Xeomin - süstelahuse pulber (100ühik) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

XEOMIN, 50 ühikut, süstelahuse pulber

XEOMIN, 100 ühikut, süstelahuse pulber

XEOMIN, 200 ühikut, süstelahuse pulber

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 50 ühikut A-tüüpi Clostridium botulinum’i neurotoksiini (150 kD), kompleksvalkude vaba*.

Üks viaal sisaldab 100 ühikut A-tüüpi Clostridium botulinum’i neurotoksiini (150 kD), kompleksvalkude vaba*.

Üks viaal sisaldab 200 ühikut A-tüüpi Clostridium botulinum’i neurotoksiini (150 kD), kompleksvalkude vaba*.

* CLOSTRIDIUM BOTULINUM’i (Halli tüve) kultuurist eraldatud A-tüüpi BOTULINUM neurotoksiin

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Süstelahuse pulber

Valge pulber

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Blefarospasmi, peamiselt rotatoorset tüüpi kaeladüstoonia (spasmoodiline kõõrkaelsus) ning käelihaste spastilisuse sümptomaatiline ravi täiskasvanutel.

Annustamine ja manustamisviis

Tulenevalt ühikute erinevusest tugevuse määramisel, ei ühildu XEOMIN’i ühikannused teiste A-tüüpi BOTULINUM toksiini preparaatide kohta antud annustega.

Lisateavet XEOMIN’i ja tavapärase (900 kD) A-tüüpi botulinum toksiini kompleksi võrdlevate kliiniliste uuringute kohta vt lõik 5.1.

Üldine teave

XEOMIN’i võivad manustada üksnes A-tüüpi botulinum toksiini manustamise osas vastava kvalifikatsiooniga ning vajaliku kogemusega arstid.

Optimaalse annuse, sageduse ja süstekohtade arvu ravitavas lihases määrab arst iga patsiendi kohta individuaalselt. Annust tuleb tiitrida.

Annustamine

Blefarospasm

Soovitatav algannus on 1,25…2,5 ühikut süstekoha kohta. Algannus ei tohi ületada 25 ühikut ühe silma kohta. Koguannus ei tohi ületada 100 ühikut iga 12 nädala kohta. Ravi intervallid tuleb määrata vastavalt patsiendi tegelikule individuaalsele kliinilisele vajadusele.

Esmase toime ilmnemise mediaan on nelja päeva jooksul pärast süstimist. XEOMIN’i toime kestab tavaliselt ligikaudu 3…4 kuud, kuid võib kesta märkimisväärselt lühemat või pikemat aega. Ravi võib vajadusel korrata.

Korduval ravikuuril võib annust suurendada kuni kaks korda, kui esmase ravi tulemust peetakse ebapiisavaks. Siiski ei anna täiendavat toimet manustamine üle 5,0 ühiku süstekoha kohta.

Spasmoodiline kõõrkaelsus

Spasmoodilise kõõrkaelsuse ravis tuleb XEOMIN’i annustamisel lähtuda individuaalsest patsiendist, arvestades patsiendi pea ja kaela asendit, võimalikku valu lokalisatsiooni, lihase hüpertroofiat, patsiendi kehakaalu ja ravivastust.

Esmakordse ravikuurina ei tohi süstida rohkem kui 200 ühikut, annust saab vastavalt ravivastusele kohandada edasistel ravikordadel. Ühe kuuri ajal ei tohi ületada koguannust 300 ühikut. Ühte süstekohta ei tohi manustada rohkem kui 50 ühikut.

Esmase toime ilmnemise mediaanne aeg on seitsme päeva jooksul pärast süstimist. XEOMIN’i toime kestab tavaliselt ligikaudu 3...4 kuud, kuid see võib kesta märkimisväärselt lühemat või pikemat aega. Ravi intervallid ei tohi soovitatavalt olla lühemad kui 10 nädalat. Ravi intervallid tuleb määrata vastavalt patsiendi tegelikule individuaalsele kliinilisele vajadusele.

Käelihaste spastilisus

Täpsed annused ja süstekohtade arv tuleb valida iga patsiendi jaoks eraldi, sõltuvalt haaratud lihaste suurusest, arvust ja paiknemisest, spastilisuse raskusest ja lokaalse lihasnõrkuse esinemisest.

Soovitatavad raviannused lihase kohta:

Maksimaalne koguannus käelihaste spastilisuse raviks ei tohi ületada 500 ühikut ravikuuri kohta ja õlalihastesse ei tohi manustada rohkem kui 250 ühikut.

Patsiendid on märkinud, et toime algas 4 päeva jooksul pärast süstimist. Maksimaalset toimet lihastoonuse paranemise näol täheldati 4 nädala jooksul. Üldjuhul kestis ravi toime 12 nädalat, kuid

toime kestus võib olla ka märkimisväärselt pikem või lühem. Korduvravi ei tohi üldjuhul teha sagedamini kui iga 12 nädala järel. Ravi intervallid määratakse vastavalt konkreetse patsiendi tegelikule kliinilisele ravivajadusele.

