Valsartan hct actavis - õhukese polümeerikattega tablett (160mg +25mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Valsartan HCT Actavis, 80 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Valsartan HCT Actavis, 160 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Valsartan HCT Actavis, 160 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

80 mg/12,5 mg: Üks tablett sisaldab 80 mg valsartaani ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi. 160 mg/12,5 mg: Üks tablett sisaldab 160 mg valsartaani ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi. 160 mg/25 mg: Üks tablett sisaldab 160 mg valsartaani ja 25 mg hüdroklorotiasiidi.

INN. Valsartanum, hydrochlorothiazidum

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Iga Valsartan HCT Actavis 80 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 29,72 mg laktoosmonohüdraati ja 0,25 mg letsitiini (sisaldab sojaõli).

Iga Valsartan HCT Actavis 160 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 71,94 mg laktoosmonohüdraati, 0,50 mg letsitiini (sisaldab sojaõli) ja 0,56 mg päikeseloojangukollast FCF (E 110).

Iga Valsartan HCT Actavis 160 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 59,44 mg laktoosmonohüdraati ja 0,50 mg letsitiini (sisaldab sojaõli).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Valsartan HCT Actavis 80 mg/12,5 mg: roosad, ovaalsed, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mõõtmetega 11 x 5,8 mm ja mille ühel küljel on märgistus „V“ ja teisel küljel „H“. Valsartan HCT Actavis 160 mg/12,5 mg: punased, ovaalsed, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mõõtmetega 15 x 6 mm ja mille ühel küljel on märgistus „V“ ja teisel küljel „H“.

Valsartan HCT Actavis 160 mg/25 mg: oranžid, ovaalsed, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mõõtmetega 15 x 6 mm ja mille ühel küljel on märgistus „V“ ja teisel küljel „H“.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Essentsiaalne hüpertensioon täiskasvanutel.

Fikseeritud annusega kombinatsioonpreparaat on näidustatud patsientidele, kellel valsartaani või hüdroklorotiasiidi monoteraapia ei taga piisavat vererõhu alanemist.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Valsartan HCT Actavis’e soovituslik annus on üks õhukese polümeerikattega tablett üks kord ööpäevas. Soovitatav on üksikkomponentide annuse tiitrimine. Igal individuaalsel juhul tuleb üksikkomponentide annust suurendada järgmise annuseni, et vähendada hüpotensiooni ja teiste kõrvaltoimete tekkeriski.

Seerumi elektrolüütide sisalduse muutused

Valsartaan

Samaaegne kaaliumipreparaatide, kaaliumisäästvate diureetikumide, kaaliumit sisaldavate soolaasendajate ja teiste seerumi kaaliumisisaldust suurendavate ainete (näiteks hepariin) kooskasutamine valsartaaniga ei ole soovitatav. Vajadusel tuleb jälgida seerumi kaaliumisisaldust.

Hüdroklorotiasiid

Tiasiiddiureetikumide (sealhulgas hüdroklorotiasiid) kasutamisel on täheldatud hüpokaleemia teket. Soovitatav on regulaarselt kontrollida seerumi kaaliumisisaldust.

Tiasiiddiureetikumide (sealhulgas hüdroklorotiasiid) kasutamisel on täheldatud hüponatreemia ja hüpokloreemilise alkaloosi teket. On näidatud, et tiasiidid (sealhulgas hüdroklorotiasiid) suurendavad magneesiumi eritumist uriiniga, mis võib põhjustada hüpomagneseemiat. Tiasiiddiureetikumid vähendavad kaltsiumi eritust. See võib põhjustada hüperkaltseemiat.

Nagu igal diureetikumravi saaval patsiendil, tuleb sobivate ajavahemike järel määrata seerumi elektrolüütide sisaldust.

Naatriumi- ja/või vedelikuvaegusega patsiendid

Tiasiiddiureetikume (sealhulgas hüdroklorotiasiid) kasutavaid patsiente tuleb jälgida vedeliku- või elektrolüütide tasakaalu häirele viitavate kliiniliste sümptomite suhtes.

Raske naatriumi- ja/või vedelikuvaegusega patsientidel (nt nendel, kes saavad diureetikumide suuri annuseid) võib ravi alustamisel Valsartan HCT Actavis’ega harvadel juhtudel tekkida sümptomaatiline hüpotensioon. Enne ravi alustamist Valsartan HCT Actavis’ega tuleb organismi naatriumi- ja/või vedelikuvaegus korrigeerida.

Patsiendid raske kroonilise südamepuudulikkusega või teiste seisunditega, millega kaasneb reniin- angiotensiin-aldosterooni süsteemi stimulatsioon

Patsientide puhul, kelle neerufunktsioon võib sõltuda reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi aktiivsusest (nt südame raske paispuudulikkusega patsiendid), on ravi AKE-inhibiitoritega seostatud oliguuria ja/või progresseeruva asoteemia ning harvadel juhtudel ägeda neerupuudulikkuse tekkega ja/või surmaga. Südamepuudulikkusega või müokardiinfarktijärgsetel patsientidel peab alati hindama neerufunktsiooni. Raske kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel ei ole Valsartan HCT Actavis’e kasutamist uuritud.

Seega ei ole võimalik välistada, et reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi inhibeerimise tõttu võib Valsartan HCT Actavis’e manustamine olla seotud neerupuudulikkuse tekkega. Sellistel patsientidel ei tohi Valsartan HCT Actavis’t kasutada.

Neeruarteri stenoos

Valsartan HCT Actavis’t ei tohi kasutada kõrge vererõhu raviks ühe- või kahepoolse neeruarteri stenoosiga ega ainsat neeru varustava neeruarteri stenoosiga patsientidel, sest sellistel patsientidel võib tõusta seerumi uurea- ja kreatiniinisisaldus.

Primaarne hüperaldosteronism

Primaarse hüperaldosteronismiga patsientidel ei peaks Valsartan HCT Actavis’t kasutama, sest neil ei ole reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteem aktiveeritud.

Aordi- ja mitraalklapi stenoos/hüpertroofiline kardiomüopaatia

Nagu teiste vasodilataatorite puhul, tuleb erilise ettevaatusega ravida patsiente, kellel on aordi- või mitraalklapi stenoos või hüpertroofiline obstruktiivne kardiomüopaatia.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel, kellel kreatiniini kliirens on ≥ 30 ml/min, ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 4.2). Seerumi kaaliumi-, kreatiniini- ja kusihappesisalduse regulaarne määramine on vajalik juhul, kui Valsartan HCT Actavis’t kasutatakse neerukahjustusega patsientidel.

Angiotensiin II retseptori antagonistide, sealhulgas valsartaan, või AKE inhibiitorite samaaegne kasutamine aliskireeniga on neerukahjustusega (GFR <60 ml/min/1,73m) patsientidele vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Neeru transplantatsioon

Praegu puuduvad kogemused valsartaan/hüdroklorotiasiidi ohutu kasutamise kohta patsientidel, kellele on hiljuti tehtud neeru siirdamine.

