Valganciclovir accord - õhukese polümeerikattega tablett (450mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Valganciclovir Accord 450 mg õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 496,3 mg valgantsikloviirvesinikkloriidi, mis vastab 450 mg valgantsikloviirile (vaba alusena).

INN: Valganciclovirum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Mõõtudega 16,7 mm x 7,8 mm roosa ovaalne kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühele küljele on pressitud „J“ ja teisele küljele „156“.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Tsütomegaloviiruse (CMV) poolt põhjustatud retiniidi induktsioon- ja säilitusravi omandatud immuunpuudulikkuse sündroomiga (AIDS) täiskasvanud patsientidel.

CMV infektsiooni ennetamine CMV-negatiivsetel täiskasvanutel ja lastel (alates sünnist kuni 18 aasta vanuseni), kes on saanud siirdatud elundi CMV-positiivselt doonorilt.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Ettevaatust – annustamisjuhiste täpne järgimine on vajalik üleannustamise vältimiseks; vt lõigud 4.4 ja 4.9.

Pärast suukaudset manustamist metaboliseerub valgantsikloviir kiiresti ja ulatuslikult gantsikloviiriks. Suukaudne valgantsikloviir annuses 900 mg 2 korda ööpäevas on terapeutiliselt ekvivalentne veenisisese gantsikloviiriga annuses 5 mg/kg 2 korda ööpäevas.

Tsütomegaloviiruse (CMV) poolt põhjustatud retiniidi ravi

Täiskasvanud patsiendid

CMV retiniidi induktsioonravi:

Aktiivse CMV retiniidiga patsientidele soovitatav annus on 900 mg valgantsikloviiri (kaks Valganciclovir Accord 450 mg tabletti) 2 korda ööpäevas 21 päeva jooksul, mis tuleb võimalusel manustada koos toiduga. Pikemaajaline induktsioonravi võib suurendada luuüdi toksilisuse riski (vt lõik 4.4).

CMV retiniidi säilitusravi:

Induktsioonravi järgselt või inaktiivse CMV retiniidiga patsientidele soovitatav annus on 900 mg valgantsikloviiri (kaks Valganciclovir Accord 450 mg tabletti) üks kord ööpäevas, mis tuleb võimalusel manustada koos toiduga. Retiniidi süvenemisel võib induktsioonravi korrata; samas tuleb arvestada viiruse ravimresistentsuse võimalusega.

Lapsed

Valgantsikloviiri ohutust ja efektiivsust CMV retiniidi ravis ei ole tõestatud lastega läbi viidud asjakohastes ja hästi kontrollitud kliinilistes uuringutes.

Transplantatsioonijärgne CMV infektsiooni profülaktika

Täiskasvanud patsiendid

Neerusiirikuga patsientidele soovitatav annus on 900 mg (kaks Valganciclovir Accord 450 mg tabletti) üks kord ööpäevas; ravi alustatakse siirdamisjärgse 10 päeva jooksul ja kestab kuni 100 päeva pärast siirdamist. Profülaktikat võib jätkata kuni 200 päeva pärast siirdamist (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).

Teiste siirdatud elunditega patsientidele (va neerusiirikuga patsiendid) soovitatav annus on 900 mg (kaks Valganciclovir Accord 450 mg tabletti) üks kord ööpäevas; ravi alustatakse siirdamisjärgse 10 päeva jooksul ja see kestab kuni 100 päeva pärast siirdamist.

Võimalusel tuleb tabletid sisse võtta koos toiduga.

Lapsed

Siirdatud elundiga lastel, vanuses alates sünnist, kellel on risk CMV infektsiooni tekkeks, põhineb Valganciclovir Accord´i soovitatav üks kord ööpäevas manustatav annus keha pindalal (BSA, body surface area) ja kreatiniini kliirensil (CrCl), mis on tuletatud Schwartzi valemist (CrCLS) ning arvutatud alloleva võrrandi põhjal:

Lapse annus (mg) = 7 x BSA x CrCLS (vt Mostelleri BSA valem ja Schwartzi kreatiniini kliirensi valem allpool).

Kui Schwartzi valemi järgi arvutatud kreatiniini kliirens ületab 150 ml/min/1,73 m, tuleb võrrandis kasutada maksimaalset väärtust 150 ml/min/1,73 m:

pikkus (cm) x kehakaal (kg) Mostelleri keha pindala (m) = _________________________

k x pikkus (cm)

Schwartzi kreatiniini kliirens (ml/min/1,73 m) = __________________________________

seerumi kreatiniinisisaldus (mg/dl)

kus < 2-aastastel patsientidel on k = 0,45*, 2 kuni < 13-aastastel poistel ja 2...16-aastastel tüdrukutel 0,55 ning 13...16-aastastel poistel 0,7. Üle 16-aastaste patsientide puhul vt annustamine täiskasvanutel.

Eespool toodud k-väärtused põhinevad seerumi kreatiniinisisalduse määramise Jaffe meetodil ja ensümaatiliste meetodite kasutamisel võivad need vajada korrigeerimist.

*Teatud alarühmades võib vajalikuks osutuda ka k-väärtuse langetamine (nt madala sünnikaaluga lastel).

Neerusiirdamise läbinud lastel alustatakse ravi soovitatava üks kord ööpäevas manustatava annusega mg-des (7 x BSA x CrCLS) siirdamisjärgse 10 päeva jooksul ja see kestab kuni 200 päeva pärast siirdamist.

Siirdatud elundiga (teised peale neerusiiriku) lastel alustatakse ravi soovitatava üks kord ööpäevas manustatava annusega mg-des (7 x BSA x CrCLS) siirdamisjärgse 10 päeva jooksul ja see kestab kuni 100 päeva pärast siirdamist.

Kõik arvutatud annused tuleb ümardada tegeliku manustatava annuse lähima 25 mg-ni. Kui arvutatud annus ületab 900 mg, tuleb manustada maksimaalne annus 900 mg. Eelistatud ravimvormiks on suukaudne lahus, mis võimaldab manustada eespool toodud valemi järgi arvutatud annuse; Valganciclovir Accord´i õhukese polümeerikattega tablette võib siiski kasutada juhul, kui arvutatud annused jäävad 10% piiridesse olemasolevatest tabletisuurustest ja patsient on võimeline tablette neelama. Näiteks kui arvutatud annus jääb vahemikku 405 mg ja 495 mg, võib manustada ühe 450 mg tableti.

Soovitatav on regulaarselt kontrollida seerumi kreatiniinisisaldust ning profülaktika perioodil kohandada annust vastavalt pikkuse ja kehakaalu muutustele.

Annustamise erijuhised:

Neerukahjustusega patsiendid:

Hoolikalt tuleb jälgida seerumi kreatiniini sisaldust või kreatiniini kliirensit. Vajalik on annuse korrigeerimine kreatiniini kliirensi väärtuste järgi vastavalt alltoodud tabelile (vt lõigud 4.4 ning 5.2).

Kreatiniini kliirensi (ml/min) saab arvutada seerumi kreatiniini sisalduse järgi, kasutades järgnevat valemit:

Naised= 0,85 x meeste väärtus

Hemodialüüsi saavad patsiendid:

Hemodialüüsi saavatel patsientidel (kreatiniini kliirens < 10 ml/min) annustamisjuhised puuduvad. Seetõttu ei tohi nendel patsientidel valgantsikloviiri õhukese polümeerikattega tablette kasutada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustusega patsiendid:

Valgantsikloviiri tablettide ohutuse ja efektiivsuse uuringuid maksapuudulikkusega patsientidel ei ole läbi viidud (vt lõik 5.2).

