Victrelis

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Victrelis 200 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga kõvakapsel sisaldab 200 mg botsepreviiri.

Teadaolevat toimet omav abiaine: iga kapsel sisaldab 56 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel.

Igal kapslil on kollakaspruun läbipaistmatu ülaosa punase „MSD” logoga ja valkjas läbipaistmatu alaosa punase koodiga „314”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Victrelis on näidustatud kroonilise C-hepatiidi (chronic hepatitis C, CHC) genotüübi 1 infektsiooni raviks kombinatsioonis alfapeginterferooni ja ribaviriiniga kompenseeritud maksa haigusega täiskasvanud patsientidel, kes ei ole varem ravi saanud või ei ole allunud eelnevale ravile.

Vt lõigud 4.4 ja 5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Victrelisega peab alustama ja jälgima arst, kellel on kogemusi kroonilise C-hepatiidi kontrolli all hoidmisega.

Annustamine

Victrelist tuleb manustada kombinatsioonis alfapeginterferooni ja ribaviriiniga. Enne Victrelise ravi alustamist tuleb tutvuda alfapeginterferooni ja ribaviriini (peginterferon alfa and ribavirin, PR) ravimi omaduste kokkuvõtetega.

Victrelise soovitatav annus on 800 mg suukaudse manustamise teel kolm korda ööpäevas söögi (eine või kerge suupiste) ajal. Victrelise maksimaalne ööpäevane annus on 2400 mg. Manustamist ilma söögita võib seostada efektiivsuse täieliku kaoga suboptimaalse ekspositsiooni tõttu.

Tsirroosita patsiendid, kes ei ole eelnevalt ravi saanud või kes ei ole eelnevale ravile allunud

Järgnevad annustamise soovitused erinevad mõnede alamrühmade jaoks annustest, mida uuriti III faasi uuringutes (vt lõik 5.1).

Tabel 1

Ravi kestus vastusepõhise ravi (Response Guided Therapy, RGT) kasutamisel tsirroosita patsientidel, kes ei ole eelnevalt ravi saanud või kes ei ole eelnevale ravile interferooni ja ribaviriiniga allunud

Eelneva ravita patsiendid

HINNANG*

(HCV-RNA tulemused†)

TEGEVUS

8. ravinädalal

24. ravinädalal

Tuvastamatu

Tuvastamatu

Ravi kestus = 28 nädalat

1. Manustage alfapeginterferooni ja ribaviriini 4 nädalat ja siis

2. jätkake kõigi kolme ravimiga (alfapeginterferooni ja ribaviriini (PR) + Victrelisega) ning lõpetage ravi 28. ravinädalal.

Tuvastatav

Tuvastamatu

Ravi kestus = 48 nädalat‡

1. Manustage alfapeginterferooni ja ribaviriini 4 nädalat ja siis

2. jätkake kõigi kolme ravimiga (PR + Victrelis) ja lõpetage 36. ravinädalal ja siis

3. manustage alfapeginterferooni ja ribaviriini ning lõpetage 48. ravinädalal.

Patsiendid, kes ei ole allunud eelnevale ravile

Tuvastamatu

Tuvastamatu

Ravi kestus = 48 nädalat

1. Manustage alfapeginterferooni ja ribaviriini 4 nädalat ja siis

2. jätkake kõigi kolme ravimiga (PR + Victrelis) ja lõpetage 36. ravinädalal ja siis

3. manustage alfapeginterferooni ja ribaviriini ning lõpetage 48. ravinädalal.

Tuvastatav

Tuvastamatu

*Lõpetamise reeglid

Kui patsiendi HCV-RNA tulemused on suuremad või võrdsed kui 100 RÜ/ml 12. ravinädalal, siis lõpetage kolme ravimiga skeem.

Kui patsiendil on kinnitatud tuvastatav HCV-RNA 24. ravinädalal, siis lõpetage kolme ravimiga skeem.

†Kliinilistes uuringutes mõõdeti HCV-RNA taset plasmas Roche COBAS Taqman 2.0 analüüsiga tuvastamispiiriga 9,3 RÜ/ml ja kvantifikatsioonipiiriga 25 RÜ/ml.

‡ Seda raviskeemi on katsetatud ainult eelnevale ravile hilja vastanutel (vt lõik 5.1).

Kõik tsirroosiga patsiendid ja eelnevale ravile null-reageerijad

- Soovitatav ravi kestus on 48 nädalat: 4 nädalat kaksikravi alfapeginterferooni + ribaviriiniga + 44 nädalat kolmikravi alfapeginterferooni + ribaviriini + Victrelisega. (Vt lõpetamise reeglit tabelis 1 kõigile patsientidele.)

○ Kolmikravi kestus pärast kaksikravi esimest 4 nädalat ei tohi olla vähem kui 32 nädalat. Kuna Victrelisega suureneb kõrvaltoimete (nimelt aneemia) risk, siis juhul kui patsient ei talu ravi, tuleb kaaluda jätkamist 12 nädala kaksikraviga ravi viimasel 12 nädalal kolmikravi asemel (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Vahelejäänud annused

Kui patsient annuse sissevõtmisega hilineb ja järgmise annuse manustamise ajani on alla 2 tunni, tuleb hilinenud annus vahele jätta.