Kõik näidustused

Kui kuu aja jooksul pärast esmast süstimist ei ilmne ravitoimet, tuleb kasutada järgmisi abinõusid:

• neurotoksiini toime kliiniline kontroll süstitavas lihases, nt elektromüograafiline uuring vastavas asutuses;
• toime puudumise põhjuse analüüs, nt süstitavate lihaste halb eristamine, liiga väike annus, halb süstetehnika, fikseerunud kontraktuur, liiga nõrk antagonistlihas, võimalik antikehade teke;
• Atüüpi botulinum neurotoksiini ravi sobivuse ülevaatamine;
• kui esmase ravi käigus ei ilmnenud kõrvaltoimeid, võib teha lisasüstimise järgmistel tingimustel: 1) annuse kohandamine viimase ravivastuse puudumise analüüsi põhjal, 2) haaratud lihaste lokaliseerimine selliste tehnikate abil, nagu elektromüograafia, 3) minimaalne intervall esmase ja korduva ravikorra vahel ei ületa soovitatut.

Lapsed

XEOMIN’i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0…17 aastat ei ole veel tõestatud. XEOMIN’i ei soovitata seetõttu lastel kasutada kuni täiendavate andmete ilmnemiseni.

Manustamisviis

Kõik näidustused

Juhised ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmiseks ja juhised viaalide hävitamiseks vt lõik 6.6. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist võib XEOMIN’i kasutada ainult üheks protseduuriks ning ainult ühel patsiendil.

Manustamiskõlblikuks muudetud XEOMIN on mõeldud lihasesiseseks süstimiseks.

Blefarospasm

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist süstitakse XEOMIN’i lahus sobiva steriilse nõela

(nt 27…30 G/0,30…0,40 mm läbimõõt/12,5 mm pikkus) abil. Elektromüograafiline kontroll ei ole vajalik. Soovitatav süstelahuse kogus on ligikaudu 0,05 kuni 0,1 ml.

XEOMIN’i süstitakse mediaalsesse ja lateraalsesse silmasõõrlihasesse ülalau piirkonnas ja lateraalsesse silmasõõrlihasesse alalau piirkonnas. Võimalik on kasutada lisasüstekohti kulmupiirkonnas, lateraalses silmasõõrlihases ja näo ülapiirkonnas, kui sealsed spasmid segavad nägemist.

Spasmoodiline kõõrkaelsus

Pindmiste lihaste süstimiseks kasutatakse sobivat (nt 25...30 G/0,30...0,50 mm läbimõõt/37 mm pikkus) steriilset nõela, sügavama lihaskonna süstimiseks võib kasutada nt 22 G/0,70 mm läbimõõt/75 mm pikkus nõela. Soovitatav süstemaht on ligikaudu 0,1 kuni 0,5 ml süstekoha kohta.

Spasmoodilise kõõrkaelsuse ravis süstitakse XEOMIN’i järgmistesse lihastesse:

m. sternocleidomastoideus, abaluu tõsturlihas, m. scalenus, m. splenius capitis ja/või trapetslihas(ed). See nimekiri ei ole lõplik, sest peaaegu iga lihas, mis liigutuste eest vastutab võib olla kahjustatud ja seega vajada ravi. Kui haigestunud lihast on raske kindlaks teha, tuleb manustamisel kasutada tehnilisi meetodeid, nagu elektromüograafia või ultraheli. Sobiva annuse valimisel tuleb arvesse võtta lihasmassi ning hüpertroofia või atroofia astet.

Mitme süstekoha kasutamine võimaldab düstoonilise lihase innerveeritud alad XEOMIN’iga ühtlasemalt katta, eriti on see vajalik suuremate lihaste puhul. Süstekohtade optimaalne arv sõltub keemiliselt denerveeritava lihase suurusest.

Sternocleidomastoid-lihast ei tohi süstida bilateraalselt, kuna bilateraalsete süstete või üle 100 Ü annuste kasutamine suurendab kõrvaltoimete (eriti neelamishäire) tekkeriski.

Käelihaste spastilisus

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist süstitakse XEOMIN’i lahus sobiva steriilse nõela abil (pindmistesse lihastesse nt 26 G/0,45 mm läbimõõt/37 mm pikkus ning sügavamasse lihaskonda nt 22 G/0,7 mm läbimõõt/75 mm pikkus).

Kui esineb mis tahes raskusi üksikute lihaste eristamisel, on soovitatav haaratud lihaste lokaliseerimine tehniliste meetoditega, nagu elektromüograafia või ultraheli. Mitme süstekoha kasutamine võib anda XEOMIN’iga ühtlasema kokkupuute lihase innerveeritud aladega, eriti on see vajalik suuremate lihaste puhul.

Üldine teave

Enne XEOMIN’i manustamist peab arst tutvuma patsiendi anatoomia ja selle võimalike muutustega eelnevate kirurgiliste operatsioonide tõttu.

Tuleb olla hoolikas, et mitte süstida XEOMIN’i veresoonde. Tservikaalse düstoonia ja spastilisuse raviks tuleb XEOMIN’i süstimisel olla ettevaatlik, kui süstekohad on tundlike struktuuride läheduses, nagu unearter, kopsutipud ja söögitoru.

XEOMIN’i tuleb kasutada ettevaatusega:

•mis tahes tüüpi veritsushäirete esinemisel

•patsientidel, kes saavad antikoagulantravi või teisi ravimeid, millel võib olla antikoaguleeriv toime.

XEOMIN’i soovitatavaid üksikannuseid ei tohi ületada.

Eelnevalt akineetilistele või väheliikuvatele patsientidele tuleb meelde tuletada, et nad asuksid XEOMIN’i süstimise järel järk- järgult oma aktiivsust taastama.

