Aybintio - infusioonilahuse kontsentraat (25mg 1ml)

Näidustus: Aybintio kombinatsioonis fluoropürimidiini sisaldava kemoteraapiaga on näidustatud käärsoole või pärasoole metastaatilise kartsinoomiga täiskasvanud patsientide raviks. Aybintio kombinatsioonis paklitakseeliga on näidustatud metastaatilise rinnanäärmevähiga täiskasvanud patsientide esmavaliku raviks. Lisainformatsioon inimese epidermaalse kasvufaktori 2. tüüpi retseptori (HER2) staatuse kohta vt lõik 5.1. Aybintio kombinatsioonis kapetsitabiiniga on näidustatud metastaatilise rinnanäärmevähi esmavaliku raviks täiskasvanud naistel, kellel muid keemiaravi võimalusi, sealhulgas taksaane ja antratsükliine, ei peeta sobivaks. Patsientidel, kellel on viimase 12 kuu vältel kasutatud adjuvantraviks taksaane ja antratsükliine sisaldavaid keemiaravi skeeme, ei tohi Aybintiot kombinatsioonis kapetsitabiiniga kasutada. Lisateavet HER2 staatuse kohta vaadake lõigust 5.1. Aybintio, lisatuna plaatinapreparaati sisaldavale kemoteraapiale, on näidustatud mitteopereeritava kaugelearenenud, metastaatilise või retsidiveerunud mittelamerakulise mitteväikerakk-kopsuvähiga täiskasvanud patsientide esmavaliku raviks. Aybintio kombinatsioonis erlotiniibiga on näidustatud epidermaalse kasvufaktori retseptorit (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) aktiveerivate mutatsioonidega mitteopereeritava kaugelearenenud metastaatilise või retsidiveerunud mittelamerakulise mitteväikerakk-kopsuvähiga täiskasvanud patsientide esmavaliku raviks (vt lõik 5.1). Aybintio kombinatsioonis alfa-2a-interferooniga on näidustatud kaugelearenenud ja/või metastaatilise neerurakulise vähiga täiskasvanud patsientide esmavaliku raviks. Aybintio kombinatsioonis karboplatiini ja paklitakseeliga on näidustatud kaugelearenenud (FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) staadiumid III B, III C ja IV) epiteliaalse munasarja-, munajuha- või primaarse kõhukelmevähiga täiskasvanud patsientide esmavaliku raviks (vt lõik 5.1). Aybintio kombinatsioonis karboplatiini ja gemtsitabiiniga või kombinatsioonis karboplatiini ja paklitakseeliga on näidustatud täiskasvanud patsientide raviks, kellel on tekkinud plaatinapreparaadile tundliku epiteliaalse munasarja-, munajuha- või primaarse kõhukelmevähi esimene retsidiiv ning kes ei ole saanud eelnevat ravi bevatsizumabi või teiste VEGF inhibiitorite või VEGF-retseptorile suunatud ravimitega. Aybintio kombinatsioonis paklitakseeli, topotekaani või pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga on näidustatud täiskasvanud patsientide raviks, kellel on tekkinud plaatinapreparaadi suhtes resistentne epiteliaalse munasarja-, munajuha- või primaarse kõhukelmevähi retsidiiv ja kes ei ole eelnevalt saanud üle kahe keemiaravi skeemi ning kes ei ole saanud eelnevat ravi bevatsizumabi või teiste VEGF inhibiitorite või VEGF-retseptorile suunatud ravimitega (vt lõik 5.1). Aybintio kombinatsioonis paklitakseeli ja tsisplatiiniga või teise võimalusena paklitakseeli ja topotekaaniga patsientidel, kellele ei saa manustada plaatinapreparaati sisaldavat ravi, on näidustatud püsiva, retsidiveerunud või metastaatilise emakakaela kartsinoomi raviks täiskasvanud patsientidel (vt lõik 5.1).

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Aybintio 25 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml kontsentraati sisaldab 25 mg bevatsizumabi*. Üks 4 ml viaal sisaldab 100 mg bevatsizumabi. Üks 16 ml viaal sisaldab 400 mg bevatsizumabi. Lahjendamise ja teised käsitsemise soovitused vt lõik 6.6.

*Bevatsizumab on rekombinantne inimesele omaseks muudetud monoklonaalne antikeha, mis on toodetud DNA tehnoloogia abil hiina hamstri munasarjarakkudes.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks 4 ml viaal sisaldab 1,6 mg polüsorbaat 20. Üks 16 ml viaal sisaldab 6,4 mg polüsorbaat 20.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat(steriilne kontsentraat).

Läbipaistev või kergelt opalestseeruv, värvitu kuni helepruun vedelik.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Aybintio kombinatsioonis fluoropürimidiini sisaldava kemoteraapiaga on näidustatud käärsoole või pärasoole metastaatilise kartsinoomiga täiskasvanud patsientide raviks.

Aybintio kombinatsioonis paklitakseeliga on näidustatud metastaatilise rinnanäärmevähiga täiskasvanud patsientide esmavaliku raviks. Lisainformatsioon inimese epidermaalse kasvufaktori 2. tüüpi retseptori (HER2) staatuse kohta vt lõik 5.1. Aybintio kombinatsioonis kapetsitabiiniga on näidustatud metastaatilise rinnanäärmevähi esmavaliku raviks täiskasvanud naistel, kellel muid keemiaravi võimalusi, sealhulgas taksaane ja antratsükliine, ei peeta sobivaks. Patsientidel, kellel on viimase 12 kuu vältel kasutatud adjuvantraviks taksaane ja antratsükliine sisaldavaid keemiaravi skeeme, ei tohi Aybintiot kombinatsioonis kapetsitabiiniga kasutada. Lisateavet HER2 staatuse kohta vaadake lõigust 5.1.

Aybintio, lisatuna plaatinapreparaati sisaldavale kemoteraapiale, on näidustatud mitteopereeritava kaugelearenenud, metastaatilise või retsidiveerunud mittelamerakulise mitteväikerakk-kopsuvähiga täiskasvanud patsientide esmavaliku raviks.

Aybintio kombinatsioonis erlotiniibiga on näidustatud epidermaalse kasvufaktori retseptorit (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) aktiveerivate mutatsioonidega mitteopereeritava kaugelearenenud metastaatilise või retsidiveerunud mittelamerakulise mitteväikerakk-kopsuvähiga täiskasvanud patsientide esmavaliku raviks (vt lõik 5.1).

Aybintio kombinatsioonis alfa-2a-interferooniga on näidustatud kaugelearenenud ja/või metastaatilise neerurakulise vähiga täiskasvanud patsientide esmavaliku raviks.

Aybintio kombinatsioonis karboplatiini ja paklitakseeliga on näidustatud kaugelearenenud (FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) staadiumid III B, III C ja IV) epiteliaalse munasarja-, munajuha- või primaarse kõhukelmevähiga täiskasvanud patsientide esmavaliku raviks (vt lõik 5.1).

Aybintio kombinatsioonis karboplatiini ja gemtsitabiiniga või kombinatsioonis karboplatiini ja paklitakseeliga on näidustatud täiskasvanud patsientide raviks, kellel on tekkinud plaatinapreparaadile tundliku epiteliaalse munasarja-, munajuha- või primaarse kõhukelmevähi esimene retsidiiv ning kes ei ole saanud eelnevat ravi bevatsizumabi või teiste VEGF inhibiitorite või VEGF-retseptorile suunatud ravimitega.

Aybintio kombinatsioonis paklitakseeli, topotekaani või pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga on näidustatud täiskasvanud patsientide raviks, kellel on tekkinud plaatinapreparaadi suhtes resistentne epiteliaalse munasarja-, munajuha- või primaarse kõhukelmevähi retsidiiv ja kes ei ole eelnevalt saanud üle kahe keemiaravi skeemi ning kes ei ole saanud eelnevat ravi bevatsizumabi või teiste VEGF inhibiitorite või VEGF-retseptorile suunatud ravimitega (vt lõik 5.1).

Aybintio kombinatsioonis paklitakseeli ja tsisplatiiniga või teise võimalusena paklitakseeli ja topotekaaniga patsientidel, kellele ei saa manustada plaatinapreparaati sisaldavat ravi, on näidustatud püsiva, retsidiveerunud või metastaatilise emakakaela kartsinoomi raviks täiskasvanud patsientidel (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ärge loksutage viaali.

Aybintiot peab manustama antineoplastiliste ravimite kasutamiskogemusega arsti järelevalve all.

Annustamine

Käärsoole või pärasoole metastaatiline kartsinoom

Aybintio soovitatav annus, manustatuna intravenoosse infusiooni teel, on 5 mg/kg või 10 mg/kg kehakaalu kohta üks kord iga 2 nädala järel või 7,5 mg/kg või 15 mg/kg kehakaalu kohta üks kord iga 3 nädala järel. Ravi on soovitatav jätkata kuni põhihaiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse ilmnemiseni.

Metastaatiline rinnanäärmevähk

Aybintio soovitatav annus on 10 mg kehakaalu kg kohta üks kord iga 2 nädala järel või 15 mg kehakaalu kg kohta üks kord iga 3 nädala järel, manustatuna intravenoosse infusiooni teel. Ravi on soovitatav jätkata kuni põhihaiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse ilmnemiseni.

Mitteväikerakk-kopsuvähk

Mittelamerakulise mitteväikerakk-kopsuvähi esmavaliku ravi kombinatsioonis plaatinapreparaati sisaldava kemoteraapiaga

Aybintiot manustatakse lisaks plaatinapreparaati sisaldavale kemoteraapiale kuni 6 ravitsükli jooksul, millele järgneb Aybintio manustamine monoteraapiana kuni haiguse progresseerumiseni.

Aybintio soovitatav annus on 7,5 või 15 mg kehakaalu kg kohta üks kord iga 3 nädala järel, manustatuna intravenoosse infusiooni teel.

Mõlema annuse (7,5 mg ja 15 mg kehakaalu kg kohta) puhul on tõestatud kliiniline kasu mitteväikerakk-kopsuvähi patsientidel (vt lõik 5.1).

Ravi on soovitatav jätkata kuni põhihaiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse ilmnemiseni.

EGFR-i aktiveerivate mutatsioonidega mittelamerakulise mitteväikerakk-kopsuvähi esmavaliku ravi kombinatsioonis erlotiniibiga

Enne Aybintio ja erlotiniibi kombinatsioonravi alustamist tuleb teha EGFR mutatsioonitest. Tähtis on valida hästi valideeritud ja stabiilne määramismeetod, vältimaks valenegatiivseid või valepositiivseid tulemusi.

Erlotiniibile lisatud Aybintio soovitatav annus on 15 mg kehakaalu kg kohta üks kord iga 3 nädala järel, manustatuna intravenoosse infusioonina.

Ravi erlotiniibile lisatud Aybintioga on soovitatav jätkata kuni haiguse progresseerumiseni.

Erlotiniibi annustamise ja manustamisviisi kohta vt erlotiniibi ravimi omaduste kokkuvõte.

Kaugelearenenud ja/või metastaatiline neerurakuline vähk

Aybintio soovitatav annus on 10 mg kehakaalu kg kohta üks kord iga 2 nädala järel, manustatuna intravenoosse infusiooni teel.

Ravi on soovitatav jätkata kuni põhihaiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse ilmnemiseni.

Epiteliaalne munasarja-, munajuha- ja primaarne kõhukelmevähk

Esmavaliku ravi Aybintiot manustatakse lisaks karboplatiinile ja paklitakseelile kuni 6 ravitsükli jooksul, millele järgneb Aybintio manustamine monoteraapiana kuni haiguse progresseerumiseni või maksimaalselt 15 kuu vältel või kuni vastuvõetamatu toksilisuse ilmnemiseni, ükskõik mis saabub varem. Aybintio soovitatav annus on 15 mg kehakaalu kg kohta üks kord iga 3 nädala järel, manustatuna intravenoosse infusiooni teel. Plaatinapreparaadile tundliku retsidiivi ravi Aybintiot manustatakse kas kombinatsioonis karboplatiini ja gemtsitabiiniga 6 ravitsükli ja kuni 10 ravitsükli jooksul või kombinatsioonis karboplatiini ja paklitakseeliga 6 ravitsükli ja kuni 8 ravitsükli jooksul, millele järgneb Aybintio jätkuv kasutamine monoteraapiana kuni haiguse progresseerumiseni. Aybintio soovitatav annus on 15 mg kehakaalu kg kohta üks kord iga 3 nädala järel, manustatuna intravenoosse infusiooni teel.

Plaatinapreparaadi suhtes resistentse retsidiivi ravi: Aybintiot manustatakse kombinatsioonis ühe järgnevalt loetletud ravimiga – paklitakseel, topotekaan (manustatuna kord nädalas) või pegüleeritud liposomaalne doksorubitsiin. Aybintio soovitatav annus on 10 mg kehakaalu kg kohta üks kord iga 2 nädala järel, manustatuna intravenoosse infusiooni teel. Kui Aybintiot manustatakse kombinatsioonis topotekaaniga (mida manustatakse iga 3-nädalase tsükli päevadel 1...5), on Aybintio soovitatav annus 15 mg kehakaalu kg kohta üks kord iga 3 nädala järel, manustatuna intravenoosse infusiooni teel. Ravi on soovitatav jätkata kuni põhihaiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse ilmnemiseni (vt lõik 5.1, uuring MO22224).

Emakakaelavähk

Aybintiot manustatakse kombinatsioonis ühe järgneva kemoteraapia skeemiga: paklitakseel ja tsisplatiin või paklitakseel ja topotekaan.

Aybintio soovitatav annus on 15 mg kehakaalu kg kohta üks kord iga 3 nädala järel, manustatuna veeniinfusiooni teel.

Ravi on soovitatav jätkata kuni põhihaiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse ilmnemiseni (vt lõik 5.1).

Patsientide erirühmad

Eakad patsiendid ≥ 65 aasta vanustel patsientidel ei ole annuse korrigeerimine vajalik.

Neerukahjustusega patsiendid Neerukahjustusega patsientidel ei ole ohutust ja efektiivsust uuritud (vt lõik 5.2).

Maksakahjustusega patsiendid Maksakahjustusega patsientidel ei ole ohutust ja efektiivsust uuritud (vt lõik 5.2).

Lapsed

Bevatsizumabi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Puudub bevatsizumabi asjakohane kasutus lastel käärsoole-, pärasoole-, rinnanäärme-, kopsu-, munasarja-, munajuha-, kõhukelme-, emakakaela- ja neeruvähi ravi näidustustel.

Manustamisviis

Aybintio on intravenoosseks kasutamiseks. Algannus tuleb manustada 90 minuti jooksul intravenoosse infusiooni teel. Kui esimene infusioon on hästi talutav, võib teise infusiooni kestus olla 60 minutit. Kui 60-minutiline infusioon on hästi talutav, võib kõigi järgnevate infusioonide kestus olla 30 minutit. Ravimit ei tohi manustada kiire intravenoossesüsti ehk boolusena.

Annuse vähendamine kõrvaltoimete tõttu ei ole soovitatav. Kui see on näidustatud, tuleb ravi kas alaliselt lõpetada või ajutiselt peatada, nagu on kirjeldatud lõigus 4.4.

Enne ravimi käsitsemist või manustamist tuleb järgida ettevaatusabinõusid

Juhised ravimpreparaadi lahjendamiseks enne manustamist, vt lõik 6.6. Aybintio infusioonilahuseid ei tohi koosmanustada või segada glükoosilahustega. Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.
• Ülitundlikkus hiina hamstri munasarja (Chinese hamster ovary, CHO) rakkudes toodetud või teiste rekombinantsete inimese või inimesele omaseks muudetud antikehade suhtes.
• Rasedus (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Seedetrakti perforatsioonid ja fistulid (vt lõik 4.8) Patsientidel võib bevatsizumabi saamise ajal olla suurenenud risk seedetrakti perforatsiooni tekkeks. Käärsoole või pärasoole metastaatilise kartsinoomiga patsientidel võib intraabdominaalne põletikuline protsess olla seedetrakti perforatsioonide riskifaktor, seetõttu peab olema ettevaatlik nende patsientide ravimisel. Eelnev kiiritusravi on seedetrakti perforatsiooni riskiteguriks bevatsizumabi püsiva, retsidiveerunud või metastaatilise emakakaelavähi raviks saavatel patsientidel ning kõikidel seedetrakti perforatsiooniga patsientidel oli anamneesis eelnev kiiritusravi. Seedetrakti perforatsiooni tekkimisel tuleb ravi püsivalt lõpetada.

Seedetrakti-tupe fistulid uuringus GOG-0240 Püsiva, retsidiveerunud või metastaatilise emakakaelavähi raviks bevatsizumabiga saavatel patsientidel on suurem risk fistulite tekkeks tupe ja seedetrakti mis tahes osa vahel (seedetrakti-tupe fistulid). Eelnev kiiritusravi on seedetrakti-tupe fistulite tekke põhiline riskitegur ning kõikidel seedetrakti-tupe fistulitega patsientidel oli anamneesis eelnev kiiritusravi. Vähi retsidiiv eelneva kiiritusravi piirkonnas on seedetrakti-tupe fistulite tekke täiendav oluline riskitegur.

Seedetraktiga mitteseotud fistulid (vt lõik 4.8) Ravi ajal bevatsizumabiga võib patsientidel olla suurenenud risk fistulite tekkeks. Kui patsiendil tekib trahheoösofageaalne fistul või ükskõik milline 4. astme fistul [USA Riikliku Vähiinstituudi kõrvaltoimete terminoloogia üldised kriteeriumid US National Cancer Institute- Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE v.3)], tuleb Aybintio püsivalt ära jätta. Teiste fistulitega patsientide ravi jätkamise kohta bevatsizumabiga on andmeid vähe. Kui tekib sisemine fistul, mis ei ole seotud seedetraktiga, tuleb kaaluda Aybintio’ga ravi lõpetamist.

Haavaparanemise komplikatsioonid (vt lõik 4.8) Bevatsizumab võib ebasoodsalt mõjutada haavaparanemise protsessi. Teatatud on haavaparanemise tõsistest komplikatsioonidest (sh anastomooside komplikatsioonid), mis on lõppenud surmaga. Ravi ei tohi alustada vähemalt 28 päeva pärast suurt operatsiooni või kuni operatsioonihaava täieliku paranemiseni. Patsientidel, kellel tekivad ravi ajal haavaparanemise komplikatsioonid, tuleb ravim ära jätta kuni haava täieliku paranemiseni. Ravi tuleb katkestada plaanilise operatsiooni korral. Bevatsizumabiga ravitud patsientidel on harva kirjeldatud nekrotiseeriva fastsiidi teket, sealhulgas surmaga lõppenud juhtusid. See haigusseisund tekib tavaliselt sekundaarselt haavaparanemise komplikatsioonide, seedetrakti perforatsiooni või fistuli moodustumise tagajärjel. Nekrotiseeriva fastsiidi tekkimisel tuleb Aybintio’ga ravi katkestada ning alustada kohe vajalikku ravi.

Hüpertensioon (vt lõik 4.8) Bevatsizumabiga ravitud patsientidel täheldati hüpertensiooni esinemissageduse suurenemist. Kliinilised ohutusandmed näitavad, et hüpertensiooni esinemissagedus on tõenäoliselt annusest sõltuv. Olemasolev hüpertensioon peab olema enne Aybintio’ga ravi alustamist piisava kontrolli all. Puuduvad andmed bevatsizumabi toime kohta ravile allumatu hüpertensiooniga patsientidel ravi alustamise ajal.

Ravi ajal on üldiselt soovitatav vererõhu jälgimine.

Enamikel juhtudel saavutati piisav kontroll hüpertensiooni üle standardse antihüpertensiivse raviga, mis sobis iga patsiendi individuaalse seisundiga. Diureetikumide kasutamine hüpertensiooni raviks ei ole soovitatav patsientidel, kes saavad tsisplatiini sisaldavat kemoteraapiat. Aybintio tuleb püsivalt ära jätta, kui antihüpertensiivse raviga ei saavutata piisavat kontrolli meditsiiniliselt olulise hüpertensiooni üle või kui patsiendil tekib hüpertensiivne kriis või hüpertensiivne entsefalopaatia.

Posterioorse pöörduva entsefalopaatia sündroom (PRES) (vt lõik 4.8) Bevatsizumabiga ravitud patsientidel on harva kirjeldatud sümptomite teket, mis on iseloomulikud PRES-ile, harvaesinevale neuroloogilisele häirele, mille nähtudeks on (koos kaasuva hüpertensiooniga või ilma) muuhulgas krambid, peavalu, vaimse seisundi muutused, nägemishäired või kortikaalne pimedus. PRES diagnoosi peab kinnitama aju piltdiagnostika, eelistatavalt magnetresonantstomograafia (MRI). Patsientidel, kellel tekib PRES, on soovitatav spetsiifiliste sümptomite ravi (sh hüpertensiooni kontroll) koos Aybintio ärajätmisega. Bevatsizumabiga ravi taasalustamise ohutus patsientidel, kellel on olnud PRES, ei ole teada.

Proteinuuria (vt lõik 4.8) Hüpertensiooni anamneesiga patsientidel võib ravi ajal bevatsizumabiga olla suurenenud risk proteinuuria tekkeks. On tõendusmaterjali selle kohta, et erineva raskusastme (USA Riikliku Vähiinstituudi kõrvaltoimete terminoloogia üldised kriteeriumid [NCI-CTCAE v.3)]) proteinuuria võib olla seotud annusega. Proteinuuria kontroll uriini ribatestiga on soovitatav enne ravi alustamist ja selle ajal. 4. raskusastme proteinuuriat (nefrootilist sündroomi) täheldati kuni 1,4%-l bevatsizumabiga ravitud patsientidest. Ravim tuleb püsivalt ära jätta patsientidel, kellel kujuneb nefrootiline sündroom (NCI-CTCAE v.3).

Arteriaalne trombemboolia (vt lõik 4.8) Kliinilistes uuringutes oli arteriaalsete trombemboolsete seisundite (sh tserebrovaskulaarsed episoodid, transitoorsed isheemilised hood ja müokardiinfarktid) esinemissagedus suurem patsientidel, kes said bevatsizumabi kombinatsioonis kemoteraapiaga, kui ainult kemoteraapiat saanud patsientidel.

Patsientidel, kes saavad bevatsizumabi pluss kemoteraapiat ja kellel on anamneesis arteriaalne trombemboolia, diabeet või kelle vanus on üle 65 aasta, on suurenenud risk arteriaalsete trombemboolsete seisundite tekkeks ravi ajal. Nende patsientide ravimisel Aybintioga peab olema ettevaatlik.

Ravi tuleb püsivalt lõpetada patsientidel, kellel tekivad arteriaalsed trombemboolsed seisundid.

