsellulaarne kartsinoom

Aktiivse võrdlusravimiga kontrolliga randomiseeritud avatud III faasi uuringus (CA2099DW) hinnati 3 mg/kg ipilimumabi ohutust ja efektiivsust kasutamisel kombinatsioonis 1 mg/kg nivolumabiga iga 3 nädala järel maksimaalselt 4 annust, millele järgnes 480 mg nivolumabi monoteraapiana iga 4 nädala järel, mitteresetseeritava või kaugelearenenud hepatotsellulaarse kartsinoomi esmavaliku ravina. Uuringus osalesid täiskasvanud patsiendid (18-aastased või vanemad), kellel oli histoloogiliselt kinnitatud hepatotsellulaarne kartsinoom, Childi-Pugh’ A-astme maksakahjustus, ECOG sooritusvõime skoor 0 või 1 ja kes ei olnud saanud eelnevat süsteemset ravi kaugelearenenud haiguse vastu. Enne uuringusse kaasamist ei olnud ösofagogastroduodenoskoopia kohustuslik. Uuringusse susoäneõt esumelulE

kaasati täiskasvanud, kelle haigus ei olnud kirurgilisele ja/või lokaalsele regionaalsele ravile allunud või oli pärast seda progresseerunud. Lubatud oli eelnev neoadjuvantne või adjuvantne süsteemne ravi. Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli aktiivne autoimmuunhaigus, aju või leptomeningeaalsed metastaasid, varem toimunud maksasiirdamine, varem esinenud maksa entsefalopaatia (12 kuu jooksul enne randomiseerimist), kliiniliselt oluline astsiit, süsteemset immunosupressiooni vajav terviseseisund, HIV infektsioon või aktiivne samaaegne infektsioon B hepatiidi (HBV) ja C hepatiidi (HCV) või HBV ja D hepatiidi (HDV) viirusega. Randomiseerimine stratifitseeriti etioloogia (HBV vs. HCV vs. mitteviiruslik), makrovaskulaarse invasiivsuse ja/või maksavälistesse kudedesse leviku (olemasolu või puudumine) ning alfa-fetoproteiini sisalduse (≥ 400 või < 400 ng/ml) järgi. Kokku randomiseeriti 668 patsienti saama kas ipilimumabi kombinatsioonis nivolumabiga (n = 335) või uurija äranägemisel kas lenvatiniibi või sorafeniibi (n = 333). Uurija valiku rühmas said 85% ravitud patsientidest lenvatiniibi ja 15% sorafeniibi. Ipilimumabi ja nivolumabi rühma patsiendid said ipilimumabi 3 mg/kg iga 3 nädala järel kombinatsioonis nivolumabiga 1 mg/kg iga 3 nädala järel maksimaalselt 4 annust, millele järgnes nivolumabi monoteraapia 480 mg iga 4 nädala järel. Uurija valiku rühmas said patsiendid suukaudselt lenvatiniibi kas 8 mg ööpäevas (kui kehakaal< 60 kg) või 12 mg ööpäevas (kui kehakaal ≥ 60 kg) või suukaudselt sorafeniibi 400 mg kaks korda ööpäevas. Ravi jätkati kuni haiguse progressioonini või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni või kuni 24 kuud. Patsientidel, kes lõpetasid kombinatsioonravi ipilimumabiga seotud kõrvaltoime tõttu, oli lubatud jätkata nivolumabi monoteraapiat. Kasvaja hindamine viidi läbi enne ravi alustamist, pärast randomiseerimist 9. ja 16. nädalal, seejärel iga 8 nädala järel kuni 48. nädalani ja seejärel iga 12 nädala järel kuni haiguse progresseerumise, ravi lõpetamise või järgneva ravi alustamiseni.