A tüüpi botulinum neurotoksiini kliiniline toime võib kordussüstimistel tugevneda või nõrgeneda. Kliinilise toime muutuste võimalikud põhjused on erinevad manustamiskõlblikuks muutmise tehnikad, valitud süstimisintervallid, süstitavad lihased ja kasutatava bioloogilise testimise meetodist või sekundaarsest ravivastuse puudumisest tingitud toksiini marginaalsel määral varieeruv aktiivsus.

Lokaalselt ja kaugemale levinud toksiini toimed

Võivad tekkida kõrvaltoimed, mille põhjuseks on A-tüüpi botulinum neurotoksiini sattumine süstekohast kaugemale, mille tagajärjel tekib ajutine paralüüs lähedalasuvates lihasrühmades. Suured annused võivad põhjustada paralüüsi ka süstekohast kaugel olevates lihastes.

On teateid ka kõrvaltoimete kohta, mida võib seostada A-tüüpi botulinum toksiini süstekohast eemale levimisega (vt lõik 4.8). Mõned neist võivad olla eluohtlikud ja on olnud teateid surmajuhtudest, mis mõnel juhul olid seotud neelamishäire, kopsupõletiku ja/või märkimisväärse puude tekkega.

Düsfaagiast on teatatud ka pärast süsteid, mis tehti teistesse süstekohtadesse, mitte kaelalihastesse.

Olemasolevad neuromuskulaarsed häired

Raviannuseid saanud patsiendid võivad kogeda liigset lihasnõrkust. Neuromuskulaarsete haigustega patsientidel võib olla suurem risk liigse lihasnõrkuse tekkeks. A-tüüpi botulinum toksiini preparaate tohib nendel patsientidel kasutada ainult spetsialisti järelevalve all ja ainult juhul, kui ravist saadav kasu

ületab kaasneva riski. Patsiente, kellel on esinenud neelamishäireid ja aspiratsiooni, tuleb ravida erilise ettevaatusega.

Patsiente või hooldajaid tuleb teavitada, et neelamisraskuste, kõne- või hingamishäirete tekkimisel peavad nad kohe otsima arstiabi.

XEOMIN’i tuleb kasutada ettevaatusega:

•amüotroofse lateraalskleroosiga patsientidel

•mõne teise perifeerset neuromuskulaarset häiret põhjustava haigusega patsientidel

•lihastes, milles on selgelt väljendunud nõrkus või atroofia.

Ülitundlikkusreaktsioonid

A-tüüpi botulinum neurotoksiini preparaatide kasutamisel on teatatud ülitundlikkusreaktsioonidest. Kui tekivad tõsised (nt anafülaktilised reaktsioonid) ja/või kiiret tüüpi ülitundlikkusreaktsioonid, tuleb rakendada sobivat ravi.

Antikehade moodustumine

Liiga sagedane annustamine võib suurendada riski antikehade tekkeks, mis võib põhjustada ravi ebaõnnestumist (vt lõik 4.2).

Võimalikku antikehade teket saab minimeerida, süstides patsiendile väikseima efektiivse annuse suurimate süstetevaheliste intervallidega, nagu kliiniliselt näidustatud.

Näidustused

Blefarospasm

Ülalauvaje ärahoidmiseks tuleb vältida süsteid ülemise lau tõsturlihase lähedusse. A-tüüpi botulinum neurotoksiini difusiooni tagajärjel alumisse põikilihasesse võib tekkida kahelinägemine. Mediaalsete süstide vältimine alalau piirkonnas võib selle kõrvaltoime võimalust vähendada.

A-tüüpi botulinum neurotoksiini antikolinergilise toime tõttu tuleb olla ettevaatlik XEOMIN’i kasutamisel suletudnurga glaukoomi riskiga patsientide ravimisel.

Ektroopioni ärahoidmiseks tuleb vältida süstimist alalau piirkonda ning ravida hoolikalt epiteliaalsed defektid. Selleks võib olla vajadus kasutada kaitsvaid tilku, salve, pehmeid kontaktläätsi, silma sulgemist sidemega või teisi vahendeid.

Vähenenud pilgutamine XEOMIN’i süstimiste järel silmasõõrlihasesse võib viia sarvkesta paljastumisele, püsivate epiteliaalsete defektide tekkele ja sarvkesta haavandumisele, seda eriti kraniaalnärvi (näonärvi) kahjustusega patsientidel. Eelnevate silmaoperatsioonidega patsientidel tuleb hoolikalt hinnata sarvkesta tundlikkust.

Silmalau pehmetes kudedes tekib kergesti ekhümoos. Seda saab vähendada, kui kohe pärast süsti suruda õrnalt süstekohta.

Spasmoodiline kõõrkaelsus

Spastilise kõõrkaelsusega patsiente tuleb teavitada, et XEOMIN’i süstid võivad põhjustada kerget kuni rasket neelamishäiret, millega kaasneb aspiratsiooni ja hingelduse oht. Vajalik võib olla meditsiiniline abi (nt nasogastraalsondi vajadus) (vt ka lõik 4.8). M. sternocleidomastoideus-se süstitava annuse vähendamine alla 100 ühiku võib vähendada neelamishäire ilmnemist. Neelamishäire tekkerisk on suurem patsientidel, kellel on väiksem kaelalihase mass või kes vajavad sternocleidomastoid-lihasesse süste bilateraalselt. Neelamishäiret põhjustab XEOMIN’i neurotoksiini valgumine söögitoru piirkonna lihastesse.

