Varlota - õhukese polümeerikattega tablett (100mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Varlota 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Varlota 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Varlota 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Varlota 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg erlotiniibi (erlotiniibvesinikkloriidina).

Varlota 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg erlotiniibi (erlotiniibvesinikkloriidina).

Varlota 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg erlotiniibi (erlotiniibvesinikkloriidina).

INN. ERLOTINIBUM

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Varlota 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 47,97 mg laktoosmonohüdraati.

Varlota 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 95,93 mg laktoosmonohüdraati.

Varlota 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 143,90 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Varlota 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Valged kuni kollakad ümmargused kaksikkumerad tabletid, mille ühel küljel on märgistus „50“. Tableti läbimõõt on 7,6 mm ±5%.

Varlota 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Valged kuni kollakad ümmargused kaksikkumerad tabletid, mille ühel küljel on märgistus „100“. Tableti läbimõõt on 8,9 mm ±5%.

Varlota 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Valged kuni kollakad ümmargused kaksikkumerad tabletid, mille ühel küljel on märgistus „150“. Tableti läbimõõt on 10,5 mm ±5%.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Mitteväikerakk-kopsuvähk

Epidermaalse kasvufaktori retseptorit (EGFR) aktiveerivate mutatsioonidega lokaalselt levinud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähi esmavaliku ravi.

Üleminek säilitusravile EGFR-i aktiveerivate mutatsioonidega lokaalselt levinud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel, kelle haigus on esmavaliku keemiaravi järel stabiilne.

Lokaalselt levinud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähi ravi, kui vähemalt üks eelnev keemiaravi skeem on osutunud ebaefektiivseks. Varlota on näidustatud EGFR-i aktiveerivate mutatsioonideta vähipatsientidel, kui teisi ravivõimalusi ei peeta sobivaks.

Erlotiniibi määramisel tuleb arvestada tegureid, mis on seotud elulemuse pikenemisega.

Pikenenud elulemust või ravi teisi kliiniliselt olulisi toimeid ei ole ilmnenud EGFR-IHC negatiivse kasvajaga patsientidel (vt lõik 5.1).

Kõhunäärmevähk

Erlotiniib kombinatsioonis gemtsitabiiniga on näidustatud metastaatilise kõhunäärmevähi raviks.

Erlotiniibi määramisel tuleb arvestada tegureid, mis on seotud elulemuse pikenemisega (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Lokaalselt levinud haigusega patsientidel elulemuse pikenemist ei ilmnenud.

Annustamine ja manustamisviis

Ravi Varlota’ga peab määrama vähiravis kogenud arst.

Annustamine

Mitteväikerakk-kopsuvähiga patsiendid

Enne ravi alustamist Varlota´ga varem kemoteraapiat mittesaanud kaugelearenenud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel tuleb testida EGFR-i mutatsioone.

Varlota soovitatav ööpäevane annus on 150 mg manustatuna vähemalt üks tund enne või kaks tundi pärast sööki.

Kõhunäärmevähiga patsiendid

Varlota soovitatav ööpäevane annus on 100 mg manustatuna vähemalt üks tund enne või kaks tundi pärast sööki ja kombinatsioonis gemtsitabiiniga (kõhunäärmevähi näidustuse puhul vt gemtsitabiini ravimi omaduste kokkuvõte). Patsientidel, kellel ei teki löövet esimese 4...8 ravinädala jooksul, võib uuesti hinnata edasist ravi Varlota’ga (vt lõik 5.1).

Kui vajalik on annuse kohandamine, tuleb annust vähendada 50 mg kaupa (vt lõik 4.4). Varlota on saadaval 50 mg, 100 mg ja 150 mg tugevustena.

CYP3A4 substraatide ja modulaatorite samaaegsel kasutamisel võib vajalikuks osutuda annuse kohandamine (vt lõik 4.5).

Maksakahjustusega patsiendid

Erlotiniib metaboliseerub maksas ja eritub sapiga. Kuigi erlotiniibi ekspositsioon oli sarnane mõõduka maksafunktsiooni häire (Child-Pugh skoor 7...9) ja adekvaatse maksafunktsiooniga patsientidel, peab olema ettevaatlik erlotiniibi manustamisel maksakahjustusega patsientidele. Tõsiste kõrvaltoimete tekkimisel tuleb Varlota annust vähendada või ravi katkestada. Raske maksafunktsiooni häirega (ASAT/SGOT ja ALAT/SGPT väärtused >5 x suuremad normivahemiku ülempiirist) patsientidel ei ole erlotiniibi ohutust ja efektiivsust uuritud. Raske maksafunktsiooni häirega patsientidel ei ole Varlota kasutamine soovitatav (vt lõik 5.2).

Neerukahjustusega patsiendid

Neerukahjustusega (seerumi kreatiniinisisaldus > 1,5 korra suurem normivahemiku ülempiirist) patsientidel ei ole erlotiniibi ohutust ja efektiivsust uuritud. Farmakokineetiliste andmete põhjal ei ole kerge või keskmise raskusega neerukahjustuse korral vaja annust kohandada (vt lõik 5.2). Raske neerukahjustusega patsientidel ei ole Varlota kasutamine soovitatav.

Lapsed

Erlotiniibi ohutus ja efektiivsus patsientidel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Varlota kasutamine lastel ei ole soovitatav.

Suitsetajad

On tõestatud, et sigarettide suitsetamine vähendab erlotiniibi ekspositsiooni 50...60% võrra. Suitsetavatel mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel oli erlotiniibi maksimaalne talutav annus 300 mg. Suitsetamist jätkavatel patsientidel ei ole soovitatud algannustest suurema annuse

efektiivsust ja pikaajalist ohutust kindlaks tehtud (vt lõigud 4.5 ja 5.2). Kuna suitsetamine vähendab erlotiniibi plasmakontsentratsiooni, tuleb suitsetajatel soovitada suitsetamisest loobuda.

Manustamisviis

Suukaudne.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus erlotiniibi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

EGFR-i mutatsioonide staatuse hindamine

Patsiendi EGFR-i mutatsioonide staatuse hindamiseks on tähtis valida hästi valideeritud ja stabiilne metoodika, et vältida valenegatiivsete ning valepositiivsete tulemuste saamist.

Suitsetajad

Suitsetajatele tuleb soovitada, et nad loobuksid suitsetamisest, kuna suitsetajatel on erlotiniibi plasmakontsentratsioon väiksem kui mittesuitsetajatel. Plasmakontsentratsiooni vähenemine on tõenäoliselt kliiniliselt oluline (vt lõik 4.5).

Interstitsiaalne kopsuhaigus

Mitteväikerakk-kopsuvähi (non-small cell lung cancer, NSCLC), kõhunäärmevähi või teiste kaugelearenenud soliidtuumorite raviks erlotiniibi saanud patsientidel on aeg-ajalt kirjeldatud interstitsiaalse kopsuhaiguse (interstitial lung disease, ILD) taolisi tüsistusi, muuhulgas surmaga lõppevaid juhtusid. Mitteväikerakk-kopsuvähi keskses uuringus BR.21 oli ILD taoliste tüsistuste esinemissagedus (0,8%) ühesugune nii platseebo- kui ka erlotiniibi rühmas. NSCLC randomiseeritud kontrolliga kliiniliste uuringute (välja arvatud I faasi ja ühe uuringurühmaga II faasi uuringud kontrollrühma puudumise tõttu) metaanalüüsi põhjal oli ILD-taoliste tüsistuste esinemissagedus 0,9% erlotiniibi rühmas võrreldes 0,4%-ga kontrollrühma patsientidel. Kõhunäärmevähi uuringus, kus kasutati kombinatsiooni gemtsitabiiniga, oli ILD taoliste tüsistuste esinemissagedus 2,5% erlotiniibi pluss gemtsitabiinirühmas ning 0,4% platseebo- pluss gemtsitabiinrühmas. ILD taoliste tüsistuste kahtlusega patsientidele pandud diagnoosid olid pneumoniit, kiirguspneumoniit, ülitundlikkuspneumoniit, interstitsiaalne pneumoonia, interstitsiaalne kopsuhaigus, oblitereeriv bronhioliit, kopsufibroos, äge respiratoorse distressi sündroom (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS), alveoliit ja kopsuinfiltraadid. Sümptomid ilmnesid mõned päevad kuni mitu kuud pärast ravi alustamist erlotiniibiga. Sageli esines segavaid või soodustavaid tegureid, nagu samaaegne või eelnev keemiaravi, eelnev kiiritusravi, olemasolev parenhümatoosne kopsuhaigus, metastaatiline kopsuhaigus või kopsuinfektsioonid. ILD suuremat esinemissagedust (ligikaudu 5%, suremus 1,5%) on täheldatud Jaapanis läbi viidud uuringutes osalenud patsientide seas.