Ravieelsed näitajad olid ravirühmade lõikes üldiselt tasakaalus. Vanuse mediaan oli 66 aastat (vahemik: 20...89), 53% patsientidest olid ≥ 65-aastased ja 16% ≥ 75-aastased, 53% olid europiidse rassi esindajad, 44% aasialased, 2,2% mustanahalised ja 82% mehed. ECOG sooritusvõime ravieelne skoor oli 0 (71%) või 1 (29%). 34%-l patsientidest oli HBV-infektsioon, 28%-l HCV-infektsioon ja 36%-l ei olnud tõendeid HBV- ega HCV-infektsiooni esinemise kohta. 19%-l patsientidest oli alkohoolne maksahaigus ja 11%-l mittealkohoolne rasvmaks. Enamikul patsientidest (73%) oli enne ravi alustamist BCLC C-staadium, 19%-l oli B-staadium ja 6%-l A-staadium. Patsiente, kelle Childi-Pugh’ skoor oli 5, 6 või ≥ 7, oli vastavalt 77%, 20% ja 3%. Kokku 54%-l patsientidest oli haigus levinud maksavälistesse kudedesse, 25%-l oli makrovaskulaarne invasiivsus ja 33%-l oli AFP-sisaldus ≥ 400 μg/l.

Uuring näitas statistiliselt olulist kasu OS-i ja ORR-i osas patsientidel, kes randomiseeriti saama ipilimumabi kombinatsioonis nivolumabiga võrreldes nendega, kes said uurija valikul lenvatiniibi või sorafeniibi. Efektiivsuse tulemused on toodud tabelis 22 ja joonisel 13.

Tabel 22: Hepatotsellulaarse kartsinoomi esmavalikuravi efektiivsuse tulemused (CA2099DW)a Üldine elulemus Juhud 194 (58%) 228 (68%) Mediaan (kuud) 23,7 20,6 (95% CI) (18,8; 29,4) (17,5; 22,5) Riskitiheduste suhe (95% CI)b 0,79 (0,65; 0,96) p-väärtusc 0,0180 Üldine ravivastuse määr, n (%)d 121 (36,1) 44 (13,2) (95% CI) (31,0; 41,5) (9,8; 17,3) p-väärtuse < 0,0001 Täielik ravivastus (%) 23 (6,9) 6 (1,8) Osaline ravivastus (%) 98 (29,3) 38 (11,4)

Ravivastuse kestus (kuud)d Mediaan 30,4 12,9 (95% CI) (21,2; N.A.) (10,2; 31,2) a Minimaalne järelkontroll 26,8 kuud. Järelkontrolli mediaan 35,2 kuud. b Põhineb stratifitseeritud Coxi võrdeliste riskide mudelil. c Põhineb stratifitseeritud kahepoolsel logaritmilisel astaktestil. Statistilise olulisuse piir: p-väärtus ≤ 0,0257. d Hinnatud BICR-i järgi, kasutades RECIST 1.1. e Põhineb 2-poolsel stratifitseeritud Cochrani-Manteli-Haenszeli testil. Statistilise olulisuse piir: p-väärtus ≤ 0,025. Joonis 13. OS-i Kaplani-Meieri kõver hepatotsellulaarse kartsinoomiga esmavalikuravi patsientidel (CA2099DW)

Riskipatsientide arv Nivolumab + ipilimumab 335 300 264 239 220 206 179 162 150 137 104 71 42 24 11 8 0 0 Uurija valik 333 310 280 245 216 194 164 144 116 106 76 44 34 20 4 3 1 0

––+–––– Nivolumab + ipilimumab (juhud: 194/335), mediaan ja 95% CI: 23,66 (18,33; 29,44)

• - -+- - - Lenvatiniib või sorafeniib (juhud: 228/333), mediaan ja 95% CI: 20,63 (17,48; 22,54)

Lapsed

Ipilimumabi monoteraapia Uuring CA184070 oli I faasi, avatud, mitmekeskuseline, annuse tõstmise uuring ipilimumabiga ≥ 1 kuni ≤ 21 aasta vanustel lastel, kellel oli mõõdetav/hinnatav, ravimatu, korduv või refraktoorne maliigne soliidtuumor, millele ei olnud standardraviga ravivõimalust. Uuringusse kaasati 13 alla 12-aastast patsienti ja 20 üle 12-aastast patsienti. Annust limiteeriva toksilisuse ja haiguse progressiooni puudumisel manustati ipilimumabi 4 annust iga 3 nädala tagant ja seejärel iga 12 nädala tagant. Esmased tulemusnäitajad olid ohutus ja farmakokineetika. Kaugelearenenud melanoomiga 12-aastastele ja vanematele patsientidele manustati ipilimumabi 5 mg/kg kohta kolmele ja 10 mg/kg kohta kahele patsiendile. Ipilimumabi annusega 5 mg/kg saavutati kahel patsiendil stabiilne haigus, ühel kestusega üle 22 kuu.