Käelihaste spastilisus

Koldelise spastilisuse ravimina on XEOMIN’i uuritud üksnes koos tavaliste standardsete ravirežiimidega ja see ei ole mõeldud nende raviviiside asendamiseks. Tõenäoliselt ei paranda XEOMIN luumurru tagajärjel jäigastunud liigese liikuvust.

Teatatud on krampide tekkest või kordumisest, tüüpiliselt patsientidel, kellel on eelsoodumus selliste sündmuste tekkeks. Nende sündmuste täpne seos botulinum toksiini süstega ei ole tõestatud.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimikoostoimeid ei ole uuritud.

Teoreetiliselt võivad botulinum neurotoksiini toimet tugevdada aminoglükosiidantibiootikumid või teised ravimid, mis mõjutavad neuromuskulaarset ülekannet, nt tubokurariini tüüpi lihasrelaksandid.

Seega nõuab XEOMIN’i kasutamine koos aminoglükosiidantibiootikumide või spektinomütsiiniga ettevaatust. Perifeerseid lihaslõõgasteid tuleb kasutada ettevaatusega, langetades vajadusel relaksandi algannust või kasutades vahepealse toimeajaga aineid, nagu vekuroonium või atrakuurium, pikaajalise toimega ravimite asemel.

XEOMIN’i toimet võivad vähendada 4-aminokinoliinid.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

A-tüüpi botulinum neurotoksiini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimestele ei ole teada. Seega ei tohi XEOMIN’i kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik ja kui oodatav kasu ei õigusta riski.

Imetamine

Ei ole teada, kas A-tüüpi botulinum neurotoksiin eritub rinnapiima. Seetõttu ei tohi XEOMIN’i rinnaga toitmise ajal kasutada.

Fertiilsus

A-tüüpi botulinum neurotoksiini kasutamise kohta puuduvad kliinilised andmed. Küülikutel ei täheldatud kõrvaltoimeid ei isas- ega emasloomade viljakusele (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

XEOMIN mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsientidele tuleb selgitada, et kui neil esineb jõuetus, lihasnõrkus, pearinglus, nägemishäired või silmalau allavaje, siis peavad nad vältima sõiduki juhtimist või muid potentsiaalselt ohtlikke tegevusi.

Kõrvaltoimed

Tavaliselt ilmnevad kõrvaltoimed esimese nädala jooksul alates ravi algusest ja on oma olemuselt ajutised. Kõrvaltoimed võivad olla tingitud toimeainest, süstimisprotseduurist või mõlemast.

Näidustusest sõltumatud kõrvaltoimed

Manustamisega seotud kõrvaltoimed

Süstimisega võivad kaasneda paikne valu, põletik, paresteesia, hüpesteesia, tundlikkus, paistetus, turse, nahapunetus, sügelus, paikne nakkus, hematoom, veritsus ja/või verevalumid.

Nõelatorke valu ja/või ärevus võivad põhjustada vasovagaalreaktsioone, sh mööduvat sümptomaatilist vererõhu langust, iiveldust, tinnitust ja minestust.

A-tüüpi botulinum toksiini ravimiklassi kõrvaltoimed

Paikne lihasnõrkus on A-tüüpi botulinum toksiini oodatav farmakoloogiline toime.

Toksiini edasilevimine

Väga harva on teatatud A-tüüpi botulinum toksiini sümptomitega analoogsetest kõrvaltoimetest, mille põhjuseks on toksiini levimine manustamiskohast kaugemale (liigne lihasnõrkus, düsfaagia ja aspiratsioonipneumoonia, mõnel juhul surmaga lõppenud) (vt lõik 4.4).

Ülitundlikkusreaktsioonid

Harva on teatatud tõsistest ja/või kiiret tüüpi ülitundlikkusreaktsioonidest, sh anafülaksia, seerumtõbi, urtikaaria, pehmete kudede turse ja düspnoe. Mõnikord on neist reaktsioonidest teatatud pärast tavapärase A-tüüpi botulinum toksiini kompleksi kasutamist kas eraldi või kombinatsioonis teiste ravimitega, mis teadaolevalt võivad põhjustada sarnaseid reaktsioone.

Kõrvaltoimed, millel on seos näidustusega

Spasmoodiline kõõrkaelsus

Spasmoodilise kõõrkaelsuse ravi võib põhjustada erineva raskusastmega düsfaagiat koos võimaliku aspiratsiooniohuga, mille tõttu võib olla vajalik meditsiiniline sekkumine. Düsfaagia võib püsida kaks kuni kolm nädalat pärast süstimist, kuid ühel juhul teatati ka viis kuud kestnud kõrvaltoimest.

Kõrvaltoimed kliinilise kogemuse jooksul

Allpool on toodud kliinilisel kogemusel põhinevad andmed kõrvaltoimete esinemissageduse kohta näidustuste kaupa. Sagedus on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Blefarospasm

XEOMIN’i kasutamisel on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest:

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage:lihasnõrkus

Spasmoodiline kõõrkaelsus

XEOMIN’i kasutamisel on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest:

Käelihaste spastilisus

XEOMIN’i kasutamisel on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest:

Osa neist kõrvaltoimetest võivad olla seotud haigusega.