Maksakahjustus

Kerge kuni keskmise raskusega maksakahjustusega ilma kolestaasita patsientidel tuleb Valsartan HCT Actavis’t kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Tiasiide tuleb ettevaatusega kasutada kahjustatud maksafunktsiooniga või progressiivse maksahaigusega patsientidel, kuna väikesedki vedelike ja elektrolüütide kõikumised võivad vallandada maksakooma.

Anamneesis angioödeem

Valsartaaniga ravitud patsientidel on esinenud angioödeemi, sealhulgas kõri ja häälepaelte turset, mis põhjustab hingamisteede takistust ja/või näo, huulte, kurgu ja/või keele paistetust. Mõnedel neist patsientidest oli eelnevalt esinenud angioödeem teiste ravimitega, sealhulgas angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitoritega. Patsientidel, kellel tekib angioödeem, tuleb Valsartan HCT Actavis`e kasutamine koheselt lõpetada ja Valsartan HCT Actavis`t ei tohi uuesti määrata (vt lõik 4.8).

Süsteemne erütematoosne luupus

On teada, et tiasiiddiureetikumid, sealhulgas hüdroklorotiasiid, võivad ägestada või aktiveerida süsteemset erütematoosset luupust.

Teised ainevahetushäired

Tiasiiddiureetikumid, sealhulgas hüdroklorotiasiid, võivad muuta glükoositaluvust ja suurendada vere kolesterooli-, triglütseriidide- ja kusihappesisaldust. Diabeediga patsientidel võib osutuda vajalikuks insuliini või suukaudsete hüpoglükeemiliste ravimite annuste korrigeerimine.

Tiasiidid võivad vähendada kaltsiumi eritumist uriiniga ning põhjustada vahelduvat ja kerget kaltsiumisisalduse tõusu seerumis ka kaltsiumi teadaolevate ainevahetushäirete puudumisel. Väljendunud hüperkaltseemia võib olla varjatud hüperparatüreoidismi tunnus. Enne kõrvalkilpnäärme funktsiooni kontrollimist tuleb tiasiidide manustamine lõpetada.

Valgustundlikkus

Tiasiiddiureetikumide kasutamisel on kirjeldatud fotosensitiivsusreaktsioonide tekkimist (vt lõik 4.8). Kui fotosensitiivne reaktsioon tekib ravi ajal, on soovitatav ravi katkestada. Kui diureetikumi manustamine on siiski vajalik, on soovitatav kaitsta katmata kehaosi otsese päikesekiirguse ja kunstliku UVA kiirguse eest.

Rasedus

Ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega (AIIRA-d) ei tohi alustada raseduse ajal. Välja arvatud juhul, kui ravi AIIRA-ga peetakse äärmiselt vajalikuks, tuleb rasedust planeerivad patsiendid üle viia alternatiivsele hüpertensioonivastasele ravimile, mille ohutusprofiil on raseduse ajal kasutamiseks kindlaks määratud. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi AIIRA-ga kohe lõpetada ja vajadusel alustada alternatiivse ravimiga (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Üldine

Ettevaatlik tuleb olla patsientidega, kellel on varem esinenud ülitundlikkust teiste angiotensiin II retseptori antagonistide suhtes. Ülitundlikkusreaktsioonid hüdroklorotiasiidi suhtes on tõenäolisemad allergia ja astmaga patsientidel.

Äge suletudnurga glaukoom

Sulfoonamiidi, hüdroklorotiasiid, seostatakse idiosünkraasiaga, mis viib ägeda mööduva müopaatia ja ägeda suletudnurga glaukoomi tekkele. Sümptomite hulka kuulub vähenenud nägemisteravuse äge

algus või silmavalu ja need esinevad tüüpiliselt mõne tunni kuni nädala jooksul alates ravi alustamisest. Ravimata äge suletudnurga glaukoom võib viia püsivale nägemiskaotusele.

Esmane ravi on lõpetada hüdroklorotiasiidi manustamine nii kiiresti kui võimalik. Kui silma siserõhku ei saada kontrolli alla, võib kaaluda kohest medikamentoosset või kirurgilist ravi. Ägeda suletudnurga glaukoomi tekke riskiteguriks võib olla sulfoonamiidi või penitsilliini allergia anamneesis.

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad

On tõendeid, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge neerupuudulikkus) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelvalve all, jälgides hoolikalt neerutalitlust, elektrolüüte ja vererõhku.

AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Galaktoositalumatus, laktaasitalumatus, glükoosi-galaktoosi imendumishäired

Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, laktaasitalumatus või glükoosi- galaktoosi imendumishäired, ei tohi seda ravimit kasutada.

Letsitiin

Kui patsiendil esineb ülitundlikkust maapähklite või soja suhtes, ei tohi seda ravimit kasutada.

Valsartan HCT Actavis 160 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid sisaldavad ka päikeseloojangukollast FCF (E 110), mis võib põhjustada ülitundlikkusreaktsioone.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Nii valsartaani kui ka hüdroklorotiasiidiga seotud koostoimed

Kooskasutamist ei soovitata Liitium

Kooskasutamisel AKE inhibiitorite ja tiasiididega (sealhulgas hüdroklorotiasiid) on täheldatud seerumi liitiumisisalduse pöörduvat tõusu ja toksilisi toimeid. Et puudub kogemus valsartaani ja liitiumi kooskasutamise kohta, ei ole selle kombinatsiooni kasutamine soovitatav. Kui nende koosmanustamine on vajalik, soovitatakse liitiumitaset seerumis hoolikalt jälgida.

Kooskasutamine nõuab ettevaatust

Teised hüpertensioonivastased ravimid

Valsartan HCT Actavis võib võimendada teiste antihüpertensiivsete ravimite toimet (nt guanetidiin, metüüldopa, vasodilataatorid, AKE inhibiitorid, beetablokaatorid, kaltsiumkanali blokaatorid ja reniini otsesed inhibiitorid).

Pressoorsed amiinid (nt noradrenaliin, adrenaliin)

Võimalik on ravivastuse vähenemine pressoorsete amiinide kasutamisel. Selle toime kliiniline tähendus ei ole selge ja ei takista nende kasutamist.

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d), sealhulgas selektiivsed COX-2 inhibiitorid,

atsetüülsalitsüülhape (> 3 g ööpäevas) ja mitteselektiivsed MSPVA-d

Koosmanustamisel võivad MSPVA-d võimendada nii angiotensiin II antagonistide kui ka hüdroklorotiasiidi antihüpertensiivseid toimeid. Lisaks võib Valsartan HCT Actavis’e ja MSPVA-de samaaegne kooskasutamine põhjustada neerufunktsiooni halvenemist ning suurendada seerumi kaaliumisisaldust. Seetõttu on ravi alguses vajalik jälgida neerufunktsiooni ja tagada patsiendi adekvaatne hüdratsioon.