Patsientidel, kellel tekivad ägeda algusega uued ja/või progresseeruvad ebaselge põhjusega kopsusümptomid, nagu hingeldus, köha ja palavik, tuleb ravi Varlota´ga katkestada kuni diagnoosi selgumiseni. Patsiente, kes saavad samal ajal ravi erlotiniibi ja gemtsitabiiniga, tuleb hoolikalt jälgida

ILD laadse toksilisuse tekkimise osas. Kui diagnoositakse interstitsiaalset kopsuhaigust, tuleb Varlota ära jätta ja alustada vajaduse korral sobivat ravi (vt lõik 4.8).

Kõhulahtisus, dehüdratsioon, elektrolüütide tasakaalu häired ja neerupuudulikkus

Kõhulahtisust (sh väga harva surmaga lõppenud juhud) on esinenud ligikaudu 50% erlotiniibi saanud patsientidest ning mõõdukat või tõsist kõhulahtisust tuleb ravida nt loperamiidiga. Mõnel juhul võib vajalikuks osutuda annuse vähendamine. Kliinilistes uuringutes vähendati annuseid 50 mg kaupa.

Annuse vähendamist 25 mg kaupa ei ole uuritud. Veetustumist põhjustava tõsise või püsiva kõhulahtisuse, iivelduse, isutuse või oksendamise korral tuleb ravi Varlota´ga katkestada ja rakendada vajalikke meetmeid dehüdratsiooni raviks (vt lõik 4.8). Harva on kirjeldatud hüpokaleemiat ja neerupuudulikkust (sh surmajuhtusid). Mõned juhud tekkisid kõhulahtisuse, oksendamise ja/või isutuse tõttu tekkinud tõsise dehüdratsiooni tagajärjel, samal ajal kui muude juhtude teket soodustas samaaegne kemoteraapia. Tõsisema või püsivama kõhulahtisuse korral või dehüdratsiooni põhjustavatel juhtudel, eriti raskendavate riskiteguritega patsientidel (eriti samal ajal kasutatav keemiaravi ja muud ravimid, sümptomid või haigused või muud soodustavad seisundid, sh kõrgem iga), tuleb ravi Varlota´ga katkestada ja rakendada vajalikke meetmeid, et patsiendid intensiivselt intravenoosselt rehüdreerida. Lisaks tuleb jälgida neerufunktsiooni ja seerumi elektrolüütide (sh kaaliumi) sisaldust patsientidel, kellel on risk dehüdratsiooni tekkeks.

Hepatiit, maksapuudulikkus

Erlotiniibi kasutamise ajal on harva kirjeldatud maksapuudulikkuse teket (sh surmajuhtusid). Soodustavad tegurid on olnud olemasolev maksahaigus või samaaegne hepatotoksiliste ravimite kasutamine. Seetõttu tuleb nendel patsientidel kaaluda regulaarselt maksafunktsiooni kontrolli. Kui tekivad tõsised maksafunktsiooni häired, tuleb Varlota manustamine katkestada (vt lõik 4.8). Varlota ei soovitata kasutada maksafunktsiooni raske häirega patsientidel.

Seedetrakti perforatsioon

Erlotiniibi saavatel patsientidel on suurem risk seedetrakti perforatsiooni tekkeks, mida on täheldatud aeg-ajalt (sh mõned surmaga lõppenud juhud). Risk on suurenenud patsientidel, kes saavad samal ajal angiogeneesi pärssivaid ravimeid, kortikosteroide, MSPVA-sid (mittesteroidsed põletikuvastased ained) ja/või taksaani sisaldavat kemoteraapiat või kellel on anamneesis peptiline haavand või divertikuliit. Seedetrakti perforatsiooni tekkimisel tuleb ravi Varlota´ga püsivalt lõpetada (vt lõik 4.8).

Bulloossed ja eksfoliatiivsed nahakahjustused

Kirjeldatud on bulloosseid, villilisi ja eksfoliatiivseid nahakahjustusi, sealhulgas väga harva Stevensi- Johnsoni sündroomile/ toksilisele epidermaalnekrolüüsile viitavaid juhtusid, mis mõnikord lõppesid surmaga (vt lõik 4.8). Raskekujuliste bulloossete, villiliste või eksfoliatiivsete kahjustuste tekkimisel tuleb ravi Varlota´ga katkestada või lõpetada. Bulloossete ja eksfoliatiivsete nahakahjustustega patsiente tuleb uurida nahainfektsiooni suhtes ja ravida kohalike ravijuhendite järgi.

Silma kahjustused

Patsiendid, kellel esinevad keratiidile iseloomulikud tunnused ja sümptomid, nagu äge või progresseeruv silmapõletik, pisaravool, valgustundlikkus, ähmane nägemine, silmavalu ja/või silma punetus, peavad kohe pöörduma oftalmoloogi poole. Kinnituse saanud haavandilise keratiidi diagnoosi korral tuleb ravi Varlota´ga katkestada või lõpetada. Keratiidi diagnoosi korral tuleb hoolikalt kaaluda ravi jätkamise riske ja kasu. Varlota’t tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on esinenud keratiit, haavandiline keratiit või tugev silmade kuivus. Kontaktläätsede kasutamine on samuti keratiidi ja haavandumise riskitegur. Väga harva on erlotiniibi kasutamise ajal kirjeldatud silma sarvkesta perforatsiooni või haavandite teket (vt lõik 4.8).

Koostoimed teiste ravimitega

Tugevad CYP3A4 indutseerijad võivad vähendada erlotiniibi toimet, samal ajal kui tugevad CYP3A4 inhibiitorid võivad viia toksilisuse suurenemiseni. Samaaegset ravi sellist tüüpi ravimitega tuleb vältida (vt lõik 4.5).

Muud koostoimed

Erlotiniibi iseloomustab vähenenud lahustuvus pH väärtuste juures üle 5. Ravimid, mis muudavad seedetrakti ülaosa pH-d (nt prootonpumba inhibiitorid, -retseptoriH blokaatorid ja antatsiidid), võivad muuta erlotiniibi lahustuvust ja seeläbi ravimi biosaadavust. Erlotiniibi annuse suurendamine nende ravimite samaaegsel manustamisel ei kompenseeri tõenäoliselt ekspositsiooni vähenemist. Erlotiniibi kombineerimist prootonpumba inhibiitoritega tuleb vältida. Erlotiniibi ning -retseptoriH blokaatorite ja antatsiidide samaaegse manustamise toime on teadmata, kuid tõenäoline on biosaadavuse vähenemine. Seetõttu tuleb nimetatud kombinatsioonide samaaegset kasutamist vältida (vt lõik 4.5). Kui ravi ajal Varlota´ga on vajalik antatsiidide kasutamine, tuleb neid võtta vähemalt 4 tundi enne või 2 tundi pärast Varlota ööpäevase annuse manustamist.

ABIAINED

Tabletid sisaldavad laktoosi ja neid ei tohi manustada patsientidele, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, täielik laktaasipuudulikkus või glükoos-galaktoosi malabsorptsioon.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Erlotiniib ja teised CYP substraadid

Erlotiniib on tugevatoimeline CYP1A1 inhibiitor ning mõõdukas CYP3A4 ja CYP2C8 inhibiitor, samuti UGT1A1 vahendusel toimuva glükuronidatsiooni tugev inhibiitor in vitro.