susoäneõt esumelule esidlÜ

CA184178 oli randomiseerimata, mitmekeskuseline, avatud II faasi uuring varasemalt ravitud või ravimata mitteopereeritava III või IV staadiumi pahaloomulise melanoomiga noorukitel vanuses 12 kuni < 18 aastat. Ipilimumabi manustati iga 3 nädala tagant kokku 4 annust. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli ühe aasta elulemuse määr. Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid vastavalt Maailma Terviseorganisatsiooni kriteeriumitele ja uurija hinnangul põhinevalt parima üldise ravivastuse määr (BORR, best overall response), stabiilne haigus (SD, stable disease), kontrollitava haiguse määr (DCR, disease control rate) ja progressioonivaba elulemus (PFS, progression free survival). Hinnati ka üldist elulemust (OS, overall survival). Kasvajat hinnati 12. nädalal. Kõiki patsiente jälgiti vähemalt 1 aasta. Ipilimumabi 3 mg/kg manustati neljale ja ipilimumab 10 mg/kg kaheksale patsiendile. Enamus patsiente oli meessoost (58%) ja valgest rassist (92%). Vanuse mediaan oli 15 aastat. Stabiilne haigus 260 päeva saavutati ühel patsiendil ipilimumab 3 mg/kg rühmas ning ligikaudu 14 kuud ühel patsiendil ipilimumab 10 mg/kg rühmas. Kahel patsiendil, keda raviti ipilimumabiga 10 mg/kg, saavutati osaline ravivastus, millest ühel juhul kestis ravivastus üle 1 aasta. Lisaandmed efektiivsuse kohta on kirjeldatud tabelis 23. Tabel 23: Efektiivsustulemused uuringus CA184178

1-aasta OS (%) (95% CI) 75% (12,8; 96,1) 62,5% (22,9; 86,1) BORR (%) (95% CI) 0% (0; 60,2) 25% (3,2; 65,1) SD (n/N)a 1/4 1/8 DCR (%) (95% CI) 25% (0,6; 80,6) 37,5% (8,5; 75,5)

Mediaan PFS (kuud) (95% CI) 2,6 (2,3; 8,5) 2,9 (0,7; NEa) Mediaan OS (kuud) (95% CI) 18,2 (8,9; 18,2) Pole saavutatud (5,2; NE) a NE = pole hinnatav

Ipilimumab kombinatsioonis nivolumabiga Uuring CA209070 oli nivolumabi monoteraapia ning ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsioonravi avatud üheharuline annuse kinnitamise ja annuse suurendamisega 1./2. faasi kliiniline uuring lastel ja noortel täiskasvanud patsientidel, kellel esinesid korduvad või refraktaarsed soliid- või hematoloogilised tuumorid, sh neuroblastoom, osteosarkoom, rabdomüosarkoom, Ewingi sarkoom, kaugelearenenud melanoom, klassikaline Hodgkini lümfoom (cHL) või mitte-Hodgkini lümfoom (NHL). 126 ravitud patsiendist olid 97 lapsed vanuses 12 kuud kuni < 18 aastat. 97 lapsest 64 said nivolumabi monoteraapiat (3 mg/kg intravenoosselt 60 minuti jooksul iga 2 nädala järel) ja 33 ipilimumabi kombinatsioonis nivolumabiga (nivolumab 1 mg/kg või 3 mg/kg intravenoosselt manustatuna 60 minuti jooksul kombinatsioonis ipilimumabiga 1 mg/kg intravenoosselt 90 minuti jooksul iga 3 nädala järel esimesed 4 annust, seejärel nivolumab 3 mg/kg monoteraapiana iga 2 nädala järel). Patsiendid said kas nivolumabi monoteraapiat mediaanselt 2 annust (vahemik: 1, 89) või ipilimumabi kombinatsioonis nivolumabiga mediaanselt 2 annust (vahemik: 1, 24). Peamised esmased tulemusnäitajad olid ohutus, taluvus ja kasvajavastane toime, mida hinnati deskriptiivselt ORR-i ja OS-i alusel.