Venoosne trombemboolia (vt lõik 4.8) Ravi ajal bevatsizumabiga võib esineda risk venoossete trombemboolsete seisundite, sh kopsuemboolia tekkeks.

Patsientidel, kes saavad püsiva, retsidiveerunud või metastaatilise emakakaelavähi raviks bevatsizumabi kombinatsioonis paklitakseeli ja tsisplatiiniga, võib olla suurem risk venoossete trombemboolsete seisundite tekkeks. Eluohtliku (4. astme) kopsuembooliaga (NCI-CTCAE v.3) patsientidel tuleb Aybintio’ga ravi lõpetada, ≤ 3. astme juhtusid tuleb hoolega jälgida (NCI-CTCAE v.3).

Verejooks Bevatsizumabiga ravitavatel patsientidel on suurem risk verejooksu, eriti kasvajaga seotud verejooksu tekkeks. Aybintio tuleb püsivalt ära jätta patsientidel, kellel tekib ravi ajal bevatsizumabiga 3. või 4. astme verejooks (NCI-CTCAE v.3) (vt lõik 4.8).

Bevatsizumabi kliinilistest uuringutest lülitati välja patsiendid ravimata kesknärvisüsteemi (KNS) metastaasidega, mida diagnoositi piltdiagnostika meetodite või sümptomite alusel. Seetõttu ei ole randomiseeritud kliinilistes uuringutes nendel patsientidel kesknärvisüsteemi hemorraagia riski prospektiivselt hinnatud (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida kesknärvisüsteemi verejooksu tunnuste ja sümptomite suhtes ning intrakraniaalse verejooksu korral tuleb ravi Aybintio’ga lõpetada.

Puuduvad andmed bevatsizumabi ohutuse kohta patsientidel, kellel on kaasasündinud verejooksusoodumus, omandatud koagulopaatia või kes saavad enne ravi alustamist bevatsizumabiga täisannuses antikoagulante trombemboolia raviks, kuna need patsiendid lülitati välja kliinilistest uuringutest. Seetõttu on vajalik ettevaatus enne ravi alustamist neil patsientidel. Samas ei täheldatud

patsientidel, kellel tekkis ravi ajal veenitromboos, 3. või raskema astme verejooksu esinemissageduse suurenemist täisannuses varfariini ja bevatsizumabi samaaegse kasutamise ajal (NCI-CTCAE v.3).

Kopsuverejooks/veriköha Bevatsizumabiga ravitavatel mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel võib esineda risk tõsise ja mõningatel juhtudel surmaga lõppeva kopsuverejooksu/veriköha tekkeks. Hiljuti esinenud kopsuverejooksu/veriköhaga (> 2,5 ml helepunast verd) patsiente ei tohi bevatsizumabiga ravida.

Aneurüsmid ja arteri dissektsioonid VEGF-raja inhibiitorite kasutamine hüpertensiooniga või hüpertensioonita patsientidel võib soodustada aneurüsmide ja arteri dissektsioonide teket. Enne Aybintio kasutamist tuleb riskiteguritega patsientidel (nt hüpertensioon või anamneesis aneurüsm) seda riski hoolikalt hinnata.

Südame paispuudulikkus (vt lõik 4.8) Kliinilistes uuringutes on kirjeldatud südame paispuudulikkusega ühtivaid seisundeid. Leiud ulatusid vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni asümptomaatilisest langusest kuni sümptomaatilise südame paispuudulikkuseni, mis vajas ravi või hospitaliseerimist. Ettevaatlik peab olema kliiniliselt olulise kardiovaskulaarse haiguse, nt olemasoleva südame isheemiatõve või südame paispuudulikkusega patsientide ravimisel bevatsizumabiga.

Enamikel patsientidel, kellel tekkis südame paispuudulikkus, esines metastaatiline rinnanäärmevähk ja nad olid saanud eelnevat ravi antratsükliinidega, eelnevat rindkereseina vasaku poole kiiritusravi või esinesid tesied kongestiivse südamepuudulikkuse riskifaktorid.

Uuringu AVF3694g patsientidel, kes said ravi antratsükliinidega või kes ei olnud varem antratsükliine saanud, ei täheldatud antratsükliini + bevatsizumabi grupis ühegi raskusastme südame paispuudulikkuse esinemissageduse suurenemist ainult antratsükliinraviga võrreldes. 3. või raskema astme südame paispuudulikkust esines mõnevõrra sagedamini bevatsizumabi kombinatsioonis kemoteraapiaga saanud patsientide kui ainult kemoteraapiat saanud patsientide seas. See on kooskõlas tulemustega, mis on saadud teistes metastaatilise rinnanäärmevähi uuringutes osalenud patsientidelt, kes ei saanud samaaegset antratsükliinravi (NCI-CTCAE v.3) (vt lõik 4.8).

Neutropeenia ja infektsioonid (vt lõik 4.8) Raske neutropeenia, febriilse neutropeenia või infektsioonide, millega kaasneb või ei kaasne raske neutropeenia (sealhulgas mõned surmajuhud), esinemissageduse suurenemist on täheldatud mõnede müelotoksiliste kemoteraapia skeemide ja bevatsizumabi kasutamisel võrreldes ainult kemoteraapia kasutamisega. Seda on täheldatud peamiselt kombinatsioonis plaatinapreparaati või taksaani sisaldava raviskeemiga mitteväikerakk-kopsuvähi, metastaatilise rinnanäärmevähi ja kombinatsioonis paklitakseeli ja topotekaaniga püsiva, retsidiveerunud või metastaatilise emakakaelavähi ravis. Ülitundlikkusreaktsioonid (sh anafülaktiline šokk) /infusiooniga seotud reaktsioonid (vt lõik 4.8) Patsiendid võivad olla ohustatud infusiooniga seotud/ülitundlikkusreaktsioonide (sh anafülaktiline šokk) tekkest. Nagu iga terapeutilise, inimesele omaseks muudetud monoklonaalse antikeha infusiooni puhul, on soovitatav patsiendi hoolikas jälgimine bevatsizumabi manustamise ajal ja pärast seda. Reaktsiooni tekkimisel tuleb infusioon katkestada ja rakendada sobivaid ravimeetmeid. Süstemaatiline premedikatsioon ei ole vajalik.

Lõualuu osteonekroos (vt lõik 4.8) Lõualuu osteonekroosi juhtusid on kirjeldatud bevatsizumabiga ravitud vähihaigetel, kellest enamik oli eelnevalt saanud või sai samaaegselt ravi intravenoossete bisfosfonaatidega, mille puhul esineb lõualuu osteonekroosi tuvastatud tekkerisk. Ettevaatlik peab olema bevatsizumabi ja intravenoossete bisfosfonaatide samaaegsel või järjestikusel manustamisel.

Invasiivsed hambaraviprotseduurid on samuti tuvastatud riskitegur. Enne Aybintio’ga ravi alustamist tuleb kaaluda hammaste kontrolli ja vajaliku profülaktilise hambaravi teostamist. Patsientidel, kes on eelnevalt saanud või saavad intravenoosseid bisfosfonaate, tuleb võimalusel hoiduda invasiivsetest hambaraviprotseduuridest.

Intravitreaalne kasutamine Aybintio ei ole ette nähtud intravitreaalseks kasutamiseks.

Silma kahjustused

Üksikjuhtudena ja rühmiti on esinenud raskeid silma kahjustusi pärast bevatsizumabi näidustuste välist intravitreaalset kasutamist viaalidest, mis on heaks kiidetud intravenoosseks manustamiseks vähihaigetele. Nendeks kahjustusteks olid infektsioosne endoftalmiit, silmasisene põletik nagu steriilne endoftalmiit, uveiit ja vitriit, võrkkesta irdumine, võrkkesta pigmentepiteeli rebend, silmasisese rõhu tõus, silmasisene verejooks nagu klaaskeha verejooks või võrkkesta verejooks ning konjunktiivi verejooks. Mõned nendest kahjustustest on põhjustanud erineva raskusega nägemislangust, kaasa arvatud püsivat pimedaksjäämist.

Süsteemsed toimed pärast ravimi intravitreaalset kasutamist Intravitreaalse VEGF-vastase ravi järgselt on näidatud tsirkuleeriva VEGF-i kontsentratsiooni vähenemist. VEGF inhibiitorite intravitreaalse süstimise järgselt on kirjeldatud süsteemseid kõrvaltoimeid, sh mitteokulaarseid hemorraagiaid ja arteriaalseid trombemboolseid tüsistusi.

Munasarjade puudulikkus/fertiilsus Bevatsizumab võib kahjustada naiste viljakust (vt lõigud 4.6 ja 4.8). Seetõttu tuleb rasestumisvõimeliste naistega enne ravi alustamist bevatsizumabiga arutada fertiilsuse säilitamise võimalusi.

Abiained Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes viaalis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Ravim sisaldab 1,6 mg polüsorbaat 20 ühes 100 mg/4 ml viaalis ja 6,4 mg polüsorbaat 20 ühes 400 mg/16 ml viaalis, mis vastab 0,4 mg/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Antineoplastiliste ravimite toime bevatsizumabi farmakokineetikale Populatsiooni farmakokineetiliste analüüside tulemuste põhjal ei täheldatud samaaegselt manustatud kemoteraapia kliiniliselt olulist mõju bevatsizumabi farmakokineetikale. Bevatsizumabi kliirens ei olnud statistiliselt ega kliiniliselt olulisel määral erinev bevatsizumabi monoteraapiat saanud patsientidel võrreldes bevatsizumabi kombinatsioonis alfa-2a- interferooni, erlotiniibi või kemoteraapiaga (IFL, 5-FU/LV, karboplatiin/paklitakseel, kapetsitabiin, doksorubitsiin või tsisplatiin/gemtsitabiin) saanud patsientidega. Bevatsizumabi toime teiste antineoplastiliste ravimite farmakokineetikale Ei ole täheldatud bevatsizumabi kliiniliselt olulist mõju samaaegselt manustatud alfa-2a- interferooni, erlotiniibi (ja selle aktiivse metaboliidi OSI-420) või kemoterapeutikumide irinotekaani (ja selle aktiivse metaboliidi SN38), kapetsitabiini, oksaliplatiini (määratuna vaba ja kogu plaatina sisalduse mõõtmise teel) ja tsisplatiini farmakokineetikale. Järeldusi bevatsizumabi toime kohta gemtsitabiini farmakokineetikale ei ole võimalik teha.

Bevatsizumabi ja sunitiniibmalaadi kombinatsioon Kahes metastaatilise neerurakulise kartsinoomi kliinilises uuringus kirjeldati mikroangiopaatilist hemolüütilist aneemiat (MAHA) 7 patsiendil 19-st, keda raviti bevatsizumabi (10 mg/kg iga kahe nädala järel) ja sunitiniibmalaadi (50 mg ööpäevas) kombinatsiooniga.

MAHA on hemolüütiline häire, mis võib avalduda erütrotsüütide fragmentatsiooni, aneemia ja trombotsütopeeniana. Lisaks täheldati mõnedel nendest patsientidest hüpertensiooni (sh hüpertensiivset kriisi), kreatiniinisisalduse suurenemist ja neuroloogilisi sümptomeid. Kõik nimetatud

leiud olid pöörduvad pärast bevatsizumabi ja sunitiniibmalaadi ärajätmist (vt „Hüpertensioon“, „Proteinuuria“, „PRES“ lõik 4.4).

Kombinatsioon plaatinapreparaati või taksaani sisaldava raviga (vt lõigud 4.4 ja 4.8) Raskekujulise neutropeenia, febriilse neutropeenia või koos raske neutropeeniaga või ilma kulgeva infektsiooni (sh mõned surmajuhud) suurenenud esinemissagedust on täheldatud peamiselt patsientidel, kes said mitteväikerakk-kopsuvähi ja metastaatilise rinnanäärmevähi raviks plaatinapreparaati või taksaani sisaldavat ravi.

Kiiritusravi Kiiritusravi ja bevatsizumabi samaaegse manustamise ohutus ja efektiivsus ei ole kindlaks tehtud.

EGFR monoklonaalsed antikehad kombinatsioonis bevatsizumabi ja kemoteraapia skeemidega Koostoimeid ei ole uuritud. EGFR monoklonaalseid antikehi ei tohi käärsoole või pärasoole metastaatilise kartsinoomi raviks manustada kombinatsioonis bevatsizumabi pluss kemoteraapiaga. Käärsoole või pärasoole metastaatilise kartsinoomiga patsientidel läbi viidud randomiseeritud III faasi uuringutest PACCE ja CAIRO-2 saadud tulemused näitavad, et EGFR-vastaste monoklonaalsete antikehade panitumumabi ja tsetuksimabi kasutamine kombinatsioonis bevatsizumabi pluss kemoteraapiaga on seotud progressioonivaba elulemuse (PFS) ja/või üldise elulemuse (OS) vähenemisega ning suurenenud toksilisusega võrreldes ainult bevatsizumabi ja kemoteraapia kasutamisega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised Fertiilses eas naised peavad ravi ajal (ja kuni 6 kuud pärast ravi) kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus Bevatsizumabi kasutamise kohta raseduse ajal ei ole kliiniliste uuringute andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele, sh väärarengute teket (vt lõik 5.3). IgG-d läbivad teadaolevalt platsentat ja arvatakse, et bevatsizumab inhibeerib lootel angiogeneesi ning võib raseduse ajal manustatuna põhjustada tõsiseid väärarenguid. Turuletulekujärgselt on täheldatud loote väärarengute juhtusid naistel, kes said ravi bevatsizumabiga üksinda või kombinatsioonis teadaolevalt embrüotoksiliste kemoterapeutikumidega (vt lõik 4.8). Bevatsizumab on vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik 4.3). Imetamine Ei ole teada, kas bevatsizumab eritub inimese rinnapiima. Kuna ema IgG eritub rinnapiima ja bevatsizumab võib kahjustada lapse kasvu ja arengut (vt lõik 5.3), tuleb ravi ajal imetamine lõpetada ning imetada ei tohi vähemalt kuus kuud pärast bevatsizumabi viimase annuse manustamist.

Fertiilsus Kroonilise toksilisuse uuringud loomadel on näidanud, et bevatsizumabil võib olla ebasoodne toime naiste fertiilsusele (vt lõik 5.3). III faasi uuringus, kus käärsoolevähiga patsiendid said adjuvantravi, on premenopausis naistega läbi viidud lisauuring näidanud munasarjade puudulikkuse uute juhtude suuremat esinemissagedust bevatsizumabi grupis kontrollgrupiga võrreldes. Pärast bevatsizumabiga ravi lõpetamist taastus enamikul patsientidest munasarjade funktsioon. Bevatsizumabiga ravi pikaajaline mõju fertiilsusele on teadmata.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Bevatsizumab ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kuid bevatsizumabi kasutamisel on kirjeldatud somnolentsuse ja minestuse teket (vt tabel 1 lõigus 4.8). Kui patsiendil esinevad sümptomid, mis mõjutavad nägemist või keskendumisvõimet või reaktsioonikiirust, on soovitatav autojuhtimisest ja masinate käsitsemisest hoiduda kuni sümptomite taandumiseni.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Bevatsizumabi üldised ohutusandmed on saadud enam kui 5700 erinevate pahaloomuliste kasvajatega patsiendilt, kes said kliinilistes uuringutes peamiselt bevatsizumabi kombinatsioonis keemiaraviga.

Kõige tõsisemad kõrvaltoimed olid:

• seedetrakti perforatsioonid (vt lõik 4.4);
• verejooks, sealhulgas kopsuverejooks/veriköha, mida esineb sagedamini mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel (vt lõik 4.4);
• arteriaalne trombemboolia (vt lõik 4.4).

Kliinilistes uuringutes bevatsizumabi saanud patsientidel kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed olid hüpertensioon, väsimus või asteenia, kõhulahtisus ja kõhuvalu.

Kliiniliste ohutusandmete analüüsid näitavad, et hüpertensiooni ja proteinuuria esinemine ravi ajal bevatsizumabiga on tõenäoliselt annusest sõltuv.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Selles lõigus loetletud kõrvaltoimed liigituvad järgmistesse esinemissageduse kategooriatesse: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata sagedusega (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabelites 1 ja 2 on toodud kõrvaltoimed, mis on seotud bevatsizumabi kasutamisega kombinatsioonis erinevate keemiaravi skeemidega mitmesugustel näidustustel, MedDRA organsüsteemi klasside järgi.

Tabelis 1 on esinemissageduse järgi toodud kõik kõrvaltoimed, mille puhul tehti kindlaks põhjuslik seos bevatsizumabiga. See põhines:

• kliiniliste uuringute ravigruppide võrdlemisel saadud suhtelistel esinemissagedustel (vähemalt

10% erinevus võrreldes kontrollgrupiga NCI-CTCAE 1. kuni 5. raskusastme reaktsioonide puhul või vähemalt 2% erinevus võrreldes kontrollgrupiga NCI-CTCAE 3. kuni 5. raskusastme reaktsioonide puhul);

• müügiloa saamise järgsetel ohutusuuringutel;
• spontaansetel teadetel;
• epidemioloogilistel uuringutel/mittesekkuvatel või vaatlusuuringutel;
• või üksikute haigusjuhtude hindamise teel saadud andmetel.

Tabelis 2 on toodud raskete kõrvaltoimete esinemissagedus. Raskeid reaktsioone määratletakse kui kõrvaltoimeid, mille esinemissageduse osas esineb NCI-CTCAE 3. kuni 5. raskusastme reaktsioonide puhul vähemalt 2% erinevus võrreldes kontrollgrupiga kliinilistes uuringutes. Tabelis 2 on loetletud ka kõrvaltoimed, mis on müügiloa hoidja hinnangul kliiniliselt olulised või rasked.

Turuletulekujärgselt täheldatud kõrvaltoimed sisalduvad nii tabelis 1 kui 2. Üksikasjalik teave turuletuleku järgselt täheldatud kõrvaltoimete kohta on toodud tabelis 3.

Alljärgnevates tabelites on kõrvaltoimed sobivasse esinemissageduse kategooriasse lisatud vastavalt nende suurimale esinemissagedusele, mida täheldati ravimi kasutamisel ükskõik millisel näidustusel.

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Mõned kõrvaltoimeid on sellised, mida täheldatakse sageli keemiaravi puhul, kuid koos kemoterapeutikumidega manustamisel võib bevatsizumab nende kõrvaltoimete kulgu raskendada. Sellisteks kõrvaltoimeteks on näiteks palmoplantaarne erütrodüsesteesia sündroom koos pegüleeritud

liposomaalse doksorubitsiini või kapetsitabiiniga manustamisel, perifeerne sensoorne neuropaatia koos paklitakseeli või oksaliplatiiniga manustamisel, küünte kahjustused või alopeetsia koos paklitakseeliga manustamisel ning paronühhia koos erlotiniibiga manustamisel.

Tabel 1. Kõrvaltoimed esinemissageduse järgi Organ- süsteemi Väga sage Sage Harv Väga harv klass Infektsioonid Sepsis, Nekroti- ja infes- abstsessb,d, seeruv tatsioonid tselluliit, fastsiita Vere ja Febriilne Aneemia, lümfi- neutropeenia, lümfopeenia süsteemi leukopeenia, häired neutropeeniab, tsütopeenia Immuun- Ülitundlikkus, Anafülakti- süsteemi infusiooni- line šokk häired reaktsioonid a,b,d Ainevahetus- Isutus, hüpo- Dehüdratsioon ja toitumis- magneseemia, häired hüponatreemia Närvi- Perifeerne Tserebro- Pöörduv Hüper- süsteemi sensoorne vaskulaarne posterioorne tensiivne häired neuropaatiab, episood, entsefalo- entsefalo- düsartria, minestus, paatia paatiaa maitsehäire Silma Silma kahjustus, kahjustused suurenenud pisaravool Südame Südame häired paispuudulikkusb, Vaskulaarsed Hüpertensioonb,d, Trombemboolia Renaalne häired trombemboolia (arteriaalne)b,d, trombootiline (venoosne)b,d verejooksb,d, mikro- Respiratoorse Hingeldus, Kopsuverejooks/ Pulmonaal- d, rindkere ja riniit, hemoptüüsb,d, hüpertensioona, mediastiinum ninaverejooks, kopsuemboolia, ninavaheseina i häired köha hüpoksia, perforatsioona

Organ- süsteemi Väga sage Sage Harv Väga harv klass Seedetrakti Pärasoole Seedetrakti Seedetrakti häired verejooks, perforatsioonb,d, haavanda stomatiit, soole- kõhukinnisus, perforatsioon, kõhulahtisus, iileus, soole- oksendamine, rektovaginaalsed kõhuvalu fistulidd,e, Maksa ja Sapipõie sapiteede perforatsioona,b häired Naha ja Haava- Palmoplantaarne nahaaluskoe paranemise erütro- kahjustused komplikatsioonid düsesteesia eksfoliatiivne dermatiit, kuiv nahk, naha värvuse muutus Lihaste, Liigesevalu, Fistulb,d, Lõualuu luustiku ja lihasevalu lihasenõrkus, osteonekroosa,b sidekoe seljavalu Mitte- kahjustused alalõualuu Neerude ja Proteinuuriab,d kuseteede häired Reproduktiiv Munasarjade Vaagnavalu se süsteemi ja puudulikkusb,c,d rinnanäärme häired Kaasa- sündinud, pere- kondlikud ja geneetilised Loote häired väärarenguda,b Üldised Asteenia, Letargia häired ja väsimus, manustamis- palavik, koha valu, reaktsioonid limaskesta- Uuringud Kaalulangus Kui kliinilistes uuringutes täheldati kõrvaltoimeid nii kõigi raskusastmete kui 3. kuni 5. raskusastme kõrvaltoimetena, on esitatud patsientidel täheldatud suurim esinemissagedus. Andmed ei ole kohandatud ravi kestuse järgi. a Lisateabe saamiseks vt tabel 3 „Turuletulekujärgselt kirjeldatud kõrvaltoimed“. b Terminid tähistavad kõrvaltoimete rühma, kirjeldades pigem meditsiiniliste terminite gruppi kui ühte haigusseisundit või MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) eelistatud terminit. Meditsiiniliste terminite grupil võib olla ühesugune patofüsioloogia (nt arteriaalsed trombemboolsed seisundid hõlmavad tserebrovaskulaarset episoodi, müokardiinfarkti, transitoorset isheemilist atakki ja muid arteriaalseid trombemboolseid seisundeid). c 295 patsiendi osalusega NSABP C-08 lisauuringu andmetel. d Täiendava teabe saamiseks vt lõik „Lisainformatsioon valitud tõsiste kõrvaltoimete kohta“ allpool. e Rektovaginaalsed fistulid on kõige sagedasemad fistulid seedetrakti-tupe fistulite kategoorias. f Täheldatud ainult lastel.