Turuletulekujärgne kogemus

Teatatud on gripilaadsetest sümptomitest ja ülitundlikkusreaktsioonidest, nagu paistetus, turse (ka süstekohast eemal), nahapunetus, kihelus, lööve (paikne ja üldine) ning õhupuudus.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Üleannustamise sümptomid

A-tüüpi botulinum neurotoksiini suuremad annused võivad põhjustada tugeva neuromuskulaarse paralüüsi süstekohast eemal mitmesuguste sümptomitega. Sümptomid võivad hõlmata üldist nõrkust, ülalauvajet, topeltnägemist, hingamisraskust, kõnehäireid, hingamislihaste halvatust või neelamisraskust, mis võib põhjustada aspiratsioonipneumooniat.

Abinõud üleannustamise korral

Üleannustamise korral tuleb patsienti meditsiiniliselt jälgida liigse lihasnõrkuse või lihasparalüüsi sümptomite suhtes. Vajalik võib olla sümptomaatiline ravi. Hingamislihaste halvatuse tekkimisel võib olla vajalik respiratoorne tugi (masinhingamine).

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised perifeerse toimega müorelaksandid,

ATC-kood: M03AX01

A-tüüpi botulinum neurotoksiin blokeerib kolinergilise neuromuskulaarse ülekande, pärssides atsetüülkoliini vabanemist. Neuromuskulaarsel ülekandel ei vasta närvilõpmed enam närviimpulssidele ja neurotransmitteri sekretsioon motoorsetel lõpp-plaatidel on pärsitud (keemiline denervatsioon). Impulsiülekande paranemine toimub uute närvilõpmete moodustumise ja motoorsete lõpp-plaatidega ühinemise abil.

Toimemehhanism

Mehhanism, mille abil A-tüüpi botulinum neurotoksiin kolinergilistele närvilõpmetele toimet avaldab, kujutab neljaastmelist protsessi järgmiste etappidega:

•Seondumine: A-tüüpi botulinum neurotoksiin seondub väga suure selektiivsuse ja afiinsusega ainult kolinergilistes lõpmetes paiknevate retseptoritega.

•Sisenemine: närvilõpme membraani kokkutõmbumine ja toksiini absorptsioon närvilõpmesse (endotsütoos).

•Translokatsioon: neurotoksiini amino-ots põhjustab põiekese membraani poori, disulfiidside lõhutakse ja neurotoksiini kerge ahel liigub läbi poori tsütosooli.

•Toime: pärast kerge ahela vabanemist lõikab kerge ahel väga spetsiifiliselt läbi sihtvalgu (SNAP 25), mis on atsetüülkoliini vabanemiseks oluline.

Täielik lõpp-plaatide funktsiooni/impulsiülekande taastumine toimub harilikult 3…4 kuu jooksul pärast intramuskulaarset süstimist, kui närvilõpmed harunevad ja taasühenduvad lõpp-plaadiga.

Kliiniliste uuringute tulemused

XEOMIN’i terapeutilist samaväärsust võrreldes A-tüüpi botulinum toksiini kompleksi (onabotulinum toksiin A, 900 kD) sisaldava võrdlustootega Botox näidati kahes ühekordse annusega III faasi uuringus, üks neist blefarospasmiga patsientidega (MRZ 60201-0003, n=300) ja teine kaeladüstooniaga patsientidega (MRZ 60201-0013, n=463). Lisaks sellele viitavad uuringu tulemused, et XEOMIN ja võrdlustoode on ühesugustes (1:1) annustes kasutamisel blefarospasmi või kaeladüstoonia patsientidel sarnase efektiivsuse ja ohutusega (vt lõik 4.2).

Blefarospasm

XEOMIN’i uuriti III faasi randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga mitmekeskuselises uuringus kokku 109 blefarospasmiga patsiendil. Patsientide kliiniline diagnoos oli healoomuline essentsiaalne blefarospasm, Jankovic’i hinnanguskaala (JRS, Jankovic Rating Scale) raskusastme alaskoor oli algselt ≥ 2 ning patsientidel oli varasemal Botox’i (onabotulinum toksiin A) manustamisel saadud rahuldav ravivastus.

Patsiendid randomiseeriti (2:1) kas ühekordse XEOMIN’i süste (n=75) või platseebo (n=34) rühma, kusjuures annus oli sarnane (+/- 10%) 2 kõige viimati enne uuringusse kaasamist tehtud Botox’i süstetega. Suurim lubatud annus selles uuringus oli 50 ühikut silma kohta; keskmine XEOMIN’i annus oli 32 ühikut silma kohta.

Esmaseks tulemusnäitajaks oli muutus JRS raskusastme alaskooris 6 nädalat pärast süstet võrreldes ravieelsega ravikavatsuslikus (ITT, intent-to-treat) populatsioonis. Puuduvate andmete korral kasutati patsiendi kõige hilisemaid andmeid (viimase läbivaatuse andmed). Võrreldes JRS raskusastme alaskoori muutusi ravieelselt vs. 6 nädalat ITT populatsioonis, oli erinevus XEOMIN’i rühma ja platseeborühma vahel -1,0 (95% CI -1,4; -0,5) punkti, mis on statistiliselt oluline (p<0,001).

Patsiendid, kes vajasid uut süstet, osalesid uuringu jätkufaasis. Patsiendid said kuni viis XEOMIN’i süstet, kusjuures minimaalsed intervallid kahe süstimiskorra vahel olid vähemalt kuus nädalat (uuringu kogukestus oli 48…69 nädalat ja maksimaalne annus oli 50 ühikut ühe silma kohta). Kogu uuringus

ulatus keskmine süstetevaheline intervall NT 201 ravi saanud patsientidel 10,14 (1. intervall) kuni 12,00 nädalani (2. kuni 5. intervall).