64 lapsest, kes said nivolumabi monoteraapiat, oli võimalik ravivastust hinnata 60-l (melanoom n = 1, soliidtuumorid n = 47 ja hematoloogilised tuumorid n = 12). 48-st hinnatava ravivastusega melanoomi või soliidtuumoriga lapsest ei leitud ühelgi objektiivset ravivastust. 12-l hinnatava ravivastusega hematoloogilise tuumoriga lapsel oli ORR 25,0% (95% CI: 5,5; 57,2), sh 1 täielik ravivastus cHL-iga ja 2 osalist ravivastust, üks cHL-iga ja üks NHL-iga. 64 lapsel, kes said nivolumabi monoteraapiat, oli deskriptiivsetes analüüsides mediaanne OS 6,67 kuud (95% CI: 5,98; NA); 6,14 kuud (95% CI: 5,39; 24,67) melanoomi või soliidtuumoriga patsientidel, ja saavutamata hematoloogiliste tuumoritega patsientidel. 30 hinnatava ravivastusega lapsel, kes said ipilimumabi kombinatsioonis nivolumabiga (muud soliidtuumorid peale melanoomi) ei täheldatud objektiivset ravivastust. 33 lapsel, kes said ipilimumabi kombinatsioonis nivolumabiga, oli deskriptiivsetes analüüsides mediaanne OS 8,25 kuud (95% CI: 5,45; 16,95).

Uuring CA209908 oli nivolumabi monoteraapia ning ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsioonravi avatud järjestikuste rühmadega Ib/II faasi kliiniline uuring lastel ja noortel täiskasvanud patsientidel, kellel esines madalalt diferentseerunud primaarne pahaloomuline KNS kasvaja, sealhulgas difuusne ajutüve sillaosa glioom (diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG), madalalt diferentseerunud glioom, medulloblastoom, ependümoom ja muud madalalt diferentseerunud pahaloomulise KNS kasvaja korduvad alavormid (nt pineoblastoom, atüüpiline teratoidne/rabdoidne kasvaja ja embrüonaalsed KNS kasvajad). 151-st uuringusse kaasatud lapsest (vanuses ≥ 6 kuud kuni < 18 aastat) 77 said nivolumabi monoteraapiat (3 mg/kg iga 2 nädala järel) ja 74 last 1 mg/kg ipilimumabi kombinatsioonis 3 mg/kg nivolumabiga iga 3 nädala järel 4 annust, millele järgnes nivolumabi monoteraapia 3 mg/kg iga 2 nädala järel. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli OS DIPG kohordis ja uurija pool RANO kriteeriumide alusel hinnatud PFS kõigi teiste kasvajatüüpide puhul. OS-i mediaan DIPG kohordis oli 10,97 kuud (80% CI: 9,92; 12,16) nivolumabi monoteraapiat saanud patsientidel ja 10,50 kuud (80% CI: 9,10; 12,32) ipilimumabi kombinatsioonis nivolumabiga saanud patsientidel. Kõigi teiste uuritud KNS kasvajatüüpide puhul lastel jäi PFS-i mediaan vahemikku 1,23…2,35 kuud nivolumabi monoteraapiat saanud patsientidel ja 1,45…3,09 kuud ipilimumabi kombinatsioonis nivolumabiga saanud patsientidel. Uuringus objektiivseid ravivastuseid ei täheldatud, erandiks oli üks ependümoomiga patsient, kes sai nivolumabi monoteraapiat ja saavutas osalise ravivastuse. Uuringus CA209908 saadud OS-i, PFS-i ja ORR-i tulemused ei näita kliiniliselt olulist kasu võrreldes sellega, mida on oodata antud patsiendirühmades.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Ipilimumabi farmakokineetikat uuriti 785 kaugelearenenud melanoomiga patsiendil, kellele manustati induktsiooniannuseid vahemikus 0,3 kuni 10 mg/kg iga 3 nädala järel, kokku 4 annust. Leiti, et ipilimumabi C , C ja AUC olid uuritavas annusevahemikus annusest sõltuvad. Ipilimumabi max min korduval manustamisel iga 3 nädala järel ilmnes, et ravimi kliirens on ajas muutumatu ja täheldati minimaalset süsteemset akumulatsiooni, mida näitas selgelt 1,5-kordne või väiksem akumulatsiooniindeks. Ipilimumabi püsikontsentratsioon saavutati pärast kolmandat annust. Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal saadi järgmised keskmised (protsentuaalne variatsioonikoefitsient) ipilimumabi farmakokineetilised näitajad: terminaalne poolväärtusaeg 15,4 päeva (34,4%); süsteemne kliirens 16,8 ml/h (38,1%) ja jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni seisundis 7,47 l (10,1%). Keskmine (muutuse protsent) ipilimumabi C mis saavutati annusega 3 mg/kg induktsioonravi korral püsikontsentratsiooni tingimustes oli 19,4 mikrogrammi/ml (74,6%). Ipilimumabi kliirens oli suurem enne uuringu algust esinenud suurema kehakaalu ja kõrgema LDH taseme korral; siiski ei ole kõrgema LDH taseme või suurema kehakaalu korral annuse kohandamine vajalik, kui ravimi annust arvestatakse mg/kg kehakaalu kohta. Kliirensit ei mõjutanud vanus (vahemikus 23...88 aastat), sugu, budesoniidi või dakarbasiini samaaegne kasutamine, sooritusvõime, HLA-A2*0201 staatus, kerge maksakahjustus, neerukahjustus, immunogeensus ja vähiravimite eelnev kasutamine. Rassi mõju ei uuritud, kuna mitteeuropiidsest rassist etniliste rühmade kohta puudusid piisavad andmed. Kontrollitud uuringuid ipilimumabi farmakokineetika hindamiseks lastel või maksa- või neerukahjustusega patsientidel ei ole läbi viidud. 497 kaugelearenenud melanoomiga patsiendi ekspositsiooni-ravivastuse analüüsi põhjal ei sõltunud üldine elulemus varasemast süsteemsest vähivastasest ravist ning suurenes ipilimumabi kõrgemate Cminss plasmakontsentratsioonide korral. YERVOY kombinatsioonis nivolumabiga: Kui 1 mg/kg ipilimumabi manustati kombinatsioonis 3 mg/kg nivolumabiga, vähenes ipilimumabi CL 1,5% ja nivolumabi CL suurenes 1%, mida ei loetud kliiniliselt olulisteks muutusteks. Kui 3 mg/kg ipilimumabi manustati kombinatsioonis 1 mg/kg nivolumabiga, suurenes ipilimumabi CL 9% ja nivolumabi CL 29%, mida ei loetud kliiniliselt olulisteks muutusteks.