CYP1A1 tugeva inhibeerimise füsioloogiline tähtsus on teadmata, sest CYP1A1 ekspressioon inimese kudedes on väga piiratud.

Kui erlotiniibi manustati koos tsiprofloksatsiiniga, mis on mõõdukas CYP1A2 inhibiitor, suurenes erlotiniibi ekspositsioon [AUC] märkimisväärselt 39%, samal ajal kui -iMAXC statistiliselt olulist muutust ei täheldatud. Samamoodi suurenes aktiivse metaboliidi ekspositsioon, AUC ja CMAX vastavalt ligikaudu 60% ja 48%. Selle suurenemise kliiniline tähtsus ei ole kindlaks tehtud. Ettevaatlik peab olema tsiprofloksatsiini või tugevate CYP1A2 inhibiitorite (nt fluvoksamiini) kombineerimisel erlotiniibiga. Kui täheldatakse erlotiniibiga seotud kõrvaltoimeid, võib erlotiniibi annust vähendada.

Eelnev ravi erlotiniibiga või selle samaaegne manustamine ei muutnud prototüüpsete CYP3A4 substraatide midasolaami ja erütromütsiini kliirensit, kuid vähendas midasolaami suukaudset biosaadavust kuni 24%. Ühest teisest kliinilisest uuringust ilmnes, et erlotiniib ei mõjuta samal ajal manustatud CYP3A4/2C8 substraadi paklitakseeli farmakokineetikat. Seetõttu ei ole tõenäoline märkimisväärne mõju teiste CYP3A4 substraatide kliirensile.

Glükuronidatsiooni inhibeerimine võib põhjustada koostoimeid ravimitega, mis on UGT1A1 substraadid ja metaboliseeruvad ainult selle kaudu. Patsientidel, kellel on madal UGT1A1 ekspressioonitase või esineb geneetilisi glükuronidatsiooni häireid (nt Gilberti sündroom), võib tekkida seerumi bilirubiinisisalduse suurenemine ja neid tuleb ravida ettevaatusega.

Erlotiniib metaboliseerub maksas inimese maksa tsütokroomide, peamiselt CYP3A4 ja vähemal määral CYP1A2 kaudu. Erlotiniibi metaboolsele kliirensile võivad kaasa aidata ka ekstrahepaatiline metabolism CYP3A4 kaudu sooles, CYP1A1 kaudu kopsus ja CYP1B1 kaudu kasvajakoes. Võimalikud on koostoimed toimeainetega, mis metaboliseeruvad nende ensüümide kaudu või on nende inhibiitorid või indutseerijad.

Tugevate CYP3A4 aktiivsuse inhibiitorite toimel väheneb erlotiniibi metabolism ja suureneb plasmakontsentratsioon. Kliinilises uuringus suurenes erlotiniibi ja tugeva CYP3A4 inhibiitori ketokonasooli (200 mg suu kaudu kaks korda päevas 5 päeva jooksul) koosmanustamisel erlotiniibi ekspositsioon (AUC 86% ja CMAX 69%). Seetõttu peab olema ettevaatlik erlotiniibi kombineerimisel tugeva CYP3A4 inhibiitoriga, nagu asooli tüüpi seenevastased ravimid (nt ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool), proteaasi inhibiitorid, erütromütsiin või klaritromütsiin. Vajaduse korral tuleb erlotiniibi annust vähendada, eriti toksilisuse ilmnemisel.

Tugevate CYP3A4 aktiivsuse indutseerijate toimel kiireneb erlotiniibi metabolism ja väheneb oluliselt plasmakontsentratsioon. Kliinilises uuringus viis erlotiniibi ja tugeva CYP3A4 indutseerija rifampitsiini (600 mg suukaudselt üks kord päevas 7 päeva jooksul) koosmanustamine erlotiniibi keskmise AUC 69% vähenemiseni. Rifampitsiini manustamisel koos erlotiniibi ühekordse 450 mg annusega oli erlotiniibi mediaanse ekspositsioon (AUC) 57,5% väiksem kui pärast erlotiniibi ühekordse 150 mg annuse manustamist ilma rifampitsiinita. Seetõttu tuleb vältida Varlota manustamist koos tugevate CYP3A4 indutseerijatega. Kui erlotiniibi ja tugeva CYP3A4 indutseerija (nt rifampitsiini) samaaegne kasutamine on siiski vajalik, tuleb kaaluda annuse suurendamist 300 mg- ni ja hoolikat ohutuse (sh neeru- ja maksafunktsiooni ning seerumi elektrolüütide) jälgimist, ning kui ravi on hästi talutav enam kui 2 nädala vältel, võib kaaluda annuse edasist suurendamist 450 mg-ni koos ohutuse hoolika jälgimisega. Ekspositsiooni vähenemine võib ilmneda ka teiste indutseerijate puhul, nagu fenütoiin, karbamasepiin, barbituraadid või naistepunaürt (Hypericum perforatum). Nende toimeainete kombineerimisel erlotiniibiga peab olema ettevaatlik. Võimaluse korral tuleb kaaluda alternatiivsete ravimite kasutamist, millel puudub tugev CYP3A4 indutseeriv toime.

Erlotiniib ja kumariini tüüpi antikoagulandid

Erlotiniibi saavatel patsientidel on kirjeldatud koostoimeid kumariini tüüpi antikoagulantidega, sh varfariiniga, mis on viinud rahvusvahelise normaliseeritud suhte (International Normalized Ratio, INR) suurenemise ja verejooksude tekkeni, mis mõningatel juhtudel on lõppenud surmaga. Patsiente, kes võtavad kumariini tüüpi antikoagulante, tuleb jälgida protrombiiniaja või INR-i võimalike muutuste suhtes.

Erlotiniib ja statiinid

Erlotiniibi kombineerimisel statiiniga võib suureneda võimalus statiini poolt indutseeritud müopaatia, sealhulgas rabdomüolüüsi tekkeks, mida täheldati siiski harva.

Erlotiniib ja suitsetajad

Farmakokineetilise koostoimeuuringu tulemused näitasid AUCINF, CMAX ja plasmakontsentratsiooni olulist 2,8-, 1,5- ja 9-kordset vähenemist 24 tundi pärast erlotiniibi manustamist suitsetajatel võrreldes mittesuitsetajatega (vt lõik 5.2). Seetõttu tuleb veel suitsetavatele patsientidele soovitada, et nad loobuksid suitsetamisest nii varakult kui võimalik pärast ravi alustamist Varlota´ga, sest vastasel korral väheneb erlotiniibi plasmakontsentratsioon. Ekspositsiooni vähenemise kliinilist toimet ei ole nõuetekohaselt hinnatud, kuid tõenäoliselt on see kliiniliselt oluline.

Erlotiniib ja P-glükoproteiini inhibiitorid

Erlotiniib on toimeaine kandja P-glükoproteiini substraat. P- glükoproteiini inhibiitorite, nt tsüklosporiini ja verapamiili samaaegne manustamine võib põhjustada erlotiniibi jaotumise ning eritumise muutumist. Selle koostoime tagajärjed, nt toksiline mõju kesknärvisüsteemile, ei ole kindlaks tehtud. Nimetatud olukordades peab olema ettevaatlik.