Valsartaaniga seotud koostoimed

Reniin-angiotensiin-süsteemi (RAS) kahekordne blokaad AIIRA-de, AKE inhibiitorite või aliskireeniga

Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeniga on seotud kõrvalnähtude, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge neerupuudulikkus) sagenemisega, võrreldes monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Kooskasutamist ei soovitata

Kaaliumisäästvad diureetikumid, kaaliumiasendajad, kaaliumit sisaldavad soolaasendajad ja teised

ained, mis võivad suurendada vere kaaliumisisaldust.

Kui kaaliumisisaldust mõjutava ravimi kooskasutamine valsartaaniga on siiski vajalik, tuleb hoolikalt jälgida vere kaaliumisisaldust.

Transporterid

In vitro uuringute tulemused viitavad, et valsartaan on maksa tagasihaarde transporteri OATP1B1/OATP1B3 ja maksast väljavoolu vahendava transporteri MRP2 substraat. Selle leiu kliiniline tähendus ei ole selge. Samaaegne manustamine koos tagasihaaret vahendavate transporterite inhibiitoritega (nt rifampitsiin, tsüklosporiin) või väljavoolu vahendavate transporterite inhibiitoritega (nt ritonaviir) võib suurendada valsartaani süsteemset ekspositsiooni. Nende ravimitega koosmanustamise alustamisel või lõpetamisel on vajalik hoolikas jälgimine.

Koostoimeid ei esine

Ravimite koostoimeuuringutes ei ole leitud valsartaanil kliiniliselt olulisi koostoimeid järgnevate preparaatidega: tsimetidiin, varfariin, furosemiid, digoksiin, atenolool, indometatsiin, hüdroklorotiasiid, amlodipiin ja glibenklamiid. Digoksiin ja indometatsiin võivad omada koostoimeid Valsartan HCT Actavis’es sisalduva komponendiga hüdroklorotiasiid (vt hüdroklorotiasiidiga seotud koostoimeid).

Hüdroklorotiasiidiga seotud koostoimed

Kooskasutamine nõuab ettevaatust

Ravimid, mis mõjutavad seerumi kaaliumisisaldust

Hüdroklorotiasiidi hüpokaleemiline efekt võib suureneda kui seda manustada koos kaliureetiliste diureetikumidega, kortikosteroididega, lahtistitega, AKTH-ga, amfoteritsiiniga, karbenoksolooniga, penitsilliin-G-ga, salitsüülhappe ja selle derivaatidega.

Kui nimetatud ravimeid määratakse kooskasutamiseks hüdroklorotiasiidi-valsartaani kombinatsiooniga, on soovitatav jälgida seerumi kaaliumisisaldust (vt lõik 4.4).

Ravimpreparaadid, mis võivad esile kutsuda torsade de pointes’i tekke:

•Ia klassi antiarütmikumid (nt kinidiin, hüdrokinidiin, disopüramiid);

•III klassi antiarütmikumid (nt amiodaroon, sotalool, dofetiliid, ibutiliid);

•mõned antipsühhootikumid (nt tioridasiin, kloorpromasiin, levomepromasiin, trifluoperasiin, tsüamemasiin, sulpiriid, sultopriid, amisulpriid, tiapriid, pimosiid, haloperidool, droperidool);

•teised (nt bepridiil, tsisapriid, difemaniil, erütromütsiin i.v., halofantriin, ketanseriin, misolastiin, pentamidiin, sparfloksatsiin, terfenadiin, vinkamiin i.v.).

Hüpokaleemia tekkeriski tõttu tuleb hüdroklorotiasiidi manustada ettevaatusega koos ravimitega, mis võivad esile kutsuda torsade de pointes’i tekke.

Seerumi naatriumisisaldust mõjutavad ained

Diureetikumide hüponatreemiline efekt võib olla intensiivsem, kui seda manustada koos järgmiste ravimitega, nagu antidepressandid, antipsühhootikumid, antiepileptikumid jne. Nende ravimite pikaajalisel manustamisel on vaja olla ettevaatlik.

Digitaalise glükosiidid

Tiasiidide põhjustatud hüpokaleemia või hüpomagneseemia võib soodustada digitaalisest põhjustatud südame arütmiate teket (vt lõik 4.4).

Kaltsiumisoolad ja D-vitamiin

Tiasiiddiureetikumide (sealhulgas hüdroklorotiasiid) manustamine koos D-vitamiini või kaltsiumisooladega võib soodustada seerumi kaltsiumisisalduse tõusu. Tiasiiddiureetikumide manustamine koos kaltsiumisooladega tõstab tubulaarset kaltsiumi reabsorptsiooni, mis võib põhjustada hüperkaltseemiat patsientidel, kellel on eelsoodumus hüperkaltseemia tekkeks (nt hüperparatüreoidism, pahaloomuline kasvaja või D-vitamiiniga ravitavad seisundid).

Diabeedivastased ravimid (suukaudsed preparaadid ja insuliin)

Tiasiidravi võib mõjutada glükoositaluvust. Vajalikuks võib osutuda diabeedivastase ravimi annuse kohandamine.

Metformiini tuleb kasutada ettevaatusega laktatsidoosi tekkeriski tõttu, mis on põhjustatud hüdroklorotiasiidi kasutamisega seotud võimalikust funktsionaalsest neerupuudulikkusest.

Beetablokaatorid ja diasoksiid

Tisasiiddiureetikumide (sealhulgas hüdroklorotiasiidi) kooskasutamisel beetablokaatoritega võib suureneda hüperglükeemia tekkerisk. Tiasiiddiureetikumid, sealhulgas hüdroklorotiasiid, võivad suurendada diasoksiidi hüperglükeemilist toimet.

Podagra ravis kasutatavad ravimid (probenetsiid, sulfiinpürasoon ja allopurinool)

Kuna hüdroklorotiasiid võib suurendada kusihappesisaldust seerumis, võib osutuda vajalikuks urikosuuriliste ravimite annust kohandada. Võib osutuda vajalikuks suurendada probenetsiidi või sulfiinpürasooni annust. Tiasiiddiureetikumidega (sealhulgas hüdroklorotiasiidiga) koosmanustamine võib suurendada ülitundlikkusreaktsioonide tekkimist allopurinooli suhtes.

Antikolinergilised ained ja teised seedetrakti tegevust mõjutavad ravimid

Tiasiiddiureetikumide biosaadavus võib antikolinergiliste ainete (nt atropiin, biperideen) toimel suureneda, tõenäoliselt gastrointestinaalse motiilsuse ja mao tühjenemiskiiruse aeglustumise tõttu. Vastupidiselt võib eeldada, et prokineetilised ravimid, nagu näiteks tsisapriid, võivad tiasiiddiureetikumide biosaadavust vähendada.

Amantadiin

Tiasiidid (sealhulgas hüdroklorotiasiid) võivad suurendada amantadiini põhjustatud kõrvaltoimete tekkeriski.

