Xapimant - suukaudne lahus 10mg / 1g 20ml n1; 50ml n1; 100ml n1 - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xapimant 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Xapimant 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Xapimant 10 mg/ml suukaudne lahus

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

10 mg: Iga tablett sisaldab 10 mg memantiinvesinikkloriidi, mis vastab 8,31 mg memantiinile. Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d): iga tablett sisaldab 132 mg laktoosmonohüdraati.

20 mg: Iga tablett sisaldab 20 mg memantiinvesinikkloriidi, mis vastab 16,62 mg memantiinile. Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d): iga tablett sisaldab 242 mg laktoosmonohüdraati.

10 mg/ml: Iga ml memantiini suukaudset lahust sisaldab 10 mg memantiinvesinikkloriidi, mis vastab 8,31 mg memantiinile (0,5 ml sisaldab 5 mg memantiinvesinikkloriidi, mis vastab 4,16 mg memantiinile).

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d): iga ml sisaldab 89 mg sorbitooli lahust (mittekristalluv).

INN. Memantinum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

10 mg õhukese polümeerikattega tablett:

valge ovaalse kujuga (6,1 x 6 mm) õhukese polümeerikattega tablett, mille mõlemal küljel on poolitusjoon.

Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

20 mg õhukese polümeerikattega tablett:

roosa ümmarguse kujuga (läbimõõt 11,1 mm) õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on kaks ristuvat poolitusjoont.

Tableti saab jagada võrdseteks veeranditeks.

Suukaudne lahus.

Värvitu selge lahus.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Mõõdukas kuni raske Alzheimeri tõbi.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima Alzheimeri dementsuse diagnoosimises ja ravis kogenud arst. Ravi tohib alustada vaid juhul, kui patsiendil on olemas hooldaja, kes kontrollib regulaarselt ravimi võtmist. Diagnoos tuleb panna vastavalt kehtivatele juhistele. Memantiini taluvust ja annustamist tuleb

1/11

regulaarselt uuesti hinnata, soovitatavalt kolme kuu jooksul pärast ravi algust. Seejärel tuleb regulaarselt uuesti hinnata memantiini kliinilist kasu ja patsiendi ravitaluvust vastavalt kehtivatele ravijuhistele. Säilitusravi võib jätkata seni, kuni ravist on kasu ja patsient talub ravi memantiiniga. Memantiinravi katkestamist tuleb kaaluda siis, kui terapeutilist efekti enam ei ole või kui patsient ei talu ravi.

Memantiini tablette tuleb manustada üks kord ööpäevas ja ravimi peab iga päev sisse võtma samal ajal.

Memantiini suukaudset lahust tuleb võtta üks kord ööpäevas iga päev samal ajal. Suusüstlaga pudelist väljamõõdetud vajaliku koguse lahust võib neelata otse suusüstlast või segada enne sissevõtmist klaasis vähese veega. Üksikasjalikud juhised ravimpreparaadi ettevalmistamiseks ja käsitlemiseks vt lõik 6.6.

Lahust ja õhukese polümeerikattega tablette võib sisse võtta kas söögiga või söögita.

Täiskasvanud

Annuse tiitrimine

Soovitatav algannus on 5 mg ööpäevas, mida suurendatakse järk-järgult ravi esimese 4 nädala jooksul jõudes soovitatava säilitusannuseni järgmiselt:

-1. nädal (1...7. päev)

Patsient peab 7 päeval võtma pool 10 mg tabletti või veerand 20 mg tabletti või 0,5 ml lahust, mis vastab 5 mg ööpäevas.

-2. nädal (8...14. päev)

Patsient peab 7 päeval võtma ühe 10 mg tableti või pool 20 mg tabletti või 1 ml lahust, mis vastab 10 mg ööpäevas.

-3. nädal (15...21. päev)

Patsient peab 7 päeval võtma poolteist 10 mg tabletti või kolm neljandikku 20 mg tabletti või 1,5 ml lahust, mis vastab 15 mg ööpäevas.

-Alates 4. nädalast

Patsient peab kord ööpäevas võtma kaks 10 mg tabletti või ühe 20 mg tableti või 2 ml lahust, mis vastab 20 mg ööpäevas.

Säilitusannus

Soovitatav säilitusannus on 20 mg ööpäevas.

Eakad

Kliiniliste uuringute põhjal on soovitatav annus üle 65-aastastele patsientidele 20 mg (kaks 10 mg tabletti/üks 20 mg tablett/2 ml lahust) ööpäevas nagu eespool kirjeldatud.

