Xaluprine (previously Mercaptopurine Nova Laboratories)

 

 I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 2

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xaluprine 20 mg/ml suukaudne suspensioon

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks milliliiter suspensiooni sisaldab 20 mg merkaptopuriini (monohüdraadina).

Abiained

Üks milliliiter suspensiooni sisaldab 3 mg aspartaami, 1 mg metüülhüdroksübensoaati (naatriumsoolana), 0,5 mg etüülhüdroksübensoaati (naatriumsoolana) ja sahharoosi (mikrokogustes).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudne suspensioon.

Suspensioon on roosa kuni pruuni värvusega.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Xaluprine on näidustatud ägeda lümfoblastleukeemia (ALL) raviks täiskasvanutel, noorukitel ja lastel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Xaluprineiga peab toimuma ägeda lümfoblastleukeemiaga patsientide ravis kogenud arsti või tervishoiutöötaja järelevalve all.

Annustamine

Annus sõltub tähelepanelikult jälgitavast hematotoksilisusest. Annust tuleb igal patsiendil hoolikalt kohandada kasutatavale raviprotokollile. Sõltuvalt ravifaasist jäävad alg- ja sihtannused üldjuhul vahemikku 25...75 mg/m2 kehapindala kohta ööpäevas, kuid peavad olema väiksemad nendel, kellel on tiopuriini metüültransferaasi (TPMT) ensümaatiline aktiivsus vähenenud või puudub (vt lõik 4.4). 3 25 mg/m2				50 mg/m2				75 mg/m2
BSA (m2)	Annus (mg)		Ruumala (ml)	BSA (m2)	Annus (mg)		Ruumala (ml)	BSA (m2)	Annus (mg)		Ruumala (ml)
0,20…0,29	6		0,3	0,20…0,23	10		0,5	0.20 - 0.23	16		0,8
0,30…0,36	8		0,4	0,24…0,26	12		0,6	0.24 - 0.26	20		1,0
0,37…0,43	10		0,5	0,27…0,29	14		0,7	0.27 - 0.34	24		1,2
0,44…0,51	12		0,6	0,30…0,33	16		0,8	0.35 - 0.39	28		1,4
0,52…0,60	14		0,7	0,34…0,37	18		0,9	0.40 - 0.43	32		1,6
0,61…0,68	16		0,8	0,40…0,44	20		1,0	0.44 - 0.49	36		1,8
0,69…0,75	18		0,9	0,45…0,50	24		1,2	0.50 - 0.55	40		2,0
0,76…0,84	20		1,0	0,51…0,58	28		1,4	0.56 - 0.60	44		2,2
0,85…0,99	24		1,2	0,59…0,66	32		1,6	0.61 - 0.65	48		2,4
1,0…1,16	28		1,4	0,67…0,74	36		1,8	0.66 - 0.70	52		2,6
1,17…1,33	32		1,6	0,75…0,82	40		2,0	0.71 - 0.75	56		2,8
1,34…1,49	36		1,8	0,83…0,90	44		2,2	0.76 - 0.81	60		3,0
1,50…1,64	40		2,0	0,91…0,98	48		2,4	0.82 - 0.86	64		3,2
1,65…1,73	44		2,2	0,99…1,06	52		2,6	0.87 - 0.92	68		3,4
1,07…1,13		56		2,8		0.93 -0.97		72		3,6
1,14…1,22		60		3,0		0.98 - 1.03		76		3,8
1,23…1,31		64		3,2		1.04 - 1.08		80		4,0
1,32…1,38		68		3,4		1.09 - 1.13		84		4,2
1,39…1,46		72		3,6		1.14 - 1.18		88		4,4
1,47…1,55		76		3,8		1.19 - 1.24		92		4,6
1,56…1,63		80		4,0		1.25 - 1.29		96		4,8
1,64…1,70		84		4,2		1.30 - 1.35		100		5,0
1,71…1,73		88		4,4		1.36 - 1.40		104		5,2
1.41 - 1.46				108				5,4
1.47 - 1.51				112				5,6
1.52 - 1.57				116				5,8
1.58 - 1.62				120				6,0
1.63 - 1.67				124				6,2
0.20 - 0.23				128				6,4