Tabel 2. Rasked kõrvaltoimed esinemissageduse järgi

Organsüsteemi Aeg- Väga Teadmata klass ajalt harv sagedusega Infektsioonid ja Sepsis, Nekrotiseeruv infestatsioonid tselluliit, fastsiitc Vere ja Febriilne Aneemia, lümfisüsteemi neutropeenia, lümfopeenia häired leukopeenia, trombotsütopeenia Immuunsüsteemi Ülitundlikkus-, Anafü- häired infusiooniga seotud laktiline Ainevahetus- ja Dehüdratsioon, toitumishäired hüponatreemia Närvisüsteemi Perifeerne Tserebrovaskulaarne Pöörduv häired sensoorne episood, posterioorne Südame häired südame Vaskulaarsed Hüpertensioona,b Trombemboolia Renaalne häired (arteriaalne)a,b, trombootiline Respiratoorsed, Kopsuverejooks/ Pulmonaal- rindkere ja hemoptüüsa,b, hüpertensioonc, mediastiinumi kopsuemboolia, ninavaheseina häired ninaverejooks, perforatsioonc Seedetrakti Kõhulahtisus, Sooleperforatsioon, Seedetrakti häired iiveldus, iileus, perforatsioona,b Maksa ja Sapipõie sapiteede häired perforatsioonb,c Naha ja Haavaparanemise nahaaluskoe komplikatsioonida,b, kahjustused palmoplantaarne

Organsüsteemi Aeg- Väga Teadmata klass ajalt harv sagedusega Lihaste, luustiku Fistula,b, Lõualuu ja sidekoe lihasevalu, osteonekroosb,c kahjustused liigesevalu, Neerude ja Proteinuuriaa,b kuseteede häired Reproduktiivse Vaagnavalu Munasarjade süsteemi ja puudulikkusa,b rinnanäärme häired Kaasasündinud, Loote perekondlikud ja väärarenguda,c geneetilised häired Üldised häired ja Asteenia, Valu, manustamiskoha väsimus letargia, reaktsioonid limaskestapõletik Tabelis 2 on toodud raskete kõrvaltoimete esinemissagedus. Raskeid reaktsioone määratletakse kui kõrvaltoimeid, mille esinemissageduse osas esineb NCI-CTCAE 3. kuni 5. raskusastme reaktsioonide puhul vähemalt 2% erinevus võrreldes kontrollgrupiga kliinilistes uuringutes. Tabelis 2 on loetletud ka kõrvaltoimed, mis on müügiloa hoidja hinnangul kliiniliselt olulised või rasked. Neid kliiniliselt olulisi kõrvaltoimeid kirjeldati kliinilistes uuringutes, kuid 3. kuni 5. raskusastme kõrvaltoimete esinemissagedus ei ületanud vähemalt 2% erinevuse piiri võrreldes kontrollgrupiga. Tabelis 2 on loetletud ka kliiniliselt olulised kõrvaltoimed, mida täheldati ainult turuletulekujärgselt, seetõttu on esinemissagedus ja NCI-CTCAE raskusaste teadmata. Need kliiniliselt olulised reaktsioonid on seetõttu lisatud tabeli 2 tulpa pealkirjaga „Teadmata sagedusega“. a Terminid tähistavad kõrvaltoimete rühma, kirjeldades pigem meditsiiniliste terminite gruppi kui ühte haigusseisundit või MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) eelistatud terminit. Meditsiiniliste terminite grupil võib olla ühesugune patofüsioloogia (nt arteriaalsed trombemboolsed seisundid hõlmavad tserebrovaskulaarset episoodi, müokardiinfarkti, transitoorset isheemilist atakki ja muid arteriaalseid trombemboolseid seisundeid). b Täiendava teabe saamiseks vt lõik „Lisainformatsioon valitud tõsiste kõrvaltoimete kohta“ allpool. c Lisateabe saamiseks vt tabel 3 „Turuletulekujärgselt kirjeldatud kõrvaltoimed“. d Rektovaginaalsed fistulid on kõige sagedasemad fistulid seedetrakti-tupe fistulite kategoorias. Valitud tõsiste kõrvaltoimete kirjeldus Seedetrakti perforatsioonid ja fistulid (vt lõik 4.4) Bevatsizumabi on seostatud raskekujuliste seedetrakti perforatsiooni juhtudega. Kliinilistes uuringutes on seedetrakti perforatsioone kirjeldatud esinemissagedusega alla 1% mittelamerakulise mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel, kuni 1,3% metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientidel, kuni 2,0% metastaatilise neerurakulise vähiga patsientidel või munasarjavähiga patsientidel ning kuni 2,7% (sh seedetrakti fistul ja abstsess) metastaatilise kolorektaalse vähiga patsientidel. Püsiva, retsidiveerunud või metastaatilise emakakaelavähiga patsientide kliinilises uuringus (uuring GOG-0240) teatati seedetrakti perforatsioonidest (kõik raskusastmed) 3,2%-l patsientidest, kellel kõigil oli anamneesis eelnev vaagnapiirkonna kiiritusravi. Need juhud erinesid tüübi ja raskuse poolest, ulatudes vaba õhu leiust kõhupiirkonna röntgenülesvõttel (mis taandus ilma ravita) kuni sooleperforatsioonini, millega kaasnes kõhuõõne abstsess ja mis lõppes surmaga. Mõnel juhul esines olemasolev intraabdominaalne põletik, kas maohaavandtõvest, tuumori nekroosist, divertikuliidist või kemoteraapiaga seotud koliidist. Surmaga lõppes ligikaudu kolmandik tõsistest seedetrakti perforatsiooni juhtudest, mis moodustab 0,2...1% kõigist bevatsizumabiga ravitud patsientidest. Bevatsizumabi kliinilistes uuringutes on seedetrakti fistuleid (kõik raskusastmed) kirjeldatud esinemissagedusega kuni 2% metastaatilise kolorektaalse vähiga ja munasarjavähiga patsientidel, kuid neid on harvem kirjeldatud ka muude vähitüüpidega patsientidel.

Seedetrakti-tupe fistulid uuringus GOG-0240 Püsiva, retsidiveerunud või metastaatilise emakakaelavähiga patsientide uuringus oli seedetrakti-tupe fistulite esinemissagedus 8,3% bevatsizumabiga ravitud patsientidel ja 0,9% kontrollrühma patsientidel, kellel kõigil oli anamneesis eelnev vaagnapiirkonna kiiritusravi. Seedetrakti-tupe fistulite esinemissagedus bevatsizumabi + keemiaravi rühmas oli suurem patsientidel, kellel tekkis retsidiiv eelneva kiiritusravi piirkonnas (16,7%) võrreldes patsientidega, kes ei olnud eelnevat kiiritusravi saanud ja/või kellel ei tekkinud retsidiivi eelneva kiiritusravi piirkonnas (3,6%). Vastavad esinemissagedused ainult keemiaravi saanud kontrollrühmas olid vastavalt 1,1% ja 0,8%. Seedetrakti-tupe fistulitega patsientidel võib tekkida ka sooleobstruktsioon, mis vajab kirurgilist ravi ning samuti möödajuhtivate stoomide rajamist.

Seedetraktiga mitteseotud fistulid (vt lõik 4.4) Bevatsizumabi kasutamist on seostatud raskekujuliste fistulite tekkega, sh surmaga lõppenud juhtudega.

Püsiva, retsidiveerunud või metastaatilise emakakaelavähiga patsientide kliinilises uuringus (uuring GOG-0240) tekkisid 1,8%-l bevatsizumabiga ravitud patsientidest ja 1,4%-l kontrollrühma patsientidest seedetraktiga mitteseotud tupe, kusepõie või naissuguelundite fistulid.

Aeg-ajalt (≥ 0,1% kuni < 1%) on kirjeldatud fistuleid väljaspool seedetrakti (nt bronhopleuraalsed ja sapiteede fistulid) erinevate ravinäidustuste puhul. Fistuleid on kirjeldatud ka turuletulekujärgselt.

Fistulid on tekkinud erinevatel ajahetkedel ravi ajal: üks nädal kuni rohkem kui aasta pärast ravi alustamist bevatsizumabiga; kõige sagedamini on fistulid tekkinud esimese 6 ravikuu jooksul.

Haavaparanemine (vt lõik 4.4) Kuna bevatsizumab võib ebasoodsalt mõjutada haavaparanemist, lülitati III faasi kliinilistest uuringutest välja patsiendid, kellele oli viimase 28 päeva jooksul tehtud suur operatsioon.

Käärsoole või pärasoole metastaatilise kartsinoomi kliinilistes uuringutes ei täheldatud operatsioonijärgse verejooksu või haavaparanemise komplikatsioonide riski suurenemist patsientidel, kellele tehti suur operatsioon 28...60 päeva enne ravi alustamist bevatsizumabiga. Operatsioonijärgse verejooksu või haavaparanemise komplikatsioonide esinemissageduse suurenemist 60 päeva jooksul pärast suurt operatsiooni täheldati juhul, kui patsient sai operatsiooni ajal ravi bevatsizumabiga. Esinemissagedus jäi vahemikku 10% (4/40) kuni 20% (3/15).

Kirjeldatud on tõsiseid haavaparanemise komplikatsioone, sh anastomootilisi komplikatsioone, millest mõned lõppesid surmaga. Lokaalselt retsidiveerunud ja metastaatilise rinnanäärmevähi uuringutes täheldati haavaparanemise 3. kuni 5. astme komplikatsioone kuni 1,1% bevatsizumabi saanud patsientidest võrreldes kuni 0,9%-ga kontrollrühmades (NCI-CTCAE v.3).

Munasarjavähi kliinilistes uuringutes täheldati haavaparanemise 3. kuni 5. astme komplikatsioone kuni 1,8% bevatsizumabi grupi patsientidest võrreldes 0,1%-ga kontrollrühmas (NCI-CTCAE v.3).

Hüpertensioon (vt lõik 4.4) Kliinilistes uuringutes peale uuringu JO25567 oli hüpertensiooni (kõik raskusastmed) üldine esinemissagedus bevatsizumabi sisaldavates rühmades kuni 42,1% võrreldes kuni 14%-ga kontrollrühmades. NCI-CTC 3. ja 4. astme hüpertensiooni üldine esinemissagedus bevatsizumabi saanud patsientidel jäi vahemikku 0,4...17,9%. 4. astme hüpertensioon (hüpertensiivne kriis) tekkis kuni 1,0% bevatsizumabi ja kemoteraapiat saanud ja kuni 0,2% ainult kemoteraapiat saanud patsientidest.

Uuringus JO25567 täheldati erineva raskusastme hüpertensiooni 77,3%-l patsientidest, kes said bevatsizumabi kombinatsioonis erlotiniibiga EGFR-i aktiveerivate mutatsioonidega mittelamerakulise mitteväikerakk-kopsuvähi esmavaliku ravina, võrreldes 14,3%-ga ainult erlotiniibiga ravitud

patsientidel. 3. raskusastme hüpertensiooni esines 60,0%-l bevatsizumabi kombinatsioonis erlotiniibiga saanud patsientidest ja 11,7%-l ainult erlotiniibiga ravitud patsientidest. 4. või 5. raskusastme hüpertensiooni juhtusid ei esinenud.

Piisav kontroll hüpertensiooni üle saavutati üldjuhul suukaudsete antihüpertensiivsete ravimitega, nagu angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid, diureetikumid ja kaltsiumikanali bokaatorid. Hüpertensioon põhjustas harva ravi katkestamist bevatsizumabiga või hospitaliseerimist.

Väga harva on kirjeldatud hüpertensiivse entsefalopaatia juhtusid, millest mõned on lõppenud surmaga.

Bevatsizumabiga seotud hüpertensiooni risk ei olnud korrelatsioonis patsientide ravieelsete tunnuste, põhihaiguse või kaasuva raviga.

Posterioorse pöörduva entsefalopaatia sündroom (vt lõik 4.4) Bevatsizumabiga ravitud patsientidel on harva kirjeldatud sümptomite teket, mis on kooskõlas PRES-iga, mis on harvaesinev neuroloogiline häire. Selle ilminguteks võivad olla krambid, peavalu, vaimse seisundi muutused, nägemishäired või kortikaalne pimedus koos kaasuva hüpertensiooniga või ilma. PRES-i kliiniline pilt on sageli mittespetsiifiline ja seetõttu peab diagnoosi kinnitama aju-uuring, eelistatavalt MRI.

Patsientidel, kellel tekib PRES, on soovitatav sümptomite varajane tuvastamine koos spetsiifiliste sümptomite kohese raviga, sh antihüpertensiivse raviga (kui kaasneb raskekujuline kontrollimatu hüpertensioon) lisaks bevatsizumabiga ravi ärajätmisele. Sümptomid taanduvad või paranevad tavaliselt päevade jooksul pärast ravi lõpetamist, kuigi mõnel patsiendil on esinenud neuroloogilisi järelnähtusid. Bevatsizumabiga ravi taasalustamise ohutus patsientidel, kellel on tekkinud PRES, on teadmata.

Kliinilistes uuringutes on teatatud kaheksast PRES-i juhust. Kahel juhul kaheksast ei kinnitatud diagnoosi MRI uuringuga.

Proteinuuria (vt lõik 4.4) Kliinilistes uuringutes on proteinuuriat kirjeldatud vahemikus 0,7% kuni 54,7% bevatsizumabiga ravitud patsientidest.

Proteinuuria raskus ulatus kliiniliselt asümptomaatilisest, transitoorsest proteinuuriast, valgujälgedest uriinis kuni nefrootilise sündroomini, suur enamus olid 1. astme proteinuuria juhud (NCI-CTCAE v.3). 3. astme proteinuuriat kirjeldati kuni 10,9% ravi saanud patsientidest. 4. astme proteinuuriat (nefrootiline sündroom) täheldati kuni 1,4% ravi saanud patsientidest. Proteinuuria analüüs soovitatakse teha enne ravi alustamist bevatsizumabiga. Enamikes kliinilistes uuringutes katkestati ravi bevatsizumabiga uriini valgusisalduse ≥ 2 g/24 t korral kuni valgusisalduse languseni <2 g/24 t. Verejooks (vt lõik 4.4) Kliinilistes uuringutes oli kõigi näidustuste lõikes NCI-CTCAE v.3 3. kuni 5. astme verejooksu üldine esinemissagedus 0,4...6,9% bevatsizumabiga ravitud patsientidel ja kuni 4,5% kemoteraapia kontrollrühma patsientidel.

Püsiva, retsidiveerunud või metastaatilise emakakaelavähiga patsientide kliinilises uuringus (uuring GOG-0240) kirjeldati 3. kuni 5. raskusastme verejookse kuni 8,3%-l bevatsizumabi kombinatsioonis paklitakseeli ja topotekaaniga saanud patsientidest ning kuni 4,6%-l paklitakseeli ja topotekaaniga ravitud patsientidest.

Kliinilistes uuringutes täheldatud verejooksud olid valdavalt kasvajaga seotud verejooks (vt allpool) ja kergem limaskesta-naha verejooks (nt ninaverejooks).

Kasvajaga seotud verejooks (vt lõik 4.4) Suurt või massiivset kopsuverejooksu/veriköha on täheldatud peamiselt mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel läbiviidud uuringutes. Võimalikud riskifaktorid on lamerakuline histoloogia, ravi antireumaatiliste/põletikuvastaste ainetega, antikoagulantravi, eelnev kiiritusravi, ravi bevatsizumabiga, varasem ateroskleroosi anamnees, kasvaja lokaliseerumine rindkere keskosas ja tuumori kavitatsioon enne ravi või ravi ajal. Ainsad tegurid, millel oli statistiliselt oluline korrelatsioon verejooksuga, olid ravi bevatsizumabiga ja lamerakuline histoloogia. Järgnevatest 3. faasi uuringutest lülitati välja mitteväikerakk-kopsuvähiga patsiendid, kelle kasvaja oli teadaoleva lamerakulise või segatüüpi (valdavalt lamerakulise) histoloogiaga, samal ajal kui teadmata histoloogiaga patsiendid kaasati uuringutesse.

Mitteväikerakk-kopsuvähiga (välja arvatud valdavalt lamerakulise histoloogiaga) patsientidel täheldati kõigi raskusastmete juhtusid esinemissagedusega kuni 9,3%, kui bevatsizumabi kasutati koos kemoteraapiaga, ning kuni 5% ainult kemoteraapiat saanud patsientidest. 3. kuni 5. astme juhtusid on täheldatud kuni 2,3% bevatsizumabi pluss kemoteraapiat saanud patsientidest ning < 1% ainult kemoteraapia puhul (NCI-CTCAE v.3). Suur või massiivne kopsuverejooks/veriköha võib tekkida järsku ja kuni kaks kolmandikku tõsistest kopsuverejooksudest on lõppenud surmaga.

Kolorektaalse vähiga patsientidel on kirjeldatud seedetrakti verejookse, sealhulgas pärasoole verejooksu ja veriokset, mis on hinnatud kasvajaga seotud verejooksudeks.

Kasvajaga seotud verejooksu täheldati harva ka teiste kasvaja tüüpide ja lokalisatsioonide puhul, kaasa arvatud kesknärvisüsteemi (KNS) verejooksu juhtusid KNS metastaasidega patsientidel (vt lõik 4.4).

Randomiseeritud kliinilistes uuringutes ei ole prospektiivselt hinnatud kesknärvisüsteemi verejooksu esinemissagedust bevatsizumabi saavatel ravimata KNS metastaasidega patsientidel. 13 lõppenud randomiseeritud uuringust, kus osalesid mitmesugust tüüpi kasvajatega patsiendid, saadud andmete uuriv retrospektiivne analüüs näitas, et bevatsizumabiga ravimisel tekkis kesknärvisüsteemi verejooks (4. raskusaste) kolmel ajumetastaasidega patsiendil 91-st (3,3%), võrreldes ühe juhuga (5. raskusaste) 96 patsiendi seas (1%), kes bevatsizumabi ei saanud. Kahes käimasolevas uuringus ravitud ajumetastaasidega patsientidel kirjeldati ohutuse vaheanalüüsi ajal ühte 2. raskusastme kesknärvisüsteemi hemorraagia juhtu 83 bevatsizumabiga ravitud patsiendi seas (1,2%) (NCI-CTCAE v.3) .

Kõigi kliiniliste uuringute lõikes on limaskesta-naha verejooksu täheldatud kuni 50% bevatsizumabiga ravitud patsientidest. Kõige sagedamini oli tegemist NCI-CTC AE v.3 1. astme ninaverejooksuga, mis kestis alla 5 minuti, taandus ilma meditsiinilise sekkumiseta ega vajanud bevatsizumabi raviskeemi muutmist. Kliinilised ohutusandmed näitavad, et kerge limaskesta-naha verejooksu (nt ninaverejooksu) esinemissagedus võib olla annusest sõltuv. Harvem on täheldatud ka muu lokalisatsiooniga kergemaid limakesta-naha verejookse, näiteks igemete veritsust või tupeverejooksu.

Trombemboolia (vt lõik 4.4) Arteriaalne trombemboolia: erinevatel näidustustel bevatsizumabiga ravi saanud patsientidel on täheldatud arteriaalsete trombemboolsete seisundite (sh tserebrovaskulaarsed episoodid, müokardiinfarkt, transitoorsed isheemilised hood ja teised arteriaalsed trombemboolsed seisundid) esinemissageduse suurenemist.

Kliinilistes uuringutes oli arteriaalsete trombemboolsete seisundite üldine esinemissagedus kuni 3,8% bevatsizumabi sisaldavates rühmades ja kuni 2,1% kemoteraapia kontrollrühmades. Surmlõpet kirjeldati 0,8% bevatsizumabi ja 0,5% ainult kemoteraapiat saanud patsientidest. Tserebrovaskulaarseid episoode (sh transitoorsed isheemilised hood) esines kuni 2,7% patsientidest, kes said bevatsizumabi kombinatsioonis kemoteraapiaga, ja kuni 0,5% patsientidest, kes said ainult kemoteraapiat. Müokardiinfarkti kirjeldati kuni 1,4% bevatsizumabi koos kemoteraapiaga saanud patsientidest ja kuni 0,7% ainult kemoteraapiat saanud patsientidest.

Ühte kliinilisse uuringusse, kus hinnati bevatsizumabi kombinatsioonis 5-fluorouratsiili ja foliinhappega (AVF2192g), kaasati metastaatilise kolorektaalse vähiga patsiendid, kellele ei sobinud ravi irinotekaaniga. Selles uuringus täheldati arteriaalseid trombemboolseid seisundeid 11% (11/100) patsientidest võrreldes 5,8%-ga (6/104) kemoteraapia kontrollgrupis.

Venoosne trombemboolia: kliinilistes uuringutes oli venoossete trombemboolsete seisundite esinemissagedus sarnane bevatsizumabi kombinatsioonis kemoteraapiaga ja ainult kemoteraapiat saanud patsientidel. Venoosseteks trombemboolseteks seisunditeks on süvaveenide tromboos, kopsuemboolia ja tromboflebiit.

Kliinilistes uuringutes oli erinevate näidustuste lõikes venoossete trombemboolsete seisundite üldine esinemissagedus 2,8...17,3% bevatsizumabiga ravitud ja 3,2...15,6% kontrollrühma patsientidest.

3. kuni 5. raskusastme (NCI-CTCAE v.3) venoossete trombemboolsete seisundite esinemist on kirjeldatud kuni 7,8% kemoteraapiat pluss bevatsizumabi saanud patsientidest ning kuni 4,9% ainult kemoteraapiat saanud patsientidest (kõikide näidustuste puhul, välja arvatud püsiv, retsidiveerunud või metastaatiline emakakaelavähk).

Püsiva, retsidiveerunud või metastaatilise emakakaelavähiga patsientide kliinilises uuringus (uuring GOG-0240) kirjeldati 3. kuni 5. raskusastme venoosseid trombemboolseid seisundeid kuni 15,6%-l bevatsizumabi kombinatsioonis paklitakseeli ja tsisplatiiniga saanud patsientidest ning kuni 7,0%-l paklitakseeli ja tsisplatiiniga ravitud patsientidest.

Patsientidel, kellel on esinenud venoosseid trombemboolseid seisundeid, võib olla suurem risk nende kordumiseks, kui nad saavad bevatsizumabi kombinatsioonis kemoteraapiaga võrreldes ainult kemoteraapia kasutamisega.