Lapsed:

Siirdatud elundiga lastele on ravimi annustamine individuaalne, sõltuvalt patsiendi neerufunktsioonist, pikkusest ja kehakaalust.

Eakad:

Eakatel patsientidel ei ole ravimi ohutus ja efektiivsus kindlaks tehtud.

Raske leukopeenia, neutropeenia, aneemia, trombotsütopeenia ja pantsütopeeniaga patsiendid:

Enne ravi alustamist vt lõik 4.4.

Kui valgantsikloviiri ravi ajal tekib vererakkude arvu märkimisväärne vähenemine, tuleb kaaluda ravi vereloome kasvufaktoritega ja/või ravi katkestamist (vt lõik 4.4).

Manustamisviis

Valganciclovir Accord´i manustatakse suu kaudu, võimalusel koos toiduga (vt lõik 5.2).

Lastele, kes ei ole võimelised Valganciclovir Accord´i õhukese polümeerikattega tablette neelama, võib manustada valgantsikloviiri suukaudset lahust.

Enne ravimi käsitsemist või manustamist tuleb järgida ettevaatusabinõusid

Tablette ei tohi poolitada ega purustada. Kuna valgantsikloviir on inimesele potentsiaalselt teratogeense ja kantserogeense toimega, peab purustatud tablettide käsitsemisel olema ettevaatlik (vt lõik 4.4). Vältida poolitatud või purustatud tablettide otsest kokkupuudet naha või limaskestadega. Kui selline kokkupuude peaks aset leidma, pesta hoolikalt seebi ja veega, loputada silmi hoolikalt steriliseeritud veega või selle puudumisel puhta veega.

Vastunäidustused

Valganciclovir Accord on vastunäidustatud ülitundlikkuse korral valgantsikloviiri, gantsikloviiri või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Valgantsikloviiri (Valganciclovir Accord´i toimeaine), atsikloviiri ja valatsikloviiri keemilise struktuuri sarnasuse tõttu on võimalik ristuva ülitundlikkusreaktsiooni teke nende ravimite vahel. Seetõttu on Valganciclovir Accord vastunäidustatud patsientidele, kellel esineb ülitundlikkus atsikloviiri või valatsikloviiri suhtes.

Valganciclovir Accord on vastunäidustatud imetamise ajal (vt lõik 4.6).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Enne ravi alustamist valgantsikloviiriga tuleb patsiente teavitada võimalikust ohust lootele. Loomkatsetes oli gantsikloviiril mutageenne, teratogeenne, aspermatogeenne ja kantserogeenne toime ning naise viljakust vähendav toime. Seetõttu tuleb valgantsikloviiri inimestel pidada potentsiaalseks teratogeeniks ja kantserogeeniks, mis võib põhjustada väärarenguid ja vähkkasvajaid (vt lõik 5.3). Samuti on tõenäoline, et valgantsikloviir põhjustab mööduvat või püsivat spermatogeneesi pärssimist. Fertiilses eas naised peavad ravi ajal kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid ravimeid. Mehed peavad nii ravi ajal kui ka vähemalt 90 päeva pärast ravi kasutama rasestumisvastast barjäärimeetodit, välja arvatud juhul, kui naispartneri rasestumisvõimalus on välistatud (vt lõigud 4.6, 4.8 ja 5.3).

Valgantsikloviiril on kantserogeenne ja reproduktsioonitoksiline toime ka pikemas perspektiivis.

Valgantsikloviiri (ja gantsikloviiri) saanud patsientidel on täheldatud raske leukopeenia, neutropeenia, aneemia, trombotsütopeenia, pantsütopeenia, luuüdi depressiooni ja aplastilise aneemia teket. Ravi ei tohi alustada, kui absoluutne neutrofiilide arv on alla 500 raku/mikroliitris või trombotsüütide arv alla 25 000 raku/mikroliitris või hemoglobiini tase alla 8 g/dl (vt lõigud 4.2 ja 4.8)

Kui profülaktika kestab üle 100 päeva, tuleb arvestada leukopeenia ja neutropeenia võimaliku tekkeriskiga (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.1).

Valganciclovir Accord´i peab ettevaatusega kasutama patsientidel, kellel esineb ravieelselt tsütopeenia või anamneesis ravimiga seotud tsütopeenia või kes saavad kiiritusravi.

Ravi ajal on soovitatav regulaarselt kontrollida täisverepilti ja trombotsüütide arvu. Hoolikalt tuleb jälgida neerukahjustusega patsiente ja lapsi, vähemalt iga siirdamiskeskuse külastuse ajal. Raske leukopeenia, neutropeenia, aneemia ja/või trombotsütopeeniaga patsientidel tuleks kaaluda ravi vereloome kasvufaktoritega ja/või ravi katkestamist (vt lõik 4.2).

Gantsikloviiri biosaadavus pärast valgantsikloviiri ühekordse 900 mg annuse manustamist on ligikaudu 60%, võrreldes ligikaudu 6%-ga pärast 1000 mg gantsikloviiri suukaudset manustamist (kapslitena). Gantsikloviiri liiga suuri annuseid seostatakse eluohtlike kõrvaltoimetega. Seetõttu on annustamisjuhiste täpne järgimine eriti tähtis ravi alustamisel, induktsioonravilt säilitusravile üleminekul ning patsientidel, kes võivad suukaudselt gantsikloviirilt üle minna valgantsikloviirile, kuna Valganciclovir Accord´i ei saa gantsikloviiri kapslitega üks-ühele asendada. Üleminekul gantsikloviiri kapslitelt tuleb patsiente teavitada üleannustamise ohust, kui nad võtavad määratust rohkem Valganciclovir Accord´i tablette (vt lõigud 4.2 ja 4.9).

Neerufunktsiooni häirete korral on vajalik annuse korrigeerimine kreatiniini kliirensi alusel (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Valganciclovir Accord´i õhukese polümeerikattega tablette ei tohi kasutada hemodialüüsi saavatel patsientidel (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Imipeneem-tsilastatiini ja gantsikloviiri kasutavatel patsientidel on kirjeldatud krampide teket. Valganciclovir Accord´i tohib koos imipeneem-tsilastatiiniga kasutada vaid juhul, kui ravist oodatav kasu ületab võimalikud ohud (vt lõik 4.5).

Patsiente, kes saavad samaaegset ravi valgantsikloviiri ja (a) didanosiini, (b) müelosupressiivse toimega ravimite (nt zidovudiin) või (c) neerufunktsiooni mõjutavate ainetega, tuleb hoolikalt jälgida suurenenud toksilisuse ilmingute suhtes (vt lõik 4.5).

Kontrolliga kliinilises uuringus, kus valgantsikloviiri kasutati CMV infektsiooni profülaktiliseks raviks transplantatsiooni korral (üksikasjalikum teave vt lõik 5.1), ei osalenud kopsu- ja soolesiirikuga patsiendid. Seetõttu kogemused siirikuga patsientide kohta on piiratud.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimed valgantsikloviiriga

Valgantsikloviiriga ei ole in vivo koostoimeuuringuid teostatud. Kuna valgantsikloviir metaboliseerub ulatuslikult ja kiiresti gantsikloviiriks, võivad valgantsikloviiri kasutamisel tekkida ka gantsikloviiriga seotud koostoimed.

