Valcyte - suukaudse lahuse pulber (50mg 1ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

VALCYTE, 50 mg/ml suukaudse lahuse pulber.

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks pudel sisaldab 5,5 g valgantsikloviirvesinikkloriidi 12 g suukaudse lahuse pulbri kohta.

1 ml manustamiskõlblikuks muudetud lahust sisaldab 50 mg valgantsikloviiri (vesinikkloriidina).

INN: Valganciclovirum

Teadaolevat toimet omavad abiained:

See ravimpreparaat sisaldab kokku 0,188 mg/ml naatriumi. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Suukaudse lahuse pulber.

Pulber on valget kuni kergelt kollakat värvi granulaat.

Pulbri lahustamisel moodustub selge, värvitu kuni pruun lahus.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Tsütomegaloviiruse (CMV) poolt põhjustatud retiniidi induktsioon- ja säilitusravi omandatud immuunpuudulikkuse sündroomiga (AIDS) täiskasvanud patsientidel.

CMV infektsiooni profülaktika organtransplantatsiooni järgselt CMV-negatiivsetel täiskasvanutel ja lastel (alates sünnist kuni 18 aasta vanuseni), kes on transplantaadi saanud CMV-positiivselt doonorilt.

Annustamine ja manustamisviis

Ettevaatust – annustamisjuhiste täpne järgimine on vajalik üleannustamise vältimiseks (vt lõigud 4.4 ja 4.9).

Pärast suukaudset manustamist metaboliseerub valgantsikloviir kiiresti ja ulatuslikult gantsikloviiriks. Suukaudne valgantsikloviir annuses 900 mg kaks korda ööpäevas on terapeutiliselt ekvivalentne veenisisese gantsikloviiriga annuses 5 mg/kg kaks korda ööpäevas. Gantsikloviiri süsteemne ekspositsioon on ekvivalentne pärast 900 mg valgantsikloviiri suukaudse lahuse ja valgantsikloviiri 900 mg tablettide manustamist.

Tsütomegaloviiruse (CMV) poolt põhjustatud retiniidi ravi

Täiskasvanud patsiendid CMV retiniidi induktsioonravi

Aktiivse CMV retiniidiga patsientidele soovitatav annus on 900 mg valgantsikloviiri kaks korda ööpäevas 21 päeva jooksul. Pikemaajaline induktsioonravi võib suurendada luuüdi toksilisuse riski (vt lõik 4.4).

CMV retiniidi säilitusravi

Induktsioonravi järgselt või inaktiivse CMV retiniidiga patsientidele soovitatav annus on 900 mg valgantsikloviiri üks kord ööpäevas. Retiniidi süvenemisel võib induktsioonravi korrata; samas tuleb arvestada viiruse ravimresistentsuse võimalusega.

Säilitusravi kestus tuleb määrata individuaalselt.

Lapsed

VALCYTE’i ohutus ja efektiivsus CMV retiniidi ravis ei ole tõestatud lastega läbi viidud asjakohastes ja hästi kontrollitud kliinilistes uuringutes.

Transplantatsioonijärgne CMV infektsiooni profülaktika

Täiskasvanud patsiendid

Neerusiirdamise patsientidele soovitatav annus on 900 mg üks kord ööpäevas; ravi alustatakse siirdamisjärgse 10 päeva jooksul ja see kestab kuni 100 päeva pärast siirdamist. Profülaktikat võib jätkata kuni 200 päeva pärast siirdamist (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).

Transplantatsioonipatsientidele (peale neerusiirdamise patsientide) soovitatav annus on 900 mg üks kord ööpäevas; ravi alustatakse siirdamisjärgse 10 päeva jooksul ja see kestab kuni 100 päeva pärast siirdamist.

Lapsed

Soliidorgani transplantaadiga lastel, vanusega alates sünnist, kellel on risk CMV infektsiooni tekkeks, põhineb VALCYTE’i soovitatav üks kord ööpäevas manustatav annus keha pindalal (BSA, body surface area) ja Schwartzi valemist (ClcrS) tuletatud kreatiniini kliirensil (Clcr) ning see arvutatakse alloleva võrrandi põhjal:

Lapse annus (mg) = 7 x BSA x ClcrS (vt Mostelleri BSA valem ja Schwartzi kreatiniini kliirensi valem allpool).

Kui Schwartzi valemi järgi arvutatud kreatiniini kliirens ületab 150 ml/min/1,73 m, tuleb võrrandis kasutada maksimaalset väärtust 150 ml/min/1,73 m:

Seerumi kreatiniini sisaldus (mg / dl)

kus < 2-aastastel patsientidel on k = 0,45*, 2 kuni < 13-aastastel poistel ja 2...16-aastastel tüdrukutel 0,55 ning 13...16-aastastel poistel 0,7. Üle 16-aastaste patsientide puhul vt annustamine täiskasvanutel.

Eespool toodud k-väärtused põhinevad seerumi kreatiniinisisalduse määramise Jaffe meetodil ja ensümaatiliste meetodite kasutamisel võivad need vajada korrigeerimist.

*Teatud alarühmades võib vajalikuks osutuda ka k-väärtuse langetamine (nt madala sünnikaaluga lastel).

Neerusiirdamise läbinud lastel alustatakse ravi soovitatava üks kord ööpäevas manustatava annusega mg-des (7 x BSA x ClcrS) siirdamisjärgse 10 päeva jooksul ja see kestab kuni 200 päeva pärast siirdamist.

Soliidorgani transplantaadiga (muu kui neerutransplantaat) lastel alustatakse ravi soovitatava üks kord ööpäevas manustatava annusega mg-des (7 x BSA x ClcrS) siirdamisjärgse 10 päeva jooksul ja see kestab kuni 100 päeva pärast siirdamist.

Kõik arvutatud annused tuleb ümardada tegeliku manustatava annuse lähima 25 mg täisosani. Kui arvutatud annus ületab 900 mg, tuleb manustada maksimaalne annus 900 mg. Eelistatud ravimvormiks on suukaudne lahus, mis võimaldab manustada eespool toodud valemi järgi arvutatud annuse; VALCYTE’i õhukese polümeerikattega tablette võib siiski kasutada juhul, kui arvutatud annused jäävad 10% piiridesse olemasolevatest tabletisuurustest ja patsient on võimeline tablette neelama. Näiteks kui arvutatud annus jääb vahemikku 405 mg ja 495 mg, võib manustada ühe 450 mg tableti.

Soovitatav on regulaarselt kontrollida seerumi kreatiniinisisaldust ning profülaktika perioodil kohandada annust vastavalt pikkuse ja kehakaalu muutustele.

Annustamise erijuhised

Lapsed

Soliidorgani transplantaadiga lastele on ravimi annustamine individuaalne, sõltuvalt patsiendi neerufunktsioonist ja keha pindalast.

Eakad patsiendid

Antud patsientide populatsioonil ei ole ravimi ohutus ja efektiivsus tõestatud. Üle 65-aastaste täiskasvanutega ei ole uuringuid läbi viidud. Kuna renaalne kliirens väheneb vanuse kasvades, tuleb VALCYTE’i manustamisel eakatele eriti arvesse võtta nende neerude seisundit (vt allpool toodud tabel).