Kombinatsioonravi puhul nivolumabiga suurenes ipilimumabi CL 5,7% ipilimumabi vastaste antikehade olemasolu korral ning nivolumabi CL suurenes 20% nivolumabi vastaste antikehade olemasolu korral. Neid muutusi ei loetud kliiniliselt olulisteks. YERVOY kombinatsioonis nivolumabi ja kemoteraapiaga: Kui 1 mg/kg ipilimumabi iga 6 nädala järel manustati kombinatsioonis 360 mg nivolumabiga iga 3 nädala järel ja 2 kemoteraapia tsükliga, suurenes ipilimumabi CL ligikaudu 22% ja nivolumabi CL vähenes ligikaudu 10%, mida ei loetud kliiniliselt olulisteks muutusteks.

Neerukahjustus

Metastaatilise melanoomiga patsientide kliinilistest uuringutest saadud andmete populatsiooni farmakokineetilises analüüsis ei mõjutanud varasem kerge ja mõõdukas neerukahjustus ipilimumabi kliirensit. Kliinilised ja farmakokineetilised andmed varasema raske neerukahjustusega haigete kohta on ebapiisavad ning nende põhjal ei ole võimalik selgitada annuse kohandamise vajadust.

Maksakahjustus

Metastaatilise melanoomiga patsientide kliinilistest uuringutest saadud andmete populatsiooni farmakokineetilises analüüsis ei mõjutanud varasem kerge maksakahjustus ipilimumabi kliirensit. Kliinilised ja farmakokineetilised andmed varasema mõõduka maksakahjustusega haigete kohta on ebapiisavad ning nende põhjal ei ole võimalik selgitada annuse kohandamise vajadust. Raske maksakahjustusega patsiente kliinilistes uuringutes ei osalenud.

Lapsed

Põhinedes populatsiooni farmakokineetilisele analüüsile, kus kasutati olemasolevaid koondandmeid 565 patsiendi kohta neljast II faasi uuringust täiskasvanutel (N = 521) ja kahest uuringust lastel (N = 44), suurenes ipilimumabi monoteraapia puhul ipilimumabi kliirens koos kehamassi suurenemisega. Vanusel (2...87 aastat) ei olnud kliiniliselt olulist toimet ipilimumabi kliirensile. Noorukitel vanuses ≥ 12 kuni < 18 aastat on hinnanguline geomeetriline keskmine kliirens (CL) 8,72 ml/h. Ravimi ekspositsioon noorukitel on võrreldav samu mg/kg kehakaalu kohta annuseid saavate täiskasvanutega. Täiskasvanutel ja lastel põhineva simulatsiooni kohaselt saavutatakse soovitatava annuse 3 mg/kg kohta iga 3 nädala järel manustades täiskasvanutel ja lastel sarnane ekspositsioon.

Ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsioonravi puhul on ipilimumabi ja nivolumabi ekspositsioonid soovitatavate annuste korral 12-aastastel ja vanematel lastel eeldatavalt võrreldavad täiskasvanute omaga.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Intravenoosse korduvannuse toksikoloogilistes uuringutes talusid ahvid ipilimumabi üldjuhul hästi. Immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimeid täheldati harva (~3%) ja need olid: koliit (mis põhjustas ühe surmajuhtumi), dermatiit ja infusioonireaktsioon (tõenäoliselt tingitud akuutsest tsütokiini vabanemisest kiire infusiooni tõttu). Ühes uuringus täheldati kilpnäärme ja munandite kaalu alanemist, millega ei kaasnenud histopatoloogilisi leide; nende leidude kliiniline olulisus on teadmata.

Ipilimumabi toimet prenataalsele ja postnataalsele arengule selgitati uuringus makaakidel. Tiinetele makaakidele manustati ipilimumabi kolmenädalase intervalliga alates organogeneesist esimesel trimestril kuni sünnituseni ekspositsiooni (AUC) tasemel, mis oli sama või kõrgem ipilimumabi kliinilise annuse 3 mg/kg kasutamisel saavutatavaga. Tiinuse kahel esimesel trimestril ei täheldatud ravist tingitud kõrvaltoimeid reproduktiivsusele. Alates kolmandast trimestrist täheldati ipilimumabi rühmas abortide, surnult sündinute, enneaegse sünnituse (vastavalt ka madalama sünnikaaluga) ning vastsündinute suremuse suurenemist võrreldes kontrollgrupiga; need leiud olid sõltuvuses annusest. Lisaks sellele täheldati kahel in utero ipilimumabi ekspositsioonile allutatud vastsündinul urogenitaalsüsteemis väliseid või seesmisi väärarenguid. Ühel emasel vastsündinul oli unilateraalne

vasaku neeru ja ureetra renaalne agenees ja ühel isasel vastsündinul oli ureetra imperforatsioon koos kuseteede obstruktsiooni ja skrootumi subkutaanse ödeemiga. Nende väärarengute seos raviga ei ole selge. Uuringuid ipilimumabi mutageensuse ja kartsinogeensuse kohta ei ole läbi viidud. Fertiilsusuuringuid ei ole läbi viidud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tris vesinikkloriid (2-amino-2-hüdroksümetüül-1,3-propaandiool vesinikkloriid) Naatriumkloriid Mannitool (E421) Penteethape (dietüleentriamiinpentaäädikhape) Polüsorbaat 80 Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal

3 aastat.

Pärast avamist

Mikrobioloogilisest seisukohast lähtudes tuleb avatud ravim infundeerida või lahjendada ja infundeerida otsekohe. Lahjendamata või lahjendatud kontsentraadi (1-4 mg/ml) keemiline ja füüsikaline kasutamisstabiilsus püsib 24 tundi temperatuuril 25°C ja 2°C...8°C. Kui infusioonilahust (lahjendamata või lahjendatud kujul) ei kasutata otsekohe, võib seda säilitada kuni 24 tundi külmkapis (2°C...8°C) või toatemperatuuril (20°C...25°C).

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C). Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstuna.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist või lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

10 ml kontsentraati korgi (kaetud butüülkummi) ja äratõmmatava kattega (alumiinium) suletud viaalis (I tüüpi klaas). Pakend 1 viaaliga. 40 ml kontsentraati korgi (kaetud butüülkummi) ja äratõmmatava kattega (alumiinium) suletud viaalis (I tüüpi klaas). Pakend 1 viaaliga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Lahuse peab ette valmistama vastava väljaõppe saanud personal, järgides head laboratoorset tava ja pöörates erilist tähelepanu aseptilistele nõuetele. Annuse arvutamine:

Ipilimumabi monoteraapia või ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsioonravi: Patsiendile välja kirjutatud annus on antud mg/kg kehakaalu kohta. Soovitatud annuse alusel tuleb arvutada manustatav üldannus. Patsiendi üldannuse jaoks võib vaja minna rohkem kui üks viaal YERVOY kontsentraati.