Koostoimed gantsikloviiriga

Imipeneem-tsilastatiin

Gantsikloviiri ja imipeneem-tsilastatiini samaaegselt kasutavatel patsientidel on kirjeldatud krampide teket. Neid ravimeid tohib koos kasutada vaid juhul, kui ravist oodatav kasu ületab võimalikud ohud (vt lõik 4.4).

Probenetsiid

Koos suukaudse gantsikloviiriga manustatud probenetsiid põhjustas gantsikloviiri renaalse kliirensi statistiliselt olulist vähenemist (20%) ja seeläbi plasmakontsentratsiooni statistiliselt olulist suurenemist (40%). Need muutused olid kooskõlas koostoime mehhanismiga, mis hõlmab konkureerivat tubulaarset sekretsiooni neerudes. Seetõttu tuleb probenetsiidi ja Valganciclovir Accord´i kasutavaid patsiente hoolikalt jälgida gantsikloviiri toksilisuse suhtes.

Trimetoprim

Trimetoprimi ja suukaudse gantsikloviiri samaaegsel manustamisel kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid ei täheldatud. Kuna mõlemal ravimil on teadaolev müelosupressiivne toime, võib suureneda toksilisus ning seetõttu tohib neid ravimeid üheaegselt kasutada vaid juhul, kui ravist oodatav kasu ületab võimalikud ohud.

Mükofenolaatmofetiil

Kuna nii mükofenolaatmofetiil (MMF) kui gantsikloviir võivad põhjustada neutropeeniat ja leukopeeniat, tuleb patsiente jälgida suurenenud toksilisuse suhtes.

Stavudiin

Stavudiini ja suukaudse gantsikloviiri koosmanustamisel ei täheldatud kliiniliselt olulisi koostoimeid.

Zidovudiin

Zidovudiini manustamisel koos suukaudse gantsikloviiriga täheldati zidovudiini AUC vähest (17%), kuid statistiliselt olulist suurenemist. Samuti oli gantsikloviiri kontsentratsioon zidovudiiniga koosmanustamisel madalam, see ei olnud aga statistiliselt oluline. Kuna nii zidovudiin kui gantsikloviir võivad põhjustada neutropeeniat ja aneemiat, ei pruugi mõned patsiendid taluda samaaegset ravi täisannustega (vt lõik 4.4).

Didanosiin

Didanosiini plasmakontsentratsioon leiti olevat püsivalt tõusnud selle manustamisel koos gantsikloviiriga (nii intravenoosne kui suukaudne). Gantsikloviiri suukaudsete annuste 3 g ja 6 g ööpäevas kasutamisel on täheldatud didanosiini AUC suurenemist 84...124% ning intravenoossete annuste 5 ja 10 mg/kg ööpäevas puhul 38...67%. Puudus kliiniliselt oluline toime gantsikloviiri kontsentratsioonile. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida didanosiini mürgistuse suhtes (vt lõik 4.4).

Muud retroviirusvastased ravimid (sh HIV, HBV/HCV ravi)

Gantsikloviiri ja teiste viirusvastaste ravimite kliiniliselt oluliste plasmakontsentratsioonide puhul, mis on vajalikud inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) või HBV/HCV inhibeerimiseks, ei ole tõenäoline sünergistlik ega antagonistlik toime gantsikloviiri või teiste viirusevastaste ravimite vahel. Valgantsikloviiri või gantsikloviiri metaboolsete koostoimete potentsiaal on väike, sest tsütokroom P450 ei osale kummagi nimetatud ravimi metabolismis. Lisaks ei ole gantsikloviir P-glükoproteiini substraat ega mõjuta UDP-glükuronosüültransferaasi (UGT ensüüm). Seetõttu ei ole tõenäoline metaboolsete ja ravimite transportijatega koostoimete teke valgantsikloviiri või gantsikloviiri kasutamisel koos järgmiste viirusvastaste ravimite rühmadega:

−Mittenukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NNRTI’d, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors), nt rilpiviriin, etraviriin, efavirens.

−Proteaasi inhibiitorid (PI’d), nt darunaviir, botsepreviir ja telapreviir.

−Sissepääsu inhibiitorid (fusiooni inhibiitor ja CCR5 koretseptori antagonist), nt enfuvirtiid ja maravirok.

−HIV integraasi ahela ülekande inhibiitor (INSTI, integrase strand transfer inhibitor), nt raltegraviir.

Kuna gantsikloviir eritub neerude kaudu glomerulaarfiltratsiooni ja aktiivse tubulaarsekretsiooni teel (vt lõik 5.2), võib valgantsikloviiri manustamisel koos tubulaarsekretsiooni teel erituvate viirusvastaste ravimitega muutuda valgantsikloviiri ja/või samaaegselt manustatava ravimi plasmakontsentratsioon. Sellisteks ravimiteks on nukleos(t)iidi analoogid pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NRTI’d) (sh HBV raviks kasutatavad ravimid), nt lamivudiin, emtritsitabiin, tenofoviir, adefoviir ja entekaviir. Gantsikloviiri renaalse kliirensi inhibeerimine võib olla tingitud ka nefrotoksilisusest, mida põhjustavad sellised ravimid nagu tsidofoviir, foskarnet, NRTI’d (nt tenofoviir, adefoviir). Valgantsikloviiri ja ükskõik millise nimetatud ravimi samaaegset kasutamist tuleb kaaluda ainult juhul, kui ravist oodatav kasu ületab võimalikud riskid (vt lõik 4.4).

Muud võimalikud koostoimed

Toksilisus võib suureneda valgantsikloviiri manustamisel koos või vahetult enne või pärast teisi ravimeid, mis pärsivad kiirestijagunevate rakupopulatsioonide replikatsiooni nagu näiteks need mis esinevad luuüdis, testistes, naha kasvavates kihtides ja seedetrakti limaskestas. Sellisteks ravimiteks on dapsoon, pentamidiin, flutsütosiin, vinkristiin, vinblastiin, adriamütsiin, amfoteritsiin B, trimetoprimi/sulfa-kombinatsioonid, nukleosiidi analoogid, hüdroksüuurea ja pegüleeritud interferoonid/ribaviriin (koos botsepreviiri või telapreviiriga või ilma). Valgantsikloviiri ja kõigi nimetatud ravimite samaaegset kasutamist tuleb kaaluda vaid juhul, kui ravist oodatav kasu ületab võimalikud ohud (vt lõik 4.4).

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kontratseptsioon meestel ja naistel

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid. Meespatsiendid peavad kasutama barjäärimeetodit valgantsikloviir-ravi ajal ja vähemalt 90 päeva jooksul pärast ravi lõppu, välja arvatud juhul, kui naispartneri rasestumisvõimalus on välistatud (vt lõik 5.3).

Rasedus

Puuduvad andmed valgantsikloviiri kasutamise kohta rasedatel naistel. Aktiivne metaboliit gantsikloviir läbib kergesti platsentabarjääri. Farmakoloogilise toimemehhanismi ja gantsikloviiri loomkatsetes täheldatud reproduktsioonitoksilisuse (vt lõik 5.3) põhjal on inimestel teoreetiline oht ravimi teratogeenseks toimeks.