Lapsed

Ohutuse ja efektiivsuse ebapiisavate andmete tõttu ei soovitata memantiini kasutada lastel vanuses alla 18 aasta.

Kasutamine neerukahjustuse korral

Kerge neerukahjustusega patsientidel (kreatiniinikliirens 50…80 ml/min) ei ole annuse kohandamine vajalik. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniinikliirens 30…49 ml/min) peab ööpäevane annus olema 10 mg (1 ml lahust). Kui taluvus on hea pärast vähemalt 7-päevast ravi, siis võib annust suurendada kuni 20 mg-ni/ööpäevas vastavalt standardsele tiitrimisskeemile. Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 5…29 ml/min) peab ööpäevane annus olema 10 mg (1 ml lahust) ööpäevas.

Kasutamine maksakahjustuse korral

Kerge või mõõduka makskahjustusega (Childi-Pughi klass A ja B) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Memantiini kasutamise kohta raske maksakahjustusega patsientidel ei ole andmeid. Memantiini ei ole soovitatav manustada raske maksakahjustusega patsientidele.

2/11

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine memantiini või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Soovitatav on olla ettevaatlik ravides epilepsiaga patsiente, patsiente kellel on esinenud krambihooge või kellel on epilepsiat soodustavaid riskitegureid.

Vältida tuleb N-metüül-D-aspartaadi (NMDA) antagonistide (nt amantadiini, ketamiini või dekstrometorfaani) samaaegset kasutamist. Need ravimid toimivad samadele retseptoritele nagu memantiingi, mistõttu kõrvaltoimed (peamiselt kesknärvisüsteemiga seotud) võivad olla sagedasemad ja/või tugevamad (vt ka lõik 4.5).

Patsiendi hoolikas jälgimine võib olla vajalik mõnede tegurite korral, mis võivad suurendada uriini pH-d (vt lõik 5.2 „Eritumine“). Nendeks teguriteks on järsud muutused toiduvalikus, nt liha sisaldavalt toiduvalikult üleminek taimetoitlusele või maosisu leelistavate puhvrite rohke manustamine. Samuti võivad uriini pH suurenemist põhjustada neeru tubulaarne atsidoos või Proteus-rühma bakterite poolt põhjustatud rasked kuseteede nakkused.

Enamikes kliinilistes uuringutes ei osalenud hiljuti müokardiinfarkti saanud, kompenseerimata südamepaispuudulikkuse (NYHA III−IV) või ravile allumatu hüpertensiooniga patsiendid. Seetõttu on andmeid vähe ning selliste haigustega patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

Memantiin õhukese polümeerikattega tabletid

Abiained. Õhukese polümeerikattega tabletid sisaldavad laktoosmonohüdraati. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Memantiin 10 mg/ml suukaudne lahus

Abiained. Suukaudne lahus sisaldab sorbitooli (E420). Harvaesineva päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Memantiini farmakoloogiliste toimete ja toimemehhanismi tõttu võivad ilmneda järgmised koostoimed:

-toimemehhanism lubab arvata, et samaaegne ravi NMDA antagonistidega (nt memantiiniga) võib tugevdada L-dopa, dopaminergiliste agonistide ja antikolinergiliste ravimite toimet. Barbituraatide ja neuroleptikumide toime võib väheneda. Memantiini manustamine koos spasmolüütikumide, dantroleeni või baklofeeniga võib muuta nende toimet ning vajalik võib olla annuse kohandamine;

-memantiini ja amantadiini koosmanustamist tuleb vältida, sest on oht farmakotoksilise psühhoosi tekkeks. Mõlemad ravimid on keemiliselt sarnased NMDA antagonistid. Sama võib kehtida ketamiini ja dekstrometorfaani kohta (vt ka lõik 4.4). Avaldatud on ka üks juhtum memantiini ja fenütoiini kombinatsiooni võimaliku ohtlikkuse kohta;

-memantiiniga võivad koostoimeid anda ka teised amantadiiniga sama renaalset katioontransportsüsteemi kasutavad toimeained, nagu tsimetidiin, ranitidiin, prokaiinamiid, kinidiin, kiniin ja nikotiin, mille tagajärjel võib suureneda nende ravimite kontsentratsioon plasmas;

-memantiini manustamisel koos hüdroklorotiasiidi või mõne hüdroklorotiasiidi sisaldava kombinatsiooniga võib väheneda hüdroklorotiasiidi sisaldus seerumis;

-turuletulekujärgse kogemuse käigus on üksikjuhtudel teatatud samaaegselt varfariiniga ravitud patsientidel rahvusvahelise normitud suhte (international normalised ratio (ingl), INR) suurenemisest. Kuigi põhjuslikku seost ei ole tõestatud, on samaaegselt suukaudsete antikoagulantidega ravi saavatel patsientidel soovitatav jälgida protrombiini aega või INRi väärtust.