6-merkaptopuriini metaboliseeritakse polümorfse tiopuriini metüültransferaasi ensüümi abil. Pärilikult väikese või puuduva tiopuriini metüültransferaasi aktiivsusega patsientidel on suurem oht raskekujulise toksilisuse tekkeks merkaptopuriini harilike annuste kasutamisel ja üldiselt on neil vaja annust oluliselt vähendada. Puuduva või vähenenud tiopuriini metüültransferaasi aktiivsusega patsientide tuvastamiseks võib kasutada tiopuriini metüültransferaasi genotüübi või fenotüübi määramist. Xaluprinet saavatel patsientidel ei saa hematoloogilist jälgimist asendada tiopuriini 4

metüültransferaasi testimisega. Homosügootse defitsiidiga patsientide jaoks ei ole tehtud kindlaks optimaalset algannust (vt lõik 4.4).

Patsientide erirühmad

Eakad

Eakatel ei ole läbi viidud vastavaid uuringuid. Siiski on sellistel patsientidel soovitatav jälgida neeru- ja makstalitlust ning mis tahes kahjustuse ilmnemisel peab kaaluma Xaluprinee annuse vähendamist.

Annustamine neerukahjustuse korral

Et 6-merkaptopuriini farmakokineetikat ei ole neerukahjustuse korral ametlikult uuritud, ei saa vastavaid annustamissoovitusi anda. Et neerutalitluse kahjustumine võib põhjustada merkaptopuriini ja selle metaboliitide elimineerimise aeglustumist ning seeläbi kumulatiivse toime tugevnemist, tuleb kaaluda kahjustatud neerutalitlusega patsientidele antavate algannuste vähendamist. Patsiente tuleb tähelepanelikult jälgida annusega seotud kõrvaltoimete osas.

Annustamine maksakahjustuse korral

Et 6-merkaptopuriini farmakokineetikat ei ole maksakahjustuse korral ametlikult uuritud, ei saa vastavaid annustamissoovitusi anda. Et võimalik on merkaptopuriini eliminatsiooni vähenemine, tuleb kaaluda kahjustatud maksatalitlusega patsientidele antavate algannuste vähendamist. Patsiente tuleb tähelepanelikult jälgida annusega seotud kõrvaltoimete osas (vt lõik 4.4).

Üleminek tabletilt suukaudsele suspensioonile ja vastupidi

6-merkaptopuriini on saada ka tableti kujul. 6-merkaptopuriini suukaudne suspensioon ja tablett ei ole maksimaalse plasmakontsentratsiooni osas bioekvivalentsed ning seetõttu on ühelt ravimvormilt teisele üle minnes soovitatav patsiendi süvendatud hematoloogiline jälgimine (vt lõik 5.2).

Kombinatsioonid ksantiini oksüdaasi inhibiitoritega

Allopurinool ja teised ksantiini oksüdaasi inhibiitorid vähendavad 6-merkaptopuriini katabolismi kiirust. Kui allopurinooli ja 6-merkaptopuriini manustatakse samal ajal, on oluline manustada ainult veerand 6-merkaptopuriini tavalisest annusest. Vältida tuleb muude ksantiini oksüdaasi inhibiitorite kasutamist (vt lõik 4.5).

Manustamisviis

Ravimit Xaluprine kasutatakse suu kaudu ja enne manustamist tuleb seda uuesti dispergeerida (vähemalt 30 sekundit tugevasti loksutades).

Suukaudse suspensiooni ettenähtud annuse täpseks mõõtmiseks on kaasas kaks annustamissüstalt (1 ml gradueeritud punakaslilla süstal ja 5 ml gradueeritud valge süstal). Õige ruumala manustamiseks on soovitatav, et tervishoiutöötaja nõustab patsienti või hooldajat, millist süstalt kasutada.

Ravimit Xaluprine võib võtta koos toiduga või tühja kõhu peale, kuid patsiendil tuleb manustamisviis ühtlustada. Annust ei tohi võtta koos piima või piimasaadustega (vt lõik 4.5). Ravimit Xaluprine tuleb võtta vähemalt 1 tund enne või 2 tundi pärast piima või piimasaaduste tarvitamist.