Spasmoodiline kõõrkaelsus

XEOMIN’i uuriti III faasi randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga mitmekeskuselises uuringus kokku 233 tservikaalse düstooniaga patsiendil. Patsientide kliiniline diagnoos oli ülekaalukalt rotatoorset tüüpi kaeladüstoonia. Ravieelselt oli TWSTRS (Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale) koguskoor ≥ 20. Patsiendid randomiseeriti (1:1:1) ja neile manustati ühekordse ravina kas 240 ühikut XEOMIN’i (n=81), 120 ühikut XEOMIN’i (n=78) või platseebot (n= 74). Süstete ja süstekohtade arvu määras uuringuarst.

Esmaseks efektiivsusmuutujaks oli LS keskmine muutus 4. nädalaks võrreldes ravieelsega ravikavatsuslikus (ITT) populatsioonis TWSTRS koguskoori alusel. Andmete puudumisel kasutati patsiendi ravieelset väärtust (täielik statistiline mudel). TWSTRS koguskoori muutus 4. nädalal võrreldes ravieelsega oli oluliselt suurem NT 201 rühmas, võrreldes muutusega platseeborühmas (p<0,001 läbiv väärtus kõigis statistilistes mudelites). Need erinevused olid ka kliiniliselt tähendusrikkad: nt täielikus statistilises mudelis saadi tulemuseks -9,0 punkti 240 ühiku versus platseebo kasutamisel ja -7,5 punkti 120 ühiku versus platseebo kasutamisel.

Patsiendid, kes vajasid uut süstet, osalesid uuringu jätkufaasis. Patsientidele manustati kuni viis süstet 120 ühiku või 240 ühiku XEOMIN’i annusega, kusjuures minimaalsed intervallid kahe süstekorra vahel olid vähemalt kuus nädalat (uuringu kogukestus 48…69 nädalat).. Kogu uuringus ulatus keskmine süstetevaheline intervall NT 201 ravi saanud patsientidel 10,00 (1. intervall) kuni 13,14 nädalani (3. ja 6. intervall).

Käelihaste spastilisus

Keskses uuringus (topeltpime, platseebokontrolliga, mitmekeskuseline) insuldijärgse käelihaste spastilisusega patsientidel randomiseeriti 148 patsienti XEOMIN’i (n=73) või platseebo (n=75) rühma annustega vastavalt algse ravi annusesoovitustele ravimi omaduste kokkuvõtte lõigus 4.2. Summaarne annus pärast kuni 6 ravikorda kliinilises uuringus oli 1333 ühikut (maksimaalne 2395 ühikut) kuni

89 nädala jooksul.

Esmase tõhususnäitaja põhjal (ravivastus randmepainutajate Ashworthi skaala hindes 4. nädalal, vastuse piiriks oli vähemalt 1-punktine paranemine 5-punktises Ashworthi skaala hindes) oli XEOMIN’i saanud patsientidel (ravivastuse määr: 68,5%) 3,97 korda suurem ravivastuse tõenäosus võrreldes platseeborühma patsientidega (ravivastuse määr: 37,3%; 95% usaldusvahemik: 1,90…8,30; p < 0,001, ravikavatsuslik populatsioon).

See fikseeritud annusega uuring ei olnud kavandatud nais- ja meespatsiente eristama, siiski näitas tagantjärele tehtud andmeanalüüs naispatsientide seas kõrgemat ravivastuste määra (89,3%) kui meespatsientide seas (55,6%), kusjuures vahe oli statistiliselt oluline ainult naispatsientide seas. Meespatsientide seas oli ravivastuse määr Ashworthi skaalal XEOMIN’iga ravitud patsientide seas 4. nädalal kõigi ravitud lihasrühmade puhul aga järjepidevalt kõrgem kui platseeborühmas.

Keskses uuringus 145 patsiendiga ja kuni 5 ravitsükliga avatud jätku-uuringus (annus ei olnud fikseeritud) oli ravile allumise määr mees- ja naispatsientide seas sarnane. Samasugune oli tulemus vaatleja-pimendatud uuringus (EudraCT nr 2006-003036-30), kus hinnati kahe XEOMIN’i lahjenduse efektiivsust ja ohutust 192 patsiendil, kellel oli erineva tekkemehhanismiga käelihase spastilisus.

Teine topeltpime platseebokontrolliga III faasi kliiniline uuring hõlmas kokku 317 eelnevalt ravimata käe spastilisusega patsienti, kellel oli insuldist möödunud vähemalt 3 kuud. Põhiperioodil manustati XEOMIN’i fikseeritud koguannus (400 ühikut) intramuskulaarselt kindlaksmääratud kliinilisse sihtkohta kas painutatud küünarliigese, painutatud randme või rusikas käe piirkonnas ning teistesse kahjustatud lihasrühmadesse (n=210). Esmaste efektiivsuse tulemusnäitajate ja kaastulemusnäitajate kinnitaval analüüsil 4 nädalat pärast süstimist tõestati statistiliselt oluline Ashworth’i skoorina mõõdetud ravivastuse määrade paranemine või paranemine Ashworth’i skooris ja uurija üldhinnangus muutusele võrreldes algtasemega.

296 ravi saanud patsienti läbisid põhiperioodi ja osalesid esimeses avatud jätkutsüklis (OLEX, Open- label Extension). Jätkuperioodil said patsiendid kuni kolm süstet. Iga OLEX tsükkel koosnes ühest

raviseansist (XEOMIN’i koguannus 400 ühikut, paindlikult jagatuna kõigi kahjustatud lihaste vahel) koos sellele järgnenud 12-nädalase jälgimisperioodiga. Uuringu kogukestus oli 48 nädalat.