3/11

1 Hallutsinatsioone on peamiselt täheldatud raske Alzheimeri tõvega patsientidel.

2 Turuletulekujärgse kogemuse käigus teatatud üksikjuhud.

Alzheimeri tõbe on seostatud depressiooni, suitsidaalsete mõtete ja suitsiidiga. Memantiiniga ravitud patsientidel on sellistest juhtudest turuletulekujärgse kogemuse käigus ka teatatud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Kliiniliste uuringute ja turuletulekujärgse kogemuse järgi on üleannustamisi olnud ainult vähesel määral.

Sümptomid

Suhteliselt suuri üleannuseid (vastavalt 200 mg ja 105 mg/ööpäevas 3 päeva jooksul) on seostatud kas ainult väsimuse, nõrkuse ja/või kõhulahtisusega või ei ole olnud ühtegi nähtu. Juhul kui üleannuse suurus ei olnud teada või oli alla 140 mg, ilmnesid patsientidel kesknärvisüsteemi (segasus, uimasus, unisus, vertiigo, ärrituvus, agressiivsus, hallutsinatsioonid ja kõnnaku häired) ja/või seedetraktiga (oksendamine ja kõhulahtisus) seotud sümptomid.

Kõige ekstreemsema üleannustamise juhtumi korral jäi 2000 mg memantiini suukaudsel manustamisel patsient ellu. Patsiendil olid kesknärvisüsteemi nähud (kooma 10 päeva, hiljem diploopia ja agitatsioon). Patsient sai sümptomaatilist ravi ja plasmafereesi. Patsient paranes ilma jäädavate järelnähtudeta.

Teise suure üleannustamise juhtumi korral jäi patsient samuti ellu ning paranes. Patsient oli saanud suu kaudu 400 mg memantiini. Patsiendil ilmnesid kesknärvisüsteemi nähud, nagu rahutus, psühhoos, nägemishallutsinatsioonid, krambivalmidus, unisus, stuupor ja teadvusetus.

Ravi

Üleannustamise korral peab ravi olema sümptomaatiline. Intoksikatsiooni või üleannustamise raviks ei ole olemas spetsiifilist antidooti. Vastavalt vajadusele tuleb kasutada toimeaine eemaldamiseks standardseid kliinilisi protseduure, st maoloputust, aktiivsütt (võimaliku enterohepaatilise ringe takistamiseks), uriini happeliseks muutmist, forsseeritud diureesi.

Kesknärvisüsteemi üldise ülestimulatsiooni nähtude ja sümptomite korral tuleb hoolikalt kaaluda sümptomaatilist kliinilist ravi.

5/11

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised dementsusevastased ained, psühhoanaleptikumid, ATC-kood: N06DX01.

Üha rohkem on andmeid selle kohta, et glutamaatergilise neurotransmissiooni häired (eriti NMDA retseptorite tasemel) soodustavad nii sümptomite avaldumist kui haiguse progresseerumist neurodegeneratiivse dementsuse korral.

Farmakodünaamilised toimed

Memantiin on pingesõltuv mõõduka afiinsusega mittekonkureeriv NMDA retseptorite antagonist. See muudab glutamaadi patoloogiliselt suurenenud toonilise kontsentratsiooni toimeid, mis võivad põhjustada neuronaalseid funktsioonihäireid.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kliinilised uuringud

Olulise tähtsusega monoteraapia uuringus mõõduka kuni raske Alzheimeri tõvega (vaimse seisundi miniuuringu üldskoor enne ravi 3…14) patsientidel osales kokku 252 ambulatoorset patsienti. Uuringus ilmnesid memantiini eelised võrreldes platseeboga 6 Kuu jooksul (jälgitud juhtude analüüsil tajutav muutus arsti intervjuu põhjal: p = 0,025; Alzheimeri tõve ühisuuring − igapäevategevused:

p = 0,003; raske häire kogum: p = 0,002).