 Iga 10-ml viaal YERVOY kontsentraati sisaldab 50 mg ipilimumabi; iga 40 ml viaal sisaldab 200 mg ipilimumabi.  Ipilimumabi üldannus milligrammides võrdub patsiendi kehakaalu (kilogrammides) ja soovitatud annuse (mg/kg) korrutisega.  Manustatava annuse valmistamiseks kuluv YERVOY kontsentraadi maht (ml) võrdub üldannuse (mg) ja 5 jagatisega (YERVOY kontsentraadi kontsentratsioon on 5 mg/ml).

Infusioonilahuse valmistamine:

Infusioonilahuse valmistamisel tuleb tähelepanu pöörata aseptiliste tingimuste tagamisele.

YERVOYd võib intravenoosselt manustada kas:  ilma lahjendamata, pärast lahuse ülekandmist infusioonikotti või –pudelisse, kasutades sobivat steriilset süstalt või  pärast kontsentraadi lahjendamist kuni 5 korda suurema mahuni võrreldes algse mahuga (kuni 4 osa lahjendusvedelikku 1 osa kontsentraadi kohta). Lõppkontsentratsioon peab jääma vahemikku 1...4 mg/ml. YERVOY kontsentraadi lahjendamiseks võib kasutada kas:  9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahust või  50 mg/ml (5%) glükoosi süstelahust.

1. ETAPP

 Lasta vajalikul arvul YERVOY viaalidel umbes 5 minutit toatemperatuuril seista.  Kontrollida YERVOY kontsentraati tahkete osakeste esinemise ja värvimuutuse suhtes. YERVOY kontsentraat on selge kuni kergelt opalestsentne värvitu kuni helekollane vedelik, mis võib sisaldada kergeid (väheseid) tahkeid osakesi. Lahust mitte kasutada, kui selles on näha ebatavaliselt palju tahkeid osakesi või esineb värvimuutus.  Tõmmake vajalik kogus YERVOY kontsentraati sobivasse steriilsesse süstlasse.

2. ETAPP

 Kandke kontsentraat steriilsesse, vakumeeritud klaaspudelisse või infusioonikotti (PVC või mitte-PVC).  Vajaduse korral lahjendage kontsentraati vajaliku mahuni 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega või 50 mg/ml (5%) glükoosi süstelahusega. Valmistamise lihtsustamiseks võib kontsentraadi ka otse kanda eeltäidetud kotti, mis sisaldab vajalikus koguses 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahust või 50 mg/ml (5%) glükoosi süstelahust. Segage infusioonilahust õrnalt käes pöörates.

Manustamine:

YERVOY infusioonilahust ei tohi manustada intravenoosse boolussüstina. YERVOY infusioonilahust tuleb manustada intravenoosselt 30 minuti jooksul.

YERVOY infusioonilahust ei tohi infundeerida sama intravenoosse vooliku kaudu samaaegselt teiste ainetega. YERVOY infundeerimiseks tuleb kasutada eraldi voolikut.

Kasutada infusioonikomplekti ja infusioonisüsteemi kuuluvat steriilset mittepürogeenset madala valgusidumisvõimega filtrit (poori suurus 0,2...1,2 μm). YERVOY infusioonilahuse manustamiseks sobivad:  PVC infusioonikomplektid,  polüeetersulfoonist (0,2...1,2 μm) ja nailonist (0,2 μm) infusioonisüsteemi kuuluvad filtrid.

Pärast infundeerimist loputada voolik 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega või 50 mg/ml (5%) glükoosi süstelahusega.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/11/698/001-002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 13 juuli 2011 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 21. aprill 2016.