Valganciclovir Accord´i tohib raseduse ajal kasutada vaid juhul, kui ravist loodetav kasu emale ületab võimaliku teratogeense toime ohu lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas gantsikloviir eritub rinnapiima, kuid arvesse peab võtma ravimi rinnapiima eritumise ja tõsiste kõrvaltoimete põhjustamise võimalust rinnapiimatoidul lapsel. Seetõttu tuleb rinnaga toitmine lõpetada (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Puuduvad inimestelt saadud andmed valgantsikloviiri toime kohta fertiilsusele. Valgantsikloviiriga ei ole fertiilsuse uuringuid läbi viidud, sest valgantsikloviir muudetakse organismis kiiresti ja ulatuslikult gantsikloviiriks. Loomkatsetes on gantsikloviiri seostatud kahjuliku toimega fertiilsusele (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Valgtsikloviiri ja/või gantsikloviiri kasutamisel on teatatud krampide, sedatsiooni, pearingluse, ataksia ja/või segasuse teket. Kui sellised nähud ilmnevad, võivad need mõjutada toiminguid, mis nõuavad tähelepanu, sealhulgas võimet juhtida autot või käsitseda masinaid.

Kõrvaltoimed

a) Ohutusandmete kokkuvõte

Valgantsikloviir on gantsikloviiri eelravim, mis metaboliseerub pärast suukaudset manustamist kiiresti ja ulatuslikult gantsikloviiriks. Seetõttu võivad valgantsikloviiri manustamisel ilmneda gantsikloviiri kasutamisega seotud kõrvaltoimed. Kõiki valgantsikloviiri kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimeid on eelnevalt täheldatud ka gantsikloviiri puhul. Kõige sagedasemad valgantsikloviiri manustamise järgsed kõrvaltoimed täiskasvanutel olid neutropeenia, aneemia ja kõhulahtisus.

Valgantsikloviiri on seostatud kõhulahtisuse suurema esinemissagedusega võrreldes intravenoosse gantsikloviiriga. Lisaks on valgantsikloviiri kasutamisel kõrgem risk neutropeenia ja leukopeenia tekkeks võrreldes suukaudse gantsikloviiriga.

Rasket neutropeeniat (ANC < 500 rakku/mikroliitris) on sagedamini täheldatud valgantsikloviiriga ravi saavatel CMV retiniidiga AIDS’i haigetel võrreldes valgantsikloviiri saavate siirdatud elundiga patsientidega (vt lõik 4.4).

Järgnevas tabelis on toodud kõrvaltoimete esinemissagedused, mida kirjeldati kliinilistes uuringutes valgantsikloviiri, suukaudse gantsikloviiri või intravenoosse gantsikloviiri kasutamisel. Loetletud kõrvaltoimeid täheldati kliinilistes uuringutes ravimi kasutamisel AIDS’i haigetel CMV retiniidi induktsiooni- või säilitusraviks ning maksa-, neeru- või südamesiirikuga patsientidel CMV infektsiooni profülaktikaks. Tabelis sulgudes olev sõna (raske) näitab, et kõrvaltoimet on vastava esinemissageduse puhul kirjeldatud nii kerge/keskmise kui raske/eluohtlikuna.

Valgantsikloviiri üldine ohutusprofiil ei muutunud profülaktika kestuse pikendamisel kuni 200 päevani täiskasvanud neerusiirikuga patsientidel, kellel oli suur risk CMV infektsiooni tekkeks (D+/R- ). 200 päeva rühmas täheldati veidi suurema esinemissagedusega leukopeeniat, samal ajal kui neutropeenia, aneemia ja trombotsütopeenia esinemissagedus oli sarnane mõlemas rühmas.

b) Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Rasket trombotsütopeeniat võib seostada potentsiaalselt eluohtliku verejooksuga.

Võrkkesta irdumist on kirjeldatud ainult AIDS’i haigetel, kes on valgantsikloviiri saanud CMV retiniidi raviks.

c) Lapsed

Valgantsikloviiri on uuritud 179-l siirdatud elundiga lapsel, kellel oli risk CMV infektsiooni tekkeks (vanuses 3 nädalat kuni 16 aastat) ja 133-l sümptomaatilise kaasasündinud CMV infektsiooniga vastsündinul (vanuses 2...31 päeva); gantsikloviiri kasutamise kestus oli 2...200 päeva.

Laste kliinilistes uuringutes ravi ajal kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed olid kõhulahtisus, iiveldus, neutropeenia, leukopeenia ja aneemia.

Siirdatud elundiga lastel oli üldine ohutusprofiil sarnane täiskasvanutel täheldatuga. Siiski kirjeldati teatud kõrvaltoimeid, nagu ülemiste hingamisteede infektsioon, palavik, kõhuvalu ja düsuuria, mis võivad olla iseloomulikud lastele, suurema esinemissagedusega lastel kui täiskasvanutel.

Neutropeeniat kirjeldati kahes läbiviidud uuringus samuti veidi suurema esinemissagedusega siirdatud

elundiga lastel võrreldes täiskasvanutega, kuid lastel puudus korrelatsioon neutropeenia ja infektsioossete kõrvaltoimete vahel.

Neerusiirikuga lastel ei seostatud valgantsikloviiri kasutusaja pikendamist kuni 200 päevani kõrvaltoimete esinemissageduse üldise suurenemisega. Raske neutropeenia (ANC < 500/µl) esinemissagedus oli suurem neerusiirikuga lastel, keda raviti kuni 200. päevani, võrreldes kuni 100. päevani ravitud lastega ja neerusiirikuga täiskasvanud patsientidega, keda ravi kuni 100. või 200. päevani (vt lõik 4.4).

Valgantsikloviiriga ravitud sümptomaatilise kaasasündinud CMV infektsiooniga vastsündinute või imikute kohta on saadud vaid piiratud hulgal andmeid, kuid ohutus tundub olevat kooskõlas valgantsikloviiri/gantsikloviiri teadaoleva ohutusprofiiliga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Valgantsikloviiri üleannustamine

Ühel täiskasvanul tekkis surmaga lõppenud luuüdi depressioon (luuüdi aplaasia) mitu päeva pärast ravimi manustamist annuses, mis oli vähemalt 10 korda suurem neerufunktsiooni häire korral (kreatiniini kliirensi langus) soovitatavast annusest.

Arvatakse, et valgantsikloviiri üleannustamisel võib suureneda ka toksiline toime neerudele (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Valgantsikloviiri üleannustamise korral võivad hemodialüüs ja hüdratsioon olla efektiivsed ravimi sisalduse vähendamisel vereplasmas (vt lõik 5.2).

Intravenoosse gantsikloviiri üleannustamine

Intravenoosse gantsikloviiri üleannustamise juhtusid on täheldatud kliinilistes uuringutes ja ravimi turuletulekujärgselt. Mõnel juhul ei kirjeldatud sümptomite teket. Enamikel patsientidest ilmnes üks või enam järgnevalt nimetatud kõrvaltoimetest:

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

• Veresüsteemi toksilisus: pantsütopeenia, luuüdi depressioon, luuüdi aplaasia, leukopeenia, neutropeenia, granulotsütopeenia.
• Maksatoksilisus: hepatiit, maksafunktsiooni häired.
• Neerutoksilisus: hematuuria süvenemine olemasoleva neerukahjustusega patsiendil, äge neerupuudulikkus, kreatiniinisisalduse tõus.
• Seedetrakti toksilisus: kõhuvalu, kõhulahtisus, oksendamine.
• Neurotoksilisus: generaliseerunud treemor, krambid.