Erlotiniib ja pH-d muutvad ravimid

Erlotiniibi iseloomustab vähenenud lahustuvus pH väärtuste juures üle 5. Ravimid, mis muudavad seedetrakti ülaosa pH-d, võivad muuta erlotiniibi lahustuvust ja seeläbi ravimi biosaadavust. Erlotiniibi manustamisel koos prootonpumba inhibiitori (PPI) omeprasooliga vähenesid erlotiniibi ekspositsioon [AUC] ja maksimaalne plasmakontsentratsioon [CMAX] vastavalt 46% ja 61%. TMAX või poolväärtusaeg ei muutunud. Erlotiniibi samaaegsel manustamisel koos -retseptoriteH blokaatori ranitidiiniga annuses 300 mg vähenesid erlotiniibi ekspositsioon [AUC] ja maksimaalne plasmakontsentratsioon [CMAX] vastavalt 33% ja 54%. Erlotiniibi annuse suurendamine nende ravimi samaaegsel manustamisel ei kompenseeri tõenäoliselt ekspositsiooni vähenemist. Ent kui erlotiniibi manustati 2 tundi enne või 10 tundi pärast ranitidiini kaks korda päevas manustatavat 150 mg annust, vähenesid erlotiniibi ekspositsioon [AUC] ning maksimaalne plasmakontsentratsioon [CMAX] ainult 15% ja 17%. Antatsiidide toimet erlotiniibi imendumisele ei ole uuritud, kuid imendumine võib olla häiritud, põhjustades plasmakontsentratsiooni vähenemise. Kokkuvõttes tuleb vältida erlotiniibi kombineerimist prootonpumba inhibiitoritega. Kui ravi ajal Varlota´ga on vajalik antatsiidide kasutamine, tuleb neid võtta vähemalt 4 tundi enne või 2 tundi pärast Varlota ööpäevase annuse manustamist. Kui kaalutakse ranitidiini kasutamist, tuleb seda manustada erinevatel kellaaegadel; st Varlota’t tuleb manustada vähemalt 2 tundi enne või 10 tundi pärast ranitidiini manustamist.

Erlotiniib ja gemtsitabiin

Ib faasi uuringus ei täheldatud gemtsitabiini märkimisväärset toimet erlotiniibi farmakokineetikale ega erlotiniibi märkimisväärset toimet gemtsitabiini farmakokineetikale.

Erlotiniib ja karboplatiin/paklitakseel

1. Erlotiniibi toimel suureneb plaatina kontsentratsioon. Kliinilises uuringus, kus erlotiniibiga samal ajal manustati karboplatiini ja paklitakseeli, suurenes kogu plaatina AUC0-48 10,6%. Kuigi see erinevus on statistiliselt oluline, ei loetud selle ulatust kliiniliselt oluliseks. Kliinilises praktikas võib esineda muid kaasuvaid tegureid, mis viivad karboplatiini ekspositsiooni suurenemiseni, näiteks neerukahjustus. Puudus karboplatiini või paklitakseeli oluline mõju erlotiniibi farmakokineetikale.

Erlotiniib ja kapetsitabiin

Kapetsitabiin võib põhjustada erlotiniibi kontsentratsiooni suurenemist. Erlotiniibi manustamisel koos kapetsitabiiniga täheldati erlotiniibi AUC statistiliselt olulist suurenemist ja -iMAXC piiripealset suurenemist, kui neid väärtusi võrreldi ühes teises uuringus täheldatud väärtustega, kus erlotiniibi kasutati monoteraapiana. Puudus erlotiniibi oluline mõju kapetsitabiini farmakokineetikale.

Erlotiniib ja proteasoomi inhibiitorid

Toimemehhanismi tõttu võivad proteasoomi inhibiitorid, sealhulgas bortesomiib, mõjutada EGFR-i inhibiitorite (sh erlotiniibi) toimet. Seda näitavad piiratud kliinilised andmed ja prekliinilised uuringud, kus ilmnes EGFR-i lagundamine proteasoomi toimel.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Erlotiniibi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsetes ei ole ilmnenud teratogeensust ega kõrvalekaldeid poegimisel. Siiski ei saa välistada ebasoodsat toimet rasedusele, sest rottide ja küülikutega läbi viidud uuringutes on täheldatud embrüo/loote letaalsuse suurenemist (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal Varlota´ga hoiduma rasedusest. Ravi ajal ja vähemalt 2 nädala jooksul pärast ravi lõppu tuleb kasutada efektiivset rasestumisvastast meetodit. Ravi tohib rasedatel jätkata vaid juhul, kui võimalik kasu emale ületab ohu lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas erlotiniib eritub rinnapiima. Võimaliku kahjuliku toime tõttu imikule tuleb emadele soovitada, et nad ei toidaks last rinnaga ravi ajal Varlota’ga.

Fertiilsus

Loomkatsetes ei ole ilmnenud fertiilsuse vähenemist. Siiski ei saa välistada ebasoodsat toimet fertiilsusele, sest loomkatsetes on täheldatud toimeid reproduktiivsetele näitajatele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud; samas ei ole erlotiniib seotud vaimse võimekuse halvenemisega.

Kõrvaltoimed

Mitteväikerakk-kopsuvähk (erlotiniibi manustamine monoteraapiana):

Randomiseeritud topeltpimedas uuringus (BR.21; erlotiniibi manustamine teise valiku ravina) olid kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed lööve (75%) ja kõhulahtisus (54%). Enamik olid 1./2. raskusastme kõrvaltoimed, mis taandusid ilma ravita. Erlotiniibiga ravitud patsientidel oli 3./4. astme

lööbe ja kõhulahtisuse esinemissagedus vastavalt 9% ja 6%; kummagi kõrvaltoime tõttu katkestas uuringu 1% patsientidest. Annuse vähendamine lööbe ja kõhulahtisuse tõttu osutus vajalikuks vastavalt 6% ja 1% patsientidest. Uuringus BR.21 oli keskmine aeg lööbe tekkeni 8 päeva ja keskmine aeg kõhulahtisuse tekkeni 12 päeva.

Üldiselt avaldub lööve kerge või mõõduka erütematoosse ja papulopustuloosse lööbena, mis võib tekkida või süveneda päikese eest katmata nahapiirkondades. Patsientidel, kes viibivad päikese käes, soovitatakse kasutada kaitseriietust ja/või päikesekaitsevahendeid (nt mineraale sisaldavaid).

Tabelis 1 on NCI-CTC (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria) raskusastme järgi kokku võetud kõrvaltoimed, mida esines sagedamini (≥ 3%) erlotiniibiga ravitud patsientidel kui platseeborühmas (keskses uuringus BR.21) ja vähemalt 10% erlotiniibi rühma patsientidest.

Kõrvaltoimete esinemissageduse järgi liigitamiseks kasutatakse järgmisi termineid: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), sealhulgas üksikjuhud.

Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

*Tõsisteks infektsioonideks koos neutropeeniaga või ilma on olnud pneumoonia, sepsis ja tselluliit. **Võib põhjustada dehüdratsiooni, hüpokaleemia ja neerupuudulikkuse teket.

***Lööve hõlmas aknetaolist löövet.

Kahes teises topeltpimedas randomiseeritud platseebokontrolliga III faasi uuringus BO18192 (SATURN) ja BO25460 (IUNO) manustati erlotiniibi säilitusravina pärast esmavaliku keemiaravi. Nendes uuringutes osales kokku 1532 kaugelearenenud, retsidiveerunud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähiga patsienti pärast esmavaliku standardset plaatinapreparaati sisaldavat keemiaravi, uusi ohutusalaseid riske ei ilmnenud.

Kõige sagedamad kõrvaltoimed, mida täheldati erlotiniibiga ravitud patsientidel uuringutes BO18192 ja BO25460, olid lööve ning kõhulahtisus (vt tabel 2). 4. raskusastme löövet või kõhulahtisust ei täheldatud kummaski uuringus. Lööbe ja kõhulahtisuse tõttu katkestas ravi erlotiniibiga vastavalt 1% ja < 1% patsientidest uuringus BO18192, samal ajal kui uuringus BO25460 ei katkestanud lööbe või kõhulahtisuse tõttu ravi ükski patsient. Annuse muutmist (ravi katkestamist või annuse vähendamist) vajas lööbe ja kõhulahtisuse tõttu vastavalt 8,3% ja 3% patsientidest uuringus BO18192 ning 5,6% ja 2,8% patsientidest uuringus BO25460.

*Ohutusanalüüsi populatsioon

Avatud randomiseeritud III faasi uuringus ML 20650, kus osales 154 patsienti, hinnati erlotiniibi ohutust esmavaliku ravina 75-l EGFR-i aktiveerivate mutatsioonidega mitteväikerakk-kopsuvähiga patsiendil; nendel patsientidel uusi ohutusalaseid probleeme ei täheldatud.