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress

Lotte Biologics USA, LLC 6000 Thompson Road East Syracuse, New York 13057 Ameerika Ühendriigid

Samsung Biologics Co. Ltd 300, Songdo Bio Way (Daero) Yeonsu-gu, Incheon 40621987 Korea

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

CATALENT ANAGNI S.R.L. Loc. Fontana del Ceraso snc Strada Provinciale 12 Casilina, 41 03012 Anagni (FR) Itaalia

Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics Cruiserath Road, Mulhuddart Dublin 15, D15 H6EF Iirimaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toiminguid ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk;

• Riski minimeerimise lisameetmed

Müügiloa hoidja peab tagama, et kõik arstid, kes eeldatavasti võivad YERVOY'd välja kirjutada, oleksid varustatud/omaksid ligipääsu patsiendikaardile, et see oma patsientidele anda: Patsiendikaardi peamised osad:

• Teave sellest, et ipilimumabi kasutamisel võib tekkida erinevaid organeid haaravaid tõsiseid, võimaliku letaalse lõppega kõrvaltoimeid, mis nõuavad viivitamatut sekkumist.
• Nõue informeerida enne ravi alustamist oma arsti tervisega seotud asjakohastest asjaoludest.
• Immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimete ja raskete infusioonireaktsioonide peamiste sümptomite kirjeldus ning vajadus informeerida raviarsti viivitamatult sümptomite tekkimisel, püsimisel või halvenemisel.
• Olulisus mitte püüda ravida omal käel ning ilma arstiga nõu pidamata ükskõik millist sümptomit.
• Olulisus kanda kogu aeg kaasas rahakotti mahtuvat patsiendikaarti ning näidata seda alati kõigile meditsiinitöötajatele (nt kiirabi töötajad), välja arvatud raviarst. Kaardil on meeldetuletus peamistest sümptomitest, mille korral tuleb viivitamatult teavitada arsti/meditsiiniõde. Sellel kaardil on ka raviarsti kontaktandmed ning teade teistele arstidele, et patsient on saanud ravi ipilimumabiga.

Müügiloa hoidja peab rahvusliku ravimiametiga kokku leppima ülalmainitud materjalide sisu ja formaadi enne ravimi turustamise algust liikmesriigis.

• Müügiloajärgsed kohustused

Müügiloa hoidja rakendab ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid:

Kirjeldus Kuupäev Müügiloa saamise järgne efektiivsusuuring: Et täiendavalt selgitada 28. veebruar 2027 ipilimumabi rolli nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi efektiivsuses ja toksilisuses, peab müügiloa hoidja läbi viima randomiseeritud kliinilises uuringu, mis võrdleb nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi efektiivsust ja ohutust nivolumabi monoteraapiaga eelnevalt ravimata täiskasvanud patsientidel, kellel on keskmise/halva riskitasemega kaugelearenenud neerurakk-kartsinoom ja sobiv PD-L1 ekspressiooni tase, ning esitama selle tulemused. Antud uuring viiakse läbi vastavalt kooskõlastatud uuringuplaanile.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

YERVOY 5 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat Ipilimumab

2. TOIMEAINE SISALDUS

Iga ml kontsentraati sisaldab 5 mg ipilimumabi. Iga viaal sisaldab 50 mg ipilimumabi. Iga viaal sisaldab 200 mg ipilimumabi.

3. ABIAINED

Abiained: Tris vesinikkloriid, naatriumkloriid, mannitool (E421), penteethape, polüsorbaat 80, naatriumhüdroksiid, vesinikkloriidhape, süstevesi. Lisainformatsiooni saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat

50 mg/10 ml 200 mg/40 ml

1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Intravenoosseks kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Ainult ühekordseks kasutamiseks.

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte hoida sügavkülmas. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstuna.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/698/001 EU/1/11/698/002

13. PARTII NUMBER

Partii

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. INFORMATSIOON BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille mitte lisamiseks on heaks kiidetud.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR - INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN <NN>

MINIMAALSED NÕUDED, MIS PEAVAD OLEMA VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

YERVOY 5 mg/ml steriilne kontsentraat Ipilimumab

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga ml kontsentraati sisaldab 5 mg ipilimumabi. Iga viaal sisaldab 50 mg ipilimumabi. Iga viaal sisaldab 200 mg ipilimumabi.

3. ABIAINED

Abiained: Tris vesinikkloriid, naatriumkloriid, mannitool (E421), penteethape, polüsorbaat 80, naatriumhüdroksiid, vesinikkloriidhape, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat

50 mg/10 ml 200 mg/40 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

i.v. kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Ainult ühekordseks kasutamiseks.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte hoida sügavkülmas. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstuna.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/11/698/001 EU/1/11/698/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. INFORMATSIOON BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille mitte lisamiseks on heaks kiidetud.