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, nukleosiidid ja nukleotiidid, v.a pöördtranskriptaasi inhibiitorid.

ATC-kood: J05AB14.

Toimemehhanism

Valgantsikloviir on gantsikloviiri L-valüülester (eelravim), mis muudetakse pärast suukaudset manustamist kiiresti ja ulatuslikult soole- ja maksaesteraaside poolt gantsikloviiriks. Gantsikloviir on 2’-deoksüguanosiini sünteetiline analoog, mis pärsib herpesviiruste replikatsiooni in vitro ja in vivo. Tundlikud viirused on inimese tsütomegaloviirus (human cytomegalovirus, HCMV), Herpes simplex- viirus-1 ja -2 (HSV-1 ja HSV-2), inimese herpesviirus-6, -7 ja -8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), Epstein- Barri viirus (EBV), Varicella zoster-viirus (VZV) ja B-hepatiidi viirus (hepatitis B virus, HBV).

CMV-ga infitseeritud rakkudes fosforüülitakse gantsikloviir esialgu viiruse proteiinkinaasi pUL97 poolt gantsikloviirmonofosfaadiks. Edasine fosforüülimine leiab aset tsellulaarsete kinaaside poolt, mille tulemusena tekib gantsikloviirtrifosfaat, mis seejärel metaboliseerub aeglaselt rakusiseselt.

Trifosfaadi metabolismi on demonstreeritud HSV- ja HCMV-ga infitseeritud rakkudes poolväärtusaegadega vastavalt 18 ja 6...24 tundi pärast ekstratsellulaarse gantsikloviiri eemaldamist. Kuna fosforüülimine sõltub suurel määral viiruse kinaasist, leiab gantsikloviiri fosforüülimine aset eeskätt viirusega nakatunud rakkudes.

Gantsikloviiri virustaatiline toime on tingitud viiruse DNA sünteesi pärssimisest järgmiste mehhanismide teel: (a) deoksüguanosiintrifosfaadi DNA-ga ühinemise konkureeriv pärssimine viiruse DNA polümeraasi poolt, ning (b) gantsikloviirtrifosfaadi ühinemine viiruse DNA-ga, põhjustades viiruse DNA pikenemise lõppemist või väga vähest edasist pikenemist.

Viirusvastane toime

Gantsikloviiri tüüpiline antiviraalne aktiivsus IC50 CMV vastu in vitro on vahemikus 0,08 mikromooli (0,02 mikrogrammi/ml) – 14 mikromooli (3,5 mikrogrammi/ml).

Valgantsikloviiri kliinilist viirusevastast toimet on demonstreeritud esmaselt diagnoositud CMV retiniidiga AIDSi patsientide ravis. CMV uriinis vähenes 46%-lt (32/69) uuringusse lülitumisel 7%-ni (4/55) pärast 4 nädalat kestnud valgantsikloviir-ravi.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Täiskasvanud patsiendid

CMV retiniidi ravi:

Esmakordselt diagnoositud CMV retiniidiga patsiendid randomiseeriti ühes uuringus saama induktsioonravi valgantsikloviiri (900 mg 2 korda päevas) või intravenoosse gantsikloviiriga (5 mg/kg 2 korda päevas). CMV retiniidi progresseerumisega patsientide osakaal oli 4 nädala möödudes mõlemas ravigrupis sama, vastavalt 7/70 intravenoosse gantsikloviiri ja 7/71 valgantsikloviiri grupis.

Induktsioonravi järgselt said selles uuringus osalevad patsiendid säilitusravi valgantsikloviiriga annuses 900 mg üks kord päevas. Keskmine aeg randomiseerimisest CMV retiniidi progresseerumiseni valgantsikloviiriga induktsioon- ja säilitusravi saanud grupis oli 226 (160) päeva ning intravenoosse gantsikloviiriga induktsioonravi ja valgantsikloviiriga säilitusravi saanud grupis 219 (125) päeva.

CMV infektsiooni profülaktika elundi siirdamisel:

Siirdatud südame, maksa ja neeruga patsientidel (uuringus ei osalenud kopsu- ja seedetrakti siirikuga patsiendid), kellel on suur oht CMV infektsiooni tekkeks (D+/R-), on läbi viidud topeltpime, platseebokontrolliga kliiniline võrdlusuuring, mille käigus manustati valgantsikloviiri (900 mg üks kord ööpäevas) või suukaudset gantsikloviiri (1000 mg 3 korda ööpäevas), alustades ravi siirdamisjärgse 10 päeva jooksul ja jätkates ravi kuni 100. päevani pärast transplantatsiooni. CMV infektsiooni (CMV-sündroom + kudede invasiivne haigus) esinemissagedus esimese siirdamisjärgse 6 kuu jooksul oli 12,1% valgantsikloviiri grupis (n=239) võrreldes 15,2%-ga suukaudse gantsikloviiri grupis (n=125). Enamik juhtudest ilmnes pärast profülaktika lõppemist (pärast 100. päeva), kusjuures valgantsikloviiri grupis tekkisid need keskmiselt hiljem kui suukaudse gantsikloviiri grupis. Ägeda äratõukereaktsiooni esinemissagedus esimese 6 kuu jooksul oli 29,7% valgantsikloviiri saavatel patsientidel, võrreldes 36%-ga suukaudse gantsikloviiri grupis. Transplantaadi kaotuse esinemissagedus oli ühesugune, esinedes mõlemas grupis 0,8%-l patsientidest.

326-l neerusiirikuga patsiendil, kellel oli suur risk CMV infektsiooni tekkeks (D+/R-), viidi läbi topeltpime, platseebokontrolliga uuring, et hinnata valgantsikloviiri CMV infektsiooni profülaktikaks kasutamise efektiivsust ja ohutust, kui selle kestust pikendati 100 päevalt 200 päevani pärast siirdamist. Patsiendid randomiseeriti (1:1) saama valgantsikloviiri tablette (900 mg üks kord päevas), mida alustati siirdamisjärgse 10 päeva jooksul ning mis kestis kas kuni 200. päevani pärast siirdamist või kuni 100. päevani pärast siirdamist, millele järgnes platseebo kasutamine 100 päeva vältel. Järgnevas tabelis on toodud patsientide protsent, kellel tekkis CMV infektsioon esimese 12 kuu jooksul pärast siirdamist.

1. CMV infektsiooniga1 neerusiirdamise läbinud patsientide protsent, 12 kuu ITT populatsioonA
2. CMV infektsiooni defineeritakse kui CMV sündroomi või kudede invasiivset haigust.
3. Kinnitatud CMV on CMV infektsiooni kliiniliselt kinnitatud haigusjuht. Patsientidel eeldati CMV infektsiooni esinemist, kui puudus 52. nädala hindamine ning kinnitatud CMV infektsioon enne seda ajamomenti.

A Kuni 24. kuuni saadud tulemused olid kooskõlas kuni 12. kuuni saadud tulemustega: kinnitatud või eeldatava CMV infektsiooni esinemissagedus oli 48,5% 100-päevase ravi grupis ja 34,2% 200-päevase ravi grupis; ravigruppide vaheline erinevus oli 14,3% [3,2%; 25,3%].

CMV infektsioon tekkis oluliselt väiksemal arvul riskirühma kuuluvatest neerusiirdamise patsientidest, kui CMV profülaktika valgantsikloviiriga kestis kuni siirdamisjärgse 200. päevani, võrreldes patsientidega, kes said CMV profülaktikat valgantsikloviiriga kuni siirdamisjärgse 100. päevani.

Siiriku elulemuse määr ning samuti biopsiaga tõestatud ägeda äratõukereaktsiooni esinemissagedus oli sarnane mõlemas ravigrupis. Siiriku elulemuse määr 12 kuud pärast siirdamist oli 98,2% (160/163) 100-päevase raviskeemi puhul ja 98,1% (152/155) 200-päevase raviskeemi puhul. Kuni 24. kuuni pärast siirdamist teatati veel neljast siiriku kaotuse juhust, mida kõiki täheldati 100-päevase ravi grupis. Biopsiaga tõestatud ägeda äratõukereaktsiooni esinemissagedus 12 kuud pärast siirdamist oli 17,2% (28/163) 100-päevase ja 11,0% (17/155) 200-päevase ravi puhul. Kuni 24. kuuni pärast siirdamist on teatatud veel ühest juhust 200-päevase ravi grupis.

Viiruse resistentsus

Viiruse resistentsus gantsikloviirile võib tekkida valgantsikloviiri pikaajalise kasutamise tagajärjel, tingituna mutatsioonidest viiruse kinaasi geenis (UL97), mis vastutab gantsikloviiri monofosforüülimise eest ja/või viiruse polümeraasi geenis (UL54). Kliinilistes isolaatides on kõige sagedamini kirjeldatud gantsikloviirresistentsusega seotud asendusmutatsioonid seitse kanoonilist UL97 asendust, M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W. Mutatsioonidega UL97 geenis on viirus resistentne ainult gantsikloviirile, samal ajal viirus mutatsioonidega UL54 geenis võib anda ristuva resistentsuse teiste sarnase toimemehhanismiga viirusevastaste ravimite suhtes ja vastupidi.

CMV retiniidi ravi:

CMV genotüübi analüüs polümorfonukleaarsete leukotsüütide (PMNL) isolaatides 148 kliinilises uuringus osalenud patsiendilt on näidanud, et 2,2%, 6,5%, 12,8% ja 15,3% sisaldavad UL97 mutatsioone vastavalt pärast 3, 6, 12 ja 18 kuud kestnud ravi valgantsikloviiriga.

Transplantatsioonijärgne CMV infektsiooni profülaktika:

Aktiivse võrdlusravimiga uuring

Resistentsust uuriti CMV genotüübi analüüsis PMNL proovides, mis koguti i) 100. päeval (uuringuravimiga profülaktika lõpp) ja ii) CMV infektsiooni kahtluse juhtudel kuni 6 kuu jooksul pärast siirdamist. 245 patsiendilt, kes randomiseeriti valgantsikloviiri gruppi, saadi analüüsimiseks 198 100. päeva proovi ning ei leitud gantsikloviiri suhtes resistentsust põhjustavaid mutatsioone. Võrdlusravimi suukaudse gantsikloviiri grupi patsientidelt saadud 103 proovis leiti 2 (1,9%) resistentsusmutatsiooni.

245 patsiendist, kes randomiseeriti valgantsikloviiri gruppi, testiti 50 CMV infektsiooni kahtlusega patsiendilt saadud proovi ja resistentsusmutatsioone ei leitud. 127 patsiendist, kes randomiseeriti võrdlusravimi gantsikloviiri gruppi, testiti 20 CMV viiruse kahtlusega patsiendilt saadud proovi, millest leiti 2 resistentsusmutatsiooni, mis annab resistentsuse esinemissageduseks 6,9%.

Profülaktika uuringu kestuse pikendamine 100 päevalt 200 päevani pärast siirdamist

Genotüübi analüüs viidi läbi 72-lt resistentsusanalüüsi kriteeriumidele vastanud patsiendilt eraldatud viirusest saadud geenidel UL54 ja UL97. Need olid patsiendid, kellel oli positiivne viiruse hulk (> 600 koopia/ml) profülaktika lõppedes ja/või patsiendid, kellel oli kinnitatud CMV infektsioon kuni 12 kuud (52 nädalat) pärast siirdamist. Kolmel patsiendil kummaski ravigrupis oli teadaolev gantsikloviiri resistentsusmutatsioon.

Lapsed

CMV retiniidi ravi:

Euroopa Ravimiamet ei kohusta läbi viima uuringuid valgantsikloviiriga laste kõikides alarühmades CMV infektsiooni ravi kohta immunokomprimeeritud patsientidel (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Transplantatsioonijärgne CMV infektsiooni profülaktika

II faasi farmakokineetilises ja ohutusuuringus said soliidorgani transplantaadiga lapsed (vanus 4 kuud kuni 16 aastat, n = 63) valgantsikloviiri üks kord ööpäevas kuni 100 päeva jooksul laste annustamisalgoritmi järgi (vt lõik 4.2), mis annab samasuguse ekspositsiooni kui täiskasvanutel (vt lõik 5.2). Ravijärgne jälgimisaeg kestis 12 nädalat. CMV D/R seroloogiline staatus oli uuringu alguses D+/R– 40%-l, D+/R+ 38%-l, D–/R+ 19%-l ja D–/R– 3%-l juhtudest. CMV viiruse olemasolust teatati 7 patsiendi puhul. Täheldatud ravimi kõrvaltoimed sarnanesid täiskasvanutel esinevate kõrvaltoimetega (vt lõik 4.8).

IV faasi talutavuse uuringus neerutransplantaadiga lastel (vanus 1...16 aastat, n=57), kes said valgantsikloviiri üks kord ööpäevas kuni 200 päeva jooksul vastavalt annustamisalgoritmile (vt lõik 4.2), ilmnes CMV madal esinemissagedus. Ravijärgne jälgimisaeg kestis 24 nädalat. CMV D/R ravieelne seroloogiline staatus oli D+/R+ 45%-l, D+/R- 39%-l, D-/R+ 7%-l, D-/R- 7%-l ja ND/R+ 2%-l juhtudest. CMV vireemiat kirjeldati 3 patsiendil ja CMV sündroomi juhtumit kahtlustati ühel

patsiendil, kuid see ei leidnud kinnitust CMV PCR alusel kesklaboris. Täheldatud kõrvaltoimed olid oma olemuselt sarnased täiskasvanutel esinevate kõrvaltoimetega (vt lõik 4.8).

Need andmed toetavad efektiivsusandmete ülekandmist täiskasvanutelt lastele ja annavad annustamissoovitusi lastele.

I faasi farmakokineetika ja ohutuse uuringus südametransplantaadiga patsientidel (vanus 3 nädalat kuni 125 päeva, n=14), kes said valgantsikloviiri ühekordse ööpäevase annuse vastavalt laste annustamisalgoritmile (vt lõik 4.2) kahel järjestikusel päeval, olid ekspositsiooni väärtused sarnased täiskasvanutel täheldatuga (vt lõik 5.2). Ravijärgne jälgimisaeg kestis 7 päeva. Ohutusprofiil oli kooskõlas teistes laste ja täiskasvanute uuringutes täheldatuga, kuigi antud uuringus olid patsientide arv ja valgantsikloviiri kasutusaeg piiratud.

Kaasasündinud CMV

Kahes uuringus hinnati gantsikloviiri ja/või valgantsikloviiri efektiivsust ja ohutust kaasasündinud sümptomaatilise CMV infektsiooniga vastsündinutel ja imikutel.

Esimeses uuringus uuriti ühekordse valgantsikloviiri annuse (annused 14...16...20 mg/kg) farmakokineetikat ja ohutust 24-l sümptomaatilise kaasasündinud CMV infektsiooniga vastsündinul (vanus 8...34 päeva) (vt lõik 5.2). Vastsündinud said 6 nädalat viirusvastast ravi, sealjuures 24-st patsiendist 19 said kuni 4 nädalat ravi suukaudse valgantsikloviiriga ja ülejäänud 2 nädalat i.v. gantsikloviiri. Ülejäänud 5 patsienti said enamiku uuringu ajast i.v. gantsikloviiri. Teises uuringus uuriti kuus nädalat versus kuus kuud kestnud valgantsikloviirravi efektiivsust ja ohutust 109-l sümptomaatilise kaasasündinud CMV infektsiooniga imikul vanuses 2...30 päeva. Kõik imikud said suukaudset valgantsikloviiri annuses 16 mg/kg kaks korda ööpäevas 6 nädala jooksul. Pärast 6 ravinädalat randomiseeriti imikud vahekorras 1:1 jätkama ravi valgantsikloviiri sama annusega või saama sobivat platseebot kuni 6 ravikuu täitumiseni.

See ravinäidustus ei ole praegu soovitatav valgantsikloviiri jaoks. Uuringute ülesehitus ja saadud andmed on liiga piiratud, et teha asjakohaseid järeldusi valgantsikloviiri tõhususe ja ohutuse kohta.

Farmakokineetilised omadused

Valgantsikloviiri farmakokineetilisi omadusi on uuritud HIV- ja CMV-seropositiivsetel patsientidel ning AIDSi ja CMV retiniidiga patsientidel ja siirdatud elundiga patsientidel.

Imendumine

Valgantsikloviir on gantsikloviiri eelravim, mis imendub seedetraktist hästi ning metaboliseerub sooleseinas ja maksas kiiresti ja ulatuslikult gantsikloviiriks. Valgantsikloviiri süsteemne ekspositsioon on mööduv ja madal. Gantsikloviiri biosaadavus suukaudselt manustatud valgantsikloviirist on ligikaudu 60% ning tulenev süsteemne ekspositsioon on sarnane veenisisesel manustamisel saavutatule (vt alljärgnev tabel). Võrdluseks, gantsikloviiri biosaadavus pärast 1000 mg peroraalse gantsikloviiri manustamist (kapslitena) on 6...8%.

Valgantsikloviir HIV ja CMV positiivsetel patsientidel:

Süsteemne ekspositsioon HIV ja CMV positiivsetel patsientidel pärast gantsikloviiri ja valgantsikloviiri kaks korda päevas manustamist 1 nädala jooksul:

Gantsikloviiri efektiivsus CMV progresseerumiseni kuluva aja pikendamisel on korrelatsioonis süsteemse ekspositsiooniga (AUC).

Valgantsikloviir siirdatud elundiga patsientidel:

Gantsikloviiri süsteemne ekspositsioon püsikontsentratsiooni faasis siirdatud elundiga patsientidel pärast gantsikloviiri ja valgantsikloviiri suukaudset manustamist:

Gantsikloviiri süsteemne ekspositsioon südame-, neeru- ja maksasiirikuga patsientidel oli neerufunktsioonist lähtuva ravimi annustamise algoritmi kohaselt sarnane pärast valgantsikloviiri suukaudset manustamist saavutatule.

Toidu mõju:

Annuse proportsionaalsust gantsikloviiri AUC suhtes pärast valgantsikloviiri manustamist annuses 450...2625 mg on demonstreeritud ainult täis kõhuga. Kui valgantsikloviiri manustati koos toiduga soovitatud annuses 900 mg, täheldati gantsikloviiri keskmise AUC24 (ligikaudu 30%) kui keskmiste Cmax väärtuste suurenemist (ligikaudu 14%). Koos toiduga manustamisel vähenevad ka patsientide vahelised gantsikloviiri ekspositsiooni erinevused. Kliinilistes uuringutes on valgantsikloviiri manustatud ainult koos toiduga. Seetõttu soovitatakse valgantsikloviiri manustada koos toiduga (vt lõik 4.2).

Jaotumine

Valgantsikloviiri kiire konversiooni tõttu gantsikloviiriks ei ole valgantsikloviiri seonduvust plasmavalkudega määratud. Gantsikloviiri seonduvus plasmavalkudega oli 1...2% kontsentratsioonivahemikus 0,5...51 mikrogrammi/ml. Gantsikloviiri jaotusruumala (Vd) püsikontsentratsiooni faasis pärast veenisisest manustamist oli 0,680 ± 0,161 l/kg (n=114).

Biotransformatsioon

Valgantsikloviir metaboliseerub kiiresti ja ulatuslikult gantsikloviiriks; teisi metaboliite ei ole kindlaks tehtud. Suu kaudu manustatud radioloogiliselt märgistatud gantsikloviiri (1000 mg ühekordne annus) ükski metaboliit ei moodustanud üle 1...2% radioaktiivsusest roojas või uriinis.

Eritumine

Valgantsikloviir eritub gantsikloviirina neerude kaudu glomerulaarfiltratsiooni ja aktiivse tubulaarse sekretsiooni teel. Renaalne kliirens moodustab 81,5% ±22% (n=70) gantsikloviiri süsteemsest kliirensist. Gantsikloviiri näilise kliirensi populatsiooni keskmised post-hoc Bayesi hinnangväärtused patsientidel kreatiniini kliirensiga > 60 ml/min on 14,05 ± 4,13 l/h. Neerukahjustusega patsientidel on gantsikloviiri keskmine näiline kliirens 8,46 ± 1,67 l/h (kreatiniini kliirens vahemikus 40…60 ml/min) ja 7,00 ± 1,08 l/h (kreatiniini kliirens vahemikus 25…40 ml/min).

HIV- ja CMV-seropositiivsetel isikutel on gantsikloviiri poolväärtusaeg valgantsikloviirist 4,1±0,9 tundi.

Farmakokineetika erijuhtudel

Neerukahjustusega patsiendid

Neerufunktsiooni langus viis gantsikloviiri kliirensi languseni valgantsikloviirist, millega kaasnes terminaalse poolväärtusaja vastav pikenemine. Seetõttu on neerufunktsiooni häirete korral vajalik annuse kohandamine (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Hemodialüüsi saavad patsiendid

Hemodialüüsi saavatel patsientidel puuduvad annustamissoovitused valgantsikloviiri 450 mg õhukese polümeerikattega kohta, kuna nendele patsientidele vajalik valgantsikloviiri üksikannus on alla 450 mg tabletitugevuse. Seega ei tohi valgantsikloviiri õhukese polümeerikattega tablette nendel patsientidel kasutada (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksakahjustusega patsiendid

Maksakahjustusega patsientidel ei ole valgantsikloviiri õhukese polümeerikattega tablettide ohutust ja efektiivsust uuritud. Maksakahjustus ei tohiks mõjutada gantsikloviiri farmakokineetikat, kuna ravim eritub neerude kaudu ning seetõttu puuduvad spetsiifilised annustamissoovitused.

Tsüstilise fibroosiga patsiendid

I faasi farmakokineetika uuringus kopsusiirikuga tsüstilise fibroosiga (CF) või tsüstilise fibroosita patsientidel, said 31 patsienti (16 CF/15 mitte-CF) siirdamisjärgseks profülaktikaks 900 mg valgantsikloviiri ööpäevas. Uuring näitas, et tsüstilisel fibroosil ei olnud statistiliselt olulist mõju gantsikloviiri üldisele süsteemsele ekspositsioonile kopsusiirikuga patsientidel. Gantsikloviiri ekspositsioon oli kopsusiirikuga patsientidel võrreldav väärtustega, mis on efektiivsed CMV infektsiooni profülaktikas muu siirdatud elundiga patsientidel.

Lapsed

II faasi farmakokineetilises ja ohutusuuringus said siirdatud elundiga lapsed (vanus 4 kuud kuni 16 aastat, n = 63) valgantsikloviiri üks kord päevas kuni 100 päeva jooksul. Farmakokineetika parameetrid olid sarnased erinevate organi tüüpide ja vanuserühmade vahel ning võrreldavad täiskasvanute omadega. Populatsiooni farmakokineetiline modelleerimine näitas, et biosaadavus oli ligikaudu 60%. Kliirensit mõjutas positiivselt nii keha pindala kui ka neerufunktsioon.

I faasi farmakokineetika ja ohutuse uuringus südametransplantaadiga lastel (vanus 3 nädalat kuni 125 päeva, n = 14) manustati valgantsikloviiri üks kord ööpäevas kahe uuringupäeva jooksul. Populatsiooni farmakokineetilise hinnangu põhjal oli keskmine biosaadavus 64%.

1. Nendest kahest uuringust saadud tulemuste ja täiskasvanutelt saadud farmakokineetiliste tulemuste võrdlus näitas, et AUC 0…24h vahemikud olid väga sarnased kõikides vanuserühmades, kaasa arvatud täiskasvanutel. AUC0…24h ja Cmax keskmised väärtused olid samuti sarnased alla 12-aastaste laste vanuserühmades, kuigi kogu laste vanusevahemiku lõikes esines AUC0-24h ja Cmax keskmiste väärtuste languse tendents, mis näis olevat korrelatsioonis vanuse kasvuga. See tendents oli enam väljendunud kliirensi ja poolväärtusaja (t1/2) keskmiste väärtuste osas; samas on seda oodata, sest kliirensit mõjutavad kehakaalu, pikkuse ja neerufunktsiooni muutused seoses patsiendi kasvuga, nagu näitas populatsiooni farmakokineetiline modelleerimine.
2. Allolevas tabelis on toodud nimetatud kahest uuringust saadud mudelil põhinevate gantsikloviiri AUC0-24h vahemike, samuti AUC0-24h, Cmax, kliirensi ja t½ keskmiste ja standardhälbe väärtuste kokkuvõte vastavate laste vanuserühmade kohta võrreldes täiskasvanute andmetega:

* Saadud uuringu raportist PV 16000

Üks kord ööpäevas manustatud valgantsikloviiri annus mõlemas ülalkirjeldatud uuringus põhines keha pindalal (BSA) ja modifitseeritud Schwartzi valemist tuletatud kreatiniini kliirensil (CrCl) ning see arvutati lõigus 4.2 toodud annustamisalgoritmi põhjal.

Gantsikloviiri farmakokineetikat pärast valgantsikloviiri manustamist hinnati kahes sümptomaatilise kaasasündinud CMV infektsiooniga vastsündinutel ja imikutel läbi viidud uuringus. Esimeses uuringus said 24 vastsündinut vanuses 8...34 päeva gantsikloviiri intravenoosses annuses 6 mg/kg kaks korda ööpäevas. Seejärel said patsiendid suukaudset valgantsikloviiri, kus valgantsikloviiri suukaudse lahuse pulbri annus jäi vahemikku 14...20 mg/kg kaks korda ööpäevas; ravi kestis kokku 6 nädalat. Valgantsikloviiri suukaudse lahuse pulbri annus 16 mg/kg kaks korda ööpäevas tagas vastsündinutel võrreldava gantsikloviiri ekspositsiooni nagu gantsikloviiri intravenoosne annus 6 mg/kg kaks korda ööpäevas. Gantsikloviiri ekspositsioon oli ka sarnane täiskasvanu 5 mg/kg intravenoosse annuse manustamise järel täheldatuga.

1. Teises uuringus said 109 vastsündinut vanuses 2...30 päeva 16 mg/kg valgantsikloviiri suukaudse lahuse pulbrit kaks korda ööpäevas 6 nädala jooksul ning seejärel randomiseeriti 109-st uuringusse kaasatud patsiendist 96 jätkama ravi valgantsikloviiriga või saama platseebot 6 kuu jooksul. Keskmised AUC0-12h väärtused olid aga madalamad võrreldes esimeses uuringus täheldatud keskmiste AUC0-12h väärtustega. Järgnev tabel näitab AUC, Cmax-i ja t½ keskmisi väärtusi koos standardhälvetega võrreldes täiskasvanute andmetega:

GAN = gantsikloviir, i.v.

VAL = valgantsikloviir, suukaudne

Need andmed on liiga piiratud, et teha järeldusi efektiivsuse ja annustamissoovituste kohta kaasasündinud CMV infektsiooniga lastel.

Prekliinilised ohutusandmed

Valgantsikloviir on gantsikloviiri eelravim ja seetõttu kehtivad gantsikloviiri puhul täheldatud toimed võrdselt ka valgantsikloviiri puhul. Prekliinilistes ohutusuuringutes oli valgantsikloviiri toksilisus samasugune nagu gantsikloviiril ja see ilmnes gantsikloviiri kontsentratsioonide puhul, mis on võrreldavad või madalamad inimestel pärast induktsioonannuse manustamist täheldatavatest kontsentratsioonidest.

Täheldati gonadotoksilisust (testiste atroofia) ja nefrotoksilisust (ureemia, rakuline degeneratsioon), mis olid pöördumatud, samuti müelotoksilisust (aneemia, neutropeenia, lümfotsütopeenia) ja seedetrakti toksilisust (limaskestarakkude nekroos), mis olid pöörduvad.

Täiendavad uuringud on näidanud, et gantsikloviiril on mutageenne, kantserogeenne, teratogeenne, embrüotoksiline, aspermatogeenne (st mehe viljakust kahjustav) ja naise viljakust vähendav toime.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Mikrokristalliline tselluloos

Krospovidoon (Tüüp A)

Povidoon (K-30)

Steariinhape (50)

Õhuke polümeerkate:

Hüpromelloos 3 cP

Hüpromelloos 6 cP Titaandioksiid (E171) Makrogool 400

Punane raudoksiid (E172) Polüsorbaat 80

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

OPA-Alumiinium-PVC/Alumiinium blister, pappkarbis: 30, 60, 90 ja 120 tabletti.

Suure tihedusega polüetüleenpudel (HDPE), mis on suletud lastekindla polüpropüleenist keeratava korgiga, millel on vatipadjake ja tselluloosist sulgur: 60 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare Limited

Sage house, 319 Pinner Road, North Harrow, Middlesex, HA1 4HF,

Ühendkuningriik

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 10.05.2016

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

jaanuar 2018