Neerukahjustusega patsiendid

Hoolikalt tuleb jälgida seerumi kreatiniinisisaldust või hinnangulist kreatiniini kliirensit. Vajalik on annuse korrigeerimine kreatiniini kliirensi väärtuste järgi vastavalt alltoodud tabelile (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Kreatiniini kliirensi (ml/min) saab arvutada seerumi kreatiniinisisalduse järgi, kasutades järgnevat valemit:

Mehed = (140 – vanus [aastad]) x (kehakaal [kg])

(72) x (0,011 x seerumi kreatiniinisisaldus [µmol/l])

Naised = 0,85 x meeste väärtus

Hemodialüüsi saavad patsiendid

Hemodialüüsi saavatel patsientidel (kreatiniini kliirens < 10 ml/min) on vaja annust kohandada (vt lõigud 4.4 ja 5.2) ning annustamissoovitused on toodud eespool tabelis.

Maksakahjustusega patsiendid

Maksakahjustusega patsientidel ei ole VALCYTE’i ohutus ja efektiivsus tõestatud (vt lõik 5.2).

Raske leukopeenia, neutropeenia, aneemia, trombotsütopeenia ja pantsütopeeniaga patsiendid

Enne ravi alustamist vt lõik 4.4. Kui VALCYTE’i ravi ajal tekib vererakkude arvu märkimisväärne vähenemine, tuleb kaaluda ravi vereloome kasvufaktoritega ja/või ravi katkestamist (vt lõik 4.4).

Manustamisviis

VALCYTE’i manustatakse suu kaudu, võimalusel koos toiduga (vt lõik 5.2).

Enne ravimi käsitsemist või manustamist tuleb järgida ettevaatusabinõusid

VALCYTE suukaudse lahuse pulber tuleb enne suukaudset manustamist muuta manustamiskõlblikuks. Ravimiga on kaasas kaks suusüstalt gradueeringuga 25 mg kuni 500 mg. Soovitatav on kasutada suusüstalt. Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõigud 4.4 ja 6.6.

Vastunäidustused

VALCYTE on vastunäidustatud ülitundlikkuse korral valgantsikloviiri, gantsikloviiri või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

VALCYTE on vastunäidustatud imetamise ajal (vt lõik 4.6).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ristuv ülitundlikkus

Gantsikloviiri, atsikloviiri ja pentsikloviiri keemilise struktuuri sarnasuse tõttu on võimalik ristuva ülitundlikkusreaktsiooni teke nende ravimite vahel. Seetõttu peab olema ettevatlik VALCYTE’i määramisel patsientidele, kellel esineb teadaolev ülitundlikkus atsikloviiri või pentsikloviiri (või nende eelravimite valatsikloviiri või famtsikloviiri) suhtes.

Ettevaatusabinõud enne ravimi käsitsemist

VALCYTE’i pulbri ja manustamiskõlblikuks muudetud lahuse teratogeense toime tõttu tuleb neid käsitseda ettevaatlikult. Hoiduda tuleb sissehingamisest. Kui pulber või lahus puutub kokku nahaga, tuleb vastavat piirkonda pesta korralikult vee ja seebiga. Lahuse silma sattumisel tuleb silmi koheselt loputada rohke veega (vt lõik 6.6).

Mutageensus, teratogeensus, kartsinogeensus, fertiilsus ja kontratseptsioon

Enne ravi alustamist valgantsikloviiriga tuleb patsiente teavitada võimalikust ohust lootele. Loomkatsetes oli gantsikloviiril mutageenne, teratogeenne, aspermatogeenne ja kartsinogeenne toime ning naise viljakust vähendav toime. Seetõttu tuleb inimestel VALCYTE’i pidada potentsiaalseks teratogeeniks ja kartsinogeeniks, mis võib põhjustada väärarenguid ja vähkkasvajaid (vt lõik 5.3). Samuti on tõenäoline, et VALCYTE põhjustab mööduvat või püsivat spermatogeneesi pärssimist. Fertiilses eas naised peavad ravi ajal ja vähemalt 30 päeva pärast ravi kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid. Mehed peavad nii ravi ajal kui ka vähemalt 90 päeva pärast ravi kasutama rasestumisvastast barjäärimeetodit, välja arvatud juhul, kui naispartneri rasestumisvõimalus on välistatud (vt lõigud 4.6, 4.8 ja 5.3).

Valgantsikloviiril on kartsinogeenne ja reproduktsioonitoksiline toime ka pikemas perspektiivis.

Müelosupressioon

VALCYTE’i (ja gantsikloviiri) saanud patsientidel on täheldatud raske leukopeenia, neutropeenia, aneemia, trombotsütopeenia, pantsütopeenia, luuüdi puudulikkuse ja aplastilise aneemia teket. Ravi ei tohi alustada, kui absoluutne neutrofiilide arv on alla 500 raku/µl või trombotsüütide arv alla 25000 raku/µl või hemoglobiini tase alla 8 g/dl (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Kui profülaktika kestab üle 100 päeva, tuleb arvestada leukopeenia ja neutropeenia võimaliku tekkeriskiga (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.1).

VALCYTE’i peab ettevaatusega kasutama patsientidel, kellel esineb ravieelselt tsütopeenia või anamneesis ravimiga seotud tsütopeenia või kes saavad kiiritusravi.

Ravi ajal on soovitatav regulaarselt kontrollida täisverepilti ja trombotsüütide arvu. Hoolikalt tuleb jälgida neerukahjustusega patsiente ja lapsi, vähemalt iga siirdamiskeskuse külastuse ajal. Raske leukopeenia, neutropeenia, aneemia ja/või trombotsütopeeniaga patsientidel tuleks kaaluda ravi vereloome kasvufaktoritega ja/või ravi katkestamist (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Neerukahjustus

Neerufunktsiooni häirete korral on vajalik annuse korrigeerimine kreatiniini kliirensi alusel (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Kasutamine koos teiste ravimitega

Imipeneem-tsilastatiini ja gantsikloviiri kasutavatel patsientidel on kirjeldatud krampide teket. VALCYTE’i tohib koos imipeneem-tsilastatiiniga kasutada vaid juhul, kui ravist oodatav kasu ületab võimalikud ohud (vt lõik 4.5).

Patsiente, kes saavad samaaegset ravi VALCYTE’i ja (a) didanosiini, (b) müelosupressiivse toimega ravimite (nt zidovudiin) või (c) neerufunktsiooni mõjutavate ainetega, tuleb hoolikalt jälgida suurenenud toksilisuse ilmingute suhtes (vt lõik 4.5).

Kontrollitud kliinilises uuringus, kus valgantsikloviiri kasutati CMV infektsiooni profülaktiliseks raviks transplantatsiooni korral (üksikasjalikum ülevaade lõigus 5.1), ei osalenud kopsu- ja soolesiirikuga patsiendid. Seetõttu on nende patsientide kohta saadud vähe andmeid.

Kontrollitud dieet

Ravim sisaldab kokku 0,188 mg/ml naatriumit. Sellega tuleb arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimed valgantsikloviiriga

VALCYTE’iga ei ole in vivo koostoimeuuringuid teostatud. Kuna valgantsikloviir metaboliseerub ulatuslikult ja kiiresti gantsikloviiriks, võivad valgantsikloviiri kasutamisel tekkida gantsikloviiriga seotud koostoimed.

Koostoimed gantsikloviiriga

Farmakokineetilised koostoimed Probenetsiid

Koos suukaudse gantsikloviiriga manustatud probenetsiid viis gantsikloviiri renaalse kliirensi statistiliselt olulise vähenemiseni (20%) ja seeläbi statistiliselt olulise mõju suurenemiseni (40%). Need muutused olid kooskõlas koostoime mehhanismiga, mis hõlmab konkureerivat tubulaarset sekretsiooni neerudes. Seetõttu tuleb probenetsiidi ja valgantsikloviiri kasutavaid patsiente hoolikalt jälgida gantsikloviiri toksilisuse suhtes.