Südame paispuudulikkus Bevatsizumabi kliinilistes uuringutes on südame paispuudulikkust täheldatud kõigi seni uuritud vähinäidustuste puhul, kuid see tekkis peamiselt metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientidel. Neljas III faasi uuringus (AVF2119g, E2100, BO17708 ja AVF3694g) metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientidel kirjeldati 3. (NCI-CTCAE v.3) või raskema astme südame paispuudulikkust kuni 3,5%-l bevatsizumabi kombinatsioonis kemoteraapiaga saanud patsientidest võrreldes kuni 0,9%-ga kontrollrühmades. Uuringu AVF3694g patsientidel, kes said antratsükliine samaaegselt bevatsizumabiga, olid 3. või raskema astme südame paispuudulikkuse esinemissagedused bevatsizumabi grupis ja kontrollrühmas sarnased teistes metastaatilise rinnanäärmevähi uuringutes täheldatuga: 2,9% antratsükliini + bevatsizumabi rühmas ja 0% antratsükliini + platseebo rühmas. Lisaks olid uuringus AVF3694g erineva raskusastme südame paispuudulikkuse esinemissagedused sarnased antratsükliini + bevatsizumabi (6,2%) ja antratsükliini + platseebo rühmades (6,0%). Enamikul patsientidest, kellel tekkis südame paispuudulikkus metastaatilise rinnanäärmevähi uuringute ajal, paranesid sümptomid ja/või vasaku vatsakese funktsioon pärast sobivat ravi.

Enamikest bevatsizumabi kliinilistest uuringutest lülitati välja patsiendid, kellel esines olemasolev NYHA (New Yorgi Südameassotsiatsiooni) klassifikatsiooni järgi II…IV astme südame paispuudulikkus, seetõttu puuduvad andmed südame paispuudulikkuse riski kohta nendel patsientidel.

Eelnev kokkupuude antratsükliinidega ja/või eelnev rindkereseina kiiritusravi on südame paispuudulikkuse tekke võimalikud riskitegurid.

Südame paispuudulikkuse suuremat esinemissagedust on täheldatud kliinilises uuringus, kus difuusse B-suurerakulise lümfoomiga patsiendid said bevatsizumabi koos doksorubitsiini 300 mg/m2 ületava kumulatiivse annusega. Selles III faasi kliinilises uuringus kasutati võrdlevalt rituksimabi/tsüklofosfamiidi/doksorubitsiini/vinkristiini/prednisolooni (R-CHOP) pluss bevatsizumabi ning R-CHOP skeemi ilma bevatsizumabita. Kuigi südame paispuudulikkuse esinemissagedus oli mõlemas rühmas suurem eelnevalt doksorubitsiiniga ravi puhul täheldatust, esines seda sagedamini R-CHOP pluss bevatsizumabi rühmas. Need tulemused viitavad, et patsiente, kes saavad

bevatsizumabi koos doksorubitsiini 300mg/m2 ületava kumulatiivse annusega, vajavad hoolikat kliinilist jälgimist koos südame funktsiooni hindamisega.

Ülitundlikkusreaktsioonid (sh anafülaktiline šokk) / infusiooniga seotud reaktsioonid (vt lõik 4.4 ja Turuletulekujärgne kogemus allpool) Mõnedes kliinilistes uuringutes on anafülaktilisi ja anafülaktoidseid reaktsioone kirjeldatud sagedamini bevatsizumabi kombinatsioonis kemoteraapiaga kui ainult kemoteraapiat saanud patsientidel. Bevatsizumabi mõnes kliinilises uuringus on nende reaktsioonide esinemissagedus olnud sage (kuni 5%-l bevatsizumabiga ravitud patsientidest).

Infektsioonid Püsiva, retsidiveerunud või metastaatilise emakakaelavähiga patsientide kliinilises uuringus (uuring GOG-0240) kirjeldati 3. kuni 5. raskusastme infektsioone kuni 24%-l bevatsizumabi kombinatsioonis paklitakseeli ja topotekaaniga saanud patsientidest ning kuni 13%-l paklitakseeli ja topotekaaniga ravitud patsientidest.

Munasarjade puudulikkus/fertiilsus (vt lõigud 4.4 ja 4.6) III faasi uuringus NSABP C-08, kus bevatsizumabi kasutati adjuvantravina käärsoolevähiga patsientidel, hinnati munasarjade puudulikkuse (mida defineeriti kui kolm või enam kuud kestnud amenorröad, FSH tase  30 mIU/ml ja negatiivset seerumi β-HCG rasedustesti tulemust) uute juhtude esinemissagedust 295-l premenopausis naisel. Munasarjade puudulikkuse uusi juhte kirjeldati 2,6%-l patsientidest mFOLFOX-6 rühmas ning 39%-l mFOLFOX-6 + bevatsizumabi rühmas. Pärast bevatsizumabiga ravi lõpetamist taastus munasarjade funktsioon 86,2%-l uuritud naistest. Bevatsizumabiga ravi pikaajaline mõju fertiilsusele on teadmata.

Laboratoorsed kõrvalekalded Bevatsizumabraviga võivad seotud olla neutrofiilide arvu vähenemine, leukotsüütide arvu vähenemine ja valgu leid uriinis.

Kliiniliste uuringute lõikes oli järgmiste 3. ja 4. astme (NCI-CTCAE v.3) laboratoorsete kõrvalekallete esinemissagedus bevatsizumabiga ravitud patsientidel vähemalt 2% erinev vastavate kontrollrühmadega võrreldes: hüperglükeemia, hemoglobiini langus, hüpokaleemia, hüponatreemia, valgevereliblede arvu langus, rahvusvahelise normaliseeritud suhte (INR) suurenemine.

Kliinilised uuringud on näidanud, et seerumi kreatiniinisisalduse mööduv suurenemine (1,5...1,9 korda võrreldes ravieelsete väärtustega) koos proteinuuriaga või ilma on seotud bevatsizumabi kasutamisega. Täheldatud seerumi kreatiniinisisalduse suurenemine ei olnud seotud neerukahjustuse kliiniliste ilmingute suurema esinemissagedusega bevatsizumabiga ravitud patsientide seas. Patsientide teised erirühmad

Eakad patsiendid Randomiseeritud kliinilistes uuringutes seostati vanust üle 65 aasta suurenenud riskiga arteriaalsete trombemboolsete seisundite (sh tserebrovaskulaarsed episoodid, transitoorsed isheemilised hood ja müokardiinfarktid) tekkeks. Teised reaktsioonid, mida täheldati suurema esinemissagedusega üle 65-aastastel patsientidel, olid 3. kuni 4. astme leukopeenia ja trombotsütopeenia (NCI-CTCAE v.3); ning kõigi raskusastmete neutropeenia, kõhulahtisus, iiveldus, peavalu ja väsimus võrreldes ≤65-aastastega ravi ajal bevatsizumabiga (vt lõigud 4.4 ja 4.8, Trombemboolia). Ühes kliinilises uuringus oli ≥ 3. astme hüpertensiooni esinemissagedus > 65-aastaste patsientide seas kaks korda suurem kui nooremas vanuserühmas (<65-aastastel). Plaatinapreparaadi suhtes resistentse retsidiveerunud munasarjavähi uuringus täheldati ka alopeetsiat, limaskestapõletikku, perifeerset sensoorset neuropaatiat, proteinuuriat ja hüpertensiooni, mille esinemissagedus oli vähemalt 5% suurem KT + BV rühmas  65-aastaste bevatsizumabiga ravitud patsientide seas võrreldes < 65-aastaste bevatsizumabiga ravitud patsientidega.

Eakatel patsientidel (> 65 aasta) ei täheldatud teiste kõrvaltoimete (sh seedetrakti perforatsioon, haavaparanemise komplikatsioonid, südame paispuudulikkus ja verejooks) esinemissageduse suurenemist  65-aastaste bevatsizumabiga ravi saanud patsientidega võrreldes.

Lapsed Bevatsizumabi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud.

Uuringus BO25041, kus bevatsizumab lisati postoperatiivsele kiiritusravile ja samaaegsele adjuvantravile temosolomiidiga esmakordselt diagnoositud supratentoriaalse, infratentoriaalse, tserebellaarse või pedunkulaarse kõrgelt diferentseerunud glioomiga lastel, oli ohutusprofiil sarnane bevatsizumabiga ravi saanud täiskasvanutel teiste kasvajavormide puhul täheldatuga.

Uuringus BO20924, kus bevatsizumabi kasutati koos praeguse standardraviga metastaatilise rabdomüosarkoomi ja pehmete kudede sarkoomi (mitte-rabdomüosarkoomi) korral, oli bevatsizumabiga ravitud lastel ravimi ohutusprofiil sarnane bevatsizumabiga ravi saanud täiskasvanutel täheldatuga.

Bevatsizumabi kasutamine patsientidel vanuses alla 18 aasta ei ole lubatud. Kirjanduses on avaldatud teateid mitte-alalõualuu osteonekroosi juhtudest bevatsizumabiga ravitud alla 18-aastastel patsientidel.

Turuletulekujärgne kogemus

Tabel 3. Turuletulekujärgselt kirjeldatud kõrvaltoimed Organsüsteemi klass Kõrvaltoimed (esinemissagedus*) Infektsioonid ja Nekrotiseeriv fastsiit, tavaliselt sekundaarselt haavaparanemise infestatsioonid komplikatsioonide, seedetrakti perforatsiooni või fistuli moodustumise Immuunsüsteemi Ülitundlikkusreaktsioonid ja infusiooniga seotud reaktsioonid (sage) häired järgmiste võimalike kaasuvate ilmingutega: hingeldus/hingamisraskus, Närvisüsteemi häired Hüpertensiivne entsefalopaatia (väga harv) (vt ka lõik 4.4 ning

Vaskulaarsed häired Renaalne trombootiline mikroangiopaatia sunitiniibi samaaegsel

Respiratoorsed, Ninavaheseina perforatsioon (teadmata) rindkere ja mediastiinumi häired Pulmonaalhüpertensioon (teadmata)

Seedetrakti häired Seedetrakti haavand (teadmata)

Maksa ja sapiteede Sapipõie perforatsioon (teadmata) häired

Organsüsteemi klass Kõrvaltoimed (esinemissagedus*) Lihaste, luustiku ja Lõualuu osteonekroosi juhtusid on kirjeldatud bevatsizumabiga sidekoe kahjustused ravitud patsientidel, enamasti neil, kellel esinesid lõualuu Kaasasündinud, Loote väärarengute juhud naistel, kes said ravi bevatsizumabiga perekondlikud ja üksinda või kombinatsioonis teadaolevalt embrüotoksiliste geneetilised häired kemoterapeutikumidega (vt lõik 4.6). * kui esinemissagedus on välja toodud, on see saadud kliiniliste uuringute andmete põhjal Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Suurima inimestel kasutatud annuse (20 mg kehakaalu kg kohta intravenoosseselt iga 2 nädala järel) korral kaasnes mitmetel patsientidel raske migreeni teke.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ja immunomoduleerivad ained, kasvajavastased ained, monoklonaalsed antikehad ja antikeha-ravimi konjugaadid, ATC-kood: L01F G01

Aybintio on bioloogiliselt sarnane ravimpreparaat.Täpne teave on Euroopa Ravimiameti kodulehel http:/www.ema.europa.eu./

Toimemehhanism Bevatsizumab seondub vaskulaarse endoteeli kasvufaktoriga (vascular endothelial growth factor, VEGF), mis on põhiline vaskulogeneesi ja angiogeneesi vallandaja, takistades selle seondumist retseptoritega Flt-1 (VEGFR-1) ja KDR (VEGFR-2) endoteelirakkude pinnal. VEGF-i bioloogilise aktiivsuse neutraliseerimine põhjustab kasvajate vaskularisatsiooni taandarengut, normaliseerib kasvaja allesjäänud veresoonestikku ja pärsib uue veresoonestiku teket, pärssides seeläbi tuumori kasvu.

Farmakodünaamilised toimed Bevatsizumabi või selle parenteraalse hiire antikeha manustamine vähi ksenotransplantaadiga karvututele hiirtele tõi kaasa ulatusliku kasvajavastase aktiivsuse inimese vähkides, sh käärsoole, rinnanäärme, pankrease ja prostata vähkides. Vähenesid metastaatilise haiguse progresseerumine ja mikrovaskulaarne permeaablus. Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Käärsoole või pärasoole metastaatiline kartsinoom

Soovitatud annuse (5 mg kehakaalu kg kohta iga kahe nädala järel) ohutust ja efektiivsust käärsoole või pärasoole metastaatilise kartsinoomiga patsientidel hinnati kolmes randomiseeritud aktiivse võrdlusravimi kontrolliga kliinilises uuringus, kus bevatsizumabi kasutati kombinatsioonis fluoropürimidiinil baseeruva esmavaliku kemoteraapiaga. Bevatsizumabi kombineeriti kahe kemoteraapia raviskeemiga:

• AVF2107g: irinotekaani/boolus 5-fluorouratsiili/foolhappe (IFL) kord nädalas manustatav raviskeem kokku 4 nädala jooksul igast 6-nädalasest tsüklist (Saltz’i raviskeem);
• AVF0780g: kombinatsioonis boolus 5-fluorouratsiili/foolhappega (5-FU/FA) kokku 6 nädala jooksul igast 8-nädalasest tsüklist (Roswell Park’i raviskeem);
• AVF2192g: kombinatsioonis boolus 5-FU/FA-ga kokku 6 nädala jooksul igast 8-nädalasest tsüklist (Roswell Park’i raviskeem) patsientidel, kellele ei sobinud esmavaliku irinotekaanravi.

Käärsoole või pärasoole metastaatilise kartsinoomiga patsientidel on bevatsizumabiga läbi viidud kolm lisauuringut: esmavaliku ravi (NO16966), teise valiku ravi ilma eelneva bevatsizumabiga ravita (E3200) ja teise valiku ravi, kui eelneva esmavaliku bevatsizumabiga ravi ajal oli haigus progresseerunud (ML18147). Nendes uuringutes manustati bevatsizumabi järgmiste annustamisskeemide järgi kombinatsioonis FOLFOX-4 (5FU/LV/oksaliplatiin), XELOX’i (kapetsitabiin/oksaliplatiin) ning fluoropürimidiini/irinotekaani ja fluoropürimidiini/oksaliplatiiniga:

• NO16966: 7,5 mg/kg kehakaalu kohta bevatsizumabi iga 3 nädala järel kombinatsioonis suukaudse kapetsitabiini ja intravenoosse oksaliplatiiniga (XELOX) või 5 mg/kg bevatsizumabi iga 2 nädala järel kombinatsioonis leukovoriini pluss 5-fluorouratsiili boolusega, millele järgnes 5-fluorouratsiili infusioon koos intravenoosse oksaliplatiini manustamisega (FOLFOX-4);

• E3200: 10 mg/kg kehakaalu kohta bevatsizumabi iga 2 nädala järel kombinatsioonis leukovoriini ja 5-fluorouratsiili boolusega, millele järgnes 5-fluorouratsiili infusioon koos intravenoosse oksaliplatiini manustamisega (FOLFOX-4) varem bevatsizumabi mittesaanud patsientidel;

• ML18147: 5,0 mg/kg kehakaalu kohta bevatsizumabi iga 2 nädala järel või 7,5 mg/kg kehakaalu kohta bevatsizumabi iga 3 nädala järel kombinatsioonis fluoropürimidiini/irinotekaani või fluoropürimidiini/oksaliplatiiniga patsientidel, kelle haigus oli progresseerunud pärast esmavaliku ravi bevatsizumabiga. Irinotekaani või oksaliplatiini sisaldav raviskeem valiti vastavalt sellele, kas esimese valikuna oli kasutatud oksaliplatiini või irinotekaani.

AVF2107g See oli III faasi randomiseeritud topeltpime aktiivse võrdlusravimi kontrolliga kliiniline uuring, mis hindas bevatsizumabi kasutamist kombinatsioonis IFL’iga käärsoole või pärasoole metastaatilise kartsinoomi esmaseks raviks. 813 patsienti randomiseeriti saama IFL + platseebot (1. rühm) või IFL + bevatsizumabi (5 mg/kg iga 2 nädala järel, 2. rühm). 110 patsiendi osalusega kolmas rühm sai boolus 5-FU/FA + bevatsizumabi (3. rühm). Osalus 3. rühmas lõpetati (nagu eelnevalt määratletud), kui tehti kindlaks ja hinnati piisavaks bevatsizumabi ja IFL-skeemi ohutus. Kõiki raviskeeme jätkati kuni haiguse progresseerumiseni. Keskmine vanus oli 59,4 aastat; 56,6% patsientidest oli ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) hinnang füüsilisele seisundile 0, 43% patsientidest oli väärtus 1 ja 0,4% väärtus 2. 15,5% olid saanud eelnevat kiiritusravi ja 28,4% eelnevat keemiaravi.

Uuringu esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli üldine elulemus. Bevatsizumabi lisamine IFL-ravile viis üldise elulemuse, progressioonivaba elulemuse ja üldise ravivastuse sageduse statistiliselt olulise suurenemiseni (vt tabel 4). Kliinilist efektiivsust, mida mõõdeti üldise elulemuse järgi, täheldati kõigis eelnevalt (sh vanuse, soo, füüsilise seisundi, esmase kasvaja lokalisatsiooni, haaratud organite arvu ja metastaatilise haiguse kestuse järgi) määratletud patsientide alamrühmades.

Bevatsizumabi ja IFL-kemoteraapia kombinatsiooni efektiivsuse tulemused on toodud tabelis 4.

Tabel 4. Efektiivsuse tulemused uuringus AVF2107g

Patsientide arv 411 402

Üldine elulemus Mediaanne aeg (kuud) 15,6 20,3 95% CI 14,29...16,99 18,46...24,18

Riskitiheduste suheb 0,660 Progressioonivaba elulemus

Mediaanne aeg (kuud) 6,2 10,6 Riskitiheduste suhe 0,54

Üldine ravivastuse määr Sagedus (%) 34,8 44,8

a 5 mg/kg iga 2 nädala järel b Kontrollrühma suhtes 3. rühma (5-FU/FA + bevatsizumab) randomiseeritud 110 patsiendi seas oli enne selle rühma katkestamist mediaanne üldine elulemus 18,3 kuud ning mediaanne progressioonivaba elulemus 8,8 kuud.

AVF2192g See oli II faasi randomiseeritud topeltpime aktiivse võrdlusravimi kontrolliga kliiniline uuring, mis hindas bevatsizumabi ja 5-FU/FA kombinatsiooni efektiivsust ja ohutust metastaatilise kolorektaalse vähi esmase ravina patsientidel, kellele esmavaliku irinotekaanravi ei olnud kõige sobivam. 105 patsienti randomiseeriti 5-FU/FA + platseebo rühma ja 104 patsienti 5-FU/FA + bevatsizumabi (5 mg/kg iga 2 nädala järel) rühma. Kõiki raviskeeme jätkati kuni haiguse progresseerumiseni. Bevatsizumabi (5 mg/kg iga 2 nädala järel) lisamisega 5-FU/FA ravile kaasnes suurem objektiivse ravivastuse sagedus, oluliselt pikem progressioonivaba elulemus ja soodumus pikemaks elulemuseks võrreldes ainult 5-FU/FA kemoteraapiaga.

AVF0780g See oli II faasi randomiseeritud aktiivse võrdlusravimi kontrolliga avatud kliiniline uuring, mis hindas bevatsizumabi ja 5-FU/FA kombinatsiooni kasutamist metastaatilise kolorektaalse vähi esmavaliku ravina. Mediaanne vanus oli 64 aastat. 19% patsientidest olid saanud eelnevat keemiaravi ja 14% eelnevat kiiritusravi. 71 patsienti randomiseeriti saama boolus 5-FU/FA või 5-FU/FA + bevatsizumabi (5 mg/kg iga 2 nädala järel). 33 patsiendiga kolmas rühm sai boolus 5-FU/FA + bevatsizumabi (10 mg/kg iga 2 nädala järel). Patsiente raviti kuni haiguse progresseerumiseni. Uuringu esmased tulemusnäitajad olid objektiivse ravivastuse sagedus ja progressioonivaba elulemus. Bevatsizumabi (5 mg/kg iga kahe nädala järel) lisamisega 5-FU/FA ravile kaasnes suurem objektiivse ravivastuse sagedus, pikem progressioonivaba elulemus ja soodumus pikemaks elulemuseks võrreldes ainult 5-FU/FA kemoteraapiaga (vt tabel 5). Need efektiivsuse andmed on kooskõlas uuringu AVF2107g tulemustega.

Efektiivsuse andmed uuringutest AVF0780g ja AVF2192g, mis hindasid bevatsizumabi kasutamist kombinatsioonis 5-FU/FA kemoteraapiaga, on esitatud tabelis 5.

Tabel 5. Efektiivsuse tulemused uuringutes AVF0780g ja AVF2192g

Patsientide arv 36 35 33 105 104 Üldine elulemus Mediaanne aeg (kuud) 95% CI 10,35…16,95 13,63…19,32 Riskitiheduste suhec p-väärtus 0,073 0,978 0,16 Progressioonivaba elulemus Mediaanneaeg (kuud) Riskitiheduste suhe p-väärtus - 0,0049 0,217 0,0002 Üldine ravivastuse määr Sagedus (protsent) 16,7 40,0 24,2 15,2 26 95% CI 7,033,5 24,457,8 11,7…42,6 9,2…23,9 18,1…35,6 p-väärtus 0,029 0,43 0,055 Ravivastuse kestus Mediaanne aeg (kuud) 25…75 protsentiil (kuud) a 5 mg/kg iga 2 nädala järel. b 10 mg/kg iga 2 nädala järel. c Kontrollrühma suhtes. NR = mitte saavutatud. NO16966 See oli III faasi randomiseeritud, topeltpime (bevatsizumabi suhtes) kliiniline uuring, mis hindas 7,5 mg/kg bevatsizumabi kasutamist kombinatsioonis suukaudse kapetsitabiini ja intravenoosse oksaliplatiiniga (XELOX), mida manustati 3-nädalase skeemi alusel; või 5 mg/kg bevatsizumabi kombinatsioonis leukovoriini ja 5-fluorouratsiili boolusega, millele järgnes 5-fluorouratsiili infusioon ja intravenoosse oksaliplatiini (FOLFOX-4) manustamine 2-nädalase skeemi alusel. Uuring koosnes kahest osast: esialgne avatud kahe uuringurühmaga osa (osa I), kus patsiendid randomiseeriti kahte erinevasse ravirühma (XELOX ja FOLFOX-4), ning järgnev 2 x 2 faktoriaalne nelja uuringurühmaga osa (osa II), kus patsiendid randomiseeriti nelja ravigruppi (XELOX + platseebo, FOLFOX-4 + platseebo, XELOX + bevatsizumab, FOLFOX-4 + bevatsizumab). Osas II määrati ravi bevatsizumabi suhtes topeltpimemeetodil. Uuringu osas II randomiseeriti igasse nelja ravirühma ligikaudu 350 patsienti.

Tabel 6. Raviskeemid uuringus NO16966 (käärsoole või pärasoole metastaatiline kartsinoom)

FOLFOX-4 Oksaliplatiin 85 mg/m2 Oksaliplatiin 1. päeval või intravenoosselt 2 tundi Leukovoriin 1. ja 2. päeval FOLFOX-4 + Leukovoriin 200 mg/m2 5-fluorouratsiili intravenoosselt bevatsizumab intravenoosselt 2 tundi booluse/infusioonina, mõlemad XELOX Oksaliplatiin 130 mg/m2 Oksaliplatiin 1. päeval või intravenoosselt 2 tundi Kapetsitabiin suu kaudu kaks korda XELOX+ Kapetsitabiin 1000 mg/m2 suu kaudu ööpäevas 2 nädala jooksul (millele bevatsizumab kaks korda ööpäevas järgneb 1-nädalane ravivaba

5-fluorouratsiil: intravenoosne boolussüst vahetult pärast leukovoriini

Uuringu esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemuse kestus. Selles uuringus oli kaks esmast eesmärki: demonstreerida, et XELOX on samaväärne FOLFOX-4-ga ning et bevatsizumab kombinatsioonis FOLFOX-4 või XELOX kemoteraapiaga on efektiivsem ainult kemoteraapiast. Mõlemad esmased eesmärgid saavutati:

• XELOX’it sisaldavate raviskeemide samaväärsust võrreldes FOLFOX-4 sisaldavate raviskeemidega progressioonivaba elulemuse ja üldise elulemuse osas demonstreeriti üldise võrdluse käigus valitud protokollijärgses populatsioonis;

• Bevatsizumabi sisaldavate raviskeemide suuremat efektiivsust võrreldes ainult kemoteraapiat saavate rühmadega demonstreeriti progressioonivaba elulemuse osas üldise võrdluse käigus ITT populatsioonis (tabel 7).

Teisesed progressioonivaba elulemuse analüüsid, mis baseerusid raviaegsetel ravivastuse hindamistel, kinnitasid oluliselt suuremat kliinilist efektiivsust bevatsizumabiga ravitud patsientidel (analüüsid on toodud tabelis 7), mis on kooskõlas kombineeritud analüüsis täheldatud statistiliselt olulise efektiivsusega.

Tabel 7. Efektiivsuse analüüsi põhilised tulemused (ITT populatsioon, uuring NO16966) Tulemusnäitaja (kuud) FOLFOX-4 FOLFOX-4 P-väärtus Esmane tulemusnäitaja

Mediaanne 8,0 9,4 0,0023 progressioonivaba elulemus**

Riskitiheduste suhe 0,83 (0,72...0,95)

(97,5% CI)a

Teisesed tulemusnäitajad

Mediaanne 7,9 10,4 <0,0001 progressioonivaba elulemus (ravi ajal)** Riskitiheduste suhe 0,63 (0,52...0,75)

(97,5% CI)

Üldine ravivastuse sagedus 49,2% 46,5% (uurija hinnang)**

Mediaanne üldine elulemus* 19,9 21,2 0,0769

Riskitiheduste suhe 0,89 (0,76...1,03) (97,5% CI)

* Üldise elulemuse analüüs kliiniliste andmetega kuni 31. jaanuar 2007 ** Esmane analüüs kliiniliste andmetega kuni 31. jaanuar 2006 a Kontrollgrupi suhtes

FOLFOX-ravi alarühmas oli mediaanne progressioonivaba elulemus 8,6 kuud platseebot saanud ja 9,4 kuud bevatsizumabiga ravitud patsientidel, riskitiheduste suhe (HR) = 0,89, 97,5% CI = [0,73; 1,08]; p-väärtus = 0,1871, vastavad väärtused XELOX-ravi alarühmas olid 7,4 vs 9,3 kuud, riskimäär = 0,77, 97,5% CI = [0,63; 0,94]; p-väärtus = 0,0026.

Mediaanne üldine elulemus oli 20,3 kuud platseebot saanud ja 21,2 kuud bevatsizumabiga ravitud patsientidel FOLFOX-ravi alarühmas, riskitiheduste suhe = 0,94, 97,5% CI = [0,75; 1,16]; p-väärtus = 0,4937, vastavad väärtused XELOX-ravi alarühmas olid 19,2 vs 21,4 kuud, riskitiheduste suhe = 0,84, 97,5% CI = [0,68; 1,04]; p-väärtus = 0,0698.

ECOG E3200 See oli III faasi randomiseeritud, aktiivse võrdlusravimi kontrolliga avatud uuring, mis hindas 10 mg/kg bevatsizumabi kasutamist kombinatsioonis leukovoriini ja 5-fluorouratsiili booluse ning seejärel 5-fluorouratsiili infusiooni ja intravenoosse oksaliplatiini (FOLFOX-4) manustamisega 2-nädalase skeemi alusel eelnevalt ravi saanud kaugelearenenud kolorektaalse vähiga patsientidel (teise valiku ravi). Kemoteraapia gruppides kasutati FOLFOX-4 raviskeemi puhul samasuguseid annuseid ja manustamisskeemi nagu on toodud tabelis 6 uuringu NO16966 puhul.

Uuringu esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli üldine elulemus, mida defineeriti kui aega randomiseerimisest mis tahes põhjusel tekkinud surmani. Randomiseeriti 829 patsienti (292 FOLFOX-4, 293 bevatsizumab + FOLFOX-4 ja 244 bevatsizumabi monoteraapia rühma).

Bevatsizumabi lisamine FOLFOX-4 ravile viis elulemuse statistiliselt olulise pikenemiseni. Täheldati ka progressioonivaba elulemuse ja objektiivse ravivastuse sageduse statistiliselt olulist paranemist (vt tabel 8).

Tabel 8. Uuringu E3200 efektiivsuse tulemused

Patsientide arv 292 293

Üldine elulemus Mediaan (kuud) 10,8 13,0 95% CI 10,12...11,86 12,09...14,03

Riskitiheduste suheb 0,751 Progressioonivaba elulemus Mediaan (kuud) 4,5 7,5

Riskitiheduste suhe 0,518 Objektiivse ravivastuse määr

Sagedus 8,6% 22,2% a 10 mg/kg iga 2 nädala järel b Kontrollrühma suhtes

Üldise elulemuse kestuses ei täheldatud olulist erinevust bevatsizumabi monoteraapiat ja FOLFOX-4 ravi saanud patsientide vahel. Progressioonivaba elulemus ja objektiivse ravivastuse määr olid halvemad bevatsizumabi monoteraapia grupis kui FOLFOX-4 grupis.

ML18147 See oli III faasi randomiseeritud, kontrolliga, avatud uuring, mis hindas bevatsizumabi kasutamist annuses 5,0 mg/kg iga 2 nädala järel või 7,5 mg/kg iga 3 nädala järel kombinatsioonis fluoropürimidiini sisaldava keemiaraviga, mida võrreldi ainult fluoropürimidiini sisaldava keemiaraviga käärsoole või pärasoole metastaatilise kartsinoomiga patsientidel, kelle haigus oli progresseerunud bevatsizumabi sisaldava esmavaliku raviskeemi kasutamisel.

Histoloogiliselt kinnitatud käärsoole või pärasoole metastaatilise kartsinoomi ja progresseerunud haigusega patsiendid randomiseeriti 3 kuu jooksul pärast bevatsizumabi esmavaliku ravi lõpetamist 1:1 saama fluoropürimidiini/oksaliplatiini või fluoropürimidiini/irinotekaani sisaldavat keemiaravi (keemiaravi valiti vastavalt esimese valikuna kasutatud keemiaravile) koos bevatsizumabiga või ilma. Ravi manustati kuni haiguse edasise progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Esmane tulemusnäitaja oli üldine elulemus, mida määratleti kui aega randomiseerimisest mis tahes põhjusel tekkinud surmani.

Kokku randomiseeriti 820 patsienti. Bevatsizumabi lisamine fluoropürimidiini sisaldavale keemiaravile viis elulemuse statistiliselt olulise pikenemiseni käärsoole või pärasoole metastaatilise kartsinoomiga patsientidel, kelle haigus oli progresseerunud bevatsizumabi sisaldava esmavaliku raviskeemi kasutamise ajal (ITT = 819) (vt tabel 9).

Tabel 9. Efektiivsuse tulemused uuringus ML18147 (ITT populatsioon)

Patsientide arv 410 409 Üldine elulemus Mediaanne aeg (kuud) Riskitiheduste suhe (95% usaldusintervall) Progressioonivaba elulemus Mediaanne aeg (kuud) Riskitiheduste suhe (95% usaldusintervall) Objektiivse ravivastuse määr Analüüsi kaasatud patsiendid Sagedus 3,9% 5,4% a 5,0 mg/kg iga 2 nädala järel või 7,5 mg/kg iga 3 nädala järel Täheldati ka progressioonivaba elulemuse statistiliselt olulist paranemist. Objektiivse ravivastuse sagedus oli madal mõlemas ravirühmas ning erinevus ei olnud oluline. Uuringus E3200 kasutati bevatsizumabi annuses 5 mg/kg/nädalas patsientidel, kes ei olnud varem bevatsizumabi saanud, samal ajal kui uuringus ML18147 kasutati bevatsizumabi annuses 2,5 mg/kg/nädalas varem bevatsizumabiga ravi saanud patsientidel. Erinevatest uuringutest saadud efektiivsus- ja ohutusandmete ristuv võrdlus on võimalik vähesel määral nende uuringute vaheliste erinevuste tõttu, peamiselt patsiendipopulatsioonide, eelneva bevatsizumabi kasutamise ja kemoteraapia skeemide osas. Bevatsizumabi annused 5 mg/kg/nädalas ja 2,5 mg/kg/nädalas viisid üldise elulemuse (HR 0,751 uuringus E3200; HR 0,81 uuringus ML18147) ja progressioonivaba elulemuse (HR 0,518 uuringus E3200; HR 0,68 uuringus ML18147) statistiliselt olulise paranemiseni. Ohutuse osas oli 3. kuni 5. raskusastme kõrvaltoimete üldine esinemissagedus suurem uuringus E3200 kui uuringus ML18147. Metastaatiline rinnanäärmevähk Kahe suure III faasi uuringu eesmärk oli hinnata bevatsizumabi ravitoimet kombinatsioonis kahe erineva kemoteraapia preparaadiga, mõõdetuna esmase tulemusnäitaja järgi, milleks oli progressioonivaba elulemus. Mõlemas uuringus täheldati progressioonivaba elulemuse kliiniliselt ja statistiliselt olulist pikenemist. Järgnevalt on esitatud kokkuvõte progressioonivaba elulemuse tulemustest erinevate kemoteraapia preparaatide kasutamisel vastavalt näidustusele:

• Uuring E2100 (paklitakseel) Mediaanne progressioonivaba elulemuse pikenemine 5,6 kuud, riskitiheduste suhe [HR] 0,421 (p <0,0001, 95% CI 0,343 ; 0,516)

• Uuring AVF3694g (kapetsitabiin) Mediaanne progressioonivaba elulemuse pikenemine 2,9 kuud, HR 0,69 (p = 0,0002, 95% CI 0,56 ; 0,84).

Täiendavad andmed iga uuringu ja tulemuste kohta on toodud allpool. ECOG E2100 Uuring E2100 oli avatud, randomiseeritud, aktiivse võrdlusravimi kontrolliga mitmekeskuseline kliiniline uuring, mis hindas bevatsizumabi ja paklitakseeli kombinatsiooni kasutamist lokaalselt retsidiveerunud või metastaatilise rinnanäärmevähi raviks patsientidel, kes ei olnud eelnevalt saanud lokaalselt retsidiveerunud ja metastaatilise haiguse kemoteraapiat. Patsiendid randomiseeriti saama paklitakseeli monoteraapiat (90 mg/m2 intravenoosselt 1 tunni jooksul üks kord nädalas kolmel nädalal neljast) või kombinatsioonis bevatsizumabiga (10 mg/kg intravenoosse infusioonina iga kahe nädala järel). Metastaatilise haiguse eelnev hormoonravi oli lubatud. Taksaani adjuvantravi oli lubatud vaid juhul, kui see oli lõppenud vähemalt 12 kuud enne uuringuga liitumist. Uuringus osalenud 722 patsiendist enamusel oli HER2-negatiivne haigus (90%) ning väikesel osal teadmata (8%) või kindlaks tehtud HER2-positiivne haigus (2%), kes olid eelnevalt saanud ravi trastuzumabiga või kellele see ravi ei sobinud. Lisaks oli 65% patsientidest saanud adjuvantset kemoteraapiat, sh 19% eelnevat taksaanravi ja 49% eelnevat antratsükliinravi. Uuringusse ei kaasatud kesknärvisüsteemi metastaasidega (sh eelnevalt ravitud või resetseeritud ajumetastaasidega) patsiente.

Uuringus E2100 raviti patsiente kuni haiguse progresseerumiseni. Olukordades, kus osutus vajalikuks kemoteraapia varajane katkestamine, jätkus ravi bevatsizumabi monoteraapiana kuni haiguse progresseerumiseni. Patsientide tunnused olid uuringugruppides sarnased. Selle uuringu esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus, mis põhines uurijate poolt haiguse progresseerumisele antud hinnangul. Lisaks viidi läbi ka esmase tulemusnäitaja sõltumatu hindamine. Selle uuringu tulemused on toodud tabelis 10.

Tabel 10. Uuringu E2100 efektiivsuse tulemused Progressioonivaba elulemus

Mediaanne 5,8 11,4 5,8 11,3 progressioonivaba elulemus (kuud) Riskitiheduste suhe 0,421 0,483 (95% CI) (0,343 ; 0,516) (0,385 ; 0,607) p-väärtus <0,0001 <0,0001 Ravivastuse sagedus (mõõdetava haigusega patsientidel)

Objektiivse 23,4 48,0 22,2 49,8 ravivastusega patsientide % p-väärtus <0,0001 <0,0001

* esmane analüüs Üldine elulemus

Mediaanne üldine 24,8 26,5 elulemus (kuud) Riskitiheduste suhe 0,869 (95% CI) (0,722 ; 1,046) p-väärtus 0,1374

Progressioonivaba elulemuse põhjal hinnatud bevatsizumabi kliinilist efektiivsust täheldati kõigis eelnevalt (sh haigusvaba intervalli, metastaaside arvu, eelneva adjuvantse kemoteraapia ja östrogeeniretseptorite staatuse järgi) määratletud alarühmades.

AVF3694g Uuring AVF3694g oli III faasi mitmekeskuseline, randomiseeritud, platseebokontrolliga uuring, mille eesmärk oli hinnata bevatsizumabi efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis kemoteraapiaga võrreldes kemoteraapia pluss platseeboga HER2-negatiivse metastaatilise või lokaalselt retsidiveerunud rinnanäärmevähiga patsientide esmavaliku ravina.

Kemoteraapia valiti uuringuarsti äranägemisel enne randomiseerimist, mille käigus määrati uuritavad vahekorras 2:1 saama kas kemoteraapiat pluss bevatsizumabi või kemoteraapiat pluss platseebot. Kemoteraapia valikute hulka kuulusid kapetsitabiin, taksaan (valkudega seondunud paklitakseel, dotsetakseel), antratsükliinil baseeruvad preparaadid (doksorubitsiin/tsüklofosfamiid, epirubitsiin/tsüklofosfamiid, 5-fluorouratsiil/doksorubitsiin/tsüklofosfamiid, 5-fluorouratsiil/epirubitsiin/tsüklofosfamiid), mida manustati iga kolme nädala järel. Bevatsizumabi või platseebot manustati annuses 15 mg/kg iga 3 nädala järel. See uuring sisaldas pimendatud ravifaasi, vabalt valitavat avatud progressioonijärgset faasi ja elulemuse järelkontrolli faasi. Pimendatud ravifaasi jooksul said patsiendid kemoteraapiat ja ravimit (bevatsizumab või platseebo) iga 3 nädala järel kuni haiguse progresseerumise, ravi limiteeriva toksilisuse või surma tekkeni. Dokumenteeritud haiguse progresseerumise korral said vabalt valitavasse avatud faasi lülitunud patsiendid avatud sildiga bevatsizumabi koos mitmesuguste teise valiku raviskeemidega.

Statistiline analüüs viidi sõltumatult läbi 1) patsientidel, kes said kapetsitabiini kombinatsioonis bevatsizumabi või platseeboga, ja 2) patsientidel, kelle ravis kasutati taksaanidel või antratsükliinidel põhinevaid keemiaravi skeeme koos bevatsizumabi või platseeboga. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus uurija hinnangul. Lisaks sellele hindas esmast tulemusnäitajat veel sõltumatu hindamiskomitee.

Tabelis 11 on esitatud antud uuringu andmed lõpp-protokollis defineeritud analüüside alusel progressioonivaba elulemuse ja ravile reageerimise määra kohta uuringu AVF3694g sõltumatus piisava statistilise jõuga kapetsitabiini kohordis. Samuti on esitatud uurimusliku üldise elulemuse analüüsi andmed, mis hõlmavad täiendavat 7-kuulist jälgimisperioodi (antud perioodi vältel suri ligikaudu 46% patsientidest). Patsientide osakaal, kes said avatud uuringus bevatsizumabi, oli 62,1% kapetstitabiini + platseebo harus ja 49,9% kapetsitabiini + bevatsizumabi harus.

Tabel 11. Uuringu AVF3694g efektiivsuse tulemused: – kapetsitabiina ja bevatsizumab /platseebo (Cap + bevatsizumab/Pl)

Progressioonivaba elulemusb

Mediaanne 5,7 8,6 6,2 9,8 progressioonivaba elulemus (kuud)

Riskitiheduste suhe 0,69 (0,56; 0,84) 0,68 (0,54; 0,86) võrreldes platseeborühmaga (95% CI)

p-väärtus 0,0002 0,0011

Ravivastuse määr (mõõdetava haigusega patsientidel)b

Objektiivse 23,6 35,4 ravivastusega patsientide % p-väärtus 0,0097

Üldine elulemus*

Riskitiheduste suhe (95% CI) p-väärtus (esmane) 0,33

a 1000 mg/m2 kehapinna kohta suukaudselt kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul iga 3 nädala tagant. b Stratifitseeritud analüüs hõlmas kõiki progresseerumise ja surma juhtusid peale nende, kus enne dokumenteeritud progresseerumist alustati protokollivälist ravi (non-protocol therapy, NPT); nendelt patsientidelt saadud andmed tsenseeriti viimasel tuumori hindamisel enne NPT alustamist.

Samuti viidi läbi stratifitseerimata progressioonivaba elulemuse analüüs (uurija hinnatud), mis ei seadnud piiranguid uuringuprotokollis mittekirjeldatud ravimeetodite kasutamisele enne haiguse progresseerumist. Antud analüüside tulemused oli väga sarnased uuringu esmase tulemusnäitaja (progressioonivaba elulemus) analüüsi tulemustega.

Mitteväikerakk-kopsuvähk

Mittelamerakulise mitteväikerakk-kopsuvähi esmavaliku ravi kombinatsioonis plaatinapreparaati sisaldava kemoteraapiaga

Uuringutes E4599 ja BO17704 hinnati plaatinapreparaati sisaldavale kemoteraapiale lisatud bevatsizumabi ohutust ja efektiivsust mittesoomusrakulise mitteväikerakk-kopsuvähi esmavaliku

ravina. Uuringus E4599 tõestati bevatsizumabi kasulik toime üldisele elulemusele annuses 15 mg kehakaalu kg kohta manustatuna iga 3 nädala järel. Uuringu BO17704 tulemused näitavad, et bevatsizumabi kasutamine annustes 7,5 mg või 15 mg kehakaalu kg kohta manustatuna iga 3 nädala järel suurendab progressioonivaba elulemust ja ravivastuse sagedust.

E4599 E4599 oli avatud, randomiseeritud, aktiivse võrdlusravimi kontrolliga mitmekeskuseline kliiniline uuring, mis hindas bevatsizumabi kasutamist lokaalselt levinud (IIIb staadium maliigse pleuraefusiooniga), metastaatilise või retsidiveerunud (muu kui valdavalt soomusrakulise histoloogiaga) mitteväikerakk-kopsuvähi esmavaliku raviks.

Patsiendid randomiseeriti saama plaatinapreparaati sisaldavat kemoteraapiat (paklitakseel 200 mg/m2 ja karboplatiin AUC = 6,0, mõlemad intravenoosse infusiooni teel) (PK) iga 3-nädalase tsükli 1. päeval kuni 6 tsükli jooksul või PK-d kombinatsioonis bevatsizumabiga annuses 15 mg/kg intravenoosse infusiooni teel iga 3-nädalase tsükli 1. päeval. Pärast karboplatiini-paklitakseeli kemoteraapia kuue tsükli läbimist või kemoteraapia enneaegsel katkestamisel jätkus bevatsizumabi + karboplatiini-paklitakseeli grupi patsientide ravi bevatsizumabiga monoteraapiana iga 3 nädala järel kuni haiguse progresseerumiseni. 878 patsienti randomiseeriti kahte gruppi.

Uuringu jooksul said uuritavat ravi saanud patsientidest 32,2% (136/422) bevatsizumabi 7...12 korda ja 21,1% (89/422) 13 või enam korda.

Esmane tulemusnäitaja oli elulemuse kestus. Tulemused on toodud tabelis 12.

Tabel 12. Uuringu E4599 efektiivsuse tulemused Patsientide arv 444 434 Üldine elulemus Mediaan (kuud) 10,3 12,3 Riskitiheduste suhe 0,80 (p=0,003) Progressioonivaba elulemus Mediaan (kuud) 4,8 6,4 Riskitiheduste suhe 0,65 (p<0,0001) Üldine ravivastuse määr Sagedus (protsent) 12,9 29,0 (p<0,0001)

Uurivas analüüsis oli bevatsizumabi kasulik toime üldisele elulemusele vähem väljendunud patsientide alarühmas, kellel ei olnud adenokartsinoomi histoloogiat.

BO17704 Uuring BO17704 oli randomiseeritud, topeltpime III faasi uuring, kus tsisplatiinile ja gemtsitabiinile lisatud bevatsizumabi võrreldi platseebo, tsisplatiini ja gemtsitabiiniga lokaalselt levinud (IIIb staadium metastaasidega supraklavikulaarsetes lümfisõlmedes või maliigse pleura- või perikardiefusiooniga), metastaatilise või retsidiveerunud mittelamerakulise histoloogiaga mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel, kes ei olnud eelnevalt saanud kemoteraapiat. Esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus, uuringu teisesed tulemusnäitajad hõlmasid üldise elulemuse kestust.

Patsiendid randomiseeriti saama plaatinapreparaati sisaldavat kemoteraapiat, tsisplatiini 80 mg/m2 intravenoosse infusiooni teel iga 3-nädalase tsükli 1. päeval ja gemtsitabiini 1250 mg/m2 intravenoosse infusiooni teel päevadel 1 ja 8 kuni 6 tsükli jooksul (TG) koos platseeboga või TG-d kombinatsioonis bevatsizumabiga annuses 7,5 või 15 mg/kg intravenoosse infusiooni teel iga 3-nädalase tsükli 1. päeval. Bevatsizumabi sisaldavates rühmades võisid patsiendid saada bevatsizumabi monoteraapiana iga 3 nädala järel kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatute kõrvaltoimete tekkimiseni. Uuringu tulemused näitavad, et 94% (277/296) sobilikest patsientidest jätkasid bevatsizumabi monoteraapiat alates 7. tsüklist. Suur osa patsientidest (ligikaudu 62%) jätkas, et saada mitmesugust vähivastast ravi protokolli järgi kindlaks määramata näidustustel, mis võis mõjutada üldise elulemuse analüüsi.

Efektiivsuse tulemused on toodud tabelis 13.

Tabel 13. Uuringu BO17704 efektiivsuse tulemused Tsisplatiin/gemtsitabiin + bevatsizumab 15 mg/kg iga 3 nädala + platseebo 7,5 mg/kg iga 3 nädala järel järel Patsientide arv Progressiooniva ba elulemus Mediaan (kuud) Riskitiheduste suhe Parim üldine 20,1% 34,1% 30,4% ravivastuse määr (p<0,0001) (p=0,0023) a a uuringueelselt mõõdetava haigusega patsiendid Üldine elulemus Mediaan (kuud) Riskitiheduste suhe 0,93 1,03 EGFR-i aktiveerivate mutatsioonidega mittelamerakulise mitteväikerakk-kopsuvähi esmavaliku ravi kombinatsioonis erlotiniibiga

JO25567 Uuring JO25567 oli randomiseeritud avatud mitmekeskuseline II faasi uuring, mis viidi läbi Jaapanis, et hinnata lisaks erlotiniibile kasutatud bevatsizumabi efektiivsust ja ohutust EGFR-i aktiveerivate mutatsioonidega (19. eksoni deletsioon või 21. eksoni L858R mutatsioon) mittelamerakulise mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel, kes ei olnud eelnevalt saanud IIIB/IV staadiumi või retsidiveerunud haiguse süsteemset ravi.

Esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus sõltumatu hinnangu põhjal. Teisesed tulemusnäitajad olid üldine elulemus, ravivastuse määr, haiguse kontrolli määr, ravivastuse kestus ja ohutus.

EGFR mutatsiooni staatus määrati iga patsiendi puhul kindlaks enne skriiningut ja 154 patsienti randomiseeriti saama kas erlotiniibi + bevatsizumabi (erlotiniibi 150 mg suukaudselt ööpäevas + bevatsizumabi [15 mg/kg intravenoosselt iga 3 nädala järel]) või erlotiniibi monoteraapiat (150 mg

suukaudselt ööpäevas) kuni haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Vastavalt uuringuplaanile ei viinud haiguse progresseerumise puudumisel uuritava ravi ühe komponendi ärajätmine erlotiniibi + bevatsizumabi rühmas uuritava ravi teise komponendi ärajätmiseni.

Uuringu efektiivsuse tulemused on toodud tabelis 14.

Tabel 14. Uuringu JO25567 efektiivsuse tulemused

PFS^ (kuud) Mediaan 9,7 16,0 HR (95% CI) 0,54 (0,36; 0,79) p-väärtus 0,0015

Üldine ravivastuse määr Määr (n) 63,6% (49) 69,3% (52) p-väärtus 0,4951

Üldine elulemus* (kuud) Mediaan 47,4 47,0 HR (95% CI) 0,81 (0,53; 1,23 p-väärtus 0,3267 # Kokku randomiseeriti 154 patsienti (ECOG sooritusvõime skoor 0 või 1). Kaks randomiseeritud patsienti lahkusid uuringust enne mis tahes uuringuravi saamist ^ Pimendatud sõltumatu hinnang (uuringuplaanis määratletud esmane analüüs) * Uuriv analüüs: üldise elulemuse lõplik analüüs kliiniliste andemetga kuni 31. oktoobrini 2017. näitas, et ligikaudu 59% patsientidest olid surnud. CI, usaldusvahemik; HR, riski suhtarv stratifitseerimata Coxi regressioonanalüüsi põhjal; NR, saavutamata.

Kaugelearenenud ja/või metastaatiline neerurakuline vähk

Bevatsizumab kombinatsioonis alfa-2a-interferooniga kaugelearenenud ja/või metastaatilise neerurakulise vähi esmavaliku raviks (BO17705) See oli III faasi randomiseeritud topeltpime uuring, et hinnata bevatsizumabi ja alfa-2a-interferooni (INF) kombinatsiooni efektiivsust ja ohutust võrreldes ainult IFN alfa-2a-ga kaugelearenenud ja/või metastaatilise neerurakulise vähi esmavaliku ravina. 649 randomiseeritud patsiendil (641 said ravi) oli funktsionaalne seisund Karnofsky järgi (Karnofsky Performance Status; KPS) ≥70%, puudusid kesknärvisüsteemi metastaasid ning organite funktsioon oli piisav. Primaarse neerurakulise kartsinoomi tõttu oli patsientidele tehtud nefrektoomia. Bevatsizumabi annuses 10 mg/kg manustati iga 2 nädala järel kuni haiguse progresseerumiseni. IFN alfa-2a-d manustati kuni 52 nädalat või kuni haiguse progresseerumiseni soovitatavas algannuses 9 MIU kolm korda nädalas, mida oli lubatud vähendada kahes etapis annuseni 3 MIU kolm korda nädalas. Patsiendid stratifitseeriti vastavalt riigile ja Motzeri skoorile ning ravirühmad olid prognostiliste faktorite osas hästi tasakaalustatud.

Esmane tulemusnäitaja oli üldine elulemus, uuringu teiseste tulemusnäitajate hulka kuulus progressioonivaba elulemus. Bevatsizumabi lisamisel IFN-alfa-2a-ravile suurenesid oluliselt progressioonivaba elulemus ja objektiivse ravivastuse sagedus. Neid tulemusi on kinnitanud sõltumatu radioloogiline hindamine. Samas ei olnud esmase tulemusnäitaja (üldise elulemuse) pikenemine 2 kuu võrra oluline (riskitiheduste suhe = 0,91). Suur osa patsientidest (ligikaudu 63% IFN/platseebo; 55% bevatsizumabi/IFN rühmas) said mitmesugust täpsustamata uuringujärgset vähivastast ravi, kaasa arvatud kasvajavastaseid aineid, mis võisid mõjutada üldise elulemuse analüüsi.

Efektiivsuse tulemused on toodud tabelis 15.

Tabel 15. Uuringu BO17705 efektiivsuse tulemused

Patsientide arv 322 327 Progressioonivaba elulemus

Mediaan (kuud) 5,4 10,2 Riskitiheduste suhe 0,63 95% CI 0,52; 0,75 Objektiivse ravivastuse määr (%) mõõdetava haigusega patsientidel n 289 306

Ravivastuse määr 12,8% 31,4% a Interferoon alfa-2a 9 MIU 3x nädalas b Bevatsizumab 10 mg/kg iga 2 nädala järel

Üldine elulemus Mediaan (kuud) 21,3 23,3 Riskitiheduste suhe 0,91 95% CI 0,76; 1,10

Retrospektiivset valikut kasutanud esmane mitmemõõtmeline Coxi regressioonimudel näitas, et järgmised ravieelsed prognostilised tegurid olid tugevalt seotud elulemusega ravist sõltumata: sugu, leukotsüütide arv, trombotsüütide arv, kaalulangus 6 kuu jooksul enne uuringuga liitumist, metastaatiliste paikmete arv, haiguskollete pikimate läbimõõtude summa, Motzeri skoor. Nende ravieelsete tegurite kohandamine viis ravi riskitiheduste suhteni 0,78 (95% CI [0,63;0,96], p = 0,0219), mis näitas surma riski 22% vähenemist bevatsizumabi+IFN alfa-2a rühmas IFN alfa-2a rühmaga võrreldes. Üheksakümne seitsmel patsiendil IFN alfa-2a rühmas ja 131 patsiendil bevatsizumabi rühmas vähendati IFN alfa-2a annust 9 mln RÜ-lt kas 6 või 3 mln RÜ-ni kolm korda nädalas, nagu protokollis eelnevalt kindlaks määratud. IFN alfa-2a annuse vähendamine ei mõjutanud bevatsizumabi ja IFN alfa-2a kombinatsiooni efektiivsust, mis põhines progressioonivaba elulemuse määral aja jooksul, nagu näitas alarühma analüüs. 131 patsiendil bevatsizumabi + IFN alfa-2a rühmas, kellel vähendati ja säilitati uuringu jooksul annust 6 või 3 mln RÜ-ni, oli progressioonivaba elulemuse määr 6, 12 ja 18 kuu möödudes vastavalt 73, 52 ja 21% võrreldes 61, 43 ja 17%-ga kõikidel bevatsizumabi + IFN alfa- 2a-d saanud patsientidel.

AVF2938 See oli randomiseeritud, topeltpime II faasi kliiniline uuring, mis võrdles bevatsizumabi annuses 10 mg/kg iga 2 nädala järel bevatsizumabi sama annuse + 150 mg ööpäevas erlotiniibi kombinatsiooniga metastaatilise neerurakulise vähiga patsientidel. Selles uuringus randomiseeriti ravi saama kokku 104 patsienti, 53 patsienti määrati saama bevatsizumabi annuses 10 mg/kg iga 2 nädala järel pluss platseebot ning 51 patsienti bevatsizumabi annuses 10 mg/kg iga 2 nädala järel pluss erlotiniibi 150 mg ööpäevas. Esmase tulemusnäitaja analüüs ei näidanud erinevust bevatsizumabi + platseebo ja bevatsizumabi + erlotiniibi rühma vahel (Mediaanne progressioonivaba elulemus 8,5 versus 9,9 kuud). Objektiivne ravivastus esines seitsmel patsiendil kummaski rühmas. Erlotiniibi

lisamine bevatsizumabile ei viinud üldise elulemuse (riskitiheduste suhe = 1,764; p=0,1789), objektiivse ravivastuse kestuse (6,7 vs 9,1 kuud) või haigusnähtude progresseerumiseni kulunud aja (riskitiheduste suhe = 1,172; p = 0,5076) paranemiseni.

AVF0890 See oli randomiseeritud II faasi uuring, et võrrelda bevatsizumabi efektiivsust ja ohutust platseeboga. Kokku 116 patsienti randomiseeriti saama bevatsizumabi 3 mg/kg iga 2 nädala järel (n=39), 10 mg/kg iga 2 nädala järel (n=37) või platseebot (n=40). Vaheanalüüs näitas, et 10 mg/kg rühmas oli aeg haiguse progresseerumiseni oluliselt pikem kui platseeborühmas (riskitiheduste suhe 2,55; p<0,001). Haiguse progresseerumiseni kulunud aja väikest erinevust (piiripealne olulisus) täheldati 3 mg/kg rühma ja platseeborühma vahel (riskitiheduste suhe 1,26; p=0,053). Neljal patsiendil oli objektiivne (osaline) ravivastus ning kõik need patsiendid olid saanud bevatsizumabi annuses 10 mg/kg; üldine ravivastuse sagedus oli 10 mg/kg annuse puhul 10%.

Epiteliaalne munasarja-, munajuha- ja primaarne kõhukelmevähk

Munasarjavähi esmavaliku ravi

Bevatsizumabi ohutust ja efektiivsust epiteliaalse munasarja-, munajuha- või primaarse kõhukelmevähiga patsientide esmavaliku ravis uuriti kahes III faasi uuringus (GOG-0218 ja BO17707), mis hindasid bevatsizumabi karboplatiinile ja paklitakseelile lisamise mõju võrreldes ainult kemoteraapiaga.

GOG-0218 Uuring GOG-0218 oli III faasi mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga, kolme rühmaga uuring, mis hindas bevatsizumabi heakskiidetud kemoteraapiale (karboplatiin ja paklitakseel) lisamise mõju kaugelearenenud (staadiumid IIIB, IIIC ja IV vastavalt FIGO staadiumide määramise süsteemi 1988. a versioonile) epiteliaalse munasarja-, munajuha- või primaarse kõhukelmevähiga patsientidel.

Uuringus ei saanud osaleda patsiendid, kes olid eelnevalt saanud ravi bevatsizumabiga või süsteemset vähivastast ravi munasarjavähi tõttu (nt kemoteraapia, ravi monoklonaalse antikehaga, ravi türosiinkinaasi inhibiitoriga või hormoonravi) või kõhu- või vaagnapiirkonna kiiritusravi.

Järgmisesse kolme rühma randomiseeriti võrdsetes osades kokku 1873 patsienti:

• CPP rühm: viis tsüklit platseebot (alates 2. tsüklist) kombinatsioonis karboplatiini (AUC 6) ja paklitakseeliga (175 mg/m2) 6 tsükli jooksul, millele järgnes ainult platseebo manustamine kokku kuni 15 ravikuu vältel;
• CPB15 rühm: viis tsüklit bevatsizumabi (15 mg/kg iga 3 nädala järel alates 2. tsüklist) kombinatsioonis karboplatiini (AUC 6) ja paklitakseeliga (175 mg/m2) 6 tsükli jooksul, millele järgnes ainult platseebo manustamine kokku kuni 15 ravikuu vältel;
• CPB15+ rühm: viis tsüklit bevatsizumabi (15 mg/kg iga 3 nädala järel alates 2. tsüklist) kombinatsioonis karboplatiini (AUC 6) ja paklitakseeliga (175 mg/m2) 6 tsükli jooksul, millele järgnes bevatsizumabi (15 mg/kg iga 3 nädala järel) jätkuv kasutamine monoteraapiana kokku kuni 15 ravikuu vältel.

Enamus uuringusse kaasatud patsientidest olid valge rassi esindajad (87% kõigis kolmes rühmas); Mediaanne vanus CPP ja CPB15 rühmades oli 60 aastat ja CPB15+ rühmas 59 aastat ning 29% CPP või CPB15 rühma ja 26% CPB15+ rühma patsientidest olid üle 65-aastased. Üldiselt oli ligikaudu 50%-l patsientidest uuringueelselt GOG sooritusvõime (PS) 0, 43%-l oli GOG PS skoor 1 ja 7%-l oli GOG PS skoor 2. Enamikel patsientidel esines epiteliaalne munasarjavähk (82% CPP ja CPB15, 85% CPB15+), millele järgnesid primaarne kõhukelmevähk (16% CPP, 15% CPB15, 13% CPB15+) ja munajuhavähk (1% CPP, 3% CPB15, 2% CPB15+). Enamikel patsientidel oli vähi histoloogiliseks tüübiks adenokartsinoom (85% CPP ja CPB15, 86% CPB15+). Üldiselt oli ligikaudu 34%-l patsientidest optimaalselt eemaldatud (jääkkasvaja <1 cm) FIGO III staadiumi kasvaja, 40%-l

patsientidest suboptimaalselt eemaldatud (jääkkasvaja >1 cm) III staadiumi kasvaja ning 26% olid IV staadiumi patsiendid.

Esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus uuringuarsti poolt haiguse progresseerumisele antud hinnangu alusel, mis põhines radioloogilistel uuringutel või CA 125 tasemel või protokollijärgsel sümptomite halvenemisel. Lisaks viidi läbi eelnevalt kindlaksmääratud analüüs CA-125 progressiooni käsitlevate andmetega, samuti anti sõltumatu hinnang progressioonivabale elulemusele radioloogiliste uuringute alusel.

Uuring saavutas esmase eesmärgi, milleks oli progressioonivaba elulemuse pikenemine. Võrreldes esmavaliku raviks ainult kemoteraapiat (karboplatiin ja paklitakseel) saanud patsientidega täheldati progressioonivaba elulemuse kliiniliselt ja statistiliselt olulist pikenemist patsientidel, kes said bevatsizumabi annuses 15 mg/kg iga 3 nädala järel kombinatsioonis kemoteraapiaga ning jätkasid ravi ainult bevatsizumabiga (CPB15+).

Patsientidel, kes said bevatsizumabi kombinatsioonis kemoteraapiaga, kuid ei jätkanud ravi ainult bevatsizumabiga (CPB15), ei täheldatud progressioonivaba elulemuse kliiniliselt olulist pikenemist.

Selle uuringu tulemuste kokkuvõte on toodud tabelis 16.

Tabel 16. Efektiivsuse tulemused uuringust GOG-0218 Progressioonivaba elulemus 1 Mediaanne progressioonivaba elulemus (kuud) Riskitiheduste suhe (95% CI) 2 0,89 0,70 p-väärtus 3, 4 0,0437 < 0,0001 Objektiivse ravivastuse määr 5 Objektiivse ravivastusega patsientide % p-väärtus 0,2341 0,2041 Üldine elulemus 6 Mediaanne üldine elulemus (kuud) Riskitiheduste suhe (95% CI) 2 1,07 (0,91; 1,25) 0,88 (0,75; 1,04) p-väärtus 3 0,2197 0,0641 1 Uuringuarsti hinnatud GOG uuringuplaani järgi määratletud progressioonivaba elulemuse analüüs (ei arvestanud CA-125 progressiooni ega uuringuplaani välist ravi enne haiguse progresseerumist), andmete kuupäev 25.veebruar 2010. 2 Võrreldes kontrollrühmaga; stratifitseeritud riskitiheduste suhe. 3 Ühepoolne logaritmiline astak-p-väärtus 4 p-väärtuse piiriga 0,0116. 5 Uuringueelselt mõõdetava haigusega patsiendid. 6 Lõplik üldise elulemuse analüüs viidi läbi siis, kui 46,9% patsientidest olid surnud.

Viidi läbi eelnevalt kindlaksmääratud progressioonivaba elulemuse analüüsid, kõik kuupäevaga

29. september 2009. Nimetatud analüüside tulemused olid järgmised:

• Uuringuarsti hinnatud progressioonivaba elulemuse uuringuplaani järgi määratletud analüüs (ei arvesta CA-125 progressiooni või uuringuplaani välist ravi) näitab stratifitseeritud riskitiheduste suhet 0,71 (95% CI: 0,61...0,83, ühepoolne logaritmiline astak-p-väärtus < 0,0001), kui CPB15+ võrreldakse CPP-ga; mediaanne progressioonivaba elulemus CPP rühmas on 10,4 kuud ja CPB15+ rühmas 14,1 kuud.

• Uuringuarsti hinnatud progressioonivaba elulemuse esmane analüüs (arvestab CA-125 progressiooni ja uuringuplaani välist ravi) näitab stratifitseeritud riskitiheduste suhet 0,62 (95% CI: 0,52...0,75, ühepoolne logaritmiline astak-p-väärtus < 0,0001), kui CPB15+ võrreldakse CPP-ga; mediaanne progressioonivaba elulemus CPP rühmas on 12,0 kuud ja CPB15+ rühmas 18,2 kuud.

• Sõltumatu hindamiskomisjoni poolt määratud progressioonivaba elulemuse analüüs (arvestab uuringuplaani välist ravi) näitab stratifitseeritud riskitiheduste suhet 0,62 (95% CI: 0,50...0,77, ühepoolne logaritmiline astak-p-väärtus < 0,0001), kui CPB15+ võrreldakse CPP-ga; mediaanne progressioonivaba elulemus CPP rühmas on 13,1 kuud ja CPB15+ rühmas 19,1 kuud.

Progressioonivaba elulemuse alarühma analüüsid haiguse staadiumi ja kasvaja eemaldamise järgi on kokku võetud tabelis 17. Need tulemused näitavad tabelis 16 toodud progressioonivaba elulemuse analüüsi jõulisust.

Tabel 17. Progressioonivaba elulemuse1 tulemused haiguse staadiumi ja kasvaja eemaldamise järgi uuringust GOG-0218 Optimaalselt eemaldatud III staadiumi vähiga randomiseeritud patsiendid 2,3 Mediaanne progressioonivaba elulemus (kuud) Riskitiheduste suhe (95% CI)4 0,81 0,66 Suboptimaalselt eemaldatud III staadiumi vähiga randomiseeritud patsiendid 3 Mediaanne progressioonivaba elulemus (kuud) Riskitiheduste suhe (95% CI)4 0,93 0,78 IV staadiumi vähiga randomiseeritud patsiendid Mediaanne progressioonivaba elulemus (kuud) Riskitiheduste suhe (95% CI)4 0,90 0,64 1 Uuringuarsti hinnatud GOG uuringuplaani järgi määratletud progressioonivaba elulemuse analüüs (ei arvestanud CA-125 progressiooni ega uuringuplaani välist ravi enne haiguse progresseerumist), andmete kuupäev 25.veebruar 2010. 2 Jääkkasvajaga. 3 3,7%-l kõikidest randomiseeritud patsientidest oli IIIB staadiumi kasvaja. 4 Võrreldes kontrollrühmaga.

BO17707 (ICON7) BO17707 oli III faasi mitmekeskuseline, randomiseeritud, kontrolliga, kahe rühmaga avatud uuring, mis võrdles bevatsizumabi karboplatiinile pluss paklitakseelile lisamise mõju FIGO I või IIA staadiumi (ainult 3. aste või selgerakuline histoloogia; n=142) või FIGO IIB…IV staadiumi (kõik astmed ja kõik histoloogilised tüübid, n=1386) epiteliaalse munasarja-, munajuha- või primaarse kõhukelmevähiga patsientidel pärast operatsiooni (NCI-CTCAE v.3). Selles uuringus kasutati FIGO staadiumide määramise süsteemi 1988. a versiooni.

Uuringus ei saanud osaleda patsiendid, kes olid eelnevalt saanud ravi bevatsizumabiga või süsteemset vähivastast ravi munasarjavähi tõttu (nt kemoteraapia, ravi monoklonaalse antikehaga, ravi türosiinkinaasi inhibiitoriga või hormoonravi) või kõhu- või vaagnapiirkonna kiiritusravi.

Järgmisesse kahte rühma randomiseeriti võrdsetes osades kokku 1528 patsienti:

• CP rühm: karboplatiin (AUC 6) ja paklitakseel (175 mg/m2) kuue kolmenädalase kestusega tsükli jooksul;
• CPB7.5+ rühm: karboplatiin (AUC 6) ja paklitakseel (175 mg/m2) kuue kolmenädalase tsükli jooksul pluss bevatsizumab (7,5 mg/kg iga 3 nädala järel) kuni 12 kuu vältel (bevatsizumabi manustamist alustati teise kemoteraapia tsükli ajal, kui ravi alustati 4 nädala jooksul pärast operatsiooni või esimese tsükli ajal, kui ravi alustati rohkem kui 4 nädalat pärast operatsiooni).

Enamus uuringusse kaasatud patsientidest olid valge rassi esindajad (96%); mediaanne vanus mõlemas ravirühmas oli 57 aastat, 25% kummagi ravirühma patsientidest olid üle 65-aastased ning ligikaudu 50%-l patsientidest olid ECOG sooritusvõime (PS) 1; 7%-l kummagi ravirühma patsientidest olid ECOG PS 2. Enamikel patsientidel esines epiteliaalne munasarjavähk (87,7%), millele järgnesid primaarne kõhukelmevähk (6,9%) ja munajuhavähk (3,7%) või segu kolme päritolu vähist (1,7%). Enamikel patsientidel oli FIGO III staadium (mõlemad 68%), millele järgnesid FIGO IV staadium (13% ja 14%), FIGO II staadium (10% ja 11%) ning FIGO I staadium (9% ja 7%). Enamikel mõlema ravirühma patsientidel (74% ja 71%) oli uuringueelselt madalalt diferentseerunud (3. aste) primaarne kasvaja. Epiteliaalse munasarjavähi iga histoloogilise alamtüübi esinemissagedus oli ravirühmades sarnane; 69%-l mõlema ravirühma patsientidest oli vähi histoloogiliseks tüübiks adenokartsinoom.

Esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus, mida hindas uuringuarst RECIST’i järgi.

Uuring saavutas esmase eesmärgi, milleks oli progressioonivaba elulemuse pikenemine. Võrreldes esmavaliku raviks ainult kemoteraapiat (karboplatiini ja paklitakseeli) saanud patsientidega täheldati progressioonivaba elulemuse statistiliselt olulist pikenemist patsientidel, kes said bevatsizumabi annuses 7,5 mg/kg iga 3 nädala järel kombinatsioonis kemoteraapiaga ning jätkasid ravi bevatsizumabiga kuni 18 tsükli jooksul.

Selle uuringu tulemuste kokkuvõte on toodud tabelis 18.

Tabel 18. Efektiivsuse tulemused uuringust BO17707 (ICON7)

Progressioonivaba elulemus

Mediaanne progressioonivaba 16,9 19,3 elulemus (kuud) 2 Riskitiheduste suhe [95% CI] 2 0,86 [0,75; 0,98] Objektiivse ravivastuse määr 1

Ravivastuse määr 54,9% 64,7% Üldine elulemus Mediaanne (kuud) 58,0 57,4 Riskitiheduste suhe [95% CI] 0,99 [0,85; 1,15] 1 Uuringueelselt mõõdetava haigusega patsientidel. 2 Uuringuarsti hinnatud progressioonivaba elulemuse analüüs, andmete kuupäev 30. november 2010. 3 Lõplik üldise elulemuse analüüs viidi läbi siis, kui 46,7% patsientidest olid surnud (2013. aasta 31. märtsi seisuga vaheandmete põhjal). Uuringuarsti hinnatud progressioonivaba elulemuse esmane analüüs (andmete kuupäev 28. veebruar

2010) näitab stratifitseerimata riskitihduste suhet 0,79 (95% CI: 0,68...0,91, kahepoolne logaritmiline

astak-p-väärtus 0,0010); keskmine progressioonivaba elulemus CP rühmas on 16,0 kuud ja CPB7.5+ rühmas 18,3 kuud. Progressioonivaba elulemuse alarühma analüüsid haiguse staadiumi ja kasvaja eemaldamise järgi on kokku võetud tabelis 19. Need tulemused näitavad tabelis 18 toodud progressioonivaba elulemuse esmase analüüsi jõulisust.

Tabel 19. Progressioonivaba elulemuse1 tulemused haiguse staadiumi ja kasvaja eemaldamise järgi uuringust BO17707 (ICON7)

Optimaalselt eemaldatud III staadiumi vähiga randomiseeritud patsiendid 2,3 Mediaanne progressioonivaba elulemus (kuud) Riskitiheduste suhe (95% CI) 4 0,89 Suboptimaalselt eemaldatud III staadiumi vähiga randomiseeritud patsiendid 3 Mediaanne progressioonivaba elulemus (kuud) Riskitiheduste suhe (95% CI) 4 0,67 IV staadiumi vähiga randomiseeritud patsiendid Mediaanne progressioonivaba elulemus (kuud) Riskitiheduste suhe (95% CI) 4 0,74 1 Uuringuarsti hinnatud progressioonivaba elulemuse analüüs, andmete kuupäev 30. november 2010. 2 Jääkkasvajaga või ilma. 3 5,8%-l kõikidest randomiseeritud patsientidest oli IIIB staadiumi haigus. 4 Võrreldes kontrollrühmaga. Korduv munasarjavähk Bevatsizumabi ohutust ja efektiivsust korduva epiteliaalse munasarja-, munajuha- või primaarse kõhukelmevähi ravis on uuritud kolmes III faasi uuringus (AVF4095g, MO22224 ja GOG-0213) erinevatel patsientidel ja kombinatsioonis erinevate keemiaravi skeemidega.

• Uuringus AVF4095g hinnati bevatsizumabi efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis karboplatiini ja gemtsitabiiniga, millele järgnes bevatsizumabi monoteraapia, plaatinapreparaadile tundliku korduva epiteliaalse munasarja-, munajuha- või primaarse kõhukelmevähi ravis.
• Uuringus GOG-0213 hinnati bevatsizumabi efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis karboplatiini ja paklitakseeliga, millele järgnes bevatsizumabi monoteraapia, plaatinapreparaadile tundliku korduva epiteliaalse munasarja-, munajuha- või primaarse kõhukelmevähi ravis.
• Uuringus MO22224 hinnati bevatsizumabi efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis paklitakseeli, topotekaani või pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga plaatinapreparaadi suhtes resistentse korduva epiteliaalse munasarja-, munajuha- või primaarse kõhukelmevähi ravis.

AVF4095g III faasi randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus (AVF4095g) hinnati bevatsizumabi ohutust ja efektiivsust plaatinapreparaadi suhtes tundliku, retsidiveerunud epiteliaalse munasarja-, munajuha- või primaarse kõhukelmevähiga patsientidel, kes ei olnud retsidiivi raviks saanud eelnevat keemiaravi ega eelnevat ravi bevatsizumabiga. Uuringus võrreldi bevatsizumabi lisamist karboplatiini ja gemtsitabiini kemoteraapiale ja kuni progresseerumiseni bevatsizumabi monoteraapia jätkamist ainult karboplatiini ja gemtsitabiini kasutamisega.

Uuringusse kaasati ainult patsiendid, kellel oli histoloogiliselt diagnoositud munasarja-, primaarne kõhukelme- või munajuha kartsinoom, mis oli retsidiveerunud rohkem kui 6 kuud pärast

plaatinapreparaati sisaldavat keemiaravi ning kes ei olnud retsidiivi raviks saanud keemiaravi ega eelnevat ravi bevatsizumabi või teiste VEGF inhibiitorite või VEGF-retseptorile suunatud ravimitega.

Kokku randomiseeriti 484 mõõdetava haigusega patsienti 1:1 saama kas:

• karboplatiini (AUC4, 1. päeval) ja gemtsitabiini (1000 mg/m2 1. ja 8. päeval) ning samaaegselt platseebot iga 3 nädala järel 6 ja kuni 10 ravitsükli jooksul, millele järgnes ainult platseebo kasutamine (iga 3 nädala järel) kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni;
• karboplatiini (AUC4, 1. päeval) ja gemtsitabiini (1000 mg/m2 1. ja 8. päeval) ning samaaegselt bevatsizumabi (15 mg/kg 1. päeval) iga 3 nädala järel 6 ja kuni 10 ravitsükli jooksul, millele järgnes ainult bevatsizumabi (15 mg/kg iga 3 nädala järel) kasutamine kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni.

Esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus, mida uurija hindas modifitseeritud RECIST 1,0 järgi. Täiendavad tulemusnäitajad olid objektiivne ravivastus, ravivastuse kestus, üldine elulemus ja ohutus. Viidi läbi ka esmase tulemusnäitaja sõltumatu hindamine.

Selle uuringu tulemuste kokkuvõte on toodud tabelis 20.

Tabel 20. Uuringu AVF4095 efektiivsuse tulemused Progressioonivaba elulemus

NPT suhtes tsenseerimata Mediaanne progressioonivaba 8,4 12,4 8,6 12,3 elulemus (kuud) Riskitiheduste suhe (95% CI) p-väärtus <0,0001 < 0,0001 NPT suhtes tsenseeritud Mediaanne progressioonivaba 8,4 12,4 8,6 12,3 elulemus (kuud) Riskitiheduste suhe (95% CI) p-väärtus <0,0001 < 0,0001 Objektiivse ravivastuse määr Objektiivse ravivastusega 57,4% 78,5% 53,7% 74,8% patsientide % p-väärtus <0,0001 <0,0001 Üldine elulemus Mediaanne üldine elulemus (kuud) Riskitiheduste suhe (95% CI) p-väärtus 0,6479 Tabelis 21 on toodud kokkuvõte progressioonivaba elulemuse alagrupi analüüsidest sõltuvalt retsidiivi tekkimise ajast pärast viimast plaatinaravi.

Tabel 21. Progressioonivaba elulemus viimasest plaatinaravist kuni retsidiivi tekkeni kulunud aja järgi Aeg viimasest plaatinaravist Platseebo+ C/G Bevatsizumab + C/G kuni retsidiivi tekkeni (n = 242) (n = 242)

6...12 kuud (n=202) Mediaanne 8,0 11,9 Riskitiheduste suhe (95% 0,41 (0,29...0, 58) CI) > 12 kuud (n=282) Mediaanne 9,7 12,4 Riskitiheduste suhe (95% 0,55 (0,41...0,73) CI)

GOG-0213 III faasi randomiseeritud kontrolliga avatud uuringus GOG-0213 hinnati bevatsizumabi ohutust ja efektiivsust plaatinapreparaadile tundliku korduva epiteliaalse munasarja-, munajuha- või primaarse kõhukelmevähi ravis patsientidel, kes ei olnud retsidiivi raviks eelnevalt kemoteraapiat saanud. Eelnev antiangiogeenne ravi ei olnud uuringust väljajätmise kriteeriumiks. Uuringus hinnati bevatsizumabi karboplatiinile + paklitakseelile lisamise ja bevatsizumabi monoteraapia kuni haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni jätkamise toimet võrreldes ainult karboplatiini + paklitakseeliga. Kokku 673 patsienti randomiseeriti võrdsetes osades kahte järgmisesse ravirühma:

• CP rühm: karboplatiin (AUC5) ja paklitakseel (175 mg/m2 intravenoosselt) iga 3 nädala järel 6 ja kuni 8 ravitsükli jooksul.
• CPB rühm: karboplatiin (AUC5) ja paklitakseel (175 mg/m2 intravenoosselt) ning samaaegselt manustatav bevatsizumab (15 mg/kg) iga 3 nädala järel 6 ja kuni 8 ravitsükli jooksul, millele järgnes ainult bevatsizumab (15 mg/kg iga 3 nädala järel) manustamine kuni haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni.

Nii CP rühmas (80,4%) kui ka CPB rühmas (78,9%) olid enamik patsiente valge rassi esindajad. Mediaanne vanus CP rühmas oli 60,0 aastat ja CPB rühmas 59,0 aastat. Enamus patsientidest (CP: 64,6%; CPB: 68,8%) kuulusid alla 65-aastaste vanuserühma. Ravieelselt oli enamikel mõlema ravirühma patsientidel GOG sooritusvõime 0 (CP: 82,4%; CPB: 80,7%) või 1 (CP: 16,7%; CPB: 18,1%). Ravieelset GOG sooritusvõimet 2 kirjeldati 0,9%-l CP rühma ja 1,2%-l CPB rühma patsientidest.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli üldine elulemus (OS). Põhiline teisene efektiivsuse tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus (PFS). Tulemused on toodud tabelis 22.

Tabel 22. Efektiivsuse tulemused1,2 uuringust GOG-0213 Esmane tulemusnäitaja

Üldine elulemus (OS) OS-i mediaan (kuud) 37,3 42,6 Riskitiheduste suhe (95% CI) (eCRF)a 0,823 [CI: 0,680; 0,996] p-väärtus 0,0447 Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,838 [CI: 0,693; 1,014] (registratsioonivorm)b p-väärtus 0,0683 Teisene tulemusnäitaja Progressioonivaba elulemus (PFS) PFS-i mediaan (kuud) 10,2 13,8 Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,613 [CI: 0,521; 0,721] p-väärtus <0,0001 1 Lõplik analüüs 2 Kasvaja ja ravivastuse hindamiseks kasutasid uurijad GOG RECIST kriteeriume (parandatud RECIST juhend (versioon 1.1). Eur J Cancer. 2009;45:228Y247). a Riski suhtarvu leidmiseks kasutati Coxi võrdeliste riskide mudeleid, stratifitseerituna plaatinaravi vaba perioodi kestuse järgi enne sellesse uuringusse kaasamist elektrooniliste osaleja andmekaartide (eCRF) põhjal ja sekundaarse suure kasvajamassi kirurgilise eemaldamise staatuse jah/ei järgi (jah = randomiseeritud läbima või mitte läbima tsütoreduktsiooni; ei = ei ole tsütoreduktsiooni kandidaat või ei andnud selleks nõusolekut). b stratifitseerituna ravivaba perioodi kestuse järgi enne sellesse uuringusse kaasamist registratsioonivormi põhjal ja sekundaarse suure kasvajamassi kirurgilise eemaldamise staatuse jah/ei järgi. Uuring saavutas esmase eesmärgi, milleks oli üldise elulemuse pikenemine. Ravi bevatsizumabiga 15 mg/kg iga 3 nädala järel kombinatsioonis kemoteraapiaga (karboplatiin ja paklitakseel) 6 ja kuni 8 ravitsükli jooksul, millele järgnes bevatsizumabi manustamine kuni haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni, viis (kui andmed saadi elektroonilistelt osaleja andmekaartidelt [eCRF]) üldise elulemuse kliiniliselt ja statistiliselt olulise pikenemiseni võrreldes ainult karboplatiini ja paklitakseeli manustamisega. MO22224 Uuringus MO22224 hinnati bevatsizumabi efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis plaatinapreparaadi suhtes resistentse korduva epiteliaalse munasarja-, munajuha- või primaarse kõhukelmevähi keemiaraviga. See uuring kavandati avatud, randomiseeritud, kahe uuringurühmaga III faasi uuringuna, võrdlemaks bevatsizumabi pluss kemoteraapia (KT+BV) kasutamist ainult kemoteraapiaga (KT). Sellesse uuringusse kaasati kokku 361 patsienti, kes said kemoteraapiat (paklitakseel, topotekaan või pegüleeritud liposomaalne doksorubitsiin (PLD)) üksinda või kombinatsioonis bevatsizumabiga:

• KT rühm (ainult kemoteraapia): Paklitakseel 80 mg/m2 1 tund kestva intravenoosse infusioonina päevadel 1, 8, 15 ja 22 iga 4 nädala järel. Topotekaan 4 mg/m2 30 minutit kestva intravenoosse infusioonina päevadel 1, 8 ja 15 iga 4 nädala järel. Teise võimalusena võis manustada 1,25 mg/m2 annuse 30 minuti jooksul päevadel 1...5 iga 3 nädala järel. PLD 40 mg/m2 1 mg/min intravenoosse infusioonina ainult 1. päeval iga 4 nädala järel. Pärast esimest tsüklit võis ravimit manustada 1 tund kestva infusioonina.

• KT+BV rühm (kemoteraapia pluss bevatsizumab): Valitud kemoteraapiat manustati kombinatsioonis bevatsizumabiga annuses 10 mg/kg intravenoosse infusioonina iga 2 nädala järel (või annuses 15 mg/kg iga 3 nädala järel, kui seda kasutati kombinatsioonis topotekaaniga annuses 1,25 mg/m2 päevadel 1...5 iga 3 nädala järel).

Uuringusse sobivatel patsientidel oli epiteliaalne munasarja-, munajuha- või primaarne kõhukelmevähk, mis progresseerus vähem kui 6 kuu jooksul pärast eelnevat plaatinaravi, mis koosnes vähemalt neljast ravitsüklist. Patsientide oodatav elulemus pidi olema  12 nädalat ning nad ei tohtinud olla saanud vaagna- või kõhupiirkonna kiiritusravi. Enamikel patsientidel oli FIGO staadium IIIC või IV. Enamikel mõlema rühma patsientidel oli ECOG sooritusvõime (PS) 0 (KT: 56,4% vs. KT + BV: 61,2%). Patsientide protsent, kellel oli ECOG PS 1 või  2, oli 38,7% ja 5,0% KT rühmas ning 29,8% ja 9,0% KT + BV rühmas. Rassilise kuuluvuse andmed on saadud 29,3% patsientide kohta ja peaaegu kõik patsiendid olid valge rassi esindajad. Patsientide vanuse mediaanne väärtus oli 61,0 (vahemik: 25...84) aastat. Kokku 16 patsienti (4,4%) olid > 75-aastased. Kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise üldine määr oli 8,8% KT rühmas ja 43,6% KT + BV rühmas (enamasti 2. kuni 3. raskusastme kõrvaltoimete tõttu) ning ravi katkestamiseni kulunud aja mediaanne väärtus oli 5,2 kuud KT + BV rühmas ja 2,4 kuud KT rühmas. Kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise määr üle 65-aastaste patsientide alarühmas oli 8,8% KT rühmas ja 50,0% KT + BV alarühmas. Progressioonivaba elulemuse riskitiheduste suhe oli 0,47 (95% CI: 0,35, 0,62) ja 0,45 (95% CI: 0,31, 0,67) vastavalt < 65-aastaste ja  65-aastaste alarühmas.

Esmaseks tulemusnäitajaks oli progressioonivaba elulemus ning teisesteks tulemusnäitajateks olid objektiivse ravivastuse määr ja üldine elulemus. Tulemused on toodud tabelis 23.

Tabel 23. Efektiivsuse tulemused uuringust MO22224

Progressioonivaba elulemus* Mediaan (kuud) 3,4 6,7 Riskitiheduste suhe (95% CI) p-väärtus <0,0001 Objektiivse ravivastuse määr** Objektiivse ravivastusega patsientide % 18 (12,5%) 40 (28,2%) p–väärtus 0,0007 Üldine elulemus (lõplik analüüs)***

Üldise elulemuse mediaan (kuud) 13,3 16,6 Riskitiheduste suhe (95% CI) p-väärtus 0,2711 Kõik käesolevas tabelis toodud analüüsid on stratifitseeritud analüüsid. * Esmane analüüs viidi läbi 2011. a 14. novembri seisuga saadud vaheandmetega. **Randomiseeritud patsiendid, kellel oli ravieelselt mõõdetav haigus. ***Üldise elulemuse lõplik analüüs viidi läbi siis, kui oli täheldatud 266 surmajuhtu, mis moodustab 73,7% uuringusse kaasatud patsientidest. Uuring saavutas esmase eesmärgi, milleks oli progressioonivaba elulemuse pikenemine. Võrreldes plaatinapreparaadi suhtes resistentse retsidiivi raviks ainult kemoteraapiat (paklitakseel, topotekaan või PLD) saanud patsientidega, täheldati progressioonivaba elulemuse statistiliselt olulist pikenemist patsientidel, kes said bevatsizumabi annuses 10 mg/kg iga 2 nädala järel (või 15 mg/kg iga 3 nädala järel, kui seda kasutati kombinatsioonis 1,25 mg/m2 topotekaaniga, mida manustati päevadel 1...5 iga 3 nädala järel) ning jätkasid ravi bevatsizumabiga kuni põhihaiguse progresseerumiseni või

vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Progressioonivaba elulemuse ja üldise elulemuse uurivad analüüsid kemoteraapia kohordi järgi (paklitakseel, topotekaan ja PLD) on kokku võetud tabelis 24.

Tabel 24. Progressioonivaba elulemuse ja üldise elulemuse uurivad analüüsid kemoteraapia kohordi järgi

Paklitakseel n=115 Progressioonivaba elulemuse 3,9 9,2 mediaan (kuud) Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,47 [0,31; 0,72] Üldise elulemuse mediaan (kuud) 13,2 22,4 Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,64 [0,41; 0,99]

Topotekaan n=120 Progressioonivaba elulemuse 2,1 6,2 mediaan (kuud) Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,28 [0,18; 0,44] Üldise elulemuse mediaan (kuud) 13,3 13,8 Riskitiheduste suhe (95% CI) 1,07 [0,70; 1,63]

PLD n=126 Progressioonivaba elulemuse 3,5 5,1 mediaan (kuud) Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,53 [0,36; 0,77] Üldise elulemuse mediaan (kuud) 14,1 13,7

Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,91 [0,61; 1,35] Emakakaelavähk

GOG-0240 Bevatsizumabi efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis kemoteraapiaga (paklitakseel ja tsisplatiin või paklitakseel ja topotekaan) püsiva, retsidiveerunud või metastaatilise emakakaela kartsinoomiga patsientide ravis hinnati uuringus GOG-0240 (randomiseeritud nelja uuringurühmaga avatud mitmekeskuseline III faasi uuring).

Kokku 452 patsienti randomiseeriti saama kas:

• paklitakseeli 135 mg/m2 intravenoosselt 24 tunni jooksul 1. päeval ja tsisplatiini 50 mg/m2 intravenoosselt 2. päeval (iga 3 nädala järel); või paklitakseeli 175 mg/m2 intravenoosselt 3 tunni jooksul 1. päeval ja tsisplatiini 50 mg/m2 intravenoosselt 2. päeval (iga 3 nädala järel); või paklitakseeli 175 mg/m2 intravenoosselt 3 tunni jooksul 1. päeval ja tsisplatiini 50 mg/m2 intravenoosselt 1. päeval (iga 3 nädala järel);

• paklitakseeli 135 mg/m2 intravenoosselt 24 tunni jooksul 1. päeval ja tsisplatiini 50 mg/m2 intravenoosselt 2. päeval pluss bevatsizumabi 15 mg/kg intravenoosselt 2 päeval (iga 3 nädala järel); või paklitakseeli 175 mg/m2 intravenoosselt3 tunni jooksul 1. päeval ja tsisplatiini 50 mg/m2 intravenoosselt 2. päeval pluss bevatsizumabi 15 mg/kg intravenoosselt 2 päeval (iga 3 nädala järel); või paklitakseeli 175 mg/m2 intravenoosselt 3 tunni jooksul 1. päeval ja tsisplatiini 50 mg/m2 intravenoosselt 1. päeval pluss bevatsizumabi 15 mg/kg intravenoosselt 1 päeval (iga 3 nädala järel);

• paklitakseeli 175 mg/m2 intravenoosselt 3 tunni jooksul 1. päeval ja topotekaani 0,75 mg/m2 intravenoosselt 30 minuti jooksul päevadel 1...3 (iga 3 nädala järel);

• paklitakseeli 175 mg/m2 intravenoosselt 3 tunni jooksul 1. päeval ja topotekaani 0,75 mg/m2 intravenoosselt 30 minuti jooksul päevadel 1...3 pluss bevatsizumabi 15 mg/kg intravenoosselt 1 päeval (iga 3 nädala järel).

Uuringusse sobilikel patsientidel oli püsiv, retsidiveerunud või metastaatiline emakakaela lamerakk-kartsinoom, adenolamerakk-kartsinoom või adenokartsinoom, mis ei allunud kuratiivsele kirurgilisele ja/või kiiritusravile ning nad ei olnud saanud eelnevat ravi bevatsizumabi või teiste VEGF inhibiitorite või VEGF-retseptorile suunatud ravimitega.

Mediaanne vanus oli 46,0 aastat (vahemik: 20...83) ainult kemoteraapia rühmas ja 48,0 aastat (vahemik: 22...85) kemoteraapia+bevatsizumabi rühmas; 9,3% ainult kemoteraapia rühma patsientidest ja 7,5% kemoteraapia+bevatsizumabi rühma patsientidest oli üle 65-aastased.

452 randomiseeritud patsiendist enamik olid valge rassi esindajad (80,0% ainult kemoteraapia rühmas ja 75,3% kemoteraapia+bevatsizumabi rühmas), neil esines lamerakk-kartsinoom (67,1% ainult kemoteraapia rühmas ja 69,6% kemoteraapia+bevatsizumabi rühmas), püsiv/retsidiveerunud haigus (83,6% ainult kemoteraapia rühmas ja 82,8% kemoteraapia+bevatsizumabi rühmas), 1...2 metastaatilist paiget (72,0% ainult kemoteraapia rühmas ja 76,2% kemoteraapia+bevatsizumabi rühmas), lümfisõlmede haaratus (50,2% ainult kemoteraapia rühmas ja 56,4% kemoteraapia+bevatsizumabi rühmas) ning plaatinapreparaadi vaba intervall  6 kuud (72,5% ainult kemoteraapia rühmas ja 64,4% kemoteraapia+bevatsizumabi rühmas)

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli üldine elulemus. Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid progressioonivaba elulemus ja objektiivse ravivastuse määr. Esmase analüüsi ja järelkontrolli analüüsi tulemused on esitatud bevatsizumabiga ravi ja uuringuravi järgi vastavalt tabelites 25 ja 26.

Tabel 25. Efektiivsuse tulemused uuringust GOG-0240 bevatsizumabiga ravi järgi

Üldine elulemus – esmane analüüs6 Mediaan (kuud)1 12,9 16,8 Riskitiheduste suhe [95% CI] 0,74 [0,58; 0,94] Üldine elulemus – järelkontrolli analüüs7

Mediaan (kuud)1 13,3 16,8 Riskitiheduste suhe [95% CI] 0,76 [0,62; 0,94]

Progressioonivaba elulemus – esmane analüüs6

Progressioonivaba elulemuse mediaan 6,0 8,3 (kuud)1 Riskitiheduste suhe [95% CI] 0,66 [0,54; 0,81] Parim üldine ravivastus – esmane analüüs6 Ravile reageerinuid (ravivastuse määr2) 76 (33,8%) 103 (45,4%) Ravivastuse määrade 95% CI3 [27,6%, 40,4%] [38,8%, 52,1%] Ravivastuse määrade erinevus 11,60% Ravivastuse määrade erinevuse 95% CI4 [2,4%, 20,8%] p-väärtus (hii-ruut-test) 0,0117 1 Kaplan-Meieri hinnangväärtused 2 Patsiendid ja patsientide protsent parima üldise ravivastusega (kinnitatud täielik või osaline ravivastus); protsent arvutati ravieelselt mõõdetava haigusega patsientide põhjal 3 Ühe valimi binoomjaotuse 95% CI Pearson-Clopperi meetodil 4 Kahe määra erinevuse ligikaudne 95% CI Hauck-Andersoni meetodil 5 logaritmiline astaktest (stratifitseeritud) 6 Esmane analüüs viidi läbi 2012. aasta 12. detsembri vaheandmetega ja see loetakse lõplikuks analüüsiks 7 Järelkontrolli analüüs viidi läbi 2014. aasta 7. märtsi vaheandmetega 8 p-väärtus on esitatud ainult kirjeldaval eesmärgil Tabel 26. Üldise elulemuse tulemused uuringust GOG-0240 uuringuravi järgi Ravivõrdlus Muu tegur Riskitiheduste suhe (95% CI) Riskitiheduste suhe (95% CI)

Bevatsizumab Tsisplatiin+ 0,72 (0,51; 1,02) 0,75 (0,55; 1,01) vs. ilma paklitakseel (17,5 vs.14,3 kuud; p = 0,0609) (17,5 vs.15,0 kuud; p = 0,0584) bevatsizumabit Topotekaan+ 0,76 (0,55; 1,06) 0,79 (0,59; 1,07) a paklitakseel (14,9 vs. 11,9 kuud; p = 0,1061) (16,2 vs. 12,0 kuud; p = 0,1342) Topotekaan+ Bevatsizumab 1,15 (0,82; 1,61) 1,15 (0,85; 1,56) paklitakseel vs. (14,9 vs. 17,5 kuud; p = 0,4146) (16,2 vs. 17,5 kuud; p = 0,3769) tsisplatiin+ paklitakseel bevatsizumabita (11,9 vs.14,3 kuud; p = 0,4825) (12,0 vs.15,0 kuud; p = 0,6267) 1 Esmane analüüs viidi läbi 2012. aasta 12. detsembri vaheandmetega ja see loetakse lõplikuks analüüsiks

2 Järelkontrolli analüüs viidi läbi 2014. aasta 7. märtsi vaheandmetega; kõik p-väärtused on esitatud ainult kirjeldaval eesmärgil

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama bevatsizumabiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta rinnanäärmevähi, käärsoole ja pärasoole adenokartsinoomi, kopsukartsinoomi (väikerakk- ja mitteväikerakk-kopsuvähi), neeru- ja neeruvaagna kartsinoomi (v.a nefroblastoom, nefroblastomatoos, selgerakuline sarkoom, mesoblastiline nefroom, neeru medullaarne kartsinoom ja neeru rabdoidtuumor), munasarjakartsinoomi (v.a rabdomüosarkoom ja idurakulised kasvajad), munajuhakartsinoomi (v.a rabdomüosarkoom ja idurakulised kasvajad), kõhukelmekartsinoomi (v.a blastoomid ja sarkoomid) ning emakakaela- ja emakakehakartsinoomi korral.

Kõrgelt diferentseerunud glioom Kasvajavastast toimet ei täheldatud kahes varasemas uuringus, kus osales kokku 30 üle 3-aastast retsidiveerunud või progresseerunud kõrgelt diferentseerunud glioomiga last, kui neid raviti bevatsizumabi ja irinotekaaniga (CPT-11). Puuduvad piisavad andmed bevatsizumabi ohutuse ja efektiivsuse hindamiseks esmaselt diagnoositud kõrgelt diferentseerunud glioomiga lastel.

Ühe rühmaga uuringus (PBTC-022) said 18 retsidiveerunud või progresseerunud mitte-ajutüve kõrgelt diferentseerunud glioomiga last (sealhulgas 8 glioblastoomiga [WHO IV staadium], 9 anaplastilise astrotsütoomiga [III staadium] ja üks anaplastilise oligodendroglioomiga [III staadium] last) ravi bevatsizumabiga (10 mg/kg) kahenädalase intervalliga ja seejärel bevatsizumabi kombinatsioonis CPT-11-ga (125...350 mg/m2) üks kord iga kahe nädala tagant kuni haiguse progresseerumiseni. Puudus objektiivne (osaline või täielik) radioloogiline ravivastus (MacDonald’i kriteeriumid). Toksilisus ja kõrvaltoimed hõlmasid arteriaalset hüpertensiooni ja väsimust, samuti kesknärvisüsteemi isheemiat koos ägeda neuroloogilise defitsiidiga. Retrospektiivses ühe raviasutuse põhjal läbi viidud uuringus said 12 järjestikust (2005...2008) retsidiveerunud või progresseerunud kõrgelt diferentseerunud glioomiga last (kolmel WHO IV staadium, üheksal III staadium) raviks bevatsizumabi (10 mg/kg) ja irinotekaani (125 mg/m2) iga 2 nädala järel. Täielikku ravivastust ei saavutanud ükski ning osalise ravivastuse saavutas kaks patsienti (MacDonald’i kriteeriumid).

Randomiseeritud II faasi uuringus (BO25041) said kokku 121 patsienti vanuses ≥ 3 aastat kuni < 18 aastat, kellel esines esmakordselt diagnoositud supratentoriaalne või infratentoriaalne tserebellaarne või pedunkulaarne kõrgelt diferentseerunud glioom, postoperatiivset kiiritusravi (RT) ja adjuvantset temosolomiidi (T) koos bevatsizumabiga või ilma: 10 mg/kg iga 2 nädala järel intravenoosselt.

Uuring ei saavutanud esmast tulemusnäitajat, milleks oli sündmustevaba elulemuse oluline paranemine (hinnatuna CRRC [Central Radiology Review Committee] poolt) bevatsizumabi lisamisel RT/T-le võrreldes ainult RT/T-ga (HR = 1,44; 95% CI: 0,90, 2,30). Need tulemused olid kooskõlas erinevatest sensitiivsusanalüüsidest ja kliiniliselt olulistes alamrühmades saadud tulemustega. Kõigi teiseste tulemusnäitajate (uurija hinnatud EFS ning ORR ja OS) tulemused näitasid järjekindlalt paranemise puudumist bevatsizumabi lisamisel RT/T-le võrreldes ainult RT/T-ga.

Uuringus BO25041 ei demonstreeritud 60-l hinnataval esmakordselt diagnoositud supratentoriaalse või infratentoriaalse tserebellaarse või pedunkulaarse kõrgelt diferentseerunud glioomiga lapsel kliinilist kasu bevatsizumabi lisamisel RT/T-le (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

Pehmete kudede sarkoom Randomiseeritud II faasi uuringus (BO20924) said kõik 154 patsienti vanuses ≥ 6 kuud kuni < 18 aastat, kellel oli esmaselt diagnoositud metastaatiline rabdomüosarkoom või pehmete kudede sarkoom (mitte-rabdomüosarkoom), standardravi (induktsioonravina IVADO/IVA +/- lokaalne ravi, millele järgnes säilitusravi vinorelbiini ja tsüklofosfamiidiga) koos bevatsizumabiga (2,5 mg/kg nädalas) või ilma kokku ligikaudu 18 kuud kestnud ravi vältel. Lõpliku esmase analüüsi ajal ei näidanud esmane tulemusnäitaja (sündmusevaba elulemus) sõltumatu tsentraalse hinnangu põhjal

statistiliselt olulist erinevust kahe ravirühma vahel HR-iga 0,93 (95% CI: 0,61; 1,41; p-väärtus = 0,72). Sõltumatul tsentraalsel hinnangul põhineva ORR-i erinevus oli 18% (CI: 0,6%; 35,3%) kahe ravirühma vahel vähestel patsientidel, kellel oli ravieelselt hinnatav kasvaja ja kinnitatud ravivastus enne mis tahes lokaalse ravi saamist: 27 patsienti 75-st (36,0%, 95% CI: 25,2%; 47,9%) kemoteraapia rühmas ja 34 patsienti 63-st (54,0%, 95% CI: 40,9%; 66,6%) bevatsizumabi + kemoteraapia rühmas. Üldise elulemuse lõplike analüüside kohaselt bevatsizumabi lisamine keemiaravile sellel patsiendirühmal olulist kliinilist kasu ei andnud. Kliinilises uuringus BO20924 ei täheldatud bevatsizumabi lisamisel standardravile kliinilist kasu 71-l uuritud lapsel (vanuses 6 kuud kuni alla 18 aastat), kellel esines metastaatiline rabdomüosarkoom ja pehmete kudede sarkoom (mitte-rabdomüosarkoom) (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

Kõrvaltoimete, sealhulgas  3. raskusastme kõrvaltoimete ja tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus oli sarnane kahes ravirühmas. Kummaski ravirühmas ei esinenud surmaga lõppenud kõrvaltoimeid; kõik surmajuhtumid olid tingitud haiguse progresseerumisest. Bevatsizumabi lisamine multimodaalsele standardravile tundus selles laste populatsioonis olevat talutav.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Bevatsizumabi farmakokineetilised andmed on saadud kümnest kliinilisest uuringust soliidtuumoritega patsientidel. Kõigis kliinilistes uuringutes manustati bevatsizumabi intravenoosse infusiooni teel. Infusiooni kiirus sõltus taluvusest, esialgse infusiooni kestus oli 90 minutit. Bevatsizumbi farmakokineetika oli lineaarne annusevahemikus 1...10 mg/kg.

Jaotumine Tsentraalse jaotusruumala (V ) tüüpiline väärtus oli 2,73 l ja 3,28 l vastavalt nais- ja meespatsientidel, mis jääb IgG-de ja teiste monoklonaalsete antikehade puhul kirjeldatud vahemikku. Perifeerse jaotusruumala (V ) tüüpiline väärtus oli 1,69 l ja 2,35 l vastavalt nais- ja meespatsientidel, kui p bevatsizumabi manustati koos teiste kasvajavastaste ainetega. Pärast kehakaalu järgi korrigeerimist oli meespatsientidel suurem V (+ 20%) kui naispatsientidel. Biotransformatsioon Bevatsizumabi metabolismi uuring küülikutel pärast 125I-bevatsizumabi ühekordset intravenoosset manustamist näitas, et selle metabolism on sarnane natiivse IgG molekuliga, mis ei seondu VEGF-iga. Bevatsizumabi metabolism ja eliminatsioon toimuvad sarnaselt endogeense IgG-ga, st peamiselt proteolüütilise katabolismi teel kogu organismis, sealhulgas endoteelirakkudes, ning eliminatsioon ei toimu põhiliselt neerude ja maksa kaudu. IgG seondumine FcRn retseptoriga kaitseb tsellulaarse metabolismi eest ning tagab pika terminaalse poolväärtusaja. Eritumine Kliirensi väärtus on keskmiselt 0,188 ja 0,220 l/päevas vastavalt nais- ja meespatsientidel. Pärast kehakaalu järgi korrigeerimist oli meespatsientidel suurem bevatsizumabi kliirens (+ 17%) kui naistel. Vastavalt kahekambrilisele mudelile on eliminatsiooni poolväärtusaeg tüüpilisel naispatsiendil 18 päeva ja tüüpilisel meespatsiendil 20 päeva. Madal albumiinisisaldus ja kõrge kasvajamarkerite tase näitavad üldiselt haiguse raskust. Bevatsizumabi kliirens oli ligikaudu 30% kiirem madala seerumi albumiinisisaldusega patsientidel ja 7% kiirem kõrge kasvajamarkerite tasemega uuritavatel võrreldes tüüpilise keskmiste väärtustega patsiendiga. Farmakokineetika erirühmades Populatsiooni farmakokineetikat analüüsiti täiskasvanutel ja lastel, et hinnata demograafiliste tunnuste mõju. Täiskasvanute tulemused ei näidanud bevatsizumabi farmakokineetika olulist erinevust seoses vanusega.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel ei ole bevatsizumabi farmakokineetikat uuritud, sest neerud ei ole põhiline organ, mille kaudu toimub bevatsizumabi metabolism või eritumine.

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole bevatsizumabi farmakokineetikat uuritud, sest maks ei ole põhiline organ, mille kaudu toimub bevatsizumabi metabolism või eritumine.

Lapsed Bevatsizumabi farmakokineetikat hinnati 152 lapsel, noorukil ja noorel täiskasvanul (vanuses 7 kuud kuni 21 aastat kehakaaluga 5,9...125 kg) neljas kliinilises uuringus, kasutades populatsiooni farmakokineetilist mudelit. Farmakokineetilised tulemused näitavad, et bevatsizumabi kliirens ja jaotusruumala on võrreldavad lastel ja noortel täiskasvanud patsientidel, kui neid normaliseeritakse kehakaalu järgi ning väiksema kehakaalu puhul esineb väiksema ekspositsiooni tendents. Vanus ei olnud seotud bevatsizumabi farmakokineetikaga, kui arvesse võeti kehakaalu.

Bevatsizumabi farmakokineetikat iseloomustati põhjalikult laste populatsiooni farmakokineetilise mudeli põhjal 70-l patsiendil (1,4...17,6-aastased kehakaaluga 11,6...77,5 kg) uuringus BO20924 ja 59-l patsiendil (1...17-aastased kehakaaluga 11,2...82,3 kg) uuringus BO25041. Uuringus BO20924 oli bevatsizumabi ekspositsioon üldiselt väiksem kui sama annust saanud tüüpilisel täiskasvanud patsiendil. Uuringus BO25041 oli bevatsizumabi ekspositsioon sarnane sama annust saanud tüüpilisel täiskasvanud patsiendil täheldatuga. Mõlemas uuringus esines väiksema kehakaalu puhul bevatsizumabi väiksema ekspositsiooni tendents.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kuni 26-nädalase kestusega uuringutes makaakidega täheldati avatud kasvuplaatidega noorloomadel kasvuplaadi düsplaasiat bevatsizumabi keskmiste kontsentratsioonide puhul seerumis, mis olid madalamad inimese terapeutilise annuse manustamise järgsetest keskmistest kontsentratsioonidest. Küülikutel inhibeeris bevatsizumab haavaparanemist kliinilisest annusest väiksemates annustes. Toime haavaparanemisele oli täielikult pöörduv.

Uuringuid bevatsizumabi mutageense ja kartsinogeense toime hindamiseks ei ole läbi viidud.

Ei ole läbi viidud spetsiifilisi loomkatseid, et hinnata toimet fertiilsusele. Siiski võib oodata ebasoodsat toimet naiste viljakusele, kuna kroonilise toksilisuse loomkatsetes on ilmnenud munasarjafolliikulite küpsemise inhibeerimine ja kollaskeha vähenemine/puudumine ning sellega seotud munasarja ja emaka kaalu vähenemine ning menstruaaltsüklite arvu langus. Küülikutele manustatuna oli bevatsizumab embrüotoksilise ja teratogeense toimega. Täheldatud toimeteks olid emaslooma ja loote kehakaalu vähenemine, loote resorptsiooni sagenemine ning spetsiifiliste hulgi- ja skeletiväärarengute esinemissageduse suurenemine lootel. Kahjulikke toimeid lootele täheldati kõigi uuritud annuste puhul, millest madalaima annuse manustamise järgselt oli Mediaanne kontsentratsioon seerumis ligikaudu 3 korda suurem kui inimestel pärast 5 mg/kg manustamist iga 2 nädala järel. Teave turuletulekujärgselt täheldatud loote väärarengute kohta on toodud lõikudes 4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine ja 4.8 Kõrvaltoimed.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Trehaloosdihüdraat Naatriumatsetaattrihüdraat Äädikhape Polüsorbaat 20 (E432) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

Glükoosilahustega (5%) lahjendamisel täheldati bevatsizumabi kontsentratsioonist sõltuvat lagunemist.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal

4 aastat

Avamata viaale võib hoida temperatuuridel, mis ei ületa 30 °C, kuni 35 päeva. Viaal tuleb visata ära, kui seda ei ole 35 päeva jooksul pärast külmkapis hoidmiselt väljavõtmist ära kasutatud, isegi kui see on selle aja jooksul külmkappi hoiule tagasi pandud.

Lahjendatud ravimpreparaat

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud kuni 45 päeva jooksul temperatuuril 2 °C kuni 8 °C ja lisaks veel 72 tunni jooksul temperatuuridel, mis ei ületa 30 C, pärast lahjendamist 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidilahusega. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2 C kuni 8 C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 C...8 C). Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Avamata viaali säilitamistingimusi väljaspool külmkappi vt lõik 6.3. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

4 ml lahust (butüülkummist) korgiga viaalis (I tüüpi klaas), mis sisaldab 100 mg bevatsizumabi. 16 ml lahust (butüülkummist) korgiga viaalis (I tüüpi klaas), mis sisaldab 400 mg bevatsizumabi.

Pakendis 1 viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ärge loksutage viaali.

Aybintio peab ette valmistama tervishoiutöötaja aseptika nõudeid järgides, et tagada valmislahuse steriilsus. Aybintio ettevalmistamiseks tuleb kasutada steriilset nõela ja süstalt.

Viaalist tuleb eemaldada vajalik kogus bevatsizumabi ja lahjendada see naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega vajaliku mahuni. Bevatsizumabi valmislahuse kontsentratsioon peab jääma vahemikku 1,4 mg/ml...16,5 mg/ml. Enamikel juhtudel võib Aybintio vajaliku koguse lahjendada 0,9% naatriumkloriidi süstelahusega kogumahuni 100 ml.

Parenteraalseid ravimpreparaate tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida võõrosakeste esinemise ja värvuse muutuse suhtes.

Ei ole täheldatud sobimatust Aybintio ja polüvinüülkloriidist või polüolefiinist kottide või infusioonisüsteemide vahel.

Aybintio on ainult ühekordseks kasutamiseks, sest ei sisalda säilitusaineid. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Samsung Bioepis NL B.V. Olof Palmestraat 10 2616 LR Delft Holland See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1454/001 – 100 mg/4 ml viaal EU/1/20/1454/002 – 400 mg/16 ml viaal

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19. august 2020 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 05. june 2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu/.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕ I PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕ UDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress

FUJIFILM Diosynth Biotechnologies Denmark ApS Biotek Allé 1 Hillerød, 3400 Taani

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Samsung Bioepis NL B.V. Olof Palmestraat 10 2616 LR Delft Holland

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕ I PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕ UDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Aybintio 25 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat bevatsizumab

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 100 mg bevatsizumabi.

3. ABIAINED

Trehaloosdihüdraat, naatriumatsetaattrihüdraat, äädikhape, polüsorbaat 20, süstevesi. Lisainfot vt pakendi infolehest

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat 1 viaal (4 ml) 100 mg/4 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Intravenoosne manustamine pärast lahjendamist Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕ LBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕ UDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕ I SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Samsung Bioepis NL B.V. Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1454/001

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Aybintio 25 mg/ml steriilne kontsentraat bevatsizumab i.v. pärast lahjendamist

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕ LBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕ I ÜHIKUTE JÄRGI

100 mg/4 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Aybintio 25 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat bevatsizumab

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 400 mg bevatsizumabi.

3. ABIAINED

Trehaloosdihüdraat, naatriumatsetaattrihüdraat, äädikhape, polüsorbaat 20, süstevesi. Lisainfot vt pakendi infolehest

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat 1 viaal (16 ml) 400 mg/16 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Intravenoosne manustamine pärast lahjendamist Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕ LBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕ UDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕ I SELLEST

TEKKINUDJÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Samsung Bioepis NL B.V. Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1454/002

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Aybintio 25 mg/ml steriilne kontsentraat bevatsizumab i.v. pärast lahjendamist

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕ LBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕ I ÜHIKUTE JÄRGI

400 mg/16 ml

6. MUU