Õlalihaste ravi uuriti avatud III faasi uuringus, milles osales 155 patsienti, kellel oli kliiniliselt põhjendatud ravivajadus kombineeritud üla- ja alajäseme spastilisuse tõttu. Uuringuprotokoll võimaldas manustada XEOMIN’i annuseid kuni 600 ühikut ülajäseme kohta.

Selles uuringus näidati positiivset seost XEOMIN’i annuse suurendamise ja patsiendi seisundi paranemise vahel, hinnatuna Ashworth’i skaalal ning teiste efektiivsusnäitajate puhul, ilma et patsientide ohutus või XEOMIN’i talutavus oleks vähenenud.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada XEOMIN’iga läbi viidud uuringute tulemused laste kõigi alarühmade kohta düstoonia ravis ja 0…24 kuu vanuste imikute ning väikelaste kohta lihasspastilisuse ravis (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Farmakokineetilised omadused

Toimeaine üldised omadused

Klassikalisi kineetilisi ja jaotumise uuringuid ei ole võimalik A-tüüpi botulinum neurotoksiiniga läbi viia, sest toimeainet manustatakse nii väikestes kogustes (pikogrammides süste kohta) ja see seondub kiiresti ning pöördumatult kolinergiliste närvilõpmetega.

Looduslik A-tüüpi botulinum toksiin on kõrge molekulaarmassiga kompleks, mis lisaks neurotoksiinile (150 kD) sisaldab ka teisi mittetoksilisi valke, nagu hemaglutiniinid ja mitte-hemaglutiniinid. Vastupidiselt tavapärast A-tüübi botulinum toksiini kompleksi sisaldavatele ravimitele sisaldab XEOMIN puhast, kompleksvalkudest vaba 150 kD neurotoksiini ja on seega väikse võõrvalkude sisaldusega. Manustatavate võõrvalkude sisaldust peetakse üheks teguriks sekundaarses ravivastuse puudumises.

Nagu paljud teised valgud, allub ka A-tüüpi botulinum neurotoksiin pärast lihasesisest süsti vastassuunalisele aksonitranspordile. Samas, aktiivse A-tüüpi botulinum neurotoksiini retrograadset transporti läbi sünapsi kesknärvisüsteemi ei ole leitud terapeutiliselt asjakohaste annuste puhul.

Retseptoriga seotud A-tüüpi botulinum neurotoksiin endotsüteerub närvilõpmesse, jõuab siis sihtmärgini (SNAP 25) ja laguneb siis raku sees. Vabad ringlevad A-tüüpi botulinum neurotoksiini molekulid, mis ei ole seotud närvilõpmete presünaptiliste kolinergiliste retseptoritega, fagotsüteeritakse või pinotsüteeritakse ning lagundatakse nagu iga teine vaba ringlev valk.

Toimeaine jaotumine patsientides

Farmakokineetilisi uuringuid XEOMIN’iga ei ole eespool toodud põhjustel inimestel läbi viidud.

Prekliinilised ohutusandmed

Kardiovaskulaarse ja intestinaalse farmakoloogilise ohutuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Korduvtoksilisuse uuringutest saadud tulemused XEOMIN’i süsteemse toksilisuse kohta loomadel olid peamiselt seotud ravimi farmakodünaamilise toimega, st atoonia, parees ja atroofia süstitud lihases.

Paiksele talumatusele viitavaid tunnuseid ei täheldatud. XEOMIN’i reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ei täheldatud kõrvaltoimeid ei isas- ega emasloomade viljakusele küülikutel ega ka otsest toimet embrüo-loote või pre- ja postnataalsele arengule rottidel ja/või küülikutel. Siiski suurendas XEOMIN’i igapäevane, kord nädalas või kahenädalaste intervallidega manustamine embrüotoksilisuse uuringutes annusetasemel, mis kutsus esile emaslooma kehamassi vähenemise, abortide arvu küülikutel ja mõnevõrra vähendas loote kehamassi rottidel. Nende uuringute järgi ei saa kindlalt järeldada, et emasloomade püsiv süsteemne kokkupuude organogeneesi tundlikus faasis (teadmata) avaldab teratogeenset toimet.

Sellele vastavalt on ohutuspiirid kliinilise ravi puhul suurte kliiniliste annustega võrreldes madalad.

XEOMIN’iga ei ole tehtud genotoksilisuse ega kantserogeensuse uuringuid.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Humaanalbumiin

Sahharoos

Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

Kõlblikkusaeg

XEOMIN, 50 ühikut, süstelahuse pulber: 3 aastat

XEOMIN, 100 ühikut, süstelahuse pulber: 4 aastat

XEOMIN, 200 ühikut, süstelahuse pulber: 3 aastat

Manustamiskõlblikuks muudetud lahus

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2°C kuni 8°C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2°C kuni 8°C, välja arvatud juhul, kui manustamiskõlblikuks muutmine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Viaal (I tüüpi klaas) bromobutüülkummist korgi ja pitseeritud alumiiniumist ümbrisega.

XEOMIN, 50 ühikut, süstelahuse pulber: pakendi suurused on 1, 2, 3 või 6 viaali. XEOMIN, 100 ühikut, süstelahuse pulber: pakendi suurused on 1, 2, 3, 4 või 6 viaali. XEOMIN, 200 ühikut, süstelahuse pulber: pakendi suurused on 1, 2, 3, 4 või 6 viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Manustamiskõlblikuks muutmine

XEOMIN muudetakse manustamiskõlblikuks enne süstimist 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahuses. Manustamiskõlblikuks muutmisel ja lahjendamisel tuleb järgida head kliinilist tava, eriti aseptika osas.

Hea tava on muuta viaali sisu manustamiskõlblikuks ja valmistada süstal ette plastkattega paberrätiku kohal, et vältida ravimi maha tilkumist. Süstlasse tõmmatakse õige kogus naatriumkloriidi lahust (vt

lahjendustabelist). Ravimi manustamiskõlblikuks muutmiseks on soovitatav kasutada 20…27 G lühikest viltulõigatud otsaga nõela. Kui nõel on vertikaalselt sisestatud läbi kummikorgi, süstitakse lahusti ettevaatlikult viaali, püüdes ära hoida vahu tekkimist. Kui vaakum ei tõmba lahustit viaali, tuleb viaal ära visata. Eemaldage süstal viaali küljest ja segage XEOMIN lahustiga, viaali ettevaatlikult keerates ja ümber/tagurpidi pöörates – ärge loksutage viaali jõuliselt. Vajadusel võib manustamiskõlblikuks muutmiseks kasutatud nõel jääda viaali ning selle kaudu tõmmatakse uude steriilsesse süstlasse süsteks sobiv vajalik kogus lahust.

Manustamiskõlblikuks muudetud XEOMIN on selge värvitu lahus.

XEOMIN’i ei tohi kasutada, kui manustamiskõlblikuks muudetud lahus on hägune või sisaldab helbeid või tahkeid osakesi.

Tuleb olla hoolikas, et kasutada valitud ravimvormile sobivat korrektset lahjendust, et ära hoida ravimi tahtmatut üleannustamist. Kui ühe süstimisprotseduuri käigus kasutatakse XEOMIN’i erineva suurusega viaale, tuleb olla tähelepanelik ja kasutada õiget lahjendi kogust, et saada kontsentratsiooniks kindel arv ühikuid 0,1 ml lahuses. XEOMIN 50 ühikut, XEOMIN 100 ühikut ja XEOMIN 200 ühikut sisaldava süstelahuse pulbri lahjendamisel kasutatakse erinevaid lahjendi koguseid. Iga süstal tuleb vastavalt märgistada.

Võimalikud lahjendused XEOMIN 50, 100 ja 200 ühikut sisaldava süstelahuse pulbri kasutamisel on toodud järgnevas tabelis:

Kasutamata või kauem kui 24 tundi hoitud süstelahus tuleb hävitada.

Kasutatud viaalide, süstalde ja materjalide ohutu hävitamine

Kõik kasutamata viaalid või allesjäänud lahus viaalis ja/või süstaldes tuleb autoklaavida. Teise võimalusena saab kasutamata XEOMIN’i inaktiveerida, lisades ühte järgmistest lahustest: 70% etanool, 50% isopropranool, 0,1% SLS (anioondetergent), lahjendatud naatriumhüdroksiidi lahus (0,1N NaOH) või lahjendatud naatriumhüpokloriti lahus (vähemalt 0,1% NaOCl).

Pärast inaktiveerimist ei tohi kasutatud viaale, süstlaid ja materjale tühjendada, need tuleb ära visata vastavatesse nõudesse ja hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Soovitused mis tahes juhtumite puhuks A-tüüpi botulinum toksiini käsitlemisel

•Igasugune maha läinud materjal tuleb kokku koguda, kasutades selleks kas imavat materjali, mis on immutatud mõne eespool loetletud lahusega (pulbri kogumiseks) või kuiva imavat materjali (manustamiskõlblikuks muudetud lahuse kogumiseks).

•Saastunud pinnad tuleb puhastada mõne eespool loetletud lahusega immutatud imava materjaliga ning kuivatada.

•Viaali purunemisel jätkake samuti nagu eespool kirjeldatud ning koguge klaasitükid ja tootejäägid kokku ilma nahka vigastamata.

•Kokkupuutel nahaga peske seda kohta ohtra veega.

•Ravimi sattumisel silma loputage kohe hoolikalt rohke vee või silmaloputusvedelikuga.

•Ravimi sattumisel haavale, naha sisselõikesse või nahakahjustusse loputage hoolikalt rohke veega ja rakendage organismi viidud annusele vastavaid meditsiinilisi abinõusid.

Seda kasutamis-, käsitlemis- ja hävitamisjuhendit tuleb hoolikalt järgida.

MÜÜGILOA HOIDJA

Merz Pharmaceuticals GmbH

Eckenheimer Landstraße 100

60318 Frankfurt/Main

P.O. Box 11 13 53

60048 Frankfurt/Main

Saksamaa

MÜÜGILOA NUMBRID

XEOMIN, 50 ühikut, süstelahuse pulber: 833513

XEOMIN, 100 ühikut, süstelahuse pulber: 833613

XEOMIN, 200 ühikut, süstelahuse pulber: 912216

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

XEOMIN, 50 ühikut, süstelahuse pulber:

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20.12.2013

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 05.07.2016

XEOMIN, 100 ühikut, süstelahuse pulber:

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20.12.2013

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 05.07.2016

XEOMIN, 200 ühikut, süstelahuse pulber:

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 07.06.2016

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

november 2017