Kui patsient annuse sissevõtmisega hilineb ja järgmise annuse manustamise ajani jääb 2 tundi või rohkem aega, peab patsient hilinenud annuse söögi ajal sisse võtma ja jätkama normaalset manustamisgraafikut.

Annuse vähendamine

Victrelise annust ei ole soovitatav vähendada.

Kui patsiendil esineb tõsine kõrvaltoime, mis võib olla seotud alfapeginterferooni ja/või ribaviriiniga, tuleb alfapeginterferooni ja/või ribaviriini annust vähendada. Täiendava informatsiooni saamiseks selle kohta, kuidas alfapeginterferooni ja/või ribaviriini manustamist vähendada ja/või lõpetada, vt alfapeginterferooni ja/või ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtteid. Victrelist ei tohi manustada ilma alfapeginterferooni ja ribaviriinita.

Eripopulatsioonid

Neerukahjustus

Mis tahes raskusastmega neerukahjustusega patsientidel ei ole Victrelise annust vaja kohandada (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Kerge, mõõduka või raskekujulise maksakahjustusega patsientidel ei ole Victrelise annust vaja kohandada. Victrelist ei ole uuritud kompenseerimata tsirroosiga patsientidel (vt lõik 5.2).

Lapsed

Victrelise ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 18 aastat ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Eakad patsiendid

Victrelise kliinilised uuringud ei hõlmanud piisaval arvul 65-aastaseid ja vanemaid patsiente, et määrata kindlaks, kas nad reageerivad ravile nooremate patsientidega võrreldes teisiti. Muude kliiniliste kogemuste raames ei ole kindlaks tehtud erinevusi eakate ja nooremate patsientide ravivastuste vahel (vt lõik 5.2).

Manustamisviis

Kõvakapslite kättesaamiseks tuleb blistri foolium lahti koorida. Victrelist tuleb võtta suukaudselt söögi (eine või kerge suupiste) ajal.

4.3 Vastunäidustused

Kombinatsioonis alfapeginterferooni ja ribaviriiniga on Victrelis vastunäidustatud järgmistel juhtudel:

• Patsiendid, kellel on ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

• Autoimmuunse hepatiidiga patsiendid.

• Manustamisel koos ravimitega, mille kliirens sõltub olulisel määral CYP3A4/5 ensüümist ning mille puhul on kõrgenenud plasmakontsentratsioon seotud raskekujuliste ja eluohtlike seisunditega, nagu näiteks suukaudselt manustatav midasolaam ja triasolaam, bepridiil, pimosiid, lumefantriin, halofantriin, türosiini kinaasi inhibiitorid, simvastatiin, lovastatiin, kvetiapiin ja tungaltera derivaadid (dihüdroergotamiin, ergonoviin, ergotamiin, metüülergonoviin) (vt lõik 4.5).

• Rasedus (vt lõik 4.6).

Täiendava informatsiooni saamiseks vt alfapeginterferooni ja ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtteid.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Aneemia

Alfapeginterferooni ja ribaviriini ravi korral on teatatud aneemia tekkest 4. ravinädalaks. Victrelise lisamisega alfapeginterferoonile ja ribaviriinile seostub hemoglobiinitaseme täiendav langus umbes 1 g/dl 8. ravinädalaks võrreldes standardraviga (vt lõik 4.8). Kliinilistes uuringutes oli mediaanne aeg ravi algusest hetkeni, mil hemoglobiinitase oli väiksem kui 10 g/dl Victrelise, alfa-2b-peginterferooni ja ribaviriini kombinatsioonil ning ainult alfa-2b-peginterferooni ja ribaviriini kombinatsioonil sarnane (vastavalt 71 päeva vahemikus 15…337 päeva ja 71 päeva vahemikus 8…337 päeva). Hemogramm (koos leukogrammiga) tuleb teha enne ravi alustamist, 2., 4., 8. ja 12. ravinädalal ning vastavalt

kliinilisele vajadusele teistel ajahetkedel. Aneemia kontrolli all hoidmine võib olla vajalik, kui seerumi hemoglobiinitase on < 10 g/dl (või < 6,2 mmol/l) (vt lõik 4.8).

Ribaviriini annuse vähendamine on eelistatud strateegia ravist tingitud aneemia raviks (vt lõik 5.1). Teavet ribaviriini annuse vähendamise ja/või kasutamise lõpetamise kohta vt ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõttest. Kui on vaja täielikult lõpetada ravi ribaviriiniga, siis tuleb lõpetada ka ravi alfapeginterferooni ja Victrelisega.

Uuringus, milles võrreldi ribaviriini annuse vähendamist ja erütropoeesi stimuleerivaid aineid ravist tingitud aneemia raviks, seostati erütropoeesi stimuleerivate ainete kasutamist suurenenud riskiga trombemboolilistele tüsistustele (vt lõik 5.1).