6-merkaptopuriinil ilmneb kellaajast sõltuv farmakokineetika ja efektiivsuse muutlikkus. Võrreldes hommikul manustamisega võib õhtul manustamine vähendada retsidiivide riski. Seetõttu tuleb Xaluprinee päevane annus võtta õhtul.

Pärast Xaluprinee iga annust tuleb juua klaas vett, et aidata annusel jõuda makku kadudeta ja terviklikult. 5

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi mis tahes abiaine suhtes.

Kasutamine samal ajal kollapalaviku vaktsiiniga (vt lõik 4.5)

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Tsütotoksilisus ja hematoloogiline jälgimine

6-merkaptopuriiniga ravimine põhjustab luuüdi supressiooni, mis toob kaasa leukopeenia ja trombotsütopeenia ning harvemal juhul aneemia. Ravi ajal tuleb hoolikalt jälgida hematoloogilisi näitajaid. Leukotsüütide ja trombotsüütide arvu vähenemine jätkub pärast ravi lõpetamist, seega peab ravi lõpetama kohe, kui ilmnevad esimesed märgid vererakkude arvu ebanormaalselt suurest vähenemisest. Kui 6-merkaptopuriini andmine katkestatakse piisavalt vara, on luuüdi supressioon pöörduv.

Mõned tiopuriini metüültransferaasi ensüümi aktiivsuse päriliku puudulikkusega inimesed on väga tundlikud 6-merkaptopuriini müelosupressiivse toime suhtes ja neil on soodumus luuüdi kiireks supressiooniks pärast ravi alustamist 6-merkaptopuriiniga. Manustamisel koos tiopuriini metüültransferaasi inhibeerivate toimeainetega, näiteks olsalasiini, mesalasiini või sulfasalasiiniga, võib probleem süveneda. Mõned laborid pakuvad võimalust tiopuriini metüültransferaasi puudulikkuse testimiseks, kuid ei ole näidatud, et nende testidega saaks tuvastada kõik patsiendid, kellel on oht raske toksilisuse tekkeks. Seetõttu on vaja tähelepanelikult jälgida vererakkude arvu. Homosügootse tiopuriini metüültransferaasi puudulikkusega patsientidel on üldjuhul vaja annust oluliselt vähendada, et vältida eluohtliku luuüdi supressiooni kujunemist.

Inimestel, kes on saanud 6-merkaptopuriini kombinatsioonis teiste tsütotoksiliste ainetega, on kirjeldatud võimalikku seost vähenenud tiopuriini metüültransferaasi aktiivsuse ja sekundaarsete leukeemiate ning müelodüsplaasia vahel (vt lõik 4.8).

Immunosupressioon

Elusvaktsiinidega immuniseerimine võib immuunpuudulikkusega inimestel tekitada infektsioone. Seetõttu ei ole soovitatav immuniseerimine elusvaktsiinidega.

Maksatoksilisus

Xaluprine kahjustab maksa ja ravi ajal tuleb iga nädal kontrollida maksatalitlust. Varem esineva maksahaigusega patsientidel ja neil, kes saavad muud potentsiaalselt hepatotoksilist ravi, võib olla soovitatav sagedasem jälgimine. Patsientidele tuleb anda juhised katkestada Xaluprinee kasutamine kohe, kui ilmneb ikterus (vt lõik 4.8).

Neerutoksilisus

Remissioonide indutseerimise ajal, kui ilmneb rakkude kiire lüüsumine, peab jälgima kusihappe sisaldust veres ja uriinis, sest kujuneda võivad hüperurikeemia ja/või hüperurikosuuria ning on oht kusihappe nefropaatiaks. Hüdratsioon ja uriini alkaliseerimine võivad vähendada neerutüsistuste ohtu.

Pankreatiit registreerimata näidustusel kasutamise korral põletikulise soolehaigusega patsientidel

Põletikulise soolehaiguse tõttu ravitud patsientidel on pankreatiiti kirjeldatud sagedusega ≥ 1/100 kuni < 1/10 (sage).