Kerge kuni mõõduka Alzheimeri tõve (vaimse seisundi miniuuringu üldskoor enne ravi 10…22) memantiini olulise tähtsusega monoteraapia uuring hõlmas 403 patsienti. Esmased tulemusnäitajad olid memantiiniga ravitud patsientidel statistiliselt oluliselt paremad kui platseebot saanud patsientidel: Alzheimeri tõve hindamise skaalal (p = 0,003) ja tajutav muutus arsti intervjuu põhjal (p = 0,004)

24. nädalal (viimane hindamine on edasi kantud). Teises kerge kuni mõõduka raskusega Alzheimeri tõve monoteraapia uuringus randomiseeriti 470 patsienti (vaimse seisundi miniuuringu üldskoor enne ravi 11…23). Prospektiivses esmases analüüsis ei saavutatud 24. nädalal statistiliselt olulist erinevust esmases tulemusnäitajas.

Kuue III faasi platseebokontrolliga 6-kuustes uuringutes (sh uuringud monoteraapiaga ja atsetüülkoliinesteraasi inhibiitorite püsivat annust saavate patsientidega) osalenud mõõduka kuni raske Alzheimeri tõvega (vaimse seisundi miniuuringu üldskoor < 20) patsientide vaheanalüüs näitas memantiinravi statistiliselt olulist eelist kognitiivsete, üldiste ja funktsionaalsete näitajate osas. Kui patsientidel tehti kindlaks kõigi kolme eelpoolnimetatud näitaja halvenemine, siis tulemused näitasid memantiini statistiliselt olulist halvenemist vältivat toimet, st platseeborühma patsientidel halvenesid kõik kolm näitajat kaks korda sagedamini kui memantiiniga ravitud patsientidel (21% vs. 11%;

p < 0,0001).

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Memantiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 100%. Tmax on 3…8 tundi. Ei ole viiteid sellele, et toit mõjutaks memantiini imendumist.

Jaotumine

Ööpäevase annuse 20 mg kasutamisel on memantiini püsikontsentratsioon plasmas 70…150 ng/ml (0,5…1 mikromol), mis on indiviiditi väga erinev. Ööpäevase annuse 5…30 mg manustamisel oli arvutatud keskmine ravimi sisalduse suhe tserebrospinaalvedelikus/seerumis 0,52. Jaotusruumala on ligikaudu 10 l/kg. Memantiini seonduvus plasmavalkudega on ligikaudu 45%.

Biotransformatsioon

Inimesel esineb umbes 80% tsirkuleerivast memantiinist muutumatul kujul. Põhimetaboliidid on N-3,5-dimetüülgludantaan, 4- ja 6-hüdroksümemantiini isomeerne segu ning

6/11

1-nitroso-3,5-dimetüüladamantaan. Ühelgi neist metaboliitidest ei ole NMDA-antagonisti aktiivsust. In vitro ei ole täheldatud tsütokroom P450 poolt katalüüsitud metabolismi.

C-memantiini suukaudse manustamise uuringus saadi keskmiselt 84% annusest kätte 20 päeva jooksul, üle 99% eritus neerude kaudu.

Eritumine

Memantiin eritub ühefaasiliselt terminaalse poolväärtusajaga t½ 60…100 tundi. Normaalse neerufunktsiooniga vabatahtlikel on kogukliirens (Cltot) 170 ml/min/1,73 m2 ja osa renaalsest kogukliirensist saavutatakse tubulaarsekretsiooni teel.

Renaalne eritumine hõlmab ka tagasiimendumist neerutorukestest, mida arvatavasti vahendavad katioontransportvalgud. Memantiini neerude kaudu eritumise kiirus võib aluselise uriini korral väheneda 7…9 korda (vt lõik 4.4). Uriin võib muutuda aluseliseks järskude muutuste tõttu toiduvalikus (nt liha sisaldavalt toiduvalikult üleminek taimetoitlusele) või maosisu leelistavate puhvrite rohkel tarbimisel.

Lineaarsus

Vabatahtlikega läbiviidud uuringutest on ilmnenud lineaarne farmakokineetika annusevahemikus 10…40 mg.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed

Memantiini 20 mg ööpäevaannuse korral on memantiinisisaldus tserebrospinaalvedelikus võrdne memantiini ki-väärtusega (ki = inhibitsioonikonstant), mis inimese frontaalkorteksis on 0,5 mikromol.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel teostatud lühiajalistes uuringutes on memantiin (nagu ka teised NMDA-antagonistid) esile kutsunud neuronaalse vakuolisatsiooni ja nekroosi (Olney kolded) vaid annuste kasutamisel, mille tulemusena saavutatavad maksimaalsed kontsentratsioonid seerumis on väga kõrged. Vakuolisatsiooni ja nekroosi tekkele on eelnenud ataksia ja muud prekliinilised nähud. Et neid toimeid ei ole täheldatud pikaajalistes uuringutes närilistel ega mittenärilistel, on nende leidude kliiniline tähtsus teadmata.