Neutropeenia

Victrelise lisamisel alfa-2b-peginterferoonile ja ribaviriinile oli tulemuseks neutropeenia ja 3. kuni 4. astme neutropeenia kõrgem esinemissagedus võrreldes ainult alfa-2b-peginterferooni ja ribaviriini manustamisega (vt lõik 4.8).

Victrelist võtvas harus kipub raskete või eluohtlike nakkuste sagedus olema kõrgem kui kontrollharus. Hemogramm (koos leukogrammiga) tuleb teha enne ravi alustamist, 2., 4., 8. ja 12. ravinädalal ning vastavalt kliinilisele vajadusele teistel ajahetkedel. Neutrofiilide arvu vähenemine võib vajada alfapeginterferooni annuse vähendamist või ravi lõpetamist. Kui on vaja täielikult lõpetada ravi alfapeginterferooniga, siis tuleb lõpetada ka ravi ribaviriini ja Victrelisega. Soovitatav on nakkuste kohene hindamine ja ravi.

Kombineeritud kasutamine alfa-2a-peginterferooniga võrdluses alfa-2b-peginterferooniga

Võrdluses Victrelise kombineerimisel alfa-2b-peginterferooni ja ribaviriiniga seostati Victrelise kombinatsiooni alfa-2a-peginterferooni ja ribaviriiniga neutropeenia (sealhulgas 4. astme neutropeenia) ja nakkuste kõrgema esinemissagedusega.

Palun vt alfapeginterferooni ravimi omaduste kokkuvõtet.

Ülitundlikkus

Kombinatsioonravi ajal Victrelise, alfapeginterferooni ja ribaviriiniga on täheldatud tõsiseid ägedaid ülitundlikkusreaktsioone (näiteks urtikaariat, angioödeemi). Kui selline reaktsioon ilmneb, tuleb kombinatsioonravi lõpetada ja viivitamatult rakendada asjakohaseid ravimeetodeid (vt lõik 4.3 ja 4.8).

Drospirenooni sisaldavad ravimid

Ettevaatlik tuleb olla drospirenooni sisaldavaid ravimeid kasutavatel patsientidel, kelle seisund loob eeldused hüperkaleemia tekkeks, või kaaliumisäästvaid diureetikume kasutavatel patsientidel. Kaaluda tuleb alternatiivsete rasestumisvastaste vahendite kasutamist (vt lõik 4.5).

HCV proteaasi monoteraapia

Kliiniliste uuringute tulemuste põhjal ei tohi Victrelist kasutada resistentsuse tõusu suure võimaluse tõttu ainsa ravimina ilma kombineeritud HCV-vastaste ravimeetoditeta (vt lõik 5.1).

Ei ole teada, millist mõju avaldab Victrelise ravi hiljem manustatud HCV proteaasi inhibiitorite toimele, sealhulgas kordusravile Victrelisega.

Kasutamine HIV-i koinfektsiooniga patsientidel

Victrelist kombinatsioonis alfapeginterferooni ja ribaviriiniga hinnati kokku 98-l inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) ja HCV genotüübi 1 koinfektsiooniga patsiendil (64-l Victrelist võtnud harus), kellel ei olnud varem ravitud kroonilist HCV infektsiooni (vt lõik 4.8 ja 5.1). Ravimi koostoimete kohta retroviirusevastaste ainetega vt lõik 4.5.

Kasutamine HBV koinfektsiooniga patsientidel

Victrelise ohutust ja efektiivsust kasutamisel eraldi või kombinatsioonis alfapeginterferooni ja ribaviriiniga kroonilise C-hepatiidi genotüübi 1 infektsiooni ravimiseks B-hepatiidi viiruse (HBV) ja HCV koinfektsiooniga patsientidel ei ole uuritud.

Kasutamine siirdatud organiga patsientidel

Victrelise ohutust ja efektiivsust kasutamisel eraldi või kombinatsioonis alfapeginterferooni ja ribaviriiniga kroonilise C-hepatiidi genotüübi 1 infektsiooni ravimiseks siirdatud maksa või muu organiga patsientidel ei ole uuritud (vt lõik 4.5).

Kasutamine patsientidel, kellel on HCV mõne teise kui genotüüp 1 genotüübid

Victrelise ohutus ja efektiivsus kasutamisel eraldi või kombinatsioonis alfapeginterferooni ja ribaviriiniga kroonilise C-hepatiidi teiste genotüüpide kui genotüüp 1 ravimiseks ei ole tõestatud.

Kasutamine patsientidel, kellel on eelnevalt ravi HCV proteaasi inhibiitoriga ebaõnnestunud

Victrelise ohutust ja efektiivsust kasutamisel eraldi või kombinatsioonis alfapeginterferooni ja ribaviriiniga kroonilise C-hepatiidi genotüübi 1 infektsiooni ravimiseks eelnenud Victrelise või muu HCV proteaasi inhibiitori ravile mitteallunud patsientidel ei ole uuritud.

Tugevad CYP3A4 indutseerijad

Victrelise samaaegne kasutamine koos tugevate CYP3A4 indutseerijatega (rifampitsiini, karbamasepiini, fenobarbitaali, fenütoiiniga) ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Kasutamine harvaesinevate pärilike haigustega patsientidel

Victrelis sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, laktaasi puudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.