Mutageensus ja kartsinogeensus

Perifeersete lümfotsüütide kromosoomides täheldati aberratsioonide suurenemist leukeemiaga patsientidel, märkimata annuses 6-merkaptopuriini saanud neerurakulise kartsinoomiga patsientidel ja kroonilise neeruhaigusega patsientidel, keda raviti annustega 0,4...1,0 mg/kg päevas.

Arvestades toimet raku desoksüribonukleiinhappele (DNA), võib 6-merkaptopuriin olla kartsinogeenne ja sellisele teoreetilisele ohule tuleb pöörata ravimisel tähelepanu. 6

Koostoimed

Kui suukaudseid antikoagulante manustatakse koos 6-merkaptopuriiniga, on soovitatav INRi (rahvusvaheline standardsuhe) süvendatud jälgimine (vt lõik 4.5).

Abiained

See ravimpreparaat sisaldab aspartaami (E951), mis on fenüülalaniini allikas. Ravim võib olla kahjulik fenüülketonuuriaga inimestele.

Preparaat sisaldab ka naatriummetüül- ja naatriumetüülparahüdroksübensoaate, mis võivad põhjustada allergilisi reaktsioone (võimaliku hilinemisega).

Et see ravim sisaldab sahharoosi, ei tohi harvaesinevate pärilike häiretega, nagu fruktoosi talumatuse, glükoosi-galaktoosi imendumishäire või sahharaas-isomaltaasi puudulikkusega patsiendid seda ravimit võtta. Pikaajaline kasutamine suurendab hambakaariese riski ja vastava suuhügieeni säilitamine on vajalik.

Suspensiooni ohutu käsitsemine

Lapsevanemad ja hooldajad peavad vältima Xaluprinee kokkupuudet naha või limaskestadega. Kui suspensioon satub nahale või limaskestale, tuleb see kohe seebi ja veega hoolikalt maha pesta (vt lõik 6.6).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

6-merkaptopuriini manustamine koos toiduga võib süsteemset ekspositsiooni pisut vähendada, kuid tõenäoliselt ei ole sellel kliinilist tähtsust. Seetõttu võib Xaluprinet võtta koos toiduga või tühja kõhu peale, kuid patsiendil tuleb manustamisviis ühtlustada. Annust ei tohi võtta koos piima või piimasaadustega, sest need sisaldavad ksantiini oksüdaasi (6-merkaptopuriini metaboliseerivat ensüümi) ja võivad seetõttu vähendada merkaptopuriini plasmakontsentratsiooni.

Merkaptopuriini toime teistele ravimitele

Samaaegne manustamine kollapalaviku vaktsiiniga on vastunäidustatud, sest immuunpuudulikkusega patsientidel on oht surmaga lõppeva haiguse tekkeks (vt lõik 4.3)

Immuunpuudulikkusega patsiente ei ole soovitatav vaktsineerida ka teiste elusvaktsiinidega (vt lõik 4.4).

On kirjeldatud varfariini hüübimisvastase toime pärssumist, kui seda anti koos 6-merkaptopuriiniga. Samaaegsel manustamisel koos suukaudsete antikoagulantidega on soovitatav jälgida INRi (rahvusvaheline standardiseeritud suhe) väärtust.

Tsütotoksilised ained võivad vähendada fenütoiini imendumist soolestikust. Soovitatav on hoolikalt jälgida seerumi fenütoiinisisaldust. Võimalikud on ka teiste epilepsiavastaste ravimite sisalduse muutused. Ravi ajal Xaluprineega tuleb hoolikalt jälgida antiepileptikumide sisaldust seerumis ja vajaduse korral annust kohandada.

Teiste ravimite toime merkaptopuriinile

Kui allopurinooli ja Xaluprinet manustatakse samal ajal, on oluline manustada ainult veerand Xaluprinee tavaannusest, sest allopurinool vähendab 6-merkaptopuriini metabolismi kiirust ksantiini oksüdaasi vahendusel. Ka teised ksantiini oksüdaasi inhibiitorid, näiteks febuksostaat, võivad vähendada merkaptopuriini metabolismi ja samaaegne manustamine ei ole soovitatav, sest ei ole piisavalt andmeid otsustamiseks, kui palju annust täpselt vähendada.