Ioonvahetusvaigud

Tiasiiddiureetikumide (sh hüdroklorotiasiid) imendumine väheneb kolestüramiini või kolestipooli juuresolekul. See võib põhjustada tiasiiddiureetikumide subterapeutilist toimet. Siiski võib koostoimet tõenäoliselt vähendada, kui varieerida hüdroklorotiasiidi ja vaigu manustamist nii, et hüdroklorotiasiid oleks manustatud vähemalt 4 tundi enne või 4...6 tundi pärast vaikude manustamist.

Tsütotoksilised ained

Tiasiidid (sealhulgas hüdroklorotiasiid) võivad vähendada tsütotoksiliste ainete (nt tsüklofosfamiid, metotreksaat) eritumist neerude kaudu ja soodustada nende ainete müelosupressiivset toimet.

Mittedepolariseerivad skeletilihaste relaksandid (nt tubokurariin)

Tiasiidid (sealhulgas hüdroklorotiasiid) suurendavad lihasrelaksantide, näiteks kuraarederivaatide toimet.

Tsüklosporiin

Samaaegne ravi tsüklosporiiniga võib suurendada hüperurikeemia ja podagralaadsete tüsistuste tekkeriski.

Alkohol, barbituraadid või narkootilised ained

Tiasiiddiureetikumide ja ainete, mis samuti langetavad vererõhku (nt vähendades sümpaatilise kesknärvisüsteemi aktiivust või otsest vasodilatatsiooni aktiivsust) samaaegne manustamine võib tugevdada ortostaatilist hüpotensiooni.

Metüüldopa

Metüüldopa ja hüdroklorotiasiidi samaaegsel koosmanustamisel on kirjeldatud hemolüütilise aneemia üksikjuhtumeid.

Joodi sisaldavad kontrastained

Diureetikumidest tingitud dehüdratsiooni tõttu on suurenenud risk ägeda neerupuudulikkuse tekkeks, eelkõige suurte annuste kontrastaine kasutamise korral. Enne kontrastaine manustamist peab patsient olema rehüdreeritud.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Valsartaan

Angiotensiin II retseptori antagonistide (AIIRA-d) kasutamine ei ole raseduse esimese trimestri ajal soovitatav (vt lõik 4.4). AIIRA-de kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Epidemioloogilised tõendid teratogeensuse riski kohta pärast kokkupuudet AKE inhibiitoritega raseduse esimese trimestri ajal ei ole olnud veenvad, siiski ei saa välistada riski vähest suurenemist. Kuigi puuduvad kontrollitud epidemioloogilised andmed riski kohta angiotensiin II retseptori inhibiitoritega (AIIRA-d), võivad samasugused riskid selle ravimirühma jaoks olemas olla. Välja arvatud juhul, kui ravi AIIRA-ga peetakse äärmiselt vajalikuks, tuleb rasedust planeerivad patsiendid üle viia alternatiivsele hüpertensioonivastasele ravimile, mille ohutusprofiil on raseduse ajal kasutamiseks kindlaks määratud. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi AIIRA-ga kohe lõpetada ja vajadusel alustada alternatiivse ravimiga.

Teadaolevalt on AIIRA-de kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril inimesele fetotoksiline (põhjustab neerufunktsiooni häireid, oligohüdramnioni, pidurdab kolju luustumist) ja põhjustab ka neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt ka lõik 5.3).

Kui kokkupuude AIIRA-dega on aset leidnud alates raseduse teisest trimestrist, on soovitatav kontrollida ultraheliuuringuga neerufunktsiooni ja koljut.

Imikuid, kelle emad on AIIRA-sid võtnud, tuleb hoolikalt jälgida hüpotensiooni suhtes (vt ka lõigud 4.3 ja 4.4).

Hüdroklorotiasiid

Hüdroklorotiasiidi kasutamisega raseduse ajal, eelkõige esimese trimestri ajal, on kogemused piiratud. Loomkatsed ei ole piisavad. Hüdroklorotiasiid läbib platsentaarbarjääri. Tulenevalt hüdroklorotiasiidi farmakoloogilisest toimemehhanismist võib selle kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril mõjutada loote-platsenta perfusiooni ning põhjustada lootel ja vastsündinul ikterust, elektrolüütide tasakaalu häireid ja trombotsütopeeniat.

Imetamine

Valsartaani kasutamise kohta imetamise ajal andmed puuduvad. Hüdroklorotiasiid eritub inimese rinnapiima. Seetõttu ei ole Valsartan HCT Actavis’e kasutamine rinnaga toitmise ajal soovitatav. Eelistada tuleb paremini väljaselgitatud ohutusprofiiliga alternatiivseid ravimeid, eriti kui imetatakse vastsündinut või enneaegset imikut.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Valsartan HCT Actavis’e toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Autojuhtimise või masinatega töötamise puhul tuleb arvestada, et ravi ajal võib aeg-ajalt tekkida pearinglus või väsimus.

4.8Kõrvaltoimed

Kliinilistes uuringutes valsartaani pluss hüdroklorotiasiidi kasutamisel võrreldes platseeborühmaga sagedamini esinenud kõrvaltoimed ja laboratoorsete uuringute muutused ning üksikud turuletulekujärgsed teated on toodud alljärgnevalt organsüsteemi klasside alusel. Kõrvaltoimed, mis

teadaolevalt võivad tekkida mõlema komponendi monoteraapia korral, kuid mida ei ole kliinilistes uuringutes esinenud, võivad siiski tekkida ravi ajal valsartaani/hüdroklorotiasiidiga.

Ravimi kõrvaltoimed on reastatud esinemissageduse alusel, esimesena kõige sagedamini esinev kõrvaltoime: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Valsartaani/hüdroklorotiasiidi kõrvaltoimete esinemissagedus

Ainevahetus- ja toitumishäired

Aeg-ajalt:dehüdratsioon

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Täiendav teave üksikkomponentide kohta

Kõrvaltoimed, mis on teadaolevalt seotud kombinatsioonravis sisalduvate üksikkomponentidega, võivad olla võimalikud kõrvaltoimed ka Valsartan HCT Actavis’e kasutamisel, isegi juhul kui neid ei ole täheldatud kliinilistes uuringutes või ravimi turuletulekujärgsel perioodil.

Tabel 2. Kõrvaltoimete esinemissagedus ravi korral valsartaaniga

Vere ja lümfisüsteemi häired

Teadmata:hemoglobiini ja hematokriti langus, trombotsütopeenia

Immuunsüsteemi häired

Kõrva ja labürindi kahjustused

Aeg-ajalt:peapööritus

Neerude ja kuseteede häired

Teadmata:neerupuudulikkus.

Tabel 3. Kõrvaltoimete esinemissagedus ravi korral hüdroklorotiasiidiga

Hüdroklorotiasiidi on laialdaselt kasutatud juba aastaid, sageli suuremates annustes kui Valsartan HCT Actavis’e koostises. Alljärgnevad kõrvaltoimed on ilmnenud tiasiiddiureetikumide (sh hüdroklorotiasiid) monoteraapia ajal:

Vere ja lümfisüsteemi häired

Südame häired

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Sümptomid

Valsartaani üleannustamine võib põhjustada väljendunud hüpotensiooni, mis võib viia teadvuse nõrgenemise, tsirkulatoorse kollapsi ja/või šoki tekkimisele. Lisaks võivad seoses hüdroklorotiasiid- komponendi üleannustamisega tekkida järgnevad sümptomid: iiveldus, unisus, hüpovoleemia ning elektrolüütide tasakaalu häired, mis on seotud südame rütmihäirete ja lihasspasmidega.

Ravi

Ravimeetmed sõltuvad manustamisajast ja sümptomite liigist ning raskusastmest, kõige olulisema tähtsusega on vereringe stabiliseerimine.

Hüpotensiooni ilmnemisel tuleb patsient panna selili asendisse ja manustada kiiresti soola- ja veremahu asendajaid.

Valsartaani ei ole võimalik hemodialüüsi teel organismist eemaldada, sest ravim seondub suurel määral plasmavalkudega. Hüdroklorotiasiidi kliirensit aga on võimalik dialüüsiga kiirendada.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: angiotensiin II antagonistid ja diureetikumid, valsartaan ja diureetikumid; ATC-kood: C09DA03.

Valsartaan/hüdroklorotiasiid

Topeltpimedas randomiseeritud aktiivse kontrolliga uuringus, kus osalesid patsiendid, kelle vererõhk ei olnud 12,5 mg hüdroklorotiasiidi kasutamisel piisavalt langenud, leiti, et oluliselt suuremad süstoolse/diastoolse vererõhu keskmised langused (14,9/11,3 mmHg) saavutati 80/12,5 mg valsartaani/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni kasutamisel võrreldes 12,5 mg hüdroklorotiasiidi (5,2/2,9 mmHg) ja 25 mg hüdroklorotiasiidiga (6,8/5,7 mmHg). Samuti saavutati oluliselt parem ravivastus (diastoolne vererõhk < 90 mmHg või langus ≥ 10 mmHg) 80/12,5 mg valsartaani/hüdroklorotiasiidi (60%) kasutamisel võrreldes 12,5 mg hüdroklorotiasiidi (25%) ja 25 mg hüdroklorotiasiidiga (27%).

Topeltpimedas randomiseeritud aktiivse kontrolliga uuringus, kus osalesid patsiendid, kelle vererõhk ei olnud 80 mg valsartaani kasutamisel piisavalt langenud, leiti, et oluliselt suuremad süstoolse/diastoolse vererõhu keskmised langused (9,8/8,2 mmHg) saavutati 80/12,5 mg valsartaani/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni kasutamisel võrreldes 80 mg valsartaani (3,9/5,1 mmHg) ja 160 mg valsartaaniga (6,5/6,2 mmHg). Samuti saavutati oluliselt parem ravivastus (diastoolne vererõhk < 90 mmHg või langus ≥ 10 mmHg) 80/12,5 mg valsartaani/hüdroklorotiasiidi (51%) kasutamisel võrreldes 80 mg valsartaan (36%) ja 160 mg valsartaaniga (37%).

Topeltpimedas, randomiseeritud, platseebokontrolliga ja faktoriaalse uuringukavandiga uuringus, kus võrreldi valsartaani/hüdroklorotiasiidi erinevaid annusekombinatsioone vastavate üksikkomponentidega, leiti, et oluliselt suuremad süstoolse/diastoolse vererõhu keskmised langused (16,5/11,8 mmHg) saavutati 80/12,5 mg valsartaani/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni kasutamisel võrreldes platseeboga (1,9/4,1 mmHg) ja nii 12,5 mg hüdroklorotiasiidi (7,3/7,2 mmHg) kui ka 80 mg valsartaaniga (8,8/8,6 mmHg). Samuti saavutati oluliselt parem ravivastus (diastoolne vererõhk < 90 mmHg või langus ≥ 10 mmHg) 80/12,5 mg valsartaani/hüdroklorotiasiidi (64%) kasutamisel võrreldes platseebo (29%) ja hüdroklorotiasiidiga (41%).

Topeltpimedas randomiseeritud aktiivse kontrolliga uuringus, kus osalesid patsiendid, kellel vererõhk ei olnud 12,5 mg hüdroklorotiasiidi kasutamisel piisavalt langenud, leiti, et oluliselt suuremad süstoolse/diastoolse vererõhu keskmised langused (12,4/7,5 mmHg) saavutati 160/12,5 mg valsartaani/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni kasutamisel võrreldes 25 mg hüdroklorotiasiidiga (5,6/2,1 mmHg). Samuti saavutati oluliselt parem ravivastus (vererõhk < 140/90 mmHg või süstoolse vererõhu langus ≥ 20 mmHg või diastoolse vererõhu langus ≥ 10 mmHg) 160/12,5 mg valsartaani/hüdroklorotiasiidi (50%) kasutamisel võrreldes 25 mg hüdroklorotiasiidiga (25%).

Topeltpimedas randomiseeritud aktiivse kontrolliga uuringus, kus osalesid patsiendid, kellel vererõhk ei olnud 160 mg valsartaani kasutamisel piisavalt langenud, leiti, et oluliselt suuremad süstoolse/diastoolse vererõhu keskmised langused (14,6/11,9 mmHg) saavutati 160/25 mg valsartaani/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni kasutamisel ja 160/12,5 mg valsartaani/hüdroklorotiasiidi (12,4/10,4 mmHg) kombinatsiooni kasutamisel võrreldes 160 mg valsartaaniga (8,7/8,8 mmHg). Vererõhu languse erinevus 160/25 mg ja 160/12,5 mg rühmas oli ka statistiliselt oluline. Samuti saavutati oluliselt parem ravivastus (diastoolne vererõhk < 90 mmHg või langus ≥ 10 mmHg) 160/25 mg (68%) ja 160/12,5 mg (62%) valsartaani/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni kasutamisel võrreldes 160 mg valsartaaniga (49%).

Topeltpimedas, randomiseeritud, platseebokontrolliga ja faktoriaalse uuringukavandiga uuringus, kus võrreldi valsartaani/hüdroklorotiasiidi erinevaid annusekombinatsioone vastavate üksikkomponentidega, leiti, et oluliselt suuremad süstoolse/diastoolse vererõhu keskmised langused (17,8/13,5 mmHg) saavutati 160/12,5 mg ja 160/25 mg (22,5/15,3) valsartaani/hüdroklorotiasiidi

kombinatsiooni kasutamisel võrreldes platseeboga (1,9/4,1 mmHg) ning vastavate monoteraapiatega, st 12,5 mg hüdroklorotiasiidi (7,3/7,2 mmHg), 25 mg hüdroklorotiasiidi (12,7/9,3) kui 160 mg valsartaaniga (12,1/9,4 mmHg). Samuti saavutati oluliselt parem ravivastus (diastoolne vererõhk < 90 mmHg või langus ≥ 10 mmHg) 160/25 mg (81%) ja 160/12,5 mg (76%) valsartaani/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni kasutamisel võrreldes platseebo (29%) ja vastavate monoteraapiatega, st 12,5 mg hüdroklorotiasiidi (41%), 25 mg hüdroklorotiasiidi (54%) ja 160 mg valsartaaniga (59%).

Valsartaani ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooniga läbiviidud kliinilistes uuringutes esines annusest sõltuv seerumi kaaliumisisalduse vähenemine. Kaaliumisisalduse vähenemine tekkis sagedamini patsientidel, kellele manustati 25 mg hüdroklorotiasiidi võrreldes nendega, kes said 12,5 mg hüdroklorotiasiidi. Valsartaani ja hüdroklorotiasiidiga läbiviidud kontrollitud kliinilistes uuringutes oli hüdroklorotiasiidi kaaliumisisaldust langetav toime nõrgenenud valsartaani kaaliumi säästva toime mõjul.

Valsartaani ja hüdroklorotiasiidi kombinatsioonist tulenev kasulik toime kardiovaskulaarsele suremusele ja haigestumusele ei ole praegu teada.

Epidemioloogilistes uuringutes on näidatud, et pikaajaline ravi hüdroklorotiasiidiga vähendab kardiovaskulaarse suremuse ja haigestumuse riski.

Valsartaan

Valsartaan on suukaudne aktiivne spetsiifiline angiotensiin II (Ang II) retseptorite antagonist. Ta toimib selektiivselt retseptori alatüübile AT, mis vastutab angiotensiin II teadaolevate toimete eest. Angiotensiin II plasmasisaldus suureneb pärast AT1 retseptori blokaadi valsartaani toimel ja see võib stimuleerida blokeerimata AT2 retseptori ning tasakaalustada AT1 retseptori toimeid. Valsartaan ei näita mingit osalist agonistlikku toimet AT1 retseptorile ja tal on palju suurem (ligikaudu 20 000 kordne) afiinsus AT1 retseptori suhtes võrreldes AT2 retseptoriga. Teadaolevalt valsartaan ei seo ega blokeeri teisi hormoonretseptoreid ega ioonkanaleid, mis on olulised kardiovaskulaarses regulatsioonis.

Valsartaan ei inhibeeri AKE-d, mida tuntakse ka kininaas II-na, mis konverteerib angiotensiin I angiotensiin II-ks ja lagundab bradükiniini. Et puudub toime AKE-le ja bradükiniini ning substants P toime tugevnemisele, ei ole angiotensiin II antagonistid tõenäoliselt seotud köhaga. Kliinilistes uuringutes, kus valsartaani võrreldi AKE inhibiitoriga, oli kuiva köha esinemissagedus valsartaaniga ravitud patsientidel oluliselt väiksem (p < 0,05) kui AKE inhibiitoriga ravitud patsientidel (vastavalt 2,6% ja 7,9%). Kliinilises uuringus patsientidega, kellel ravi ajal AKE inhibiitoriga oli esinenud kuiv köha, tekkis köha 19,5%-l valsartaani saanud patsientidest ja19%-l tiasiiddiureetikumi saanud patsientidest võrreldes 68,5% AKE inhibiitoriga ravitud patsientidega (p < 0,05).

Valsartaani manustamine kõrge vererõhuga patsientidele põhjustab vererõhu languse, kuid ei mõjuta pulsisagedust. Enamikul patsientidel avaldub antihüpertensiivne toime pärast ühekordse suukaudse annuse manustamist ligikaudu 2 tunni jooksul ja vererõhu maksimaalne langus saavutatakse 4…6 tunni jooksul. Pärast manustamist püsib hüpertensioonivastane toime enam kui 24 tundi. Korduval manustamisel ükskõik millistes annustes saabub vererõhu maksimaalne langus üldiselt 2…4 nädalaga ja püsib pikaajalise ravi ajal. Kombinatsioonis hüdroklorotiasiidiga saavutatakse vererõhu täiendav langus.

Valsartaani järsku lõpetamist ei ole seostatud taastekkiva hüpertensiooni ega muude kõrvaltoimetega. 2. tüüpi diabeedi ja mikroalbuminuuriaga hüpertensiivsetel patsientidel võib valsartaan vähendada albumiini eritumist uriiniga. Uuring MARVAL (ingl.k. Micro Albuminuria Reduction with Valsartan, mikroalbuminuuria vähendamine valsartaaniga) hindas albumiini eritumise vähenemist uriiniga (UAE) valsartaanravi ajal (80…160 mg üks kord ööpäevas) võrreldes amlodipiinraviga (5…10 mg üks kord ööpäevas) 332-l 2. tüüpi diabeediga patsiendil (keskmine vanus: 58 aastat; 265 meest), kellel esines mikroalbuminuuria (valsartaan: 58 mikrogrammi/min; amlodipiin: 55,4 mikrogrammi/min), normaalne või kõrge vererõhk ja säilinud neerufunktsioon (vere kreatiniinisisaldus < 120 mikromooli/l). 24 nädala pärast vähenes UAE 42% võrra (p < 0,001) (–24,2 mikrogrammi/min; 95% CI: –40,4 kuni –19,1) valsartaaniga ja ligikaudu 3% (–1,7 mikrogrammi/min; 95% CI: 5,6…14,9) amlodipiiniga vaatamata samaväärsele vererõhuväärtuste langusele mõlemas rühmas. DROP uuringus

(ingli.k. Diovan Reduction of Proteinuria, proteinuuria vähendamine Diovan’iga) analüüsiti edasi valsartaani tõhusust UEA vähendamisel 391-l hüpertensiooni ja 2. tüüpi diabeediga patsiendil (RR = 150/88 mmHg), kellel esines albuminuuria (keskmine = 102 mikrogrammi/min; 20…700 µg/min) ja säilinud neerufunktsioon (keskmine seerumi kreatiniinisisaldus 80 mikromooli/l). Patsiendid randomiseeriti valsartaani kolme annuse järgi (160 mg, 320 mg ja 640 mg üks kord ööpäevas) rühmadesse ja raviti 30 nädala jooksul. Uuringu eesmärgiks oli selgitada välja valsartaani optimaalne annus UAE vähendamiseks 2. tüüpi diabeediga hüpertensiivsetel patsientidel. 30 nädala pärast oli UAE langus protsentides oluline (36%) võrreldes algtasemega 160 mg valsartaani rühmas (95% CI: 22…47%) ja 44% 320 mg valsartaani rühmas (95% CI: 31…54%). Sellest järeldati, et 160…320 mg valsartaani põhjustas kliiniliselt olulise UAE vähenemise 2. tüüpi diabeedi ja hüpertensiooniga patsientidel.

Kahes suures randomiseeritud, kontrollitud uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori antagonistiga.

ONTARGET uuring hõlmas eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente.

Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi. AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE-inhibiitori või angiotensiin II retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvi pakkuvatest tõsistest kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerutalitluse häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

Hüdroklorotiasiid

Tiasiiddiureetikumide toimekoht asub peamiselt distaalsetes neerutuubulites. On näidatud, et neerukoores on suure afiinsusega retseptor, mis on tiasiiddiureetikumide peamine seondumiskoht, mille vahendusel vähendatakse NaCl transporti distaalsetes neerutuubulites. Tiasiiddiureetikumide toimemehhanism on vahendatud Na+Cl– sümporteri inhibeerimise kaudu tõenäoliselt konkurentsist Cl– saidi pärast, mõjutades sel viisil elektrolüütide reabsorptsiooni mehhanisme: suurendades otseselt naatriumi ja kloriidi eritumist ligikaudu võrdses ulatuses ning vähendades kaudselt diureetilise toime tõttu plasmamahtu ja sellest tingitud reniini aktiivsuse suurenemist, aldosterooni sekretsiooni ning uriiniga kaaliumikaotust ja väheneb seerumi kaaliumisisaldus. Reniini-aldosterooni side on vahendatud angiotensiin II poolt, mistõttu koosmanustamisel valsartaaniga on seerumi kaaliumisisalduse vähenemine vähem väljendunud kui hüdroklorotiasiidi monteraapia korral.

5.2Farmakokineetilised omadused

Valsartaan/hüdroklorotiasiid

Valsartaaniga koosmanustamisel väheneb hüdroklorotiasiidi süsteemne biosaadavus ligikaudu 30% võrra. Hüdroklorotiasiidi koosmanustamine valsartaani farmakokineetikat oluliselt ei mõjuta. Kirjeldatud koostoimed ei mõjuta valsartaani ja hüdroklorotiasiidi kombinatsioonravi efektiivsust, sest kontrollitud kliinilised uuringud on näidanud selget antihüpertensiivset toimet, mis on suurem kui kummagi toimeaine eraldi kasutamisel või platseebo korral.

Valsartaan

Imendumine

Suukaudse manustamise järel saavutatakse valsartaani monoteraapia korral maksimaalne plasmakontsentratsioon 2…4 tunni pärast. Keskmine absoluutne biosaadavus on 23%. Toit vähendab valsartaani biosaadavust (mõõdetuna AUC-na) ligikaudu 40% võrra ja maksimaalset plasmakontsentratsiooni (Cmax) ligikaudu 50% võrra, kuigi 8 tundi pärast annustamist on nii toidu kui ka tühja kõhuga manustamise korral valsartaani plasmakontsentratsioonid sarnased. AUC vähenemine ei ole siiski seotud kliiniliselt olulise ravitoime vähenemisega ja seetõttu võib valsartaani manustada nii toidukorra ajal kui ka tühja kõhuga.

Jaotumine

Valsartaani püsiseisundi jaotusruumala intravenoosse manustamise järgselt on ligikaudu 17 liitrit, mis näitab, et valsartaan ei jaotu olulisel määral kudedesse. Valsartaan seondub suures osas seerumi valkudega (94...97%), peamiselt seerumi albumiiniga.

Biotransformatsioon

Valsartaan ei allu ulatuslikule biotransformatsioonile, sest vaid 20% annusest muudetakse metaboliitideks. Hüdroksümetaboliiti on leitud plasmas väikeses kontsentratsioonis (alla 10% valsartaani AUC-st). See metaboliit on farmakoloogiliselt inaktiivne.

Eritumine

Valsartaan omab multieksponentsiaalset lagunemiskineetikat (t½α < 1 h ja t½ß ligikaudu 9 h). Valsartaan eritatakse valdavalt rooja (ligikaudu 83% annusest) ja uriiniga (ligikaudu 13% annusest) peamiselt muutumatul kujul. Intravenoosse manustamise järgselt on valsartaani plasmakliirens ligikaudu 2 l/h ja renaalne kliirens 0,62 l/h (ligikaudu 30% kogukliirensist). Valsartaani poolväärtusaeg on 6 tundi.

Hüdroklorotiasiid Imendumine

Pärast suukaudse annuse manustamist imendub hüdroklorotiasiid kiiresti (tmax ligikaudu 2 tundi). Keskmise AUC tõus on lineaarne ja terapeutilises vahemikus annusega proportsionaalne.

Toidu võimalik mõju hüdroklorotiasiidi imendumisele on vähese kliinilise tähtsusega. Pärast suukaudset manustamist on hüdroklorotiasiidi absoluutne biosaadavus 70%.

Jaotumine

Hüdroklorotiasiidi jaotumise ja eliminatsiooni kineetika on bieksponentsiaalse funktsiooniga. Jaotusruumala on 4…8 l/kg.

Tsirkuleeriv hüdroklorotiasiid seondub seerumi valkudega 40…70%, peamiselt seerumi albumiiniga. Hüdroklorotiasiid kuhjub erütrotsüütides ligikaudu 1,8 korda rohkem kui plasmas.

Eritumine

Hüdroklorotiasiid eritub põhiliselt muutumatul kujul. Hüdroklorotiasiid eritub plasmast poolväärtusajaga 6 kuni 15 tundi terminaalses eliminatsiooni faasis. Korduval manustamisel ei ole hüdroklorotiasiidi farmakokineetikas muutusi ja üks kord ööpäevas manustamisel on akumuleerumine minimaalne. Rohkem kui 95% imendunud annusest eritub muutumatul kujul uriiniga. Renaalne kliirens moodustub passiivse filtratsiooni ja aktiivse sekretsiooni vahendusel neerutuubulitesse.

Patsientide erirühmad

Eakad

Uuringutes täheldati mõnel eakal patsiendil suuremat ekspositsiooni valsartaanile võrreldes nooremate patsientidega, kuid see ei ole teadaolevalt kliiniliselt oluline.

Piiratud andmed näitavad, et hüdroklorotiasiidi süsteemne kliirens väheneb nii tervetel kui ka hüpertensiooniga eakatel võrreldes noorte tervete vabatahtlikega.

Neerukahjustus

Valsartan HCT Actavis’e soovitusliku annuse kasutamisel ei ole vajalik annuseid kohandada, kui patsiendi kreatiniini kliirens on 30…70 ml/min.

Raske neerukahjustusega patsientide (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) ja dialüüsi saavate patsientide kohta Valsartan HCT Actavis’e kasutamise andmed puuduvad. Valsartaan seondub suures ulatuses plasmavalkudega ja seda ei ole võimalik dialüüsi abil elimineerida, kuid hüdroklorotiasiid on dialüüsitav.

Neerukahjustuse puhul on hüdroklorotiasiidi keskmine maksimaalne plasmatase ja AUC tõusnud ja eritumine uriiniga vähenenud. Kerge kuni keskmise raskusega neerukahjustusega patsientidel on esinenud hüdroklorotiasiidi AUC kolmekordset tõusu. Raske neerukahjustusega patsientidel on esinenud AUC 8-kordset tõusu. Raske neerukahjustusega patsientidel on hüdroklorotiasiid vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Maksakahjustus

Kerge (n = 6) kuni mõõduka (n = 5) maksafunktsiooni häirega patsientide farmakokineetilises uuringus oli ekspositsioon valsartaanile suurenenud ligikaudu kaks korda võrreldes tervete vabatahtlikega (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Valsartaani kasutamise kohta raske maksakahjustusega patsientidel andmed puuduvad (vt lõik 4.3). Maksahaigus ei mõjuta oluliselt hüdroklorotiasiidi farmakokineetikat.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Valsartaani ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni võimalikku toksilisust pärast suukaudset manustamist uuriti rottidel ja küünisahvidel kuni 6 kuud kestnud uuringutes. Nimetatud uuringute tulemuste alusel on terapeutilised annused inimesele ohutud.