Kõige sagedamad kõrvaltoimed, mida täheldati uuringus ML 20650 erlotiniibiga ravitud patsientidel, olid lööve ja kõhulahtisus (erineva raskusastmega lööbe ja kõhulahtisuse esinemissagedus oli vastavalt 80% ja 57%), nendest enamik oli 1./2. raskusastmega ning taandusid ilma ravita. 3. raskusastme lööve ja kõhulahtisus tekkisid vastavalt 9% ja 4% patsientidel. 4. raskusastme löövet ega kõhulahtisust ei täheldatud. Nii lööbe kui ka kõhulahtisuse tõttu katkestati erlotiniibiga 1% patsientidel. Annuse muutmine (ravi katkestamine või annuse vähendamine) lööbe ja kõhulahtisuse tõttu osutus vajalikuks vastavalt 11% ja 7% patsientidel.

Kõhunäärmevähk (erlotiniibi manustamine koos gemtsitabiiniga):

Keskses uuringus PA.3 kõhunäärmevähiga patsientidel, kes said erlotiniibi 100 mg pluss gemtsitabiini, olid kõige sagedamad kõrvaltoimed väsimus, lööve ja kõhulahtisus. Erlotiniibi pluss gemtsitabiinirühmas täheldati 3./4. raskusastme löövet ja kõhulahtisust 5% patsientidelt. Keskmine aeg lööbe ja kõhulahtisuse tekkeni oli vastavalt 10 ja 15 päeva. Nii lööbe kui ka kõhulahtisuse tõttu vähendati annust 2% patsientidel ning uuringu katkestas kuni 1% patsientidel, kes said erlotiniibi pluss gemtsitabiini.

Tabelis 3 on NCI-CTC (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria) raskusastme järgi kokku võetud kõrvaltoimed, mida esines keskses uuringus PA.3 sagedamini (≥ 3%) erlotiniibi 100 mg pluss gemtsitabiinirühmas kui platseebo pluss gemtsitabiinirühma ning vähemalt 10% patsientidel erlotiniibi 100 mg pluss gemtsitabiinirühmas.

Kõrvaltoimete esinemissageduse järgi liigitamiseks kasutatakse järgmisi termineid: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (< 1/10 000), sealhulgas üksikjuhud.

Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

*Tõsisteks infektsioonideks koos neutropeeniaga või ilma on olnud pneumoonia, sepsis ja tselluliit. **Võib põhjustada dehüdratsiooni, hüpokaleemia ja neerupuudulikkuse teket.

***Lööve hõlmas aknetaolist löövet.

Muud tähelepanekud:

Erlotiniibi ohutuse hindamine põhineb enam kui 1500 patsiendilt saadud andmetel, kes olid raviks saanud vähemalt ühe 150 mg annuse erlotiniibi monoteraapiana, ning enam kui 300

patsiendilt saadud andmetel, kes said erlotiniibi 100 mg või 150 mg kombinatsioonis gemtsitabiiniga.

Järgnevaid kõrvaltoimeid on täheldatud patsientidel, kes said erlotiniibi monoteraapiana, ning patsientidel, kes said erlotiniibi koos kemoteraapiaga.

Väga sageli esinenud kõrvaltoimed uuringutest BR 21 ja PA 3 on loetletud tabelites 1 ja 3, muude kõrvaltoimete, sealhulgas teistest uuringutest saadud kõrvaltoimete kokkuvõte on toodud tabelis 4. Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 4. Kõrvaltoimete kokkuvõte esinemissageduse kategooriate järgi:

1. Sealhulgas sissekasvanud ripsmed, ripsmete ülemäärane kasv ja tihenemine.
2. Sealhulgas surmaga lõppenud juhud erlotiniibi mitteväikerakk-kopsuvähi või teiste kaugelearenenud soliidtuumorite raviks saanud patsientidel (vt lõik 4.4). Suuremat esinemissagedust on täheldatud Jaapanis (vt lõik 4.4).
3. Kliinilistes uuringutes on mõningaid juhtusid seostatud varfariini ja mõningaid MSPVA samaaegse manustamisega (vt lõik 4.5).
4. Sealhulgas alaniinaminotransferaasi [ALAT] ja aspartaataminotransferaasi [ASAT] aktiivsuse ning bilirubiinisisalduse suurenemine. Neid kõrvaltoimeid esines väga sageli kliinilises uuringus PA.3 ja sageli kliinilises uuringus BR.21. Need juhud olid peamiselt kerge või mõõduka raskusega, mööduvad või seotud maksametastaasidega.
5. Sealhulgas surmajuhud. Soodustavateks teguriteks on olnud olemasolev maksahaigus või samaaegne hepatotoksiliste ravimite kasutamine (vt lõik 4.4).
6. Sealhulgas surmajuhud (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Sümptomid

Terved isikud on talunud erlotiniibi ühekordseid suukaudseid annuseid kuni 1000 mg ja vähipatsiendid kuni 1600 mg. Tervetel isikutel olid korduvad kaks korda ööpäevas manustatavad 200 mg annused halvasti talutavad alles pärast mõnepäevast ravi. Nende uuringute andmete põhjal võivad tõsised kõrvaltoimed, nagu kõhulahtisus, lööve ja võimalik, et ka maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, ilmneda soovitatava annuse ületamisel.

Ravi

Üleannustamise kahtluse korral tuleb Varlota manustamine lõpetada ja alustada sümptomaatilist ravi.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01XE03

Toimemehhanism

Erlotiniib on epidermaalse kasvufaktori retseptori/ inimese epidermaalse kasvufaktori 1. tüüpi retseptori (EGFR, tuntud ka kui HER1) türosiinkinaasi inhibiitor. Erlotiniib inhibeerib tugevalt EGFR-i rakusisest fosforüülimist. EGFR on ekspresseeritud tervete rakkude ja vähirakkude pinnal. Mittekliinilistes mudelites viib EGFR-i fosfotürosiini inhibeerimine raku staasi ja/või surmani.

EGFR-i mutatsioonid võivad viia antiapoptootiliste ja proliferatsiooni signaaliradade konstitutiivse aktivatsioonini. Erlotiniibi tõhus toime EGFR-vahendatud signaalide blokeerimisel nendes EGFR-i mutatsioonidega kasvajates on tingitud erlotiniibi tihedast seondumisest ATP sidumiskohaga EGFR- i muteerunud kinaasi domeenis. Allavoolu signaalide blokeerimise tulemusena lõpeb rakkude proliferatsioon ja raku surm kutsutakse esile seesmise apoptoosiraja kaudu. Kasvaja taandarengut on täheldatud EGFR-i aktiveerivate mutatsioonide ekspressiooni hiiremudelites.

Kliiniline efektiivsus

- Mitteväikerakk-kopsuvähi esmavaliku ravi EGFR-i aktiveerivate mutatsioonidega patsientidel (erlotiniibi manustamine monoteraapiana):

Erlotiniibi efektiivsust esmavaliku ravina EGFR-i aktiveerivate mutatsioonidega mitteväikerakk- kopsuvähiga patsientidel demonstreeriti III faasi randomiseeritud avatud uuringus (ML20650, EURTAC). Selles uuringus osalesid valge nahavärviga patsiendid, kellel oli metastaatiline või lokaalselt kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähk (staadium IIIB ja IV) ning kes ei olnud kaugelearenenud haiguse tõttu varem saanud kemoteraapiat ega ühtegi süsteemset kasvajavastast ravi ja kellel esinesid mutatsioonid EGFR-i türosiinkinaasi domeenis (ekson 19 deletsioon või ekson 21 mutatsioon). Patsiendid randomiseeriti 1 : 1 saama erlotiniibi annuses 150 mg või plaatinapreparaati sisaldavat keemiaravi.

Esmane tulemusnäitaja oli uurija hinnatud progressioonivaba elulemus (PFS). Efektiivsuse tulemuste kokkuvõte on toodud tabelis 5.