In vitro tõendid näitavad, et aminosalitsüülhappe derivaadid (nt olsalasiin, mesalasiin või sulfasalasiin) pärsivad 6-merkaptopuriini metaboliseerivat tiopuriini metüültransferaasi ensüümi. Seetõttu tuleb neid samal ajal Xaluprinet saavatele patsientidele manustada ettevaatlikult (vt lõik 4.4). 7

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kontratseptsioon meestel ja naistel

Tõendid 6-merkaptopuriini teratogeensuse kohta inimesel on ebaselged. Seksuaalselt aktiivsed mehed ja naised peavad ravi ajal ning vähemalt kolme kuu jooksul pärast viimase annuse saamist kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Loomkatsed näitavad embrüotoksilisi ja embrüoletaalseid toimeid (vt lõik 5.3).

Rasedus

Xaluprinet ei tohi kasude ja riskide hoolika hindamiseta anda patsientidele, kes on rasedad või kelle rasestumise tõenäosus on suur.

On kirjeldatud enneaegseid sünde ja väikest sünnikaalu pärast ema ekspositsiooni 6-merkaptopuriinile. Pärast isa või ema ekspositsiooni ravimile on teatatud ka kaasasündinud väärarenditest ja iseeneslikest abortidest. Pärast ema ravimist 6-merkaptopuriini ja teiste keemiaravi preparaatide kombinatsiooniga on kirjeldatud kaasasündinud hulgiväärarendeid.

Värskemast epidemioloogilisest uuringust selgub, et raseduse ajal merkaptopuriinile eksponeeritud naistel ei ole suurem risk sünnitada enneaegu, ajalisi väikese sünnikaalu või kaasasündinud väärarenditega lapsi.

Raseduse ajal merkaptopuriinile eksponeeritud naiste vastsündinud lapsi on soovitatav jälgida hematoloogiliste ja immuunsüsteemi häirete osas.

Imetamine

6-merkaptopuriini on leitud asatiopriinravi saavate naiste ternespiimast ja rinnapiimast ning seetõttu ei tohi Xaluprinet saavad naised last imetada.

Fertiilsus

6-merkaptopuriiniga ravimise mõju inimese fertiilsusele ei tunta, kuid on teateid õnnestunud isaks-/emakssaamisest pärast ravi saamist lapsepõlves või teismeliseeas. On kirjeldatud mööduvat rasket oligospermiat, mis järgnes ekspositsioonile 6-merkaptopuriinile kombinatsioonis kortikosteroididega.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi mõju kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Toimeaine farmakoloogia põhjal ei saa ennustada kahjulikku mõju neile tegevustele.

4.8 Kõrvaltoimed

 

6-merkaptopuriiniga ravimise peamine kõrvaltoime on luuüdi supressioon, mis toob kaasa leukopeenia ja trombotsütopeenia.

Merkaptopuriini kohta on vähe kaasaegset kliinilist dokumentatsiooni, millele tuginedes saaks kõrvaltoimete sageduse täpselt kindlaks teha.

Kõrvaltoimetena on tuvastatud järgmised nähud. Kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemi klassi ja sageduse alusel: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud raskuse vähenemise järjekorras. 8 Organsüsteemi klass	Sagedus		Kõrvaltoime
Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)	Väga harv		Sekundaarne leukeemia ja müelodüsplaasia
Vere ja lümfisüsteemi häired	Väga sage		Luuüdi supressioon, leukopeenia ja trombotsütopeenia
Sage		Aneemia
Immuunsüsteemi häired	Aeg-ajalt		Artralgia, nahalööve, ravimipalavik
Harv		Näo ödeem
Ainevahetus- ja toitumishäired	Sage		Isutus
Seedetrakti häired	Sage		Stomatiit, kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus.
Aeg-ajalt		Pankreatiit, haavandid suus
Väga harv		Seedetrakti haavand
Maksa ja sapiteede häired	Sage		Sapipais, maksatoksilisus
Aeg-ajalt		Maksa nekroos
Naha ja nahaaluskoe kahjustused	Harv		Alopeetsia
Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired	Harv		Mööduv oligospermia

6-merkaptopuriin on loomadele ja inimestele hepatotoksiline. Histoloogilised leiud inimesel on kinnitanud maksa nekroosi ja sapipaisu.