Korduvtoksilisuse uuringutes kombinatsiooni poolt esile kutsutud muutused olid tõenäoliselt põhjustatud valsartaanist. Toksilisuse sihtorganiteks olid neerud ja reaktsioon oli enam väljendunud küünisahvidel võrreldes rottidega. Kombinatsioonravi põhjustas neerukahjustuse (nefropaatia koos tubulaarse basofiiliaga, plasma uurea-, kreatiniini- ja kaaliumisisalduse tõusuga, uriinimahu suurenemise ja elektrolüütide sisalduse tõusu uriinis alates kasutatud annustest rottidele

30 mg/kg/ööpäevas valsartaani + 9 mg/kg/ööpäevas hüdroklorotiasiidi ja küünisahvidele

10 + 3 mg/kg/ööpäevas), mis tõenäoliselt oli tingitud neerude hemodünaamika muutusest. Vastavad annused rottidel on 0,9 ja 3,5 korda suuremad kui maksimaalne valsartaani ja hüdroklorotiasiidi soovituslik annus inimesel, kui võtta aluseks mg/m2 suhe. Vastavad annused küünisahvidel on 0,3 ja 1,2 korda suuremad kui maksimaalne valsartaani ja hüdroklorotiasiidi soovituslik annus inimesel, kui võtta aluseks mg/m2 suhe. (Arvutustes eeldatakse, et valsartaani suukaudne annus on 320 mg ööpäevas kombineerituna hüdroklorotiasiidiga 25 mg ööpäevas ja et patsient kaalub 60 kg).

Valsartaani ja hüdroklorotiasiidi suured annused põhjustasid punavere näitajate langust (punaliblede arv, hemoglobiin, hematokrit, alates annusest 100 + 31 mg/kg ööpäevas rottidel ja 30 + 9 mg/kg ööpäevas küünisahvidel). Vastavad annused rottidel on 3,0 ja 12 korda suuremad kui maksimaalne valsartaani ja hüdroklorotiasiidi soovituslik annus inimesel, kui võtta aluseks mg/m2 suhe. Vastavad annused küünisahvidel on 0,9 ja 3,5 korda suuremad kui maksimaalne valsartaani ja hüdroklorotiasiidi soovituslik annus inimesel, kui võtta aluseks mg/m2 suhe. (Arvutustes eeldatakse, et valsartaani suukaudne annus on 320 mg ööpäevas kombineerituna hüdroklorotiasiidiga 25 mg ööpäevas ja et patsient kaalub 60 kg).

Küünisahvidel täheldati kahjustuse tekkimist maolimaskestas (alates annusest 30 + 9 mg/kg ööpäevas). Samuti põhjustas kombinatsioonravi neerudes aferentsete arterioolide hüperplaasiat (annustes alates 600 + 188 mg/kg ööpäevas rottidel ja 30 + 9 mg/kg ööpäevas küünisahvidel). Vastavad annused küünisahvidel on 0,9 ja 3,5 korda suuremad kui maksimaalne valsartaani ja hüdroklorotiasiidi soovituslik annus inimesel, kui võtta aluseks mg/m2 suhe. Vastavad annused rottidel on 18 ja 73 korda suuremad kui maksimaalne valsartaani ja hüdroklorotiasiidi soovituslik annus inimesel, kui võtta aluseks mg/m2 suhe. (Arvutustes eeldatakse, et valsartaani suukaudne annus on 320 mg ööpäevas kombineerituna hüdroklorotiasiidiga 25 mg ööpäevas ja et patsient kaalub 60 kg).

Eespool nimetatud toimed on tõenäoliselt seotud valsartaani suurte annuste farmakoloogilise toimega (angiotensiin II vahendatud reniini vabanemise inhibeerimise blokeerimine koos reniini tootvate

rakkude stimulatsiooniga) ja need tekivad ka AKE inhibiitorite puhul. Siiski ei ole saadud tulemustel olulist tähtsust valsartaani manustamisel inimesele terapeutilistes annustes.

Valsartaani-hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni ei ole kontrollitud mutageensuse, kromosoomianomaaliate ega kartsinogeensuse suhtes, sest kahe aine vastavate koostoimete kohta puuduvad tõendid. Siiski tehti nimetatud uuringud eraldi valsartaani ja hüdroklorotiasiidiga ning tõendeid mutageensuse, kromosoomianomaaliate ega kartsinogeensuse kohta ei leitud.

Rottidel põhjustas tiinuse ajal toksilistes annustes (600 mg/kg ööpäevas) valsartaani manustamine gestatsiooni viimastel päevadel ja laktatsiooni ajal järglaste elulemuse vähenemist, kehakaalu suurenemise aeglustumist ning arengu hilistumist (kõrvalesta irdumine ja väliskuulmekäigu avanemine) (vt lõik 4.6). Nimetatud annused rottidel (600 mg/kg ööpäevas) olid ligikaudu 18 korda suuremad kui maksimaalne soovituslik annus inimesel, kui võtta aluseks mg/m2 suhe (arvutused eeldavad suukaudseks annuseks 320 mg ööpäevas ja patsiendi kehakaaluks 60 kg). Sarnased tulemused saadi valsartaani/hüdroklorotiasiidi kasutamisel rottidel ja küülikutel. Embrüo-loote arengu (II segment) uuringutes valsartaani/hüdroklorotiasiidiga rottidel ja küülikutel ei leitud tõendeid teratogeensusele, kuid esines emaslooma toksilisusega seotud fetotoksilisust.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Mikrokristalliline tselluloos

Laktoosmonohüdraat

Naatriumkroskarmelloos

Povidoon K29-K32

Talk

Magneesiumstearaat

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Tableti kate:

Valsartan HCT Actavis 80 mg/12,5 mg tabletid:

Polüvinüülalkohol

Talk

Titaandioksiid (E 171)

Makrogool 3350

Letsitiin (sisaldab sojaõli) (E 322)

Punane raudoksiid (E 172)

Kollane raudoksiid (E 172)

Must raudoksiid (E 172)

Valsartan HCT Actavis 160 mg/12,5 mg tabletid:

Polüvinüülalkohol

Talk

Titaandioksiid (E 171)

Makrogool 3350

Letsitiin (sisaldab sojaõli) (E 322)

Punane raudoksiid (E 172)

Päikeseloojangukollane FCF (E 110)

Valsartan HCT Actavis 160 mg/25 mg tabletid:

Polüvinüülalkohol

Talk

Titaandioksiid (E 171)

Makrogool 3350

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Veebruar 2017