Didanosiin

Koos intravenoosse gantsikloviiriga manustamisel leiti didanosiini plasmakontsentratsioon olevat püsivalt suurenenud. Intravenoossete annuste 5 ja 10 mg/kg ööpäevas puhul on täheldatud didanosiini AUC suurenemist vahemikus 38...67%, mis kinnitab farmakokineetilist koostoimet nende ravimite samaaegse manustamise ajal. Puudus oluline toime gantsikloviiri kontsentratsioonile. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida didanosiini toksilisuse, nt pankreatiidi suhtes (vt lõik 4.4).

Muud retroviirusevastased ravimid

Tsütokroom P450 isoensüümid ei osale gantsikloviiri farmakokineetikas. Seetõttu ei ole farmkokineetilised koostoimed proteaasi inhibiitorite ja mittenukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitoritega tõenäolised.

Farmakodünaamilised koostoimed

Imipeneem-tsilastatiin

Gantsikloviiri ja imipeneem-tsilastatiini samaaegselt tarvitavatel patsientidel on kirjeldatud krampide teket ning ei saa välistada farmakodünaamilist koostoimet nimetatud kahe ravimi vahel. Neid ravimeid tohib koos kasutada vaid juhul, kui ravist oodatav kasu ületab võimalikud ohud (vt lõik 4.4).

Zidovudiin

Nii zidovudiin kui gantsikloviir võivad põhjustada neutropeeniat ja aneemiat. Nende ravimite samaaegsel manustamisel võivad tekkida farmakodünaamilised koostoimed. Mõned patsiendid ei pruugi taluda samaaegset ravi täisannustega (vt lõik 4.4).

Võimalikud koostoimed

Toksilisus võib suureneda gantsikloviiri/valgantsikloviiri manustamisel koos teiste ravimitega, mis on teadaolevalt müelosupressiivse toimega või seotud neerukahjustusega. Siia kuuluvad nukleosiidi (nt zidovudiin, didanosiin, stavudiin) ja nukleotiidi analoogid (nt tenofoviir, adefovoor), immunosupressandid (nt tsüklosporiin, takroliimus, mükofenolaatmofetiil), antineoplastilised ained (nt doksorubitsiin, vinblastiin, vinkristiin, hüdroksüuurea) ja infektsioonivastased ained (trimetoprim/sulfoonamiidid, dapsoon, amfoteritsiin B, flutsütosiin, pentamidiin). Seetõttu tuleks nende ravimite ja valgantsikloviiri samaaegset kasutamist kaaluda vaid juhul, kui ravist oodatav kasu ületab võimalikud riskid (vt lõik 4.4).

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kontratseptsioon meestel ja naistel

Potentsiaalse reproduktsioonitoksilisuse ja teratogeensuse tõttu peavad fertiilses eas naised kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal ja vähemalt 30 päeva jooksul pärast ravi lõppu. Mehed peavad kasutama rasestumisvastast barjäärimeetodit valgantsikloviiri ravi ajal ja vähemalt 90 päeva jooksul pärast ravi lõppu, välja arvatud juhul, kui naispartneri rasestumisvõimalus on välistatud (vt lõigud 4.4 ja 5.3).

Rasedus

VALCYTE’i kasutamise ohutus rasedatel ei ole tõestatud. Aktiivne metaboliit gantsikloviir läbib kergesti platsentaarbarjääri. Farmakoloogilise toimemehhanismi ja gantsikloviiri loomkatsetes täheldatud reproduktsioonitoksilisuse (vt lõik 5.3) põhjal on inimestel teoreetiline oht ravimi teratogeenseks toimeks.

VALCYTE’i tohib raseduse ajal kasutada vaid juhul, kui ravist loodetav kasu emale ületab võimaliku teratogeense toime ohu lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas gantsikloviir eritub inimese rinnapiima, kuid arvesse peab võtma gantsikloviiri rinnapiima eritumise ja tõsiste kõrvaltoimete põhjustamise võimalust rinnapiimatoidul lapsel. Loomadelt saadud andmed näitavad, et gantsikloviir eritub lakteerivate rottide piima. Seetõttu peab rinnaga toitmise katkestama valgantsikloviiri ravi ajal (vt lõigud 4.3 ja 5.3).

Fertiilsus

Puuduvad inimestelt saadud andmed valgantsikloviiri toime kohta fertiilsusele. Valgantsikloviiriga ei ole fertiilsuse uuringuid läbi viidud, sest valgantsikloviir muudetakse organismis kiiresti ja ulatuslikult gantsikloviiriks. Loomkatsetes on gantsikloviiri seostatud kahjuliku toimega fertiilsusele (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

VALCYTE’i ja/või gantsikloviiri kasutamisel on tekkinud krambid, pearinglus ja segasus. Kui taolised nähud ilmnevad, võivad need mõjutada patsiendi võimet juhtida autot ja töötada masinatega.

Kõrvaltoimed

aOhutusprofiili kokkuvõte

Valgantsikloviir on gantsikloviiri eelravim, mis metaboliseerub pärast suukaudset manustamist kiiresti ja ulatuslikult gantsikloviiriks. Seetõttu võivad valgantsikloviiri manustamisel ilmneda gantsikloviiri kasutamisega seotud kõrvaltoimed. Kõiki valgantsikloviiri kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimeid on eelnevalt täheldatud ka gantsikloviiri puhul. Seetõttu on alltoodud kõrvaltoimete tabelisse lisatud intravenoosse või suukaudse gantsikloviiri (suukaudset ravimvormi enam ei turustata) või valgantsikloviiri puhul kirjeldatud kõrvaltoimed.

Valgantsikloviiri/gantsikloviiriga ravitud patsientidel on kõige tõsisemad ja sagedasemad kõrvaltoimed hematoloogilised reaktsioonid, sh neutropeenia, aneemia ja trombotsütopeenia - vt lõik 4.4.

Kõrvaltoimete tabelis toodud esinemissagedused on saadud gantsikloviiri või valgantsikloviiriga säilitusravi saanud patsientide ühendpopulatsioonist (n=1704). Erandiks on anafülaktiline reaktsioon, agranulotsütoos ja granulotsütopeenia, mille esinemissagedused on saadud turuletulekujärgselt. Esinemissagedused on esitatud MedDRA organsüsteemi klasside alusel. Esinemissagedused on esitatud järgmiste kategooriatena: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja väga harv (< 1/10 000).

Gantsikloviiri/valgantsikloviiri üldine ohutusprofiil on sarnane HIV ja transplantaadiga patsientidel, välja arvatud võrkkesta irdumine, mida on kirjeldatud ainult CMV retiniidiga patsientidel. Siiski esineb teatud kõrvaltoimete esinemissageduse osas mõningaid erinevusi. Valgantsikloviiriga on seotud kõhulahtisuse suurem esinemissagedus võrreldes intravenoosse gantsikloviiriga. Palavikust, Candida infektsioonidest, depressioonist, raskest neutropeeniast (ANC < 500/µl) ja nahareaktsioonidest teatatakse sagedamini HIV patsientidel. Neeru- ja maksafunktsiooni häiretest teatatakse sagedamini organtransplantaadiga patsientidel.