Proarütmilised toimed

Olemasolevate andmete põhjal (vt lõik 5.3) tuleb olla ettevaatlik patsientidega, kellel on oht QT-intervalli pikenemisele (kaasasündinud pikk QT-intervall, hüpokaleemia).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Victrelis on tugev CYP3A4/5 inhibiitor. Eelkõige CYP3A4/5 vahendusel metaboliseeritavatel ravimitel võib olla Victrelisega koosmanustamise korral tugevam mõju, mis võib suurendada või pikendada nende ravitoimet ja suurendada kõrvaltoimete esinemissagedust (vt tabel 2). Victrelis ei inhibeeri ega indutseeri muid CYP450 ensüüme.

In vitro on näidatud, et botsepreviir on P-glükoproteiini (P-gp) ja rinnavähi vastase valgu (breast cancer resistant protein, BCRP) substraat. On võimalik, et nende transporterite inhibiitorid võivad suurendada botsepreviiri kontsentratsioone – nende koostoimete kliinilised järelmid on teadmata. Kliiniline koostoimete uuring digoksiiniga näitas, et botsepreviir on in vivo P-gp nõrk inhibiitor ja suurendab digoksiini mõju 19% võrra. Arvestada tuleb väljavoolu transporteri P-gp substraadi, nagu digoksiini või dabigatraani plasmakontsentratsiooni suurenemisega (vt tabel 2).

Victrelis metaboliseeritakse osaliselt CYP3A4/5 vahendusel. Victrelise manustamine koos ravimitega, mis indutseerivad või inhibeerivad CYP3A4/5, võib Victrelise mõju vähendada või suurendada (vt lõik 4.4).

Victrelis on kombinatsioonis alfapeginterferooni ja ribaviriiniga vastunäidustatud manustamisel koos ravimitega, mille kliirens sõltub olulisel määral CYP3A4/5 ensüümist ning mille korral on kõrgenenud plasmakontsentratsioon seotud raskekujuliste ja/või eluohtlike seisunditega. Sellised ravimid on näiteks suukaudselt manustatav midasolaam ja triasolaam, bepridiil, pimosiid, lumefantriin, halofantriin, türosiini kinaasi inhibiitorid, simvastatiin, lovastatiin, kvetiapiin ja tungaltera derivaadid (dihüdroergotamiin, ergonoviin, ergotamiin, metüülergonoviin) (vt lõik 4.3).

Peamiselt metaboliseerib botsepreviiri aldoketoreduktaas (AKR). AKR inhibiitorite diflunisaali ja ibuprofeeniga läbi viidud ravimi koostoimete uuringutes ei suurenenud botsepreviiri ekspositsioon kliiniliselt olulisel määral. Victrelist võib manustada koos AKR inhibiitoritega.

Victrelise samaaegne kasutamine koos rifampitsiini või krambivastaste ainetega (nagu fenütoiini, fenobarbitaali või karbamasepiiniga) võib oluliselt vähendada Victrelise ekspositsiooni vereplasmas. Andmed puuduvad, mistõttu botsepreviiri kombinatsioon nende ravimitega ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Ettevaatlik tuleb olla ravimitega, nagu amiodaroon, kinidiin, metadoon, pentamidiin ja mõned neuroleptikumid, millede kohta on teada, et need pikendavad QT-intervalli.

Tabelis 2 antakse annustamise soovitused ravimi koostoimel Victrelisega. Need soovitused põhinevad kas ravimi koostoimete uuringutel (märgistatud tärnikesega*) või ennustatavatel koostoimetel lähtuvalt koostoime oodatud ulatusest ja tõsiste kõrvaltoimete või toime kadumise võimalikkusest.

Tabelis kasutatakse protsentuaalset muutust ja nooli (↑ = suurenemine, ↓ = vähenemine, ↔ = muutuseta), et näidata iga farmakokineetilise näitaja keskmise hinnangulise suhte muutuse ulatust ja suunda.

Tabel 2

Farmakokineetiliste koostoimete andmed

Ravimid valdkondade lõikes

Koostoime

(arvatav toimemehhanism, kui on teada)

Samaaegset manustamist puudutavad soovitused

ANALGEETIKUMID

Narkootilised analgeetikumid/opioidisõltuvus

Buprenorfiin/naloksoon*

(buprenorfiin/naloksoon 8/2 – 24/6 mg ööpäevas + Victrelis 800 mg kolm korda ööpäevas)

buprenorfiini AUC ↑ 19%

buprenorfiini Cmax ↑ 18%

buprenorfiini Cmin ↑ 31%

naloksooni AUC ↑ 33%

naloksooni Cmax ↑ 9%

(CYP3A inhibeerimine)

Buprenorfiini/naloksooni või Victrelise annust ei soovitata kohandada. Patsiente tuleb jälgida buprenorfiiniga kaasneda võiva opioidimürgistuse sümptomite suhtes.

Metadoon*

(metadoon 20…150 mg ööpäevas + Victrelis 800 mg kolm korda ööpäevas)

R-metadooni AUC ↓ 15%

R-metadooni Cmax ↓ 10%

R-metadooni Cmin ↓ 19%

S-metadooni AUC ↓ 22%

S-metadooni Cmax ↓ 17%

S-metadooni Cmin ↓ 26%

Victrelise ravi alustamisel või lõpetamisel võivad mõned patsiendid vajada metadooni annuse lisatiitrimist, et tagada metadooni kliiniline toime.

ANTIARÜTMIKUD

Digoksiin*

(digoksiin 0,25 mg üksikannus + Victrelis 800 mg kolm korda ööpäevas)

digoksiini AUC ↑ 19%

digoksiini Cmax ↑ 18%

(toime P-gp transpordile soolestikus)

Digoksiini või Victrelise annust ei soovitata kohandada. Patsiente, kes võtavad digoksiini, tuleb asjakohaselt jälgida.

Ravimid valdkondade lõikes

Koostoime

(arvatav toimemehhanism, kui on teada)

Samaaegset manustamist puudutavad soovitused

ANTIDEPRESSANDID

Estsitalopraam*

(estsitalopraam 10 mg üksikannus + Victrelis 800 mg kolm korda ööpäevas)

botsepreviiri AUC ↓ 9%

botsepreviiri Cmax ↑ 2%

estsitalopraami AUC ↓ 21%

estsitalopraami Cmax ↓ 19%

Estsitalopraami ekspositsioon vähenes veidi manustamisel koos Victrelisega. Estsitalopraami annuse kohandamist ei oodata, kuid annuseid võib olla vaja kohandada lähtudes kliinilisest toimest.

INFEKTSIOONIVASTASED RAVIMID

Seenevastased ravimid

Ketokonasool*

(ketokonasool 400 mg kaks korda ööpäevas + Victrelis 400 mg üksikannus)

Itrakonasool, posakonasool, vorikonasool

botsepreviiri AUC ↑ 131%

botsepreviiri Cmax ↑ 41%

botsepreviiri Cmin ei ole teada

(CYP3A inhibeerimine ja/või P-gp inhibeerimine)

ei ole uuritud

Ettevaatlik tuleb olla botsepreviiri kombineerimisel ketokonasooli või seenevastaste asoolidega (itrakonasooli, posakonasooli, vorikonasooliga).

Retroviirusevastased ravimid

Nukleosiidsed HIV pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NRTI)

Tenofoviir*

(tenofoviir 300 mg ööpäevas + Victrelis 800 mg kolm korda ööpäevas)

botsepreviiri AUC ↑ 8%**

botsepreviiri Cmax ↑ 5%

botsepreviiri Cmin ↑ 8%

tenofoviiri AUC ↑ 5%

tenofoviiri Cmax ↑ 32%

Victrelise või tenofoviiri annust ei ole vaja muuta.

Mittenukleosiidsed HIV pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NNRTI)

Efavirens*

(efavirens 600 mg ööpäevas + Victrelis 800 mg kolm korda ööpäevas)

botsepreviiri AUC ↓ 19%**

botsepreviiri Cmax ↓ 8%

botsepreviiri Cmin ↓ 44%

efavirensi AUC ↑ 20%

efavirensi Cmax ↑ 11%

(CYP3A induktsioon – toime avaldub botsepreviiril)

Koos efavirensiga manustamisel vähenes Victrelise madalaim plasmakontsentratsioon. Selle täheldatud Victrelise madalaima kontsentratsiooni vähenemise kliinilist tulemust ei ole otseselt hinnatud.

Ravimid valdkondade lõikes

Koostoime

(arvatav toimemehhanism, kui on teada)

Samaaegset manustamist puudutavad soovitused

Etraviriin*

(etraviriin 200 mg iga 12 tunni järel + Victrelis 800 mg kolm korda ööpäevas)

botsepreviiri AUC ↑ 10%

botsepreviiri Cmax ↑ 10%

botsepreviiri Cmin ↓ 12%

etraviriini AUC ↓ 23%

etraviriini Cmax ↓ 24%

etraviriini Cmin ↓ 29%

Etraviriini farmakokineetiliste näitajate ja botsepreviiri minimaalse kontsentratsiooni vähenemise kliinilist tähtsust kombineeritud ravi korral HIV-i raviks mõeldud retroviirustevastaste ravimitega, mis samuti mõjutavad etraviriini ja/või botsepreviiri farmakokineetikat, ei ole otseselt hinnatud. Soovitatav on suurendada kliinilist ja laboratoorset jälgimist HIV-i ja HCV pärssumise osas.

Rilpiviriin*

(rilpiviriin 25 mg iga 24 tunni järel + Victrelis 800 mg kolm korda ööpäevas)

botsepreviiri AUC ↓ 6%**

botsepreviiri Cmax ↓ 2%

botsepreviiri C8h ↑ 4%

rilpiviriini AUC ↑ 39%

rilpiviriini Cmax ↑ 15%

rilpiviriini Cmin ↑ 51%

(CYP3A inhibeerimine – toime avaldub rilpiviriinil)

Victrelise või rilpiviriini annust ei ole soovitatav kohandada.

HIV proteaasi inhibiitor (PI)

Atasanaviir/ritonaviir*

(atasanaviir 300 mg/ritonaviir 100 mg ööpäevas + Victrelis 800 mg kolm korda ööpäevas)

botsepreviiri AUC ↓ 5%

botsepreviiri Cmax ↓ 7%

botsepreviiri Cmin ↓ 18%

atasanaviiri AUC ↓ 35%

atasanaviiri Cmax ↓ 25%

atasanaviiri Cmin ↓ 49%

ritonaviiri AUC ↓ 36%

ritonaviiri Cmax ↓ 27%

ritonaviiri Cmin ↓ 45%

Botsepreviiri koosmanustamine atasanaviiri/ritonaviiri kombinatsiooniga andis tulemuseks atasanaviiri väiksema ekspositsiooni, mida võib seostada väiksema efektiivsusega ja HIV-i kontrolli alt väljumisega. Sellist koosmanustamist võib vajadusel kaaluda iga juhtumi põhjal eraldi pärsitud HIV hulgaga patsientidel, kellel esineb HIV tüvi, millel ei kahtlustata mingit resistentsust HIV-i ravikuurile. Vajalik on suurendada HIV-i pärssumise kliinilist ja laboratoorset jälgimist.

Ravimid valdkondade lõikes

Koostoime

(arvatav toimemehhanism, kui on teada)

Samaaegset manustamist puudutavad soovitused

Darunaviir/ritonaviir*

(darunaviir 600 mg/ritonaviir 100 mg kaks korda ööpäevas + Victrelis 800 mg kolm korda ööpäevas)

botsepreviiri AUC ↓ 32%

botsepreviiri Cmax ↓ 25%

botsepreviiri Cmin ↓ 35%

darunaviiri AUC ↓ 44%

darunaviiri Cmax ↓ 36%

darunaviiri Cmin ↓ 59%

ritonaviiri AUC ↓ 27%

ritonaviiri Cmax ↓ 13%

ritonaviiri Cmin ↓ 45%

Darunaviiri/ritonaviiri ei ole soovitatav manustada koos Victrelisega.

Lopinaviir/ritonaviir*

(lopinaviir 400 mg/ritonaviir 100 mg kaks korda ööpäevas + Victrelis 800 mg kolm korda ööpäevas)

botsepreviiri AUC ↓ 45%

botsepreviiri Cmax ↓ 50%

botsepreviiri Cmin ↓ 57%

lopinaviiri AUC ↓ 34%

lopinaviiri Cmax ↓ 30%

lopinaviiri Cmin ↓ 43%

ritonaviiri AUC ↓ 22%

ritonaviiri Cmax ↓ 12%

ritonaviiri Cmin ↓ 42%

Lopinaviiri/ritonaviiri ei ole soovitatav manustada koos Victrelisega.

Ritonaviir*

(ritonaviir 100 mg ööpäevas + Victrelis 400 mg kolm korda ööpäevas)

botsepreviiri AUC ↓ 19%

botsepreviiri Cmax ↓ 27%

botsepreviiri Cmin ↑ 4%

(CYP3A inhibeerimine)

Botsepreviiri manustamisel ainult koos ritonaviiriga botsepreviiri kontsentratsioonid vähenevad.

Integraasi inhibiitor

Raltegraviir*

(raltegraviir 400 mg üksikannus + Victrelis 800 mg kolm korda ööpäevas)

(raltegraviir 400 mg iga 12 tunni järel + Victrelis 800 mg kolm korda ööpäevas)

raltegraviiri AUC ↑ 4%***

raltegraviiri Cmax ↑ 11%

raltegraviiri C12h ↓ 25%

botsepreviiri AUC ↓ 2%

botsepreviiri Cmax ↓ 4%

botsepreviiri C8h ↓ 26%

Victrelise või raltegraviiri annust ei ole vaja kohandada.

Siiski, kuna botsepreviiri C8h vähenemise kliiniline tähtsus ei ole tõestatud, on soovitatav suurendada kliinilist ja laboratoorset jälgimist HCV pärssumise osas.

ANTIPSÜHHOOTILISED AINED

Kvetiapiin

ei ole uuritud

(CYP3A inhibeerimine – toime avaldub kvetiapiinil)

Victrelise ja kvetiapiini samaaegne manustamine võib tõsta kvetiapiini plasmakontsentratsioone, mis põhjustab kvetiapiiniga seotud toksilisust, sealhulgas koomat. Kvetiapiini ja Victrelise koosmanustamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Ravimid valdkondade lõikes

Koostoime

(arvatav toimemehhanism, kui on teada)

Samaaegset manustamist puudutavad soovitused

KALTSIUMIKANALI BLOKAATORID

Kaltsiumikanali blokaatorid, nagu näiteks amlodipiin, diltiaseem, felodipiin, nikardipiin, nifedipiin, nisoldipiin, verapamiil

ei ole uuritud

(CYP3A inhibeerimine)

Kaltsiumikanali blokaatorite plasmakontsentratsioonid võivad suureneda, kui neid manustatakse koos Victrelisega. Tuleb olla ettevaatlik ja soovitatav on patsientide kliiniline jälgimine.

KORTIKOSTEROIDID

Prednisoon*

(prednisoon 40 mg üksikannus + Victrelis 800 mg kolm korda ööpäevas)

prednisooni AUC ↑ 22%

prednisooni Cmax ↓ 1%

prednisolooni AUC ↑ 37%

prednisolooni Cmax ↑ 16%

Victrelisega koosmanustamisel ei ole vaja annust kohandada. Patsiente, kes võtavad prednisooni ja Victrelist, tuleb asjakohaselt jälgida.

HMG-CoA-REDUKTAASI INHIBIITORID

Atorvastatiin*

(atorvastatiin 40 mg üksikannus + Victrelis 800 mg kolm korda ööpäevas)

botsepreviiri AUC ↓ 5%

botsepreviiri Cmax ↑ 4%

atorvastatiini AUC ↑ 130%

atorvastatiini Cmax ↑ 166%

(CYP3A ja OATPB1 inhibeerimine)

Atorvastatiini ekspositsioon suurenes manustamisel koos Victrelisega. Kui koos manustamine on vajalik, tuleb kaaluda alustamist atorvastatiini võimalikult väikese annusega, et tiitrida annust üles soovitud kliinilise toimeni (ilma et ületataks ööpäevast annust 20 mg), jälgides samal ajal ohutust. Manustamise ajal koos Victrelisega ei tohi praegu atorvastatiini võtvatel patsientidel atorvastatiini ööpäevane annus ületada 20 mg.

Pravastatiin*

(pravastatiin 40 mg üksikannus + Victrelis 800 mg kolm korda ööpäevas)

botsepreviiri AUC ↓ 6%

botsepreviiri Cmax ↓ 7%

pravastatiini AUC ↑ 63%

pravastatiini Cmax ↑ 49%

(OATPB1 inhibeerimine)

Pravastatiini samaaegne manustamine Victrelisega suurendas pravastatiini ekspositsiooni. Manustamisel koos Victrelisega võib ravi pravastatiiniga alustada soovitatava annusega. Vajalik on hoolikas kliiniline jälgimine.

Ravimid valdkondade lõikes

Koostoime

(arvatav toimemehhanism, kui on teada)

Samaaegset manustamist puudutavad soovitused

IMMUNOSUPRESSANDID

Tsüklosporiin*

(tsüklosporiin 100 mg üksikannus + Victrelis 800 mg üksikannus)

(tsüklosporiin 100 mg üksikannus + Victrelis 800 mg kolm korda ööpäevas mitme annusena)

botsepreviiri AUC ↑ 16%

botsepreviiri Cmax ↑ 8%

tsüklosporiini AUC ↑ 168%

tsüklosporiini Cmax ↑ 101%

(CYP3A inhibeerimine – toime avaldub tsüklosporiinil)

Victrelisega manustamisel on oodata tsüklosporiini annuste muutmisi, mis peavad juhinduma hoolikalt jälgitud tsüklosporiini kontsentratsioonist veres ja sagedastest neerutalitluse ning tsüklosporiiniga seotud kõrvaltoimete hindamistest.

Takroliimus*

(takroliimus 0,5 mg üksikannus + Victrelis 800 mg üksikannus)

(takroliimus 0,5 mg üksikannus + Victrelis 800 mg kolm korda ööpäevas mitme annusena)

botsepreviiri AUC ↔

botsepreviiri Cmax ↓ 3%

takroliimuse AUC ↑ 1610%

takroliimuse Cmax ↑ 890%

(CYP3A inhibeerimine – toime avaldub takroliimusel)

Takroliimuse samaaegsel manustamisel koos Victrelisega on vaja takroliimuse annust oluliselt vähendada ja pikendada manustamisintervalli ning hoolikalt jälgida takroliimuse kontsentratsiooni veres ja sageli hinnata neerutalitlust ning takroliimusega seotud kõrvaltoimeid.

Siroliimus*

(siroliimus 2 mg üksikannus + Victrelis 800 mg kolm korda ööpäevas)

botsepreviiri AUC ↓ 5%

botsepreviiri Cmax ↓ 6%

siroliimuse AUC0-∞ ↑ 712%

siroliimuse Cmax ↑ 384%

(CYP3A inhibeerimine – toime avaldub siroliimusel)

Siroliimuse samaaegsel manustamisel koos Victrelisega on vaja siroliimuse annust oluliselt vähendada ja pikendada manustamisintervalli ning hoolikalt jälgida siroliimuse kontsentratsiooni veres ja sageli hinnata neerutalitlust ning siroliimusega seotud kõrvaltoimeid.

SUUKAUDSED ANTIKOAGULANDID

Dabigatraan

koostoimeid ei ole uuritud

(toime P-gp transpordile soolestikus)

Dabigatraani annust ei soovitata kohandada. Patsiente, kes võtavad dabigatraani, tuleb asjakohaselt jälgida.