Hepatotoksilisuse esinemus varieerub suurel määral ja see võib esineda mis tahes annuse puhul, kuid on sagedasem soovitatava annuse ületamisel.

Maksatalitluse testide jälgimine võimaldab varakult avastada maksatoksilisust. Kui ravi 6-merkaptopuriiniga peatatakse piisavalt vara, on see harilikult pöörduv, kuid on esinenud surmaga lõppevaid maksakahjustusi.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid ja nähud

Toimed seedeelundkonnale, sealhulgas iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus ning isutus võivad olla üleannustamisele viitavad varased sümptomid. Põhiline toksiline mõju avaldub luuüdile, põhjustades müelosupressiooni. Kroonilise üleannustamise korral on hematoloogiline toksilisus tõenäoliselt tugevam kui Xaluprinee ühekordse sissevõtmise järel. Esineda võib ka maksatalitluse häireid ja gastroenteriiti.

Üleannustamise oht suureneb, kui 6-merkaptopuriiniga samal ajal antakse ksantiini oksüdaasi inhibiitoreid (vt lõik 4.5).

Üleannustamise ravi

Teadaoleva antidoodi puudumisel tuleb verepilti hoolikalt jälgida ja alustada vajaduse korral üldist toetavat ravi koos kohase vereülekandega. 6-merkaptopuriini üleannustamise korral ei pruugi aktiivsed meetmed (nt aktiivsöe või maoloputuse kasutamine) olla efektiivsed, kui neid protseduure ei saa teha annuse sissevõtmisele järgneva 60 minuti jooksul.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: kasvajavastased ained, antimetaboliidid, puriini analoogid, ATC-kood: L01BB02

6-merkaptopuriin on inaktiivne eelravim, mis toimib puriini antagonistina, kuid vajab tsütotoksilisuse ilmnemiseks liikumist rakku ja rakusisest anabolismi tioguaniini nukleotiidideks. 6-merkaptopuriini metaboliidid pärsivad de novo puriini sünteesi ja puriini nukleotiidide interkonversioone. Tioguaniini nukleotiidid liidetakse nukleiinhapetega ja see aitab kaasa toimeaine tsütotoksilistele mõjudele.

Tavaliselt on 6-merkaptopuriini ja 6-tioguaniini vahel ristresistentsus.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Suukaudse 6-merkaptopuriini biosaadavus varieerub indiviiditi suurel määral, mis tuleneb tõenäoliselt presüsteemsest metabolismist. Suukaudsel manustamisel 7 lapseealisele patsiendile annuses 75 mg/m2 oli keskmine biosaadavus 16% manustatud annusest, ulatudes 5%-st kuni 37%-ni.

Võrdlevas biosaadavuse uuringus näidati tervetel vabatahtlikel täiskasvanutel (n = 60) 50 mg Xaluprinee suukaudse suspensiooni bioekvivalentsust 50 mg võrdlustabletiga AUC osas, kuid mitte Cmax-i osas. Suukaudse suspensiooni keskmine (90% CI) Cmax oli 39% (22...58%) kõrgem kui tabletil, ehkki indiviididevaheline varieeruvus (% CV) oli suukaudsel suspensioonil (46%) väiksem kui tabletil (69%).

6-merkaptopuriini eliminatsiooni poolväärtusaeg on 90 ±30 minutit, kuid aktiivsete metaboliitide poolväärtusaeg (ligikaudu 5 tundi) on pikem kui lähteühendil. Keha näiv kliirens on 4832 ±2562 ml/min/m2. 6-merkaptopuriin siseneb vähesel määral liikvorisse.