Joonis 1. Uurija hinnatud PFS-i Kaplan-Meieri kõver uuringus ML20650 (EURTAC) (2012. a aprilli vaheandmete põhjal)

Tabel 5. Erlotiniib versus kemoteraapia efektiivsuse tulemused uuringus ML20650 (EURTAC)

• **Uurija ja sõltumatu hindamiskomisjoni antud hinnangute üldine kokkulangevuse määr oli 70%
• ***Täheldati suurt ravivahetuse määra: 82% kemoteraapia rühma patsientidest sai järgnevat ravi EGFRi türosiinkinaasi inhibiitoriga ja kõik peale kahe nendest patsientidest said selle ravina erlotiniibi.

- Mitteväikerakk-kopsuvähi säilitusravi pärast esmavaliku keemiaravi (erlotiniibi manustamine monoteraapiana)

Erlotiniibi efektiivsust ja ohutust mitteväikerakk-kopsuvähi säilitusravina pärast esmavaliku keemiaravi on uuritud randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus (BO18192, SATURN). Selles uuringus osales 889 lokaalselt levinud või metastaatilise mitteväikerakk- kopsuvähiga patsienti, kelle haigus ei progresseerunud pärast plaatinapreparaati sisaldava keemiaravi nelja tsüklit. Patsiendid randomiseeriti 1 : 1 saama erlotiniibi annuses 150 mg või platseebot suu kaudu üks kord päevas kuni haiguse progresseerumiseni. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus (PFS) kõikidel patsientidel. Uuringueelsed demograafilised andmed ja haigustunnused olid kahe ravirühma vahel hästi tasakaalus. Uuringusse ei kaasatud patsiente, kellel oli ECOG sooritusvõime (PS) > 1, märkimisväärne kaasnev maksa- või neeruhaigus.

Selle uuringu üldpopulatsioonis ilmnes kasu esmase progressioonivaba elulemuse (PFS) tulemusnäitaja (riskisuhe (HR) = 0,71; p < 0,0001) ja teisese üldise elulemuse (OS) tulemusnäitaja (HR = 0,81; p = 0,0088) osas. Kuid suurimat kasu täheldati eelnevalt kindlaksmääratud uurivas analüüsis EGFR-i aktiveerivate mutatsioonidega patsientidel (n = 49), mis näitas olulist kasu progressioonivaba elulemuse osas (HR = 0,10; 95% CI; 0,04...0,25; p < 0,0001) ja üldise elulemuse riskisuhte osas (HR) 0,83 (95% CI, 0,34...2,02). 67% platseebot saanud patsientidest EGFR-i mutatsiooni suhtes positiivses alarühmas said teise või edasise valiku ravi EGFR-TKI-dega. Uuringus BO25460 (IUNO) osales 643 kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähiga patsienti, kelle kasvajas ei olnud EGFR-i aktiveerivat mutatsiooni (ekson 19 deletsioon või ekson 21 L858R mutatsioon) ning kellel ei olnud tekkinud haiguse progresseerumist pärast nelja tsüklit plaatinapreparaati sisaldavat keemiaravi.

Uuringu eesmärk oli võrrelda üldist elulemust pärast esmavaliku säilitusravi erlotiniibiga ja pärast erlotiniibi manustamist haiguse progresseerumise ajal. Uuringus ei saavutatud esmast tulemusnäitajat. Erlotiniibi manustamisel esmavaliku säilitusravina ei olnud üldine elulemus parem kui erlotiniibi kasutamisel teise valiku ravina patsientidel, kelle kasvajas ei olnud EGFR-i aktiveerivat mutatsiooni (HR = 1,02; 95% CI; 0,85...1,22, p = 0,82). Teisese tulemusnäitaja (PFS) osas ei täheldatud erinevust säilitusravina kasutatud erlotiniibi ega platseebo vahel (HR = 0,94; 95% CI; 0,80...1,11; p = 0,48).

Uuringust BO25460 (IUNO) saadud andmete põhjal ei ole soovitatav erlotiniibi kasutamine esmavaliku säilitusravina ilma EGFR-i aktiveeriva mutatsioonita patsientidel.

- Mitteväikerakk-kopsuvähi ravi pärast vähemalt ühe eelneva keemiaravi skeemi osutumist ebaefektiivseks (erlotiniibi manustamine monoteraapiana):

Erlotiniibi efektiivsust ja ohutust teise/kolmanda valiku ravina demonstreeriti randomiseeritud, topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus (BR.21), kus osales 731 lokaalselt levinud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähiga patsienti, kellel oli vähemalt üks keemiaravi skeem osutunud ebaefektiivseks. Patsiendid randomiseeriti 2 : 1 saama erlotiniibi 150 mg või platseebot suu kaudu üks kord päevas. Uuringu tulemusnäitajateks olid üldine elulemus, progressioonivaba elulemus (progression-free survival, PFS), ravivastuse sagedus, ravivastuse kestus, aeg kopsuvähiga seotud sümptomite (köha, hingeldus ja valu) süvenemiseni ja ohutus. Esmane tulemusnäitaja oli elulemus.

Demograafilised tunnused olid kahe ravirühma vahel hästi tasakaalus. Umbes üks kolmandik patsientidest olid mehed ja ligikaudu ühel kolmandikul oli uuringueelne ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) sooritusvõime (performance status, PS) 2 ning 9% oli uuringueelne ECOG PS 3. 93% ja 92% kõigist patsientidest vastavalt erlotiniibi- ja platseeborühmas olid saanud varem plaatinapreparaate sisaldavat ravi ning vastavalt 36% ja 37% kõigist patsientidest olid saanud varem taksaanravi.

Surma kohandatud riskisuhe (hazard ratio, HR) erlotiniibi rühmas platseeborühma suhtes oli 0,73 (95% CI, 0,60...0,87) (p = 0,001). Patsientide protsent, kes olid 12 kuu möödudes elus, oli 31,2%, ning 21,5% vastavalt erlotiniibi ja platseeborühmas. Keskmine üldine elulemus oli erlotiniibi rühmas 6,7 kuud (95% usaldusvahemik [CI], 5,5...7,8 kuud) ja platseeborühmas 4,7 kuud (95% CI, 4,1...6,3 kuud).

Mõju üldisele elulemusele uuriti enamiku patsientide alamrühmade lõikes. Erlotiniibi mõju üldisele elulemusele oli sarnane patsientidel, kelle uuringueelne ECOG PS oli 2…3 (riskisuhe = 0,77; 95% CI 0,6...1,0) või 0…1 (riskisuhe = 0,73; 95% CI 0,6...0,9), meestel (riskisuhe = 0,76; 95% CI 0,6...0,9) või naispatsientidel (riskisuhe = 0,80; 95% CI 0,6...1,1), patsientidel alla 65 eluaasta (riskisuhe = 0,75; 95% CI 0,6...0,9) või vanematel patsientidel (riskisuhe = 0,79; 95% CI 0,6...1,0), patsientidel, kes olid saanud varem ühe ravikuuri (riskisuhe = 0,76; 95% CI 0,6...1,0) või rohkem kui ühe eelneva ravikuuri (riskisuhe = 0,75; 95% CI 0,6...1,0), valge rassi (riskisuhe = 0,79, 95% CI 0,6...1.0) või Aasia päritolu patsientidel (riskisuhe = 0.61; 95% CI 0,4...1,0), adenokartsinoomiga patsientidel (riskisuhe = 0,71; 95% CI 0,6...0,9) või lamerakk-kartsinoomiga patsientidel (riskisuhe = 0,67; 95% CI 0,5...0,9), kuid mitte teiste histoloogiatega patsientidel (riskisuhe = 1,04; 95% CI 0,7...1,5), haiguse IV staadiumi diagnoosiga patsientidel (riskisuhe = 0,92; 95% CI 0,7...1,2) või väiksema kui IV staadiumi diagnoosiga patsientidel (riskisuhe = 0,65; 95% CI 0,5...0,8). Patsientidel, kes ei olnud kunagi suitsetanud, oli erlotiniibist palju suurem kasu (elulemuse riskisuhe = 0,42; 95% CI 0,28...0,64) võrreldes praeguste või endiste suitsetajatega (riskisuhe = 0,87; 95% CI 0,71...1,05).

45% teadaoleva EGFR-i ekspressiooni staatusega patsientide seas oli riskisuhe 0,68 (95% CI 0,49...0,94) EGRF-positiivsete tuumorite ja 0,93 (95% CI 0,63...1,36) EGRF-negatiivsete tuumoritega patsientidel (defineeritud IHC abil, kasutades testikomplekti EGFR pharmDx ja defineerides EGFR- negatiivsena juhu, kui värvub vähem kui 10% kasvajarakke). Ülejäänud 55%-l teadmata EGFR-i ekspressiooni staatusega patsientidel oli riskisuhe 0,77 (95% CI 0,61...0,98).

Keskmine progressioonivaba elulemus oli erlotiniibi rühmas 9,7 nädalat (95% CI, 8,4...12,4 nädalat) ja platseeborühmas 8,0 nädalat (95% CI, 7,9...8,1 nädalat).

Objektiivne ravivastuse sagedus RECIST-i järgi oli erlotiniibi rühmas 8,9% (95% CI, 6,4...12,0%). Esimest 330 patsienti hinnati tsentraalselt (ravivastuse sagedus 6,2%); 401 patsienti hindas uurija (ravivastuse sagedus 11,2%).

Keskmine ravivastuse kestus oli 34,3 nädalat, jäädes vahemikku 9,7 ja 57,6+ nädalat. Patsientide osakaal, kes saavutasid täieliku ravivastuse, osalise ravivastuse või haiguse stabilisatsiooni, oli 44,0% ja 27,5% vastavalt erlotiniibi- ja platseeborühmas (p = 0,004).

Erlotiniibi elulemust pikendavat toimet täheldati ka patsientidel, kes ei saavutanud objektiivset kasvaja ravivastust (RECIST-i järgi). Seda tõendas surma riskisuhe 0,82 (95% CI, 0,68...0,99) patsientide seas, kelle parim ravivastus oli stabiilne haigus või haiguse progresseerumine.

Erlotiniib viis sümptomite vähenemiseni, pikendades platseeboga võrreldes oluliselt aega köha, hingelduse ja valu süvenemiseni.

- Kõhunäärmevähk (erlotiniibi manustamine koos gemtsitabiiniga uuringus PA.3):

Erlotiniibi efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis gemtsitabiiniga esmavaliku ravina hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus, kus osalesid lokaalselt kaugelearenenud, mitteopereeritava või metastaatilise kõhunäärmevähiga patsiendid. Patsiendid randomiseeriti saama erlotiniibi või platseebot üks kord päevas pideva raviskeemi alusel koos gemtsitabiiniga i.v. (1000 mg/m, 1. tsükkel – 8-nädalase tsükli 1., 8., 15., 22., 29., 36. päeval ja 43;

1. tsükkel ja järgnevad tsüklid – 4-nädalase tsükli 1., 8. ja 15. päeval [kõhunäärmevähi raviks heakskiidetud annus ja manustamisskeem, vt gemtsitabiini ravimi omaduste kokkuvõte]). Erlotiniibi või platseebot manustati suu kaudu üks kord päevas kuni haiguse progresseerumise või vastuvõetamatute kõrvaltoimete tekkeni. Esmane tulemusnäitaja oli üldine elulemus.

Patsientide uuringueelsed demograafilised ja haigust iseloomustavad tunnused olid sarnased kahes ravirühmas, kus manustati 100 mg erlotiniibi pluss gemtsitabiini või platseebot pluss gemtsitabiini, välja arvatud naiste veidi suurem osakaal erlotiniibi-/gemtsitabiinirühmas võrreldes platseebo-/gemtsitabiinirühmaga.

Elulemust hinnati ITT (intent-to-treat, ravikavatsuslik) populatsioonis elulemuse järelandmete põhjal. Tulemused on toodud alljärgnevas tabelis (metastaatilise ja lokaalselt kaugelearenenud haigusega patsientide rühma tulemused on saadud uurivast alarühma analüüsist).

POST HOC analüüsi põhjal võivad ravist erlotiniibiga suuremat kasu saada patsiendid, kellel on enne uuringut hea kliiniline seisund (väike valutugevus, hea elukvaliteet ja hea PS). Kasu ilmneb peamiselt väikse valutugevuse skoori tõttu.

POST HOC analüüsi põhjal oli erlotiniibiga ravitud patsientidel, kellel tekkis lööve, pikem üldine elulemus võrreldes patsientidega, kellel löövet ei tekkinud (keskmine üldine elulemus 7,2 kuud VS. 5

kuud, HR: 0,61). 90% Erlotiniibiga ravitud patsientidest tekkis lööve esimese 44 päeva jooksul. Keskmine aeg lööbe tekkeni oli 10 päeva.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama erlotiniibiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta mitteväikerakk-kopsuvähi ja kõhunäärmevähi näidustuste korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Erlotiniibi maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub ligikaudu 4 tundi pärast suukaudset manustamist. Tervete vabatahtlikega läbiviidud uuringus saadi absoluutse biosaadavuse väärtuseks 59%. Toit võib suurendada ravimi ekspositsiooni pärast suukaudse annuse manustamist.

Jaotumine

Erlotiniibi keskmine jaotusruumala on 232 l ja ravim jaotub inimeste kasvajakoesse. Nelja patsiendi (3 mitteväikerakk-kopsuvähiga patsienti ja 1 kõrivähiga patsient) osalusega uuringus, kus manustati erlotiniibi 150 mg ööpäevastes suukaudsetes annustes, oli 9. päeval võetud kasvajaproovides erlotiniibi kontsentratsioon keskmiselt 1185 ng/g koe kohta. See vastas üldisele keskmisele 63% (vahemik 5...161%) püsikontsentratsiooni faasis täheldatud maksimaalsetest plasmakontsentratsiooni väärtustest. Esmaseid aktiivseid metaboliite leidus kasvajas keskmises kontsentratsioonis 160 ng/g koe kohta, mis vastas üldisele keskmisele 113% (vahemik 88...130%) püsikontsentratsiooni faasi maksimaalsetest plasmakontsentratsiooni väärtustest. Seonduvus plasmavalkudega on ligikaudu 95%. Erlotiniib seondub seerumi albumiiniga ja alfa-1 happe glükoproteiiniga (AAG).

Biotransformatsioon

Erlotiniib metaboliseerub maksas inimese maksa tsütokroomide, peamiselt CYP3A4 ja vähemal määral CYP1A2 kaudu. Erlotiniibi metaboolsele kliirensile võivad kaasa aidata ekstrahepaatiline metabolism CYP3A4 kaudu sooles, CYP1A1 kaudu kopsus ja 1B1 kaudu kasvajakoes.

Kindlaks on tehtud kolm peamist metabolismi rada: 1) kummagi või mõlema kõrvalahela O- demetüülimine, millele järgneb oksüdatsioon karboksüülhapeteks; 2) atsetüleenmetaboliidi oksüdatsioon, millele järgneb hüdrolüüs arüülkarboksüülhappeks; ja 3) fenüül-atsetüleenmetaboliidi aromaatne hüdroksüülimine. Mittekliinilistes IN VITRO testides ja IN VIVO kasvajamudelites oli erlotiniibi põhimetaboliitidel OSI-420 ning OSI-413, mis tekivad kummagi kõrvalahela O- demetüülimisel, võrreldav toime erlotiniibiga. Nende sisaldus plasmas on < 10% erlotiniibi sisaldusest ja neil on erlotiniibi farmakokineetikaga sarnane farmakokineetika.

Eritumine

Erlotiniib eritub peamiselt roojaga (> 90%) metaboliitide kujul, neerude kaudu eritub vaid väike kogus (umbes 9%) suukaudsest annusest. Muutumatul kujul eritub alla 2% suukaudselt manustatud annusest. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs erlotiniibi monoteraapiana saanud 591 patsiendil näitab, et keskmine kliirens on 4,47 l/h ja keskmine poolväärtusaeg 36,2 tundi. Seega on püsikontsentratsiooni faasi plasmakontsentratsiooni saabumise aeg arvatavasti umbes 7...8 päeva.

Farmakokineetika erirühmades

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal ei täheldatud kliiniliselt olulist seost prognoositud kliirensi ega patsiendi vanuse, kehakaalu, soo ja etnilise kuuluvuse vahel. Patsiendi tegurid, mis olid korrelatsioonis erlotiniibi farmakokineetikaga, olid seerumi üldbilirubiin, AAG ja suitsetamine.

Suuremat seerumi üldbilirubiini sisaldust ja AAG kontsentratsiooni seostati erlotiniibi vähenenud kliirensiga. Nende erinevuste kliiniline tähtsus on teadmata. Samas oli suitsetajatel erlotiniibi kliirens suurenenud. See leidis kinnitust farmakokineetilises uuringus, mis viidi läbi mittesuitsetavatel ja suitsetavatel tervetel uuritavatel, kes said erlotiniibi ühekordse 150 mg suukaudse annuse. CMAX

1. geomeetriline keskmine mittesuitsetajatel oli 1056 ng/ml ja suitsetajatel 689 ng/ml; suitsetajate ja mittesuitsetajate keskmine suhe oli 65,2% (95% CI: 44,3...95,9; p = 0,031). AUC0-INF geomeetriline keskmine mittesuitsetajatel oli 18726 ng•h/ml ja suitsetajatel 6718 ng•h/ml; keskmine suhe 35,9% (95% CI: 23,7...54,3; p < 0,0001). CH geomeetriline keskmine mittesuitsetajatel oli 288 ng/ml ja suitsetajatel 34,8 ng/ml; keskmine suhe 12,1% (95% CI: 4,82...30,2; p = 0,0001).

Keskses III faasi mitteväikerakk-kopsuvähi uuringus saavutasid suitsetajad erlotiniibi püsikontsentratsiooni faasi minimaalse plasmakontsentratsiooni 0,65 µg/ml (n = 16), mis oli ligikaudu kaks korda väiksem kui endistel suitsetajatel või patsientidel, kes ei ole kunagi suitsetanud (1,28 µg/ml, n = 108). Selle toimega kaasnes erlotiniibi plasma kliirensi 24% suurenemine. I faasi annuse järkjärgulise suurendamise uuringus suitsetavatel mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel näitasid püsikontsentratsiooni faasi farmakokineetilised analüüsid erlotiniibi ekspositsiooni annusega proportsionaalset suurenemist, kui erlotiniibi annust suurendati 150 mg-lt kuni maksimaalse talutava annuseni 300 mg. Selles uuringus oli suitsetajatel püsikontsentratsiooni faasi minimaalne plasmakontsentratsioon 300 mg annuse kasutamisel 1,22 µg/ml (n = 17).

Farmakokineetiliste uuringute tulemuste põhjal tuleb suitsetajatele soovitada, et nad loobuksid ravi ajal erlotiniibiga suitsetamisest, sest vastasel korral võib väheneda ravimi plasmakontsentratsioon.

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal võib opioidi toimel ravimi plasmakontsentratsioon suureneda umbes 11%.

Viidi läbi teine populatsiooni farmakokineetiline analüüs, mis ühendas endas erlotiniibi andmeid 204-lt kõhunäärmevähiga patsiendilt, kes said erlotiniibi koos gemtsitabiiniga. See analüüs näitas, et erlotiniibi kliirensit mõjutavad ühismuutujad olid kõhunäärmevähi uuringu patsientidel väga sarnased nendega, mida täheldati eelnevas monoteraapia farmakokineetilises analüüsis. Ei tehtud kindlaks uute ühismuutujate toimeid. Gemtsitabiini samaaegsel manustamisel puudus mõju erlotiniibi plasma kliirensile.

Lapsed

Lastega ei ole spetsiifilisi uuringuid läbi viidud.

Eakad

Eakate patsientidega ei ole spetsiifilisi uuringuid läbi viidud.

Maksakahjustus

1. Erlotiniib metaboliseerub põhiliselt maksas. Soliidtuumorite ja mõõduka maksafunktsiooni häirega (Child-Pugh’ skoor 7...9) patsientidel olid erlotiniibi geomeetriline keskmine AUC0-T ja CMAX vastavalt 27 000 ng•h/ml ja 805 ng/ml võrreldes väärtustega 29 300 ng•h/ml ja 1090 ng/ml adekvaatse maksafunktsiooniga patsientidel, sealhulgas primaarse maksavähi või maksametastaasidega patsientidel. Kuigi mõõduka maksafunktsiooni häirega patsientidel oli CMAX statistiliselt oluliselt väiksem, ei loeta seda erinevust kliiniliselt oluliseks. Puuduvad andmed raske maksafunktsiooni häire mõju kohta erlotiniibi farmakokineetikale. Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis oli üldbilirubiini suurenenud sisaldus seerumis seotud erlotiniibi aeglasema kliirensiga.

Neerukahjustus

Erlotiniib ja tema metaboliidid ei eritu oluliselt neerude kaudu, sest uriiniga eritub alla 9% ühekordselt manustatud annusest. Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis ei täheldatud kliiniliselt olulist seost erlotiniibi kliirensi ja kreatiniinikliirensi vahel, kuid puuduvad andmed patsientide kohta kreatiniini kliirensiga < 15 ml/min.

Prekliinilised ohutusandmed

Pikaajalise manustamise toimed, mida täheldati vähemalt ühel loomaliigil või uuringus, olid toime sarvkestale (atroofia, haavandid), nahale (follikulaarne degeneratsioon ja põletik, punetus ja alopeetsia), munasarjadele (atroofia), maksale (maksanekroos), neerudele (papillinekroos või

neerutorukeste laienemine) ning seedetraktile (mao aeglustunud tühjenemine ja kõhulahtisus). Erütrotsüütide arv vähenes ja leukotsüütide (peamiselt neutrofiilide) arv suurenes. Täheldati maksaensüümide (ASAT, ALAT) aktiivsuse ja bilirubiinisisalduse raviga seotud suurenemist. Neid leide täheldati kontsentratsioonide puhul, mis olid tunduvalt väiksemad kliiniliselt saavutatavatest kontsentratsioonidest.

Toimemehhanismi põhjal on erlotiniib potentsiaalne teratogeen. Andmed reproduktsioonitoksilisuse uuringutest, kus rottidele ja küülikutele manustati maksimaalsele talutavale annusele lähedasi ja/või emasloomale toksilisi annuseid, näitasid reproduktiivseid (embrüotoksilisus rottidel, embrüo resorptsioon ja fetotoksilisus küülikutel) ning arenguhäireid (poegade kasvu aeglustumine ja elulemuse lühenemine küülikutel), samas ei ilmnenud teratogeenset toimet ega mõju viljakusele. Neid leide täheldati kliiniliselt saavutatavate kontsentratsioonide puhul.

Tavalistes genotoksilisuse uuringutes saadi erlotiniibi testimisel negatiivne vastus. Erlotiniibi 2- aastastes kartsinogeensusuuringutes, mis viidi läbi rottide ja hiirtega, saadi negatiivsed tulemused kuni ekspositsiooni väärtusteni, mis olid suuremad inimesel saavutatavast terapeutilisest ekspositsioonist (vastavalt kuni 2 ja 10 korda suuremad -iMAXC ja/või AUC põhjal).

Pärast UV-kiiritust täheldati rottidel kerget fototoksilist nahareaktsiooni.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu

Laktoosmonohüdraat

Mikrokristalliline tselluloos (E460)

Naatriumtärklisglükolaat tüüp A

Magneesiumstearaat (E470 b)

Tableti kate

Polüvinüülalkohol (E1203)

Titaandioksiid (E171)

Makrogool 3350 (E1521)

Talk (E553b)

Metakrüülhappe-etüülakrülaadi kopolümeer (1:1, tüüp A)

Naatriumvesinikkarbonaat

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium – OPA/alumiinium/PVC blister, mis sisaldab 30 tabletti. Blistrid on pakendatud kartongkarpi.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Alvogen Malta Operations (ROW) Ltd.

Malta Life Sciences Park

Building 1, Level 4

Sir Temi Zammit Buildings

San Gwann SGN 3000

Malta

MÜÜGILOA NUMBRID

50 mg: 923816

100 mg: 924016

150 mg: 923916

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 08.11.2016

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

November 2018