Muutusi silmades on leitud korduvtoksilisuse uuringutes närilistel ja koertel, kuid mitte ahvidel. Memantiini kliiniliste uuringute raames teostatud spetsiifilistes silmauuringutes ei leitud muutusi silmades.

Närilistel täheldati fosfolipidoosi kopsumakrofaagides memantiini kogunemise tõttu lüsosoomides. See toime on teada teistest katioonamfifiilsete omadustega toimeainetest. Sellise kogunemise ja kopsudes täheldatud vakuolisatsiooni vahel võib olla seos. See toime on ilmnenud vaid suurte annuste kasutamisel närilistel. Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole teada.

Standardtestides ei ole memantiini genotoksilist toimet täheldatud. Hiirte ja rottide elupikkustes uuringutes ei ilmnenud ravimi kartsinogeenset toimet. Memantiin ei olnud teratogeenne rottidel ja küülikutel, isegi emasloomale toksiliste annuste kasutamisel; samuti ei leitud memantiini ebasoodsat toimet fertiilsusele. Rottidel täheldati loote kasvupeetust kontsentratsioonide korral, mis on samad või veidi suuremad inimesel saavutatavatest kontsentratsioonidest.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Õhukese polümeerikattega tablett 10 mg

Tableti sisu

Laktoosmonohüdraat, mikrokristalliline tselluloos,

7/11

kolloidne veevaba ränidioksiid, magneesiumstearaat.

Tableti kate

Hüpromelloos (E464), laktoosmonohüdraat, makrogool, triatsetiin, titaandioksiid (E171).

Õhukese polümeerikattega tablett 20 mg

Tableti sisu

Laktoosmonohüdraat, naatriumtärklisglükolaat (tüüp A), mikrokristalliline tselluloos, kolloidne veevaba ränidioksiid, magneesiumstearaat.

Tableti kate

Polüvinüülalkohol,

makrogool, titaandioksiid (E171), talk,

punane raudoksiid (E172), kollane raudoksiid (E172).

Suukaudne lahus Kaaliumsorbaat,

sorbitooli lahus (mittekristalluv) (E420), naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks), vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks), puhastatud vesi.

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

Õhukese polümeerikattega tablett 10 mg: 4 aastat.

Kõlblikkusaeg pärast pakendi esmast avamist: 6 kuud.

Õhukese polümeerikattega tablett 20 mg: 2 aastat.

Kõlblikkusaeg pärast pakendi esmast avamist: 6 kuud.

Suukaudne lahus: 4 aastat.

Kõlblikkusaeg pärast pakendi esmast avamist: 6 kuud.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist vt lõik 6.3.

8/11

Pudeli avamiseks keerake korki.

Kontrollige, et kolb on suusüstlas lõpuni alla vajutatud.

Hoidke pudelit püstises asendis ja viige suusüstal plastikadapteri sisse, nagu pildil näidatud.

Määratud annuse mõõtmine

Hoidke suusüstalt paigal ja pöörake pudel ettevaatlikult tagurpidi.

Tõmmake kolb aeglaselt lõpuni alla, nii et suusüstal täitub lahusega. Vajutage kolb uuesti lõpuni üles, et väljutada suured õhumullid, mis võivad olla jäänud suusüstlasse.

Tõmmake kolbi aeglaselt allapoole, kuni kolvi rõngas jõuab märgiseni, mis vastab määratud annuse kogusele milliliitrites või milligrammides (0,5 ml = 5 mg, 1 ml = 10 mg, 1,5 ml = 15 mg,

2 ml = 20 mg).

Pöörake pudel ettevaatlikult tagasi õigetpidi. Eemaldage suusüstal plastikadapterist seda õrnalt keerates.

Annuse manustamine

Lahust võib neelata otse suusüstlast. Patsient peab istuma sirgelt ja kolbi tuleb vajutada aeglaselt, et patsient saaks neelata. Alternatiivina võib annuse segada vahetult enne manustamist klaasis vähese veega. Segage ja jooge kogu segu koheselt. Suukaudset lahust võib võtta nii söögiga kui ilma söögita.

10/11