6-merkaptopuriin elimineeritakse peamiselt metabolismi teel. 6-merkaptopuriini rakusisest anabolismi katalüüsivad mitmed ensüümid, kuni viimaks moodustuvad 6-tioguaniini nukleotiidid (TGN), kuid TGNiks muundumise käigus moodustuvad mitmed TGN-vaheühendid. Hüpoksantiini-guaniini fosforibosüültransferaasi katalüüsitav esimene aste annab tioinosiinmonofosfaadi (TIMP). 6-merkaptopuriiniga toimub ka S-metüülimine ensüümi tiopuriini S-metüültransferaasi (TPMT) abil, mis annab inaktiivse metüülmerkaptopuriini. Kuid TPMT katalüüsib ka peamise nukleotiidmetaboliidi TIMP S-metüülimist, et moodustada metüültioinosiinmonofosfaat (mTIMP). TIMP ja mTIMP inhibeerivad mõlemad fosforibosüülpürofosfaadi aminotransferaasi, puriini de novo sünteesimiseks olulist ensüümi. Ksantiini oksüdaas on põhiline kataboolne ensüüm ja see muudab 6-merkaptopuriini inaktiivseks metaboliidiks – 6-tiokarbamiidiks. See eritub uriiniga. Ligikaudu 7% suukaudsest annusest eritub esialgsel kujul 6-merkaptopuriinina 12 tunni jooksul pärast manustamist.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Genotoksilisus

Nagu teised antimetaboliidid, on ka 6-merkaptopuriin mutageenne ja põhjustab hiirtel ning rottidel in vitro ja in vivo kromosoomide aberratsioone.

Kartsinogeensus

Arvestades 6-merkaptopuriini genotoksilist potentsiaali, on see ka potentsiaalne kartsinogeen.

Teratogeensus

Emale mittetoksilistes annustes põhjustab 6-merkaptopuriin hiirtel, rottidel, hamstritel ja küülikutel embrüoletaalsust ning raskeid teratogeenseid toimeid. Embrüotoksilisuse raskusaste ja väärarendite tüüp sõltuvad kõikidel liikidel annuse suurusest ning tiinuse järgust manustamise ajal. 10

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Ksantaankummi

Aspartaam (E951)

Kontsentreeritud vaarikamahl

Sahharoos

Naatriummetüülparahüdroksübensoaat (E219)

Naatriumetüülparahüdroksübensoaat (E215)

Kaaliumsorbaat (E202)

Naatriumhüdroksiid

Puhastatud vesi

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

1 aasta.

Pärast esmakordset avamist: 28 päeva

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

Hoida pudel tihedalt suletuna (vt lõik 6.6).

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Merevaigukollane III tüüpi klaasist pudel, millel on pitseriga lastekindel kork (HDPE koos laiendatud polüetüleenist voodriga), sisaldab 100 ml suukaudset suspensiooni.

Igas pakendis on üks pudel, HDPEst pudeliadapter ja 2 polüetüleenist annustamissüstalt (punakaslilla 1 ml gradueeritud süstal ja valge 5 ml gradueeritud süstal).

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitsemiseks

Ohutu käsitsemine

Igaüks, kes käsitseb Xaluprinet, peab pesema käsi enne ja pärast annuse manustamist. Ekspositsiooniriski vähendamiseks peavad lapsevanemad ja hooldajad kasutama Xaluprinee käsitsemisel ühekordseid kaitsekindaid.

Tuleb vältida Xaluprinee kokkupuudet naha või limaskestadega. Kui Xaluprine satub nahale või limaskestale, tuleb see kohe seebi ja veega hoolikalt maha pesta. Mahavalgunud vedelik tuleb kohe ära pühkida.

Rasedad, rasestumist planeerivad või imetavad naised ei tohi Xaluprinet käsitseda.

Lapsevanematele/hooldajatele ning patsientidele tuleb soovitada hoida Xaluprinet laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas, eelistatult lukustatud kapis. Juhuslik allaneelamine võib lastele olla surmav.

Hoidke pudelit tihedalt suletuna, et kaitsta toote terviklikkust ja vähendada juhusliku väljavalgumise ohtu.

Pudelit tuleb vähemalt 30 sekundit tugevasti loksutada, et tagada suukaudse suspensiooni korralik segunemine. 11

Jäätmekäitlus

Tsütotoksiline ravim. Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Nova Laboratories Limited

Martin House

Gloucester Crescent

Wigston, Leicester

LE18 4YL

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/727/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel