Valganciclovir sandoz - õhukese polümeerikattega tablett (450mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Valganciclovir Sandoz 450 mg õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 496,3 mg valgantsikloviirvesinikkloriidi, mis vastab 450 mg valgantsikloviirile (vaba alusena).

INN: Valganciclovirum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Roosad ovaalsed kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid (16,7 x 7,8 mm), mille ühel küljel on märgistus "J" ja teisel küljel "156".

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Tsütomegaloviiruse (CMV) poolt põhjustatud retiniidi induktsioon- ja säilitusravi omandatud immuunpuudulikkuse sündroomiga (AIDS) täiskasvanud patsientidel.

CMV infektsiooni profülaktika CMV-negatiivsetel täiskasvanutel ja lastel (alates sünnist kuni 18 aasta vanuseni), kes on saanud siirdatud elundi CMV-positiivselt doonorilt.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Ettevaatust – annustamisjuhiste täpne järgimine on vajalik üleannustamise vältimiseks (vt lõigud 4.4 ja 4.9).

Pärast suukaudset manustamist metaboliseerub valgantsikloviir kiiresti ja ulatuslikult gantsikloviiriks. Suukaudne valgantsikloviir annuses 900 mg kaks korda ööpäevas on terapeutiliselt ekvivalentne veenisisese gantsikloviiriga annuses 5 mg/kg kaks korda ööpäevas.

Tsütomegaloviiruse (CMV) retiniidi ravi

Täiskasvanud

CMV retiniidi induktsioonravi

Aktiivse CMV retiniidiga patsientidele soovitatav annus on 900 mg valgantsikloviiri (kaks Valganciclovir Sandoz 450 mg tabletti) kaks korda ööpäevas 21 päeva jooksul ja võimaluse korral manustatuna koos söögiga. Pikemaajaline induktsioonravi võib suurendada luuüdi toksilisuse riski (vt lõik 4.4).

CMV retiniidi säilitusravi

Induktsioonravi järgselt või inaktiivse CMV retiniidiga patsientidele soovitatav annus on 900 mg valgantsikloviiri (kaks Valganciclovir Sandoz 450 mg tabletti) üks kord ööpäevas ja võimaluse korral

manustatuna koos söögiga. Retiniidi süvenemisel võib induktsioonravi korrata; samas tuleb arvestada viiruse ravimresistentsuse võimalusega.

Lapsed

Valgantsikloviiri ohutust ja efektiivsust lastel ei ole veel CMV retiniidi ravis tõestatud.

Transplantatsioonijärgne CMV infektsiooni profülaktika

Täiskasvanud

Neerusiirikuga patsientidele soovitatav annus on 900 mg (kaks Valganciclovir Sandoz 450 mg tabletti) üks kord ööpäevas; ravi alustatakse siirdamisjärgse 10 päeva jooksul ja kestab kuni 100 päeva pärast siirdamist. Profülaktikat võib jätkata kuni 200 päeva pärast siirdamist (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).

Teiste siirdatud elunditega patsientidele (va neerusiirikuga patsiendid) soovitatav annus on 900 mg (kaks Valganciclovir Sandoz 450 mg tabletti) üks kord ööpäevas; ravi alustatakse siirdamisjärgse 10 päeva jooksul ja see kestab kuni 100 päeva pärast siirdamist.

Võimalusel tuleb tablette võtta koos söögiga.

Lapsed

Siirdatud elundiga lastel, vanuses alates sünnist, kellel on risk CMV infektsiooni tekkeks, sõltub Valganciclovir Sandoz’e soovitatav ööpäevane annus keha pindalast (body surface area, BSA) ja kreatiniini kliirensist (CrCl), mis on tuletatud Schwartzi valemist (CrCLS) ja arvutatakse alltoodud võrrandi abil:

Lapse annus (mg) = 7 x BSA x CrCLS (vt alltoodud Mostelleri keha pindala valemit ja Schwartzi kreatiniini kliirensi valemit).

Kui Schwartzi kreatiniini kliirensi arvutatud väärtus on suurem kui 150 ml/min/1,73m, siis tuleb võrrandis kasutada maksimaalset väärtust 150 ml/min/1,73m:

pikkus (cm) x kehakaal (kg) Mostelleri keha pindala (m) = _________________________

k x pikkus (cm)

Schwartzi kreatiniini kliirens (ml/min/1,73 m) = __________________________________

seerumi kreatiniinisisaldus (mg/dl)

kus k = 0,45* patsientidele vanuses < 2 aastat, 0,55 poistele vanuses 2 kuni < 13 aastat ja tüdrukutele vanuses 2 kuni 16 aastat ning 0,7 poistele vanuses 13 kuni 16 aastat. Patsientide kohta vanuses üle 16 aasta vaadake täiskasvanute annuseid.

Antud k-väärtused põhinevad Jaffe seerumi kreatiniinisisalduse mõõtmismeetodil ja võivad vajada korrigeerimist, kui kasutatakse ensümaatilisi meetodeid.

*Teatud alarühmade puhul võib olla vajalik k-väärtust alandada (nt väikse sünnikaaluga lapsed). Neerusiirikuga patsientidele soovitatav ööpäevane annus mg-des on (7 x BSA x CrCLS) ja ravi alustatakse siirdamisjärgse 10 päeva jooksul ning see kestab kuni 200 päeva pärast siirdamist.

Siirdatud elundiga lastele (teised peale neerusiiriku) soovitatav ööpäevane annus mg-des on (7 x BSA x CrCLS) ja ravi alustatakse siirdamisjärgse 10 päeva jooksul ning see kestab kuni 100 päeva pärast siirdamist.

Kõik arvutatud annused peavad olema ümardatud tegelikult manustatava annuse lähima 25 mg-ni. Kui arvutatud annus on suurem kui 900 mg, tuleb manustada maksimaalne annus 900 mg. Soovitatav on kasutada suukaudset lahust, kuna see võimaldab manustada ülaltoodud valemi järgi arvutatud annust;

samas, võib kasutada ka Valganciclovir Sandoz’e õhukese polümeerikattega tablette, juhul kui arvutatud annus jääb saadavalolevate tabletiannuse 10% piiresse ja patsient on võimeline tabletti neelama. Näiteks, kui arvutatud annus jääb 405 mg ja 495 mg vahele, võib võtta ühe 450 mg tableti. Soovitatav on jälgida regulaarselt seerumi kreatiniinisisaldust ja profülaktikaperioodil kohandada annust vastavalt pikkuse ja kehakaalu muutustele.

Annustamise erijuhised

Neerukahjustusega patsiendid

Hoolikalt tuleb jälgida seerumi kreatiniinisisaldust või kreatiniini kliirensit. Vajalik on annuse korrigeerimine kreatiniini kliirensi väärtuste järgi vastavalt alltoodud tabelile (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Kreatiniini kliirensi (ml/min) saab arvutada seerumi kreatiniinisisalduse järgi, kasutades järgnevat valemit:

Mehed = (140 – vanus [aastad]) x (kehakaal [kg])

________________________________________________

(72) x (0,011 x seerumi kreatiniinisisaldus [mikromooli/l])

Naised = 0,85 x meeste väärtus

Hemodialüüsi saavad patsiendid

Hemodialüüsi saavatele patsientidele (kreatiniini kliirens < 10 ml/min) soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda. Seetõttu ei tohi Valganciclovir Sandoz’e õhukese polümeerikattega tablette nendel patsientidel kasutada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustusega patsiendid

gantsiValgantsikloviiri tablettide ohutuse ja efektiivsuse uuringuid maksakahjustusega patsientidel ei ole läbi viidud (vt lõik 5.2).

Lapsed

Siirdatud elundiga lastele on ravimi annustamine individuaalne, sõltuvalt patsiendi neerufunktsioonist, pikkusest ja kehakaalust.

Eakad patsiendid

Eakatel patsientidel ei ole ohutus ja efektiivsus tõestatud.

Raske leukopeenia, neutropeenia, aneemia, trombotsütopeenia ja pantsütopeeniaga patsiendid

Enne ravi alustamist vt lõik 4.4.

Kui Valganciclovir Sandoz’e ravi ajal tekib vererakkude arvu märkimisväärne vähenemine, tuleb kaaluda ravi vereloome kasvufaktoritega ja/või ravi katkestamist (vt lõik 4.4).

Manustamisviis

Valganciclovir Sandoz’e manustatakse suukaudselt ja võimaluse korral tuleb seda võtta koos söögiga (vt lõik 5.2).

Enne ravimi käsitsemist või manustamist tuleb järgida ettevaatusabinõusid

Tablette ei tohi poolitada ega purustada. Valganciclovir Sandoz’e potentsiaalselt teratogeense ja kartsinogeense toime tõttu inimestele tuleb katkiseid tablette käsitseda ettevaatlikult (vt lõik 4.4). Vältida naha või limaskesta vahetut kontakti poolitatud või purustatud tablettidega. Kui selline kontakt toimub, siis pesta hoolikalt seebi ja veega, silma sattumisel loputada silmi steriilse veega või puhta veega, kui steriilne vesi ei ole kättesaadav.

Neelamisraskustega lastele tuleb kasutada teist saadaval olevat ravimvormi, näiteks suukaudset lahust.

Vastunäidustused

Valganciclovir Sandoz on vastunäidustatud ülitundlikkuse korral valgantsikloviiri, gantsikloviiri või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Valgantsikloviiri, atsikloviiri ja valatsikloviiri keemilise struktuuri sarnasuse tõttu on võimalik ristuva ülitundlikkusreaktsiooni teke nende ravimite vahel. Seetõttu on Valganciclovir Sandoz vastunäidustatud patsientidele, kellel esineb ülitundlikkus atsikloviiri või valatsikloviiri suhtes.

Valganciclovir Sandoz on vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal (vt lõik 4.6).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Enne ravi alustamist valgantsikloviiriga tuleb patsiente teavitada võimalikust ohust lootele. Loomkatsetes oli gantsikloviiril mutageenne, teratogeenne, aspermatogeenne ja kartsinogeenne toime ning naise viljakust vähendav toime. Seetõttu tuleb inimestel Valganciclovir Sandoz’e pidada potentsiaalseks teratogeeniks ja kartsinogeeniks, mis võib põhjustada väärarenguid ja vähkkasvajaid (vt lõik 5.3). Samuti on tõenäoline, et Valganciclovir Sandoz põhjustab mööduvat või püsivat spermatogeneesi pärssimist. Fertiilses eas naised peavad ravi ajal kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid. Mehed peavad nii ravi ajal kui ka vähemalt 90 päeva pärast ravi kasutama rasestumisvastast barjäärimeetodit, välja arvatud juhul, kui naispartneri rasestumisvõimalus on välistatud (vt lõigud 4.6, 4.8 ja 5.3).

Valgantsikloviiril on kantserogeenne ja reproduktsioonitoksiline toime.

Valgantsikloviiri (ja gantsikloviiri) saanud patsientidel on täheldatud raske leukopeenia, neutropeenia, aneemia, trombotsütopeenia, pantsütopeenia, luuüdi depressiooni ja aplastilise aneemia teket. Ravi ei tohi alustada, kui absoluutne neutrofiilide arv on alla 500 raku/mikroliitris või trombotsüütide arv alla 25000/mikroliitris või hemoglobiini tase alla 8 g/dl (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Kui profülaktika kestab üle 100 päeva, tuleb arvestada leukopeenia ja neutropeenia võimaliku tekkeriskiga (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.1).

Valganciclovir Sandoz’t peab ettevaatusega kasutama patsientidel, kellel esineb ravieelselt tsütopeenia või anamneesis ravimiga seotud tsütopeenia või kes saavad kiiritusravi.

Ravi ajal tuleb kontrollida regulaarselt täisverepilti ja trombotsüütide arvu. Hoolikalt tuleb jälgida neerukahjustusega patsientide ja laste hematoloogilisi näitajaid, vähemalt iga kord, kui patsient viibib

siirdamiskeskuses. Raske leukopeenia, neutropeenia, aneemia ja/või trombotsütopeeniaga patsientidel tuleks kaaluda ravi vereloome kasvufaktoritega ja/või ravi katkestamist (vt lõik 4.2).

Gantsikloviiri biosaadavus pärast valgantsikloviiri ühekordse 900 mg annuse manustamist on ligikaudu 60%, võrreldes ligikaudu 6%-ga pärast 1000 mg gantsikloviiri suukaudset manustamist (kapslitena). Gantsikloviiri liiga suuri annuseid seostatakse eluohtlike kõrvaltoimetega. Seetõttu on annustamisjuhiste täpne järgimine eriti tähtis ravi alustamisel, induktsioonravilt säilitusravile üleminekul ning patsientidel, kes võivad suukaudselt gantsikloviirilt üle minna valgantsikloviirile, kuna Valganciclovir Sandoz´i ei saa gantsikloviiri kapslitega üks-ühele asendada. Üleminekul gantsikloviiri kapslitelt Valganciclovir Sandoz´ile tuleb patsiente teavitada üleannustamise ohust, kui nad võtavad määratust rohkem Valganciclovir Sandoz´i tablette (vt lõigud 4.2 ja 4.9).

Neerufunktsiooni häiretega patsientidel on vajalik annuse korrigeerimine kreatiniini kliirensi alusel (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Valganciclovir Sandoz´i ei tohi kasutada hemodialüüsi saavatel patsientidel (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Imipeneem-tsilastatiini ja gantsikloviiri kasutavatel patsientidel on kirjeldatud krampide teket. Valgantsikloviiri tohib koos imipeneem-tsilastatiiniga kasutada vaid juhul, kui ravist oodatav kasu ületab võimalikud ohud (vt lõik 4.5).

Patsiente, kes saavad samaaegset ravi valgantsikloviiri ja (a) didanosiini, (b) müelosupressiivse toimega ravimite (nt zidovudiin) või (c) neerufunktsiooni mõjutavate ainetega, tuleb hoolikalt jälgida suurenenud toksilisuse ilmingute suhtes (vt lõik 4.5).

Kontrollitud kliinilises uuringus, kus valgantsikloviiri kasutati CMV infektsiooni profülaktiliseks raviks transplantatsiooni korral (üksikasjalikum teave vt lõik 5.1), ei osalenud siirdatud kopsu ja soolega patsiendid. Seetõttu on nende patsientide kohta saadud vähe andmeid.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimed valgantsikloviiriga

Valganciclovir Sandoz´iga ei ole in vivo koostoimeuuringuid teostatud. Kuna valgantsikloviir metaboliseerub ulatuslikult ja kiiresti gantsigantsikloviiriks, võivad valgantsikloviiri kasutamisel tekkida ka gantsikloviiriga seotud koostoimed.

Koostoimed gantsikloviiriga

Imipeneem-tsilastatiin

Gantsikloviiri ja imipeneem-tsilastatiini samaaegselt kasutavatel patsientidel on kirjeldatud krampide teket. Neid ravimeid tohib koos kasutada vaid juhul, kui ravist oodatav kasu ületab võimalikud ohud (vt lõik 4.4).

Probenetsiid

Koos suukaudse gantsikloviiriga manustatud probenetsiid viis gantsikloviiri renaalse kliirensi statistiliselt olulise vähenemiseni (20%) ja seeläbi plasmakontsentratsiooni statistiliselt olulise suurenemiseni (40%). Need muutused olid kooskõlas koostoime mehhanismiga, mis hõlmab konkureerivat tubulaarsekretsiooni neerudes. Seetõttu tuleb probenetsiidi ja Valganciclovir Sandoz’t kasutavaid patsiente hoolikalt jälgida gantsikloviiri toksilisuse suhtes.

Gantsikloviiri toime teistele ravimitele

Trimetoprim

Trimetoprimi ja suukaudse gantsikloviiri samaaegsel manustamisel kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid ei täheldatud. Kuna mõlemal ravimil on teadaolev müelosupressiivne toime, võib suureneda toksilisus ning seetõttu tohib neid ravimeid üheaegselt kasutada vaid juhul, kui ravist oodatav kasu ületab võimalikud ohud.

Mükofenolaatmofetiil

Kuna nii mükofenolaatmofetiil (MMF) kui ka gantsikloviir võivad põhjustada neutropeeniat ja leukopeeniat, tuleb patsiente jälgida summeeruva toksilisuse suhtes.

Stavudiin

Stavudiini ja suukaudse gantsikloviiri koosmanustamisel ei täheldatud kliiniliselt olulisi koostoimeid.

Zidovudiin

Zidovudiini manustamisel koos suukaudse gantsikloviiriga täheldati zidovudiini AUC vähest (17%), kuid statistiliselt olulist suurenemist. Samuti oli gantsikloviiri kontsentratsioon zidovudiiniga koosmanustamisel madalam, see ei olnud aga statistiliselt oluline. Kuna nii zidovudiin kui gantsikloviir võivad põhjustada neutropeeniat ja aneemiat, ei pruugi mõned patsiendid taluda samaaegset ravi täisannustega (vt lõik 4.4).

Didanosiin

Didanosiini plasmakontsentratsioon leiti olevat püsivalt suurenenud selle manustamisel koos gantsikloviiriga (nii intravenoosne kui suukaudne). Gantsikloviiri suukaudsete annuste 3 g ja 6 g ööpäevas kasutamisel on täheldatud didanosiini AUC suurenemist 84...124% ning intravenoossete annuste 5 ja 10 mg/kg/päevas puhul 38...67%. Puudus kliiniliselt oluline toime gantsikloviiri kontsentratsioonile. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida didanosiini toksilisuse suhtes (vt lõik 4.4).

Muud retroviirusevastased ravimid (sh HIVi, HBV/HCVi ravi)

Gantsikloviiri ja inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) või HBV/HCVi inhibeerimiseks kasutatavate teiste viirusevastaste ravimite kontsentratsioonide puhul ei ole tõenäoline sünergistlik ega antagonistlik toime ei gantsikloviirile ega teistele viirusevastastele ravimitele. Metaboolsed koostoimed nt proteaasi inhibiitorite või mittenukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitoritega on ebatõenäolised seetõttu, et P450 ei osale ei valgantsikloviiri ega ka gantsikloviiri metabolismis.

Lisaks sellele gantsikloviir ei ole P-glükoproteiini substraat, samuti ei mõjuta see UDP- glükuronosüültransferaasi (UGT ensüüm). Seetõttu peetakse valgantsikloviiri või gantsikloviiri metaboolseid ja ravimi edastamise koostoimeid järgmiste viirusevastaste ravimite klassidega ebatõenäoliseks:

•mittenukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NNRTI, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors), nt rilpiviriin, etraviriin efavirens;

•proteaasi inhibiitorid (PI-d), nt darunaviir, botsepreviir ja telapreviir;

•sissepääsu inhibiitorid (fusiooni inhibiitori ja CCR5 koretseptori antagonist), nt enfuvirtiid ja maravirok;

•HIV integraasi ahela ülekande inhibiitor (INSTI, integrase strand transfer inhibitor), nt raltegraviir.

Kuna gantsikloviir eritub neerude kaudu glomerulaarfiltratsiooni ja aktiivse tubulaarsekretsiooni kaudu (vt lõik 5.2), võib valgantsikloviiri manustamine koos viirusevastaste ravimitega, mis jagavad tubulaarsekretsiooni rada, muuta valgantsikloviiri ja/või samaaegselt manustatud ravimi plasmakontsentratsiooni. Sellisteks ravimiteks on nukleos(t)iidi analoogid pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NRTI-d) (sealhulgas need, mida kasutatakse HBV raviks), nt lamivudiin, emtritsitabiin, tenofoviir, adefoviir ja entekaviir. Gantsikloviiri renaalset kliirensit võib inhibeerida ka nefrotoksilisus, mille põhjustavad sellised ravimid nagu tsidofoviir, foskarnet, NRTI (nt tenofoviir, adefoviir).

Seetõttu tohib kõiki neid ravimeid koos valgantsikloviiriga kasutada vaid juhul, kui ravist oodatav kasu ületab võimalikud ohud (vt lõik 4.4).

Muud võimalikud koostoimed

Toksilisus võib suureneda valgantsikloviiri manustamisel koos või vahetult enne või pärast teisi ravimeid, mis pärsivad kiirestijagunevate rakupopulatsioonide replikatsiooni, näiteks need, mis esinevad luuüdis, testides, naha kasvavates kihtides ja seedetrakti limaskestas. Sellisteks ravimiteks

on dapsoon, pentamidiin, flutsütosiin, vinkristiin, vinblastiin, adriamütsiin, amfoteritsiin B, trimetoprimi/sulfa kombinatsioonid, nukleosiidi analoogid ja hüdroksüuurea.

Seetõttu tohib kõiki neid ravimeid koos valgantsikloviiriga kasutada vaid juhul, kui ravist oodatav kasu ületab võimalikud ohud (vt lõik 4.4).

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Valganciclovir Sandoz’e kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Aktiivne metaboliit gantsikloviir läbib kergesti platsentaarbarjääri. Farmakoloogilise toimemehhanismi ja gantsikloviiri loomkatsetes täheldatud reproduktsioonitoksilisuse (vt lõik 5.3) põhjal on inimestel teoreetiline oht ravimi teratogeenseks toimeks.

Valganciclovir Sandoz’t tohib raseduse ajal kasutada vaid juhul, kui ravist oodatav kasu emale ületab võimaliku teratogeense toime ohu lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas gantsikloviir eritub rinnapiima, kuid arvesse peab võtma gantsikloviiri rinnapiima eritumise ja tõsiste kõrvaltoimete põhjustamise võimalust rinnapiimatoidul lapsel. Seetõttu tuleb rinnaga toitmine lõpetada (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid. Meespatsiendid peavad kasutama barjäärimeetodit Valganciclovir Sandoz’e ravi ajal ja vähemalt 90 päeva jooksul pärast ravi lõppu, välja arvatud juhul, kui naispartneri rasestumisvõimalus on välistatud (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Valgantsikloviiri ja/või gantsikloviiri kasutamisel on teatatud krampide, sedatsiooni, pearingluse, ataksia ja/või segasuse teket. Kui sellised nähud ilmnevad, võivad need mõjutada toiminguid, mis nõuavad tähelepanu, sealhulgas võimet juhtida autot või käsitseda masinaid.

Kõrvaltoimed

a) Ohutusprofiili kokkuvõte

Valgantsikloviir on gantsikloviiri eelravim, mis metaboliseerub pärast suukaudset manustamist kiiresti ja ulatuslikult gantsikloviiriks. Seetõttu võivad valgantsikloviiri manustamisel ilmneda gantsikloviiri kasutamisega seotud kõrvaltoimed. Kõiki valgantsikloviiri kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimeid on eelnevalt täheldatud ka gantsikloviiri puhul. Kõige sagedasemad valgantsikloviiri manustamise järgsed kõrvaltoimed täiskasvanutel olid neutropeenia, aneemia ja kõhulahtisus.

Valgantsikloviir on seotud kõhulahtisuse suurema riskiga kui intravenoosne gantsikloviir. Lisaks on valgantsikloviir seotud suurema neutropeenia ja leukopeenia riskiga kui suukaudne gantsikloviir.

Rasket neutropeeniat (ANC < 500 rakku/mikroliitris) on sagedamini täheldatud valgantsikloviirravi saavatel CMV retiniidiga AIDSi haigetel kui valgantsikloviiri saavatel siirdatud elundiga patsientidel (vt lõik 4.4).

Järgnevas tabelis on toodud kõrvaltoimed ja esinemissagedused, mida kirjeldati kliinilistes uuringutes valgantsiikloviiri, suukaudse gantsikloviiri või intravenoosse gantsikloviiri kasutamisel. Loetletud kõrvaltoimeid täheldati kliinilistes uuringutes ravimi kasutamisel AIDSihaigetel CMV retiniidi

induktsiooni- või säilitusraviks ning maksa-, neeru- või südamesiirikuga patsientidel CMV infektsiooni profülaktikaks. Tabelis sulgudes olev sõna (raske) näitab, et kõrvaltoimet on vastava esinemissageduse puhul kirjeldatud nii kerge/keskmise kui raske/eluohtlikuna.

Valgantsikloviiri üldine ohutusprofiil ei muutunud profülaktika pikenemisel kuni 200 päevani täiskasvanud neerusiirikuga patsientidel, kellel on suur risk CMV infektsiooni tekkeks (D +/R). Leukopeeniast teatati veidi suurema sagedusega 200 päeva rühmas, samal ajal oli neutropeenia, aneemia ja trombotsütopeenia esinemissagedus mõlemas rühmas sarnane.

b) Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Rasket trombotsütopeeniat võib seostada potentsiaalselt eluohtliku verejooksuga. Võrkkesta irdumist on teatatud ainult AIDSi patsientidel, keda on ravitud CMV retiniidi korral valgantsikloviiriga.

c) Lapsed

Valgantsikloviiri on uuritud 179-l siirdatud elundiga lastel (vanuses 3 nädalat kuni 16 aastat), kellel oli risk CMV infektsiooni tekkeks, ja 133-l sümptomaatilise kaasasündinud CMV infektsiooniga vastsündinul (vanuses 2 kuni 31 päeva); gantsikloviiri ravi kestis seejuures 2 kuni 200 päeva. Kõige sagedamini teatatud ravi kõrvaltoimed laste kliinilistes uuringutes olid kõhulahtisus, iiveldus, neutropeenia, leukopeenia ja aneemia.

Siirdatud elundiga lastel oli üldine ohutusprofiil sarnane täiskasvanutel täheldatuga. Kuid teatud kõrvaltoimed nagu ülemiste hingamisteede infektsioon, palavik, kõhuvalu ja düsuuria, mis võivad olla iseloomulikud lastele, esinesid suurema sagedusega lastel kui täiskasvanutel. Neutropeeniast teatati kahes läbiviidud uuringus samuti veidi suurema sagedusega siirdatud elundiga lastel võrreldes täiskasvanutega, kuid laste puhul puudus korrelatsioon neutropeenia ja infektsioossete kõrvaltoimete vahel.

Neerusiirikuga lastel ei seostunud valgantsikloviiriga ravi pikenemine kuni 200 päevani kõrvaltoimete esinemissageduse üldise suurenemisega.

Rasket neutropeeniat (ANC < 500/mikroliitris) on sagedamini täheldatud neerusiirikuga lastel, kes said ravi kuni 200 päeva, kui neil lastel, kes said ravi kuni 100 või 200 päeva (vt lõik 4.4). Olemasolevad andmed valgantsikloviiri ravi saanud sümptomaatilise kaasasündinud CMV infektsiooniga vastsündinute ja imikute kohta on piiratud, samas tundub ohutus olevat kooskõlas teadaoleva valgantsikloviiri/gantsikloviiri ohutusprofiiliga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.eekaudu.

Üleannustamine

Valgantsikloviiri üleannustamine

Ühel täiskasvanul tekkis surmaga lõppenud luuüdi depressioon (luuüdi aplaasia) pärast mitu päeva kestnud ravimi manustamist annuses, mis oli vähemalt 10 korda suurem patsiendi neerufunktsiooni häire raskusele (kreatiniini kliirensi langus) vastavast annusest.

Arvatakse, et valgantsikloviiri üleannustamisel võib suureneda ka toksiline toime neerudele (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Valgantsikloviiri üleannustamise korral võivad hemodialüüs ja hüdratsioon olla efektiivsed ravimi sisalduse vähendamisel vereplasmas (vt lõik 5.2)

Intravenoosse gantsikloviiri üleannustamine

Intravenoosse gantsikloviiri üleannustamise juhtusid on täheldatud kliinilistes uuringutes ja ravimi turuletulekujärgselt. Mõnel juhul ei kirjeldatud sümptomite teket. Enamikel patsientidest ilmnes üks või enam järgnevalt nimetatud kõrvaltoimet:

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

• hematoloogiline toksilisus: pantsütopeenia, luuüdi depressioon, luuüdi aplaasia, leukopeenia, neutropeenia, granulotsütopeenia.
• maksatoksilisus: hepatiit, maksafunktsiooni häired.
• neerutoksilisus: hematuuria süvenemine olemasoleva neerukahjustusega patsiendil, äge neerupuudulikkus, kreatiniinisisalduse suurenemine.
• seedetrakti toksilisus: kõhuvalu, kõhulahtisus, oksendamine.
• neurotoksilisus: generaliseerunud treemor, krambid.

Farmakoterapeutiline grupp: viirusevastased ained süsteemseks kasutamiseks, nukleosiidid ja nukleotiidid, v.a pöördtranskriptaasi inhibiitorid.

ATC-kood: J05AB14.

Toimemehhanism

Valgantsikloviir on gantsikloviiri L-valüülester (eelravim), mis muudetakse pärast suukaudset manustamist kiiresti ja ulatuslikult soole- ja maksaesteraaside poolt gantsikloviiriks. Gantsikloviir on

2’-deoksüguanosiini sünteetiline analoog, mis pärsib herpesviiruste replikatsiooni in vitro ja in vivo. Tundlikud viirused on inimese tsütomegaloviirus (human cytomegalovirus, HCMV), Herpes simplex- viirus-1 ja -2 (HSV-1 ja HSV-2), inimese herpesviirus-6, -7 ja -8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), Epstein- Barri viirus (EBV), Varicella zoster-viirus (VZV) ja B-hepatiidi viirus (hepatitis B virus, HBV).

CMV-ga infitseeritud rakkudes fosforüülitakse gantsikloviir esialgu viiruse proteiinkinaasi pUL97 poolt gantsikloviirmonofosfaadiks. Edasine fosforüülimine leiab aset tsellulaarsete kinaaside poolt, mille tulemusena tekib gantsikloviirtrifosfaat, mis seejärel metaboliseerub aeglaselt rakusiseselt.

Trifosfaadi metabolismi on demonstreeritud HSV- ja HCMV-ga infitseeritud rakkudes poolväärtusaegadega vastavalt 18 ja 6...24 tundi pärast ekstratsellulaarse gantsikloviiri eemaldamist. Kuna fosforüülimine sõltub suurel määral viiruse kinaasist, leiab gantsikloviiri fosforüülimine aset eeskätt viirusega nakatunud rakkudes.

Gantsikloviiri virustaatiline toime on tingitud viiruse DNA sünteesi pärssimisest järgmiste mehhanismide teel: (a) deoksüguanosiintrifosfaadi DNA-ga ühinemise konkureeriv pärssimine viiruse DNA polümeraasi poolt, ning (b) gantsikloviirtrifosfaadi ühinemine viiruse DNA-ga, põhjustades viiruse DNA pikenemise lõppemist või väga vähest edasist pikenemist.

Viirusevastane toime

Gantsikloviiri viirusevastane IC50 CMV vastu in vitro on 0,08 mikromooli (0,02 mikrogrammi/ml) kuni 14 mikromooli (3,5 mikrogrammi/ml).

Valganciclovir Sandoz – valgantsikloviiri kliinilist viirusevastast toimet on demonstreeritud esmaselt diagnoositud CMV retiniidiga AIDSihaigete ravis (kliiniline uuring WV15376). CMV uriinis vähenes 46%-lt (32/69) uuringusse lülitumisel 7%-ni (4/55) pärast neli nädalat kestnud ravi valgantsikloviiriga.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Täiskasvanud

CMV retiniidi ravi

Esmakordselt diagnoositud CMV retiniidiga patsiendid randomiseeriti ühes uuringus saama induktsioonravi valgantsikloviiri (900 mg kaks korda päevas) või intravenoosse gantsikloviiriga (5 mg/kg kaks korda päevas). CMV retiniidi progresseerumisega patsientide osakaal oli 4 nädala möödudes sama mõlemas ravigrupis, vastavalt 7/70 ja 7/71 intravenoosse gantsikloviiri ja valgantsikloviiri grupis.

Induktsioonravi järgselt said kõik selles uuringus osalevad patsiendid säilitusravi valgantsikloviiriga annuses 900 mg üks kord päevas. Keskmine aeg (mediaan) randomiseerimisest CMV retiniidi progresseerumiseni valgantsikloviiriga induktsioon- ja säilitusravi saanud grupis oli 226 (160) päeva ning intravenoosse gantsikloviiriga induktsioonravi ja valgantsikloviiriga säilitusravi saanud grupis 219 (125) päeva.

CMV infektsiooni profülaktika elundi siirdamisel

Südame-, maksa- ja neerusiirikuga patsientidel (uuringus ei osalenud kopsu- ja seedetrakti siirikuga patsiendid), kellel on suur oht CMV infektsiooni tekkeks (D+/R-), on läbi viidud topeltpime, platseebokontrolliga kliiniline võrdlusuuring, kus manustati valgantsikloviiri (900 mg üks kord ööpäevas) või suukaudset gantsikloviiri (1000 mg kolm korda ööpäevas), alustades ravi siirdamisjärgse 10 päeva jooksul ja jätkates ravi kuni 100. päevani pärast transplantatsiooni. CMV infektsiooni (CMV sündroom + kudede invasiivne haigus) esinemissagedus esimese siirdamisjärgse 6 kuu jooksul oli 12,1% valgantsikloviiri grupis (n=239) võrreldes 15,2%-ga suukaudse gantsikloviiri grupis (n=125). Enamik juhtudest ilmnes pärast profülaktika lõppemist (pärast 100. päeva), kusjuures valgantsikloviiri grupis tekkisid need keskmiselt hiljem kui suukaudse gantsikloviiri grupis. Ägeda äratõukereaktsiooni esinemissagedus esimese 6 kuu jooksul oli 29,7% valgantsikloviiri saanud patsientidel võrreldes 36,0%-ga suukaudse gantsikloviiri grupis. Siiriku kaotuse esinemissagedus oli mõlemas grupis ühesugune, esinedes 0,8% patsientidest.

Topeltpime, platseebokontrolliga uuring viidi läbi 326-l neerusiirikuga patsiendil, kellel oli suur risk CMV infektsiooni tekkeks (D+/R-), et hinnata valgantsikloviiri CMV infektsiooni profülaktikaks

kasutamise efektiivsust ja ohutust, kui selle kestust pikendati 100 päevalt 200 päevani pärast siirdamist. Patsiendid randomiseeriti (1:1) saama valgantsikloviiri tablette (900 mg üks kord päevas), mida alustati siirdamisjärgse 10 päeva jooksul ning mis kestis kas kuni 200. päevani pärast siirdamist või kuni 100. päevani pärast siirdamist, millele järgnes platseebo kasutamine 100 päeva vältel.

Järgnevas tabelis on toodud patsientide protsent, kellel tekkis CMV infektsioon esimese 12 kuu jooksul pärast siirdamist.

CMV infektsiooniga neerusiirdamise läbinud patsientide protsent†, 12 kuu ITT populatsioon#

†CMV infektsiooni defineeritakse kui CMV sündroomi või kudede invasiivset haigust.

‡Kinnitatud CMV on CMV infektsiooni kliiniliselt kinnitatud haigusjuht. Patsientidel eeldati CMV infektsiooni esinemist, kui puudus 52. nädala hindamine ning kinnitatud CMV infektsioon enne seda ajamomenti.

#Kuni 24. kuuni saadud tulemused olid kooskõlas kuni 12. kuuni saadud tulemustega: kinnitatud või eeldatava CMV infektsiooni esinemissagedus oli 48,5% 100-päevase ravi grupis ja 34,2% 200-päevase ravi grupis; ravigruppide vaheline erinevus oli 14,3% [3,2%; 25,3%].

CMV infektsioon tekkis oluliselt väiksemal arvul riskirühma kuuluvatest neerusiirikuga patsientidest, kui CMV profülaktika valgantsikloviiriga kestis kuni siirdamisjärgse 200. päevani, võrreldes patsientidega, kes said CMV profülaktikat valgantsikloviiriga kuni siirdamisjärgse 100. päevani.

Siiriku elulemuse määr ning samuti biopsiaga tõestatud ägeda äratõukereaktsiooni esinemissagedus oli sarnane mõlemas ravigrupis. Siiriku elulemuse määr 12 kuud pärast siirdamist oli 98,2% (160/163) 100-päevase raviskeemi puhul ja 98,1% (152/155) 200-päevase raviskeemi puhul. Kuni 24. kuuni pärast siirdamist teatati veel neljast siiriku kaotuse juhust, mida kõiki täheldati 100-päevase ravi grupis. Biopsiaga tõestatud ägeda äratõukereaktsiooni esinemissagedus 12 kuud pärast siirdamist oli 17,2% (28/163) 100-päevase ja 11,0% (17/155) 200-päevase ravi puhul. Kuni 24. kuuni pärast siirdamist on teatatud veel ühest juhust 200-päevase ravi grupis.

Viiruse resistentsus

Viiruse resistentsus gantsikloviirile võib tekkida valgantsikloviiri pikaajalise kasutamise tagajärjel, tingituna mutatsioonidest viiruse kinaasi geenis (UL97), mis vastutab gantsikloviiri monofosforüülimise eest, ja/või viiruse polümeraasi geenis (UL54). Viirus mutatsioonidega UL97 geenis on resistentne ainult gantsikloviirile, samal ajal kui viirus mutatsioonidega UL54 geenis võib anda ka ristuva resistentsuse teiste sarnase toimemehhanismiga viirusevastaste ravimite suhtes.

CMV retiniidi ravi

CMV genotüübi analüüs polümorfonukleaarsete leukotsüütide (PMNL) isolaatides 148 kliinilises uuringus osalenud CMV retiniidiga patsiendilt on näidanud, et 2,2%, 6,5%, 12,8% ja 15,3% sisaldavad UL97 mutatsioone vastavalt pärast 3, 6, 12 ja 18 kuud kestnud ravi valgantsikloviiriga.

Transplantatsioonijärgne CMV infektsiooni profülaktika

Aktiivse võrdlusravimiga uuring

Resistentsust uuriti CMV genotüübi analüüsi teel PMNL proovides, mis koguti i) 100. päeval (uuringuravimiga profülaktika lõpp) ja ii) CMV infektsiooni kahtluse juhtudel kuni 6 kuu jooksul pärast siirdamist. 245 patsiendilt, kes randomiseeriti valgantsikloviiri gruppi, saadi analüüsimiseks 198 100. päeva proovi ning ei leitud gantsikloviiri suhtes resistentsust põhjustavaid mutatsioone. Võrdlusravimi suukaudse gantsikloviiri grupi patsientidelt saadud 103 proovis leiti 2 (1,9%) resistentsusmutatsiooni.

245 patsiendist, kes randomiseeriti valgantsikloviiri gruppi, testiti 50 CMV infektsiooni kahtlusega patsiendilt saadud proovi ja resistentsusmutatsioone ei leitud. 127 patsiendist, kes randomiseeriti võrdlusravimi gantsikloviiri gruppi, testiti 29 CMV infektsiooni kahtlusega patsiendilt saadud proovi, millest leiti kaks resistentsusmutatsiooni, mis annab resistentsuse esinemissageduseks 6,9%.

Profülaktika uuring kestuse pikendamiseks 100 päevalt 200 päevani pärast siirdamist

Genotüübi analüüs viidi läbi 72-lt resistentsusanalüüsi kriteeriumidele vastanud patsiendilt eraldatud viirusest saadud geenidel UL54 ja UL97. Need olid patsiendid, kellel oli positiivne viiruse hulk (>600 koopia/ml) profülaktika lõppedes ja/või patsiendid, kellel oli kinnitatud CMV infektsioon kuni 12 kuud (52 nädalat) pärast siirdamist. Kolmel patsiendil kummaski ravigrupis oli teadaolev gantsikloviiri resistentsusmutatsioon.

Lapsed

CMV retiniidi ravi

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada valgantsikloviirigaSandoz’e läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta CMV korral immuunpuudulikkusega patsientidel (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

Transplantatsioonijärgne CMV infektsiooni profülaktika

II faasi farmakokineetika ja ohutuse uuringus siirdatud elundiga lastel (vanus 4 kuud kuni 16 aastat, n = 63), kes said valgantsikloviiri üks kord ööpäevas kuni 100 päeva vastavalt laste annustamise algoritmile (vt lõik 4.2), saavutati ekspositsioonid, mis sarnanevad täiskasvanute omadega (vt lõik 5.2). Ravijärgne kontroll kestis 12 nädalat. CMV D/R seroloogiline staatus algtasemel oli D+/R 40%- l, D+/R+ 38%-l, D/R+ 19%-l ja D/R 3%-l juhtudest. CMV viiruse esinemisest teatati 7 patsiendil. Täheldatud kõrvaltoimed olid laadilt sarnased täiskasvanute omadele (vt lõik 4.8).

IV faasi talutavuse uuringus neerusiirikuga lastel (vanus 1 kuni 16 aastat, n = 57), kes said valgantsikloviiri üks kord ööpäevas kuni 200 päeva vastavalt annustamise algoritmile (vt lõik 4.2), oli tulemuseks madal CMV esinemissagedus. Ravijärgne kontroll oli 24 nädalat. CMV D/R seroloogiline staatus algtasemel oli D+/R+ 45%-l, D+/R- 39%-l, D-/R+ 7%-l, D-/R- 7%-l ja ND/R+ 2%-l juhtudest. CMV vireemiast teatati 3 patsiendil ja ühel patsiendil kahtlustati CMV sündroomi, kuid ei kinnitatud kesklabori CMV PCR-ga. Täheldatud kõrvaltoimed olid laadilt sarnased täiskasvanute omadele

(vt lõik 4.8).

Need andmed toetavad efektiivsusandmete ekstrapoleerimist täiskasvanutelt lastele ja annavad annustamissoovitusi lastele.

I faasi farmakokineetiliste omaduste ja ohutuse uuringus südamesiirikuga patsientidel (vanus 3 nädalat kuni 125 päeva, n = 14), kes said ööpäevas valgantsikloviiri ühekordse annuse vastavalt laste annustamise algoritmile (vt lõik 4.2) 2 päeva järjest, saavutati ekspositsioonid, mis sarnanevad täiskasvanute omadele (vt lõik 5.2). Ravijärgne kontrolli kestus oli 7 päeva. Ohutusprofiil oli vastavuses teiste laste ja täiskasvanute uuringutega, kuigi patsientide arv ja valgantsikloviiri ekspositsioon olid selles uuringus piiratud.

Kaasasündinud CMV

Gantsikloviiri ja/või valgantsikloviiri efektiivsust ja ohutust kaasasündinud sümptomaatilise CMV infektsiooniga vastsündinutel ja imikutel uuriti kahes uuringus.

Esimeses uuringus uuriti valgantsikloviiri ühekordse annuse (annuse vahemik 14...16...20 mg/kg/annus) farmakokineetikat ja ohutust 24-l sümptomaatilise kaasasündinud CMV infektsiooniga vastsündinul (vanuses 8 kuni 34 päeva) (vt lõik 5.2). Vastsündinud said 6 nädalat viirusevastast ravi,

seejuures sai 19 patsienti 24-st kuni 4 nädalat ravi suukaudse valgantsikloviiriga ja ülejäänud 2-l nädalal intravenoosse gantsikloviiriga. Ülejäänud 5 patsienti said intravenoosset gantsikloviiri kogu uuringuperioodi vältel.

Teises uuringus uuriti valgantsikloviiriga ravi efektiivsust ja ohutust kuus nädalat kestnud raviperioodil võrreldes kuus kuud kestnud raviperioodiga 109-l sümptomaatilise kaasasündinud CMV infektsiooniga imikul vanuses 2 kuni 30 päeva.

Kõik imikud said suukaudset valgantsikloviiri annuses 16 mg/kg kaks korda ööpäevas 6 nädala jooksul. Pärast 6-nädalast ravi imikud randomiseeriti 1:1 jätkama ravi valgantsikloviiriga samas annuses või saama vastavat platseebot kuni 6 kuud kestnud ravi lõpuni. See ravinäidustus ei ole hetkel valgantsiikloviiriga soovitatav. Uuringute ülesehitus ja saadud tulemused ei ole piisavad, et võimaldada teha asjakohaseid järeldusi valgantsikloviiri efektiivsuse ja ohutuse kohta.

Farmakokineetilised omadused

Valgantsikloviiri farmakokineetilisi omadusi on uuritud HIV- ja CMV-seropositiivsetel patsientidel, AIDSi ja CMV retiniidiga patsientidel ning siirdatud elundiga patsientidel.

Imendumine

Valgantsikloviir on gantsikloviiri eelravim, mis imendub seedetraktist hästi ning metaboliseerub sooleseinas ja maksas kiiresti ja ulatuslikult gantsikloviiriks. Valgantsikloviiri süsteemne ekspositsioon on mööduv ja madal. Gantsikloviiri absoluutne biosaadavus valgantsikloviirist on ligikaudu 60% ning tulenev ekspositsioon on sarnane veenisisesel manustamisel saavutatule

(vt alljärgnev tabel). Võrdluseks, gantsikloviiri biosaadavus pärast 1000 mg peroraalse gantsikloviiri manustamist (kapslitena) on 6...8%.

Valgantsikloviir HCV ja CMV positiivsetel patsientidel

Süsteemne ekspositsioon HIV ja CMV positiivsetel patsientidel pärast gantsikloviiri ja valgantsikloviiri kaks korda päevas manustamist 1 nädala jooksul:

Gantsikloviiri efektiivsus CMV retiniidi progresseerumiseni kuluva aja pikendamisel on korrelatsioonis süsteemse ekspositsiooniga (AUC).

Valgantsikloviir siirdatud elundiga patsientidel

Gantsikloviiri süsteemne ekspositsioon püsikontsentratsiooni faasis siirdatud elundiga patsientidel pärast gantsikloviiri ja valgantsikloviiri igapäevast suukaudset manustamist:

Gantsikloviiri süsteemne ekspositsioon oli südame-, neeru- ja maksasiirikuga patsientidel sarnane pärast valgantsikloviiri suukaudset manustamist neerufunktsioonil põhineva annustamise algoritmi järgi.

Toidu mõju

Annuse proportsionaalsust gantsikloviiri AUC suhtes pärast valgantsikloviiri manustamist annuses 450...2625 mg on demonstreeritud ainult täis kõhuga. Kui valgantsikloviiri manustati koos toiduga soovitatud annuses 900 mg, täheldati gantsikloviiri keskmise AUC (ligikaudu 30%) ja keskmiste CMAX väärtuste suurenemist (ligikaudu 14%) võrreldes tühja kõhuga manustamisega. Valgantsikloviiri koos toiduga manustamisel vähenevad ka patsientide vahelised gantsikloviiri ekspositsiooni erinevused. Kliinilistes uuringutes on valgantsikloviiri manustatud ainult koos toiduga. Seetõttu soovitatakse valgantsikloviiri manustada koos toiduga (vt lõik 4.2).

Jaotumine

Valgantsikloviiri kiire konversiooni tõttu gantsikloviiriks ei ole valgantsikloviiri seonduvust plasmavalkudega määratud. Gantsikloviiri seonduvus plasmavalkudega oli 1...2% kontsentratsioonivahemikus 0,5...51 mikrogrammi/ml. Gantsikloviiri jaotusruumala püsikontsentratsiooni faasis pärast veenisisest manustamist oli 0,680 ± 0,161 l/kg (n=114).

Biotransformatsioon

Valgantsikloviir metaboliseerub kiiresti ja ulatuslikult gantsikloviiriks; teisi metaboliite ei ole kindlaks tehtud. Suukaudu manustatud radioloogiliselt märgistatud gantsikloviiri (1000 mg ühekordne annus) ükski metaboliit ei moodustanud üle 1...2% radioaktiivsusest roojas või uriinis.

Eritumine

Valgantsikloviir eritub gantsikloviirina neerude kaudu glomerulaarfiltratsiooni ja aktiivse tubulaarsekretsiooni teel. Renaalne kliirens moodustab 81,5% ± 22% (n=70) gantsiükloviiri süsteemsest kliirensist. Gantsikloviiri populatsioonikeskmine kliirens post-hoc Bayesi hindamise põhjal patsientidel kreatiniini kliirensiga > 60 ml/min on 14,05 ± 4,13 l/h. Neerukahjustusega patsientidel on gantsikloviiri keskmine kliirens 8,46 ± 1,67 l/h (kreatiniini kliirens 40...60 ml/min) ja 7,00 ± 1,08 l/h (kreatiniini kliirens 25...40 ml/min). HIV- ja CMV-seropositiivsetel patsientidel on gantsikloviiri poolväärtusaeg valgantsikloviirist 4,1 ± 0,9 tundi.

Farmakokineetika erijuhtudel

Neerukahjustusega patsiendid

Neerufunktsiooni langus viis gantsikloviiri kliirensi languseni valgantsikloviirist, millega kaasnes terminaalse poolväärtusaja vastav pikenemine. Seetõttu on neerufunktsiooni häirete korral vajalik annuse kohandamine (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Hemodialüüsi saavad patsiendid

Hemodialüüsi saavatel patsientidel ei saa anda soovitusi valgantsikloviiri 450 mg õhukese polümeerikattega tablettide annustamiseks, kuna nendele patsientidele vajalik valgantsikloviiri üksikannus on väiksem kui 450 mg tableti tugevus. Seetõttu ei tohi valgantsikloviiri õhukese polümeerikattega tablette nendele patsientidel kasutada (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksakahjustusega patsiendid

Maksakahjustusega patsientidel ei ole Valganciclovir Sandoz’e õhukese polümeerikattega tablettide ohutust ja efektiivsust uuritud. Maksakahjustus ei tohiks oluliselt mõjutada gantsikloviiri farmakokineetikat, kuna ravim eritub neerude kaudu ning seetõttu puuduvad annustamise erijuhised.

Tsüstilise fibroosiga patsiendid

I faasi farmakokineetilises uuringus kopsusiirikuga patsientidel, tsüstilise fibroosiga ja ilma tsüstilise fibroosita (CF), said 31 patsienti (16 CF / 15 mitte-CF) siirdamisjärgseks profülaktikaks valgantsikloviiri 900 mg/ööpäevas. Uuring näitas, et tsüstilisel fibroosil ei olnud statistiliselt olulist mõju gantsikloviiri üldisele keskmisele süsteemsele ekspositsioonile kopsusiirikuga patsientidel. Gantsikloviiri ekspositsioon kopsusiirikuga patsientidel oli võrreldav sellega, mis osutus efektiivseks CMV infektsiooni profülaktikas teiste siirdatud elunditega patsientidel.

Lapsed

II faasi farmakokineetika ja ohutuse uuringus siirdatud elundiga lastel (vanus 4 kuud kuni 16 aastat, n = 63) anti valgantsikloviiri üks kord ööpäevas kuni 100 päeva. Farmakokineetilised parameetrid olid sarnased kõigis organite tüüpides ja vanuserühmades ning võrreldavad täiskasvanutega. Populatsiooni farmakokineetiline modelleerimine näitas, et biosaadavus oli ligikaudu 60%. Nii keha pindala kui ka neerufunktsioon mõjutasid positiivselt kliirensit.

I faasi farmakokineetiliste omaduste ja ohutuse uuringus südamesiirikuga lastel (vanus 3 nädalat kuni 125 päeva, n = 14) anti valgantsikloviiri üks kord ööpäevas kahel uuringupäeval. Populatsiooni farmakokineetika näitas, et keskmine biosaadavus oli hinnanguliselt 64%.

1. Nende kahe uuringu tulemuste ja täiskasvanute populatsiooni farmakokineetiliste tulemuste võrdlus näitab, et AUC 0-24 h vahemikud olid väga sarnased kõigis vanuserühmades, sealhulgas täiskasvanute seas. AUC 0-24H ja CMAX keskmised väärtused olid sarnased kõigis laste vanuserühmades < 12 aastat, kuigi võis täheldada AUC0-24H ja CMAX keskmiste väärtuste langustrendi terves laste vanuserühmas, mis tundus korreleeruvat vanuse suurenemisega. See trend oli ilmsem kliirensi ja poolväärtusaja (t1/2) keskmiste väärtuste puhul. Kuid see on ootuspärane, kuna kliirensit mõjutavad kaalu-, pikkuse- ja neerufunktsiooni muutused, mis on seotud patsiendi kasvamisega, nagu näitab populatsiooni farmakokineetiline modelleerimine.
2. Järgnev tabel annab ülevaate gantsikloviiri modelleeritud-hinnangulistest AUC0-24H vahemikest neis kahes uuringus, samuti AUC0-24H, CMAX, CL ja t ½ keskmised ja standardhälbe väärtused laste vastava vanuserühma kohta võrreldes täiskasvanute andmetega.

Valgantsikloviiri üks kord ööpäevas annus põhines mõlemas ülalkirjeldatud uuringus keha pindalal (BSA) ja kreatiniini kliirensil (CrCl), mis on tuletatud modifitseeritud Schwartzi valemist ja arvutatud lõigus 4.2 toodud annustamise algoritmi kasutades.

Valgantsikloviiri manustamise järgset gantsikloviiri farmakokineetikat hinnati ka kahes uuringus sümptomaatilise kaasasündinud CMV infektsiooniga vastsündinutel ja imikutel. Esimeses uuringus said 24 vastsündinut vanuses 8 kuni 34 päeva 6 mg/kg intravenoosset gantsikloviiri kaks korda ööpäevas. Seejärel raviti patsiente suukaudse valgantsikloviiriga, milleks kasutati valgantsikloviiri suukaudse lahuse pulbri annust vahemikus 14 mg/kg kuni 20 mg/kg kaks korda ööpäevas. Ravi kestis kokku 6 nädalat.

Valgantsikloviiri suukaudse lahuse pulbri annus 16 mg/kg kaks korda ööpäevas andis vastsündinute intravenoosse gantsikloviiri annusega 6 mg/kg kaks korda ööpäevas võrreldava gantsikloviiri ekspositsiooni ning saavutas ka gantsikloviiri ekspositsiooni, mis oli sarnane täiskasvanute efektiivse 5 mg/kg intravenoosse annusega.

Teises uuringus said 109 vastsündinut vanuses 2 kuni 30 päeva 16 mg/kg valgantsikloviiri suukaudse lahuse pulbrit kaks korda ööpäevas 6 nädala jooksul ja seejärel randomiseeriti 96 patsienti 109-st osalenud patsiendist jätkama uuringut valgantsikloviiri või platseeboga 6 kuu jooksul.

Kuid keskmine AUC0-12h oli madalam võrreldes esimesest uuringust saadud keskmise AUC0-12h väärtusega. Järgnevas tabelis on toodud AUC, Cmax ja t ½ keskmised väärtused, sealhulgas standardhälbed võrreldes täiskasvanute andmetega.

GAN = gantsikloviir, intravenoosne VAL = valgantsikloviir, suukaudne

Need andmed ei ole piisavad, et võimaldada teha järeldusi efektiivsuse või annustamise soovituste kohta kaasasündinud CMV infektsiooniga lastel.

Prekliinilised ohutusandmed

Valgantsikloviir on gantsikloviiri eelravim ja seetõttu kehtivad gantsikloviiri puhul täheldatud toimed võrdselt ka valgantsikloviiri puhul. Prekliinilistes ohutusuuringutes oli valgantsikloviiri toksilisus samasugune nagu gantsikloviiril ja see ilmnes gantsikloviiri kontsentratsioonide puhul, mis on võrreldavad või madalamad inimestel pärast induktsiooniannuse manustamist täheldatavatest kontsentratsioonidest.

Täheldati gonadotoksilisust (testiste atroofia) ja nefrotoksilisust (ureemia, rakuline degeneratsioon), mis olid pöördumatud, samuti müelotoksilisust (aneemia, neutropeenia, lümfotsütopeenia) ja seedetrakti toksilisust (limaskestarakkude nekroos), mis olid pöörduvad.

Täiendavad uuringud on näidanud, et gantsikloviiril on mutageenne, kartsinogeenne, teratogeenne, embrüotoksiline, aspermatogeenne (st mehe viljakust kahjustav) ja naise viljakust vähendav toime.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu:

mikrokristalliline tselluloos (PH101) krospovidoon (A-tüüp)

povidoon (K-30) steariinhape 50

Tableti kate:

Opadry Pink 15B24005: hüpromelloos (3 cP) hüpromelloos (6 cP) titaandioksiid (E171) makrogool 400

punane raudoksiid (E172) polüsorbaat 80

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

3 aastat

Pudelid:

Pärast esmakordset avamist: 2 kuud

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/PVC/alumiinium/OPA bilsterpakend: 10, 30, 60, 90, 120 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõrgtihedast polüetüleenist (HDPE) pudel, mis on suletud lastekindla polüpropüleenkorgiga, millel on alumiinium sisekate ja vatipadjake: 60 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d.

Verovskova 57

SI-1000 Ljubljana

Sloveenia

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

01.2015

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud jaanuaris 2015.