*Nende kõrvaltoimete esinemissagedused on saadud turuletulekujärgse kasutamise käigus **Võrkkesta irdumist on kirjeldatud ainult CMV retiniidi ravi saanud AIDS’i haigetel

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Neutropeenia

Neutropeenia tekkeriski ei saa prognoosida ravieelse neutrofiilide arvu põhjal. Neutropeenia tekib tavaliselt induktsioonravi esimesel või teisel nädalal. Neutrofiilide arv normaliseerub tavaliselt 2...5 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist või annuse vähendamist (vt lõik 4.4).

Trombotsütopeenia

Madala ravieelse trombotsüütide arvuga (< 100 000/µl) patsientidel on suurem risk trombotsütopeenia tekkeks. Immunosupressiivsete ravimite kasutamisest tingitud iatrogeense immunosupressiooniga patsientidel on suurem risk trombotsütopeenia tekkeks kui AIDS’i haigetel (vt lõik 4.4). Raske trombotsütopeenia võib olla seotud potentsiaalselt eluohtliku verejooksuga.

Ravi kestuse või näidustuse mõju kõrvaltoimetele

Rasket neutropeeniat (ANC < 500/µl) täheldatakse sagedamini CMV retiniidiga patsientidel (14%), kes saavad ravi valgantsikloviiriga, intravenoosse või suukaudse gantsikloviiriga, kui soliidorgani transplantaadiga patsientidel, kes saavad valgantsikloviiri või suukaudset gantsikloviiri.

100. siirdamisjärgse päevani valgantsikloviiri või suukaudset gantsikloviiri saanud patsientidel oli raske neutropeenia esinemissagedus vastavalt 5% ja 3%, samal ajal kui 200. siirdamisjärgse päevani valgantsikloviiri saanud patsientidel oli raske neutropeenia esinemissagedus 10%.

Soliidorgani transplantaadiga patsientidel, keda raviti kuni 100. või 200. siirdamisjärgse päevani nii valgantsikloviiri kui suukaudse gantsikloviiriga, täheldati suuremat seerumi kreatiniinisisalduse tõusu kui CMV retiniidiga patsientidel. Kuid soliidorgani transplantaadiga patsientidel esineb sageli neerufunktsiooni häireid.

VALCYTE’i üldine ohutusprofiil ei muutunud, kui profülaktika kestust pikendati 200 päevani kõrge riskiga neerutransplantaadiga patsientidel. Leukopeeniat kirjeldati veidi suurema esinemissagedusega 200 päeva rühmas, samal ajal kui neutropeenia, aneemia ja trombotsütopeenia esinemissagedus oli mõlemas rühmas sarnane.

cLapsed

VALCYTE’i on uuritud 179-l soliidorgani transplantaadiga lapsel, kellel oli risk CMV infektsiooni tekkeks (vanuses 3 nädalat kuni 16 aastat) ja 133-l sümptomaatilise kaasasündinud CMV infektsiooniga vastsündinul (vanuses 2...31 päeva); gantsikloviiri kasutamise kestus oli 2...200 päeva.

Laste kliinilistes uuringutes ravi ajal kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed olid kõhulahtisus, iiveldus, neutropeenia, leukopeenia ja aneemia.

Soliidorgani transplantaadiga lastel oli üldine ohutusprofiil sarnane täiskasvanutel täheldatuga. Neutropeeniat kirjeldati veidi suurema esinemissagedusega kahes soliidorgani transplantaadiga lastel läbi viidud uuringus võrreldes täiskasvanutega, kuid laste populatsioonis puudus korrelatsioon neutropeenia ja infektsioossete kõrvaltoimete vahel.

Neerutransplantaadiga lastel ei seostatud valgantsikloviiri kasutusaja pikendamist kuni 200 päevani kõrvaltoimete esinemissageduse üldise suurenemisega. Raske neutropeenia (ANC < 500/µl) esinemissagedus oli suurem neerutransplantaadiga lastel, keda raviti kuni 200. päevani, võrreldes kuni 100. päevani ravitud lastega ja neerutransplantaadiga täiskasvanud patsientidega, keda ravi kuni

100. või 200. päevani (vt lõik 4.4).

VALCYTE’iga ravitud sümptomaatilise kaasasündinud CMV infektsiooniga vastsündinute või imikute kohta on saadud vaid piiratud hulgal andmeid, kuid ohutus tundub olevat kooskõlas valgantsikloviiri/gantsükloviiri teadaoleva ohutusprofiiliga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See

võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Valgantsikloviiri ja intravenoosse gantsikloviiri üleannustamine

Arvatakse, et valgantsikloviiri üleannustamisel võib suureneda toksiline toime neerudele (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Intravenoosse gantsikloviiri üleannustamise juhtusid, millest mõned lõppesid surmaga, on täheldatud kliinilistes uuringutes ja ravimi turuletulekujärgselt. Mõnel juhul ei kirjeldatud kõrvaltoimete teket. Enamikel patsientidest ilmnes üks või enam järgnevalt nimetatud kõrvaltoimet:

• Hematoloogiline toksilisus: müelosupressioon, sealhulgas pantsütopeenia, luuüdi aplaasia, leukopeenia, neutropeenia, granulotsütopeenia.
• Maksatoksilisus: hepatiit, maksafunktsiooni häired.
• Neerutoksilisus: hematuuria süvenemine olemasoleva neerukahjustusega patsiendil, äge neerupuudulikkus, kreatiniinisisalduse suurenemine.
• Seedetrakti toksilisus: kõhuvalu, kõhulahtisus, oksendamine.
• Neurotoksilisus: generaliseerunud treemor, krambid.

Valgantsikloviiri üleannustamise korral võivad hemodialüüs ja hüdratsioon olla efektiivsed ravimi sisalduse vähendamisel vereplasmas (vt lõik 5.2).

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusevastased ained süsteemseks kasutamiseks, nukleosiidid ja nukleotiidid, v.a pöördtranskriptaasi inhibiitorid.

ATC-kood: J05AB14.

Toimemehhanism

Valgantsikloviir on gantsikloviiri L-valüülester (eelravim), mis muudetakse pärast suukaudset manustamist kiiresti ja ulatuslikult soole- ja maksaesteraaside poolt gantsikloviiriks. Gantsikloviir on 2’-deoksüguanosiini sünteetiline analoog, mis pärsib herpesviiruste replikatsiooni in vitro ja in vivo. Tundlikud viirused on inimese tsütomegaloviirus (HCMV), Herpes simplex-viirus-1 ja -2 (HSV-1 ja HSV-2), inimese herpesviirus-6, -7 ja -8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), Epstein-Barri viirus (EBV), Varicella zoster-viirus (VZV) ja hepatiit B viirus (HBV).

CMV-ga infitseeritud rakkudes fosforüülitakse gantsikloviir esialgu viiruse proteiinkinaasi pUL97 poolt gantsikloviirmonofosfaadiks. Edasine fosforüülimine leiab aset tsellulaarsete kinaaside poolt, mille tulemusena tekib gantsikloviirtrifosfaat, mis seejärel metaboliseerub aeglaselt rakusiseselt.

Trifosfaadi metabolismi on demonstreeritud HSV- ja HCMV-ga infitseeritud rakkudes poolväärtusaegadega vastavalt 18 ja 6...24 tundi pärast ekstratsellulaarse gantsikloviiri eemaldamist. Kuna fosforüülimine sõltub suurel määral viiruse kinaasist, leiab gantsikloviiri fosforüülimine aset eeskätt viirusega nakatunud rakkudes.

Gantsikloviiri virustaatiline toime on tingitud viiruse DNA sünteesi pärssimisest järgmiste mehhanismide teel: (a) deoksüguanosiintrifosfaadi DNA-ga ühinemise konkureeriv pärssimine viiruse DNA polümeraasi poolt, ning (b) gantsikloviirtrifosfaadi ühinemine viiruse DNA-ga, põhjustades viiruse DNA pikenemise lõppemist või väga vähest edasist pikenemist.

Viirusevastane toime

Gantsikloviiri viirusevastane IC50 CMV vastu in vitro on 0,08 µmol (0,02 µg/ml) – 14 µmol (3,5 µg/ml).

VALCYTE’i kliinilist viirusevastast toimet on demonstreeritud esmaselt diagnoositud CMV retiniidiga AIDS’i patsientide ravis. CMV uriinis vähenes 46%-lt (32/69) uuringusse lülitumisel 7%-ni (4/55) pärast neli nädalat kestnud ravi VALCYTE’iga.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Täiskasvanud patsiendid

CMV retiniidi ravi

Esmaselt diagnoositud CMV retiniidiga patsiendid randomiseeriti ühes uuringus saama induktsioonravi VALCYTE’i (900 mg kaks korda ööpäevas) või intravenoosse gantsikloviiriga

(5 mg/kg kaks korda ööpäevas). CMV retiniidi progresseerumisega patsientide osakaal oli 4 nädala möödudes sama mõlemas ravigrupis, vastavalt 7/70 ja 7/71 intravenoosse gantsikloviiri ja valgantsikloviiri grupis.

Induktsioonravi järgselt said kõik selles uuringus osalevad patsiendid säilitusravi VALCYTE’iga annuses 900 mg üks kord ööpäevas. Keskmine aeg randomiseerimisest CMV retiniidi progresseerumiseni VALCYTE’iga induktsioon- ja säilitusravi saanud grupis oli 226 (160) päeva ning intravenoosse gantsikloviiriga induktsioonravi ja VALCYTE’iga säilitusravi saanud grupis 219 (125) päeva.

Transplantatsioonijärgne CMV infektsiooni profülaktika

Siirdatud südame, maksa ja neeruga patsientidel (uuringus ei osalenud kopsu- ja seedetrakti siirikuga patsiendid), kellel on suur oht CMV infektsiooni tekkeks (D+/R-), on läbi viidud topeltpime, topeltimiteeritud kliiniline võrdlusuuring, kus manustati VALCYTE’i (900 mg üks kord ööpäevas) või suukaudset gantsikloviiri (1000 mg kolm korda ööpäevas), alustades ravi siirdamisjärgse 10 päeva jooksul ja jätkates ravi kuni 100. päevani pärast transplantatsiooni. CMV infektsiooni (CMV sündroom + kudede invasiivne haigus) esinemissagedus esimese siirdamisjärgse 6 kuu jooksul oli 12,1% VALCYTE’i grupis (n=239) võrreldes 15,2%-ga suukaudse gantsikloviiri grupis (n=125). Enamik juhtudest ilmnes pärast profülaktika lõppemist (pärast 100. päeva), kusjuures valgantsikloviiri grupis tekkisid need keskmiselt hiljem kui suukaudse gantsikloviiri grupis. Ägeda äratõukereaktsiooni esinemissagedus esimese 6 kuu jooksul oli 29,7% valgantsikloviiri saanud patsientidel võrreldes 36,0%-ga suukaudse gantsikloviiri grupis. Transplantaadi kaotuse esinemissagedus oli mõlemas grupis ühesugune, esinedes 0,8% patsientidest.

Topeltpime, platseebokontrollitud uuring viidi läbi 326-l neerusiirdamise patsiendil, kellel oli suur risk CMV infektsiooni tekkeks (D+/R-), et hinnata Valcyte’i CMV infektsiooni profülaktikaks kasutamise efektiivsust ja ohutust, kui selle kestust pikendati 100 päevalt 200 päevani pärast siirdamist. Patsiendid randomiseeriti (1:1) saama VALCYTE’i tablette (900 mg üks kord ööpäevas), mida alustati siirdamisjärgse 10 päeva jooksul ning mis kestis kas kuni 200. päevani pärast siirdamist või kuni 100. päevani pärast siirdamist, millele järgnes platseebo kasutamine 100 päeva vältel. Järgnevas tabelis on toodud patsientide protsent, kellel tekkis CMV infektsioon esimese 12 kuu jooksul pärast siirdamist.

CMV infektsiooniga neerusiirdamise läbi teinud patsientide protsent, 12 kuu ITT populatsioonA

1. CMV infektsiooni defineeritakse kui CMV sündroomi või kudede invasiivset haigust.
2. Kinnitatud CMV on CMV infektsiooni kliiniliselt kinnitatud haigusjuht. Patsientidel eeldati CMV infektsiooni esinemist, kui puudus 52. nädala hindamine ning kinnitatud CMV infektsioon enne seda ajamomenti.

A Kuni 24. kuuni saadud tulemused olid kooskõlas kuni 12. kuuni saadud tulemustega: kinnitatud või eeldatava CMV infektsiooni esinemissagedus oli 48,5% 100-päevase ravi grupis ja 34,2% 200-päevase ravi grupis; ravigruppide vaheline erinevus oli 14,3% [3,2%; 25,3%].

CMV infektsioon tekkis oluliselt väiksemal arvul riskirühma kuuluvatest neerusiirdamise patsientidest, kui CMV profülaktika VALCYTE’iga kestis kuni siirdamisjärgse 200. päevani, võrreldes patsientidega, kes said CMV profülaktikat VALCYTE’iga kuni siirdamisjärgse 100. päevani.

Siiriku elulemuse määr ning samuti biopsiaga tõestatud ägeda äratõukereaktsiooni esinemissagedus oli sarnane mõlemas ravigrupis. Siiriku elulemuse määr 12 kuud pärast siirdamist oli 98,2% (160/163) 100-päevase raviskeemi puhul ja 98,1% (152/155) 200-päevase raviskeemi puhul. Kuni 24. kuuni pärast siirdamist teatati veel neljast siiriku kaotuse juhust, mida kõiki täheldati 100-päevase ravi grupis. Biopsiaga tõestatud ägeda äratõukereaktsiooni esinemissagedus 12 kuud pärast siirdamist oli 17,2% (28/163) 100-päevase ja 11,0% (17/155) 200-päevase ravi puhul. Kuni 24. kuuni pärast siirdamist on teatatud veel ühest juhust 200-päevase ravi grupis.

Viiruse resistentsus

Viiruse resistentsus gantsikloviirile võib tekkida valgantsikloviiri pikaajalise kasutamise tagajärjel, tingituna mutatsioonidest viiruse kinaasi geenis (UL97), mis vastutab gantsikloviiri monofosforüülimise eest, ja/või viiruse polümeraasi geenis (UL54). Kliinilistes isolaatides on kõige sagedamini kirjeldatud gantsikloviirresistentsusega seotud asendusmutatsioonid seitse kanoonilist UL97 asendust, M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W. Viirus mutatsioonidega UL97 geenis on resistentne ainult gantsikloviirile, samal ajal kui viirus mutatsioonidega UL54 geenis võib anda ka ristuva resistentsuse teiste sarnase toimemehhanismiga viirusevastaste ravimite suhtes.

CMV retiniidi ravi

CMV genotüübi analüüs polümorfonukleaarsete leukotsüütide (PMNL) isolaatides 148 kliinilises uuringus osalenud CMV retiniidiga patsiendilt on näidanud, et 2,2%, 6,5%, 12,8% ja 15,3% sisaldavad UL97 mutatsioone vastavalt pärast 3, 6, 12 ja 18 kuud kestnud ravi valgantsikloviiriga.

Transplantatsioonijärgne CMV infektsiooni profülaktika

Aktiivse võrdlusravimiga uuring

Resistentsust uuriti CMV genotüübi analüüsi teel PMNL proovides, mis koguti i) 100. päeval (uuringuravimiga profülaktika lõpp) ja ii) CMV infektsiooni kahtluse juhtudel kuni 6 kuu jooksul pärast siirdamist. 245 patsiendilt, kes randomiseeriti valgantsikloviiri gruppi, saadi analüüsimiseks 198 100. päeva proovi ning ei leitud gantsikloviiri suhtes resistentsust põhjustavaid mutatsioone. Võrdlusravimi suukaudse gantsikloviiri grupi patsientidelt saadud 103 proovis leiti 2 (1,9%) resistentsusmutatsiooni.

245 patsiendist, kes randomiseeriti valgantsikloviiri gruppi, testiti 50 CMV infektsiooni kahtlusega patsiendilt saadud proovi ja resistentsusmutatsioone ei leitud. 127 patsiendist, kes randomiseeriti võrdlusravimi gantsikloviiri gruppi, testiti 29 CMV infektsiooni kahtlusega patsiendilt saadud proovi, millest leiti kaks resistentsusmutatsiooni, mis annab resistentsuse esinemissageduseks 6,9%.

Profülaktika uuringu kestuse pikendamine 100 päevalt 200 päevani pärast siirdamist

Genotüübi analüüs viidi läbi 72-lt resistentsusanalüüsi kriteeriumidele vastanud patsiendilt eraldatud viirusest saadud geenidel UL54 ja UL97. Need olid patsiendid, kellel oli positiivne viiruse hulk (>600 koopia/ml) profülaktika lõppedes ja/või patsiendid, kellel oli kinnitatud CMV infektsioon kuni 12 kuud (52 nädalat) pärast siirdamist. Kolmel patsiendil kummaski ravigrupis oli teadaolev gantsikloviiri resistentsusmutatsioon.

Lapsed

CMV retiniidi ravi

Euroopa Ravimiamet ei kohusta läbi viima uuringuid VALCYTE’iga laste kõikides alarühmades CMV infektsiooni ravi kohta immunokomprimeeritud patsientidel (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Transplantatsioonijärgne CMV infektsiooni profülaktika

II faasi farmakokineetilises ja ohutusuuringus said soliidorgani transplantaadiga lapsed (vanus 4 kuud kuni 16 aastat, n = 63) valgantsikloviiri üks kord ööpäevas kuni 100 päeva jooksul laste annustamisalgoritmi järgi (vt lõik 4.2), mis annab samasuguse ekspositsiooni kui täiskasvanutel (vt lõik 5.2). Ravijärgne jälgimisaeg kestis 12 nädalat. CMV D/R seroloogiline staatus oli uuringu alguses D+/R– 40%-l, D+/R+ 38%-l, D–/R+ 19%-l ja D–/R– 3%-l juhtudest. CMV viiruse olemasolust teatati 7 patsiendi puhul. Täheldatud ravimi kõrvaltoimed sarnanesid täiskasvanutel esinevatega (vt lõik 4.8).

IV faasi talutavuse uuringus neerutransplantaadiga lastel (vanus 1...16 aastat, n=57), kes said valgantsikloviiri üks kord ööpäevas kuni 200 päeva jooksul vastavalt annustamisalgoritmile (vt lõik 4.2), ilmnes CMV madal esinemissagedus. Ravijärgne jälgimisaeg kestis 24 nädalat. CMV D/R ravieelne seroloogiline staatus oli D+/R+ 45%-l, D+/R- 39%-l, D-/R+ 7%-l, D-/R- 7%-l ja ND/R+ 2%-l juhtudest. CMV vireemiat kirjeldati 3 patsiendil ja CMV sündroomi juhtumit kahtlustati ühel patsiendil, kuid see ei leidnud kinnitust CMV PCR alusel kesklaboris. Täheldatud kõrvaltoimed olid oma olemuselt sarnased täiskasvanutel ilmnenutega (vt lõik 4.8).

Need andmed toetavad efektiivsusandmete ülekandmist täiskasvanutelt lastele ja annavad annustamissoovitusi lastele.

I faasi farmakokineetika ja ohutuse uuringus südametransplantaadiga patsientidel (vanus 3 nädalat kuni 125 päeva, n=14), kes said valgantsikloviiri ühekordse ööpäevase annuse vastavalt laste annustamisalgoritmile (vt lõik 4.2) kahel järjestikusel päeval, olid ekspositsiooni väärtused sarnased täiskasvanutel täheldatuga (vt lõik 5.2). Ravijärgne jälgimisaeg kestis 7 päeva. Ohutusprofiil oli kooskõlas teistes laste ja täiskasvanute uuringutes täheldatuga, kuigi antud uuringus olid patsientide arv ja valgantsikloviiri kasutusaeg piiratud.

Kaasasündinud CMV

Kahes uuringus hinnati gantsikloviiri ja/või valgantsikloviiri efektiivsust ja ohutust kaasasündinud sümptomaatilise CMV infektsiooniga vastsündinutel ja imikutel.

Esimeses uuringus uuriti ühekordse valgantsikloviiri annuse (annused 14...16...20 mg/kg) farmakokineetikat ja ohutust 24-l sümptomaatilise kaasasündinud CMV infektsiooniga vastsündinul (vanus 8...34 päeva) (vt lõik 5.2). Vastsündinud said 6 nädalat viirusvastast ravi, sealjuures 24-st patsiendist 19 said kuni 4 nädalat ravi suukaudse valgantsikloviiriga ja ülejäänud 2 nädalat i.v. gantsikloviiri. Ülejäänud 5 patsienti said enamiku uuringu ajast i.v. gantsikloviiri. Teises uuringus uuriti kuus nädalat versus kuus kuud kestnud valgantsikloviirravi efektiivsust ja ohutust 109-l sümptomaatilise kaasasündinud CMV infektsiooniga imikul vanuses 2...30 päeva. Kõik imikud said suukaudset valgantsikloviiri annuses 16 mg/kg kaks korda ööpäevas 6 nädala jooksul. Pärast

6 ravinädalat randomiseeriti imikud vahekorras 1:1 jätkama ravi valgantsikloviiri sama annusega või saama sobivat platseebot kuni 6 ravikuu täitumiseni.

See ravinäidustus ei ole praegu soovitatav valgantsikloviiri jaoks. Uuringute ülesehitus ja saadud andmed on liiga piiratud, et teha asjakohaseid järeldusi valgantsikloviiri tõhususe ja ohutuse kohta.

Farmakokineetilised omadused

Valgantsikloviiri farmakokineetilisi omadusi on uuritud HIV- ja CMV-seropositiivsetel patsientidel, AIDS’i ja CMV retiniidiga patsientidel ning soliidorgani transplantaadiga patsientidel.

Annuse proportsionaalsust gantsikloviiri AUC suhtes pärast valgantsikloviiri manustamist annuses 450...2625 mg on demonstreeritud ainult täiskõhu tingimustes.

Imendumine

Valgantsikloviir on gantsikloviiri eelravim, mis imendub seedetraktist hästi ning metaboliseerub sooleseinas ja maksas kiiresti ja ulatuslikult gantsikloviiriks. Valgantsikloviiri süsteemne ekspositsioon on mööduv ja madal. Gantsikloviiri biosaadavus suukaudselt manustatud valgantsikloviirist on ligikaudu 60% ning tulenev ekspositsioon on sarnane veenisisesel manustamisel saavutatule (vt alljärgnev tabel).

Valgantsikloviir HIV- ja CMV-positiivsetel patsientidel:

Süsteemne ekspositsioon HIV- ja CMV-positiivsetel patsientidel pärast gantsikloviiri ja valgantsikloviiri kaks korda ööpäevas manustamist 1 nädala jooksul:

Gantsikloviiri efektiivsus CMV retiniidi progresseerumiseni kuluva aja pikendamisel on korrelatsioonis süsteemse ekspositsiooniga (AUC).

Valgantsikloviir soliidorgani transplantaadiga patsientidel:

Gantsikloviiri süsteemne ekspositsioon püsikontsentratsiooni faasis soliidorgani transplantaadiga patsientidel pärast gantsikloviiri ja valgantsikloviiri igapäevast suukaudset manustamist:

Gantsikloviiri süsteemne ekspositsioon oli südame-, neeru- ja maksasiirikuga patsientidel sarnane pärast valgantsikloviiri suukaudset manustamist neerufunktsioonil põhineva annustamise algoritmi järgi.

Pärast valgantsikloviiri manustamist suukaudse lahusena oli gantsikloviiri süsteemne ekspositsioon ekvivalentne tablettide manustamisel saavutatuga.

Toidu mõju

Kui valgantsikloviiri manustati koos toiduga soovitatud annuses 900 mg, täheldati gantsikloviiri keskmise AUC (ligikaudu 30%) ja keskmiste CMAX väärtuste suurenemist (ligikaudu 14%) võrreldes tühja kõhuga manustamisega. Koos toiduga manustamisel vähenevad ka patsientide vahelised gantsikloviiri ekspositsiooni erinevused. Kliinilistes uuringutes on VALCYTE’i manustatud ainult koos toiduga. Seetõttu soovitatakse VALCYTE’i manustada koos toiduga (vt lõik 4.2).

Jaotumine

Valgantsikloviiri kiire konversiooni tõttu gantsikloviiriks ei ole valgantsikloviiri seonduvust plasmavalkudega määratud. Gantsikloviiri jaotusruumala püsikontsentratsiooni faasis pärast veenisisest manustamist oli 0,680 ± 0,161 l/kg (n=114). Intravenoosse gantsikloviiri puhul on jaotusruumala korrelatsioonis kehakaaluga; tasakaaluseisundi jaotusruumala väärtused jäävad

vahemikku 0,54...0,87 l/kg. Gantsikloviir tungib tserebrospinaalvedelikku. Gantsikloviiri seonduvus plasmavalkudega oli 1...2% kontsentratsioonivahemikus 0,5...51 µg/ml.

Biotransformatsioon

Valgantsikloviir metaboliseerub kiiresti ja ulatuslikult gantsikloviiriks; teisi metaboliite ei ole kindlaks tehtud. Gantsikloviir ise olulisel määral ei metaboliseeru.

Eritumine

Pärast suukaudse valgantsikloviiri manustamist hüdrolüüsub ravim kiiresti gantsikloviiriks. Gantsikloviir elimineerub süsteemsest vereringest glomerulaarfiltratsiooni ja aktiivse tubulaarsekretsiooni teel. HIV- ja CMV-seropositiivsetel isikutel on gantsikloviiri poolväärtusaeg valgantsikloviirist 4,1±0,9 tundi. Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel eritus üle 90% intravenoosselt manustatud gantsikloviirist metaboliseerumata kujul uriiniga 24 tunni jooksul. Pärast valgantsikloviiri manustamist normaalse neerufunktsiooniga patsientidele väheneb gantsikloviiri plasmakontsentratsioon pärast maksimaalse taseme saavutamist poolväärtusajaga 0,4...2,0 tundi.

Farmakokineetika erijuhtudel

Lapsed

II faasi farmakokineetilises ja ohutusuuringus said soliidorgani transplantaadiga lapsed (vanus 4 kuud kuni 16 aastat, n = 63) valgantsikloviiri üks kord ööpäevas kuni 100 päeva jooksul. Farmakokineetika parameetrid olid sarnased erinevate organi tüüpide ja vanuserühmade vahel ning võrreldavad täiskasvanute omadega. Populatsiooni farmakokineetiline modelleerimine näitas, et biosaadavus oli ligikaudu 60%. Kliirensit mõjutas positiivselt nii keha pindala kui ka neerufunktsioon.

I faasi farmakokineetika ja ohutuse uuringus südametransplantaadiga lastel (vanus 3 nädalat kuni 125 päeva, n = 14) manustati valgantsikloviiri üks kord ööpäevas kahe uuringupäeva jooksul. Populatsiooni farmakokineetilise hinnangu põhjal oli keskmine biosaadavus 64%.

1. Nendest kahest uuringust saadud tulemuste ja täiskasvanutelt saadud farmakokineetiliste tulemuste võrdlus näitas, et AUC 0-24H vahemikud olid väga sarnased kõikides vanuserühmades, kaasa arvatud täiskasvanutel. AUC0-24H ja CMAX keskmised väärtused olid samuti sarnased alla 12-aastaste laste vanuserühmades, kuigi kogu laste vanusevahemiku lõikes esines AUC0-24H ja CMAX keskmiste väärtuste languse tendents, mis näis olevat korrelatsioonis vanuse kasvuga. See tendents oli enam väljendunud kliirensi ja poolväärtusaja (t1/2) keskmiste väärtuste osas; samas on seda oodata, sest kliirensit mõjutavad kehakaalu, pikkuse ja neerufunktsiooni muutused seoses patsiendi kasvuga, nagu näitas populatsiooni farmakokineetiline modelleerimine.
2. Allolevas tabelis on toodud nimetatud kahest uuringust saadud mudelil põhinevate gantsikloviiri AUC0-24H vahemike, samuti AUC0-24H, CMAX, kliirensi ja t½ keskmiste ja standardhälbe väärtuste kokkuvõte vastavate laste vanuserühmade kohta võrreldes täiskasvanute andmetega:

* Saadud uuringu aruandest PV 16000

Üks kord ööpäevas manustatud Valcyte’i annus mõlemas ülalkirjeldatud uuringus põhines keha pindalal (BSA) ja modifitseeritud Schwartzi valemist tuletatud kreatiniini kliirensil (CrCl) ning see arvutati lõigus 4.2 toodud annustamisalgoritmi põhjal.

Gantsikloviiri farmakokineetikat pärast valgantsikloviiri manustamist hinnati kahes sümptomaatilise kaasasündinud CMV infektsiooniga vastsündinutel ja imikutel läbi viidud uuringus. Esimeses uuringus said 24 vastsündinut vanuses 8...34 päeva gantsikloviiri intravenoosses annuses 6 mg/kg kaks korda ööpäevas. Seejärel said patsiendid suukaudset valgantsikloviiri, kus valgantsikloviiri suukaudse lahuse pulbri annus jäi vahemikku 14...20 mg/kg kaks korda ööpäevas; ravi kestis kokku 6 nädalat. Valgantsikloviiri suukaudse lahuse pulbri annus 16 mg/kg kaks korda ööpäevas tagas vastsündinutel võrreldava gantsikloviiri ekspositsiooni nagu gantsikloviiri intravenoosne annus 6 mg/kg kaks korda ööpäevas. Gantsikloviiri ekspositsioon oli ka sarnane täiskasvanu 5 mg/kg intravenoosse annuse manustamise järel täheldatuga.

1. Teises uuringus said 109 vastsündinut vanuses 2...30 päeva 16 mg/kg valgantsikloviiri suukaudse lahuse pulbrit kaks korda ööpäevas 6 nädala jooksul ning seejärel randomiseeriti 109-st uuringusse kaasatud patsiendist 96 jätkama ravi valgantsikloviiriga või saama platseebot 6 kuu jooksul. Keskmised AUC0-12h väärtused olid aga madalamad võrreldes esimeses uuringus täheldatud keskmiste AUC0-12h väärtustega. Järgnev tabel näitab AUC, Cmax-i ja t½ keskmisi väärtusi koos standardhälvetega võrreldes täiskasvanute andmetega:

VAL = valgantsikloviir, suukaudne

Need andmed on liiga piiratud, et teha järeldusi tõhususe ja annustamissoovituste kohta kaasasündinud CMV infektsiooniga lastel.

Eakad

Üle 65-aastastel täiskasvanutel ei ole valgantsikloviiri või gantsikloviiri farmakokineetikat uuritud (vt lõik 4.2).

Neerukahjustusega patsiendid

Gantsikloviiri farmakokineetikat hinnati pärast valgantsikloviiri 900 mg suukaudse üksikannuse manustamist 24-le muidu tervele neerukahjustusega isikule.

Gantsikloviiri farmakokineetilised näitajad pärast VALCYTE’i tablettide 900 mg suukaudse üksikannuse manustamist erineva raskusega neerukahjustuse korral:

Neerufunktsiooni langus viis gantsikloviiri kliirensi languseni valgantsikloviirist, millega kaasnes terminaalse poolväärtusaja vastav pikenemine. Seetõttu on neerufunktsiooni häirete korral vajalik annuse kohandamine (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Hemodialüüsi saavad patsiendid

Hemodialüüsi saavatel patsientidel on soovitatav VALCYTE’i suukaudse lahuse pulbri annus määrata individuaalselt (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Stabiilse maksatransplantaadiga patsiendid

1. Gantsikloviiri farmakokineetikat valgantsikloviirist stabiilse maksatransplantaadiga patsientidel hinnati ühes avatud 4-osalises ristuva ülesehitusega uuringus (N=28). Pärast valgantsikloviiri 900 mg üksikannuse manustamist täis kõhuga oli gantsikloviiri biosaadavus valgantsikloviirist ligikaudu 60%. Gantsikloviiri AUC0-24h oli võrreldav väärtustega, mis saavutati 5 mg/kg intravenoosse gantsikloviiri manustamisel maksatransplantaadiga patsientidele.

Maksakahjustusega patsiendid

Maksakahjustusega patsientidel ei ole VALCYTE’i ohutust ja efektiivsust uuritud. Maksakahjustus ei tohiks oluliselt mõjutada gantsikloviiri farmakokineetikat, kuna ravim eritub neerude kaudu ning seetõttu puuduvad erisoovitused annustamise kohta.

Tsüstilise fibroosiga patsiendid

I faasi farmakokineetika uuringus kopsutransplantaadiga patsientidel, kellel esines tsüstiline fibroos (CF) või mitte, said 31 patsienti (16 CF/15 mitte-CF) siirdamisjärgseks profülaktikaks 900 mg VALCYTE’i ööpäevas. Uuring näitas, et tsüstilisel fibroosil ei olnud statistiliselt olulist mõju gantsikloviiri üldisele keskmisele süsteemsele ekspositsioonile kopsutransplantaadiga patsientidel. Gantsikloviiri ekspositsioon kopsutransplantaadiga patsientidel oli võrreldav väärtustega, mis on efektiivsed CMV infektsiooni profülaktikas muu soliidorgani transplantaadiga patsientidel.

Prekliinilised ohutusandmed

Valgantsikloviir on gantsikloviiri eelravim ja seetõttu kehtivad gantsikloviiri puhul täheldatud toimed võrdselt ka valgantsikloviiri puhul.

Gantsikloviir oli mutageenne hiire lümfoomirakkudes ja klastogeenne imetajarakkudes. Need tulemused on kooskõlas gantsikloviiri positiivse kartsinogeensusuuringuga hiirtel. Gantsikloviir on potentsiaalne kartsinogeen.

Gantsikloviir põhjustab loomadel viljakuse langust ja teratogeensust. Loomkatsete põhjal, kus gantsikloviiri terapeutilistest kontsentratsioonidest väiksemate süsteemsete kontsentratsioonide korral tekkis aspermatogenees, peetakse tõenäoliseks, et gantsikloviir pärsib inimese spermatogeneesi.

Loomkatsed näitavad, et gantsikloviir eritub imetavate rottide piima.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Povidoon

Fumaarhape

Naatriumbensoaat (E211)

Naatriumsahhariin

Mannitool

Tutti-frutti maitselisand: Maltodekstriinid (mais) Propüleenglükool Kummiaraabik E414

Looduslikud maitselisandid (peamiselt banaani, ananassi ja virsiku maitselisandid)

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

Suukaudse lahuse pulber: 3 aastat.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahus: 49 päeva. Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Karbis on lastekindla polüpropüleenist keeratava korgi ja polüetüleentihendiga 100 ml merevaikklaasist pudel, madala tihedusega polüetüleenist pudeli adapter ja kilekott kahe polüpropüleenist suusüstlaga, millega saab mõõta 500 mg lahust 25 mg gradueeringute kaupa.

Igas pudelis on 12 g suukaudse lahuse pulbrit. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist on lahuse kogus 100 ml, mis teeb minimaalseks kasutatavaks koguseks 88 ml.

Pakendi suurus: üks pudel 12 g pulbriga.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kuna VALCYTE on inimestel potentsiaalne teratogeen ja kartsinogeen, peab pulbri ja manustamiskõlblikuks muudetud lahuse käsitsemisel olema ettevaatlik (vt lõik 4.4). Vältida pulbri sissehingamist ning pulbri ja lahuse otsest kokkupuudet naha ja limaskestadega. Kokkupuute korral pesta korralikult vee ja seebiga. Pulbri või lahuse silma sattumisel loputada silmi rohke veega.

On soovitatav, et VALCYTE suukaudse lahuse pulbri muudaks manustamiskõlblikuks apteeker enne patsiendile väljastamist.

Suukaudse lahuse valmistamine

1. Mõõta gradueeritud süstlasse 91 ml vett.
2. Eemaldada lastekindel kork, lisada vesi pudelisse, seejärel sulgeda pudel lastekindla korgiga. Loksutada suletud pudelit, kuni pulber on lahustunud, moodustades selge, värvitu kuni pruuni lahuse.
3. Eemaldada lastekindel kork ja suruda adapter pudeli kaela.
4. Sulgeda pudel tihedalt lastekindla korgiga. See tagab adapteri õige asetuse pudelis ja korgi lastekindluse.
5. Kirjutada pudeli sildile manustamiskõlblikuks muudetud lahuse aegumiskuupäev (vt lõik 6.3).

Manustamiskõlblikuks muutmise ajal ning pudeli välispinna/korgi ja laua pühkimisel pärast manustamiskõlblikuks muutmist on soovitatav kanda ühekordseid kindaid.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Roche Eesti OÜ

Lõõtsa 2

11415 Tallinn

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20.06.2008

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 07.06.2013

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

jaanuar 2018

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Eesti Ravimiameti kodulehel http://www.ravimiamet.ee/