Ravimid valdkondade lõikes

Koostoime

(arvatav toimemehhanism, kui on teada)

Samaaegset manustamist puudutavad soovitused

SUUKAUDSED RASESTUMISVASTASED PREPARAADID

Drospirenoon/etünüülöstradiool*:

(drospirenoon 3 mg ööpäevas + etünüülöstradiool 0,02 mg ööpäevas + Victrelis 800 mg kolm korda ööpäevas)

drospirenooni AUC ↑ 99%

drospirenooni Cmax ↑ 57%

etünüülöstradiooli AUC ↓ 24%

etünüülöstradiooli Cmax ↔

(drospirenoon – CYP3A inhibeerimine)

Ettevaatlik tuleb olla patsientidega, kelle seisund loob eeldused hüperkaleemia tekkeks, või kaaliumisäästvaid diureetikume kasutavate patsientidega (vt lõik 4.4). Nendel patsientidel tuleb kaaluda alternatiivsete rasestumisvastaste vahendite kasutamist.

Noretindroon†/etünüülöstradiool:

(noretindroon 1 mg ööpäevas + etünüülöstradiool 0,035 mg ööpäevas + Victrelis 800 mg kolm korda ööpäevas)

noretindrooni AUC ↓ 4%

noretindrooni Cmax ↓ 17%

etünüülöstradiooli AUC ↓ 26%

etünüülöstradiooli Cmax ↓ 21%

Victrelise manustamine koos suukaudse rasestumisvastase preparaadiga, mis sisaldab etünüülöstradiooli ja vähemalt 1 mg noretindrooni ei muuda tõenäoliselt rasestumisvastase toime efektiivsust. Tõepoolest seerumi progesterooni, luteiniseeriva hormooni ja folliikuleid stimuleeriva hormooni tasemed näitasid, et 1 mg noretindrooni/0,035 mg etünüülöstradiooli manustamisel koos Victrelisega oli ovulatsioon pärsitud (vt lõik 4.6).

Väiksemates annustes noretindrooni/etünüül-östradiooli sisaldavate suukaudsete rasestumisvastaste preparaatide ja hormonaalsete rasestumisvastaste preparaatide teiste formulatsioonide ovulatsiooni pärssiv toime manustamisel koos Victrelisega ei ole tõestatud.

Patsiente, kes kasutavad östrogeene hormoonasendusraviks, tuleb kliiniliselt jälgida östrogeenivaeguse nähtude suhtes.

Ravimid valdkondade lõikes

Koostoime

(arvatav toimemehhanism, kui on teada)

Samaaegset manustamist puudutavad soovitused

PROOTONPUMBA INHIBIITORID

Omeprasool*:

(omeprasool 40 mg ööpäevas + Victrelis 800 mg kolm korda ööpäevas)

botsepreviiri AUC ↓ 8%**

botsepreviiri Cmax ↓ 6%

botsepreviiri Cmin ↑ 17%

omeprasooli AUC ↑ 6%**

omeprasooli Cmax ↑ 3%

omeprasooli C8h ↑ 12%

Omeprasooli või Victrelise annust ei soovitata kohandada.

RAHUSTID

Midasolaam* (suukaudne)

(4 mg suukaudne üksikannus + Victrelis 800 mg kolm korda ööpäevas)

Triasolaam

(suukaudne)

midasolaami AUC ↑ 430%

midasolaami Cmax ↑ 177%

(CYP3A inhibeerimine)

koostoimeid ei ole uuritud

(CYP3A inhibeerimine)

Suukaudse midasolaami ja suukaudse triasolaami manustamine koos Victrelisega on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Alprasolaam, midasolaam, triasolaam (veenisisene manustamine)

koostoimeid ei ole uuritud

(CYP3A inhibeerimine)

Victrelise manustamisel koos veenisiseste bensodiasepiinidega (alprasolaam, midasolaam, triasolaam) on nõutav respiratoorse depressiooni ja/või pikaajalise rahustava toime hoolikas kliiniline jälgimine. Kaaluda tuleb bensodiasepiini annuse muutmist.

**0…8 tundi

*** 0…12 tundi

† Tuntakse ka noretisteroonina.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Kombinatsioonis ribaviriini ja alfapeginterferooniga on Victrelis rasedatel vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Rottide ja küülikute loote arengule mõju täheldatud ei ole (vt lõik 5.3). Victrelise kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad.

Kuna tegu on kombineeritud raviga koos alfapeginterferooni ja ribaviriiniga, tuleb olla äärmiselt hoolikas raseduse vältimisega naispatsientidel või meespatsientide naissoost partneritel. Seetõttu peavad fertiilses eas naised ravi ajal ja kuni 4 kuud pärast ravi lõpetamist kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Meespatsiendid või nende naissoost partnerid peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal ja kuni 7 kuud pärast ravi lõpetamist.

Täiendava informatsiooni saamiseks vt alfapeginterferooni ja ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtteid.

Imetamine

Botsepreviir/metaboliidid erituvad roti piima (vt lõik 5.3). Ei ole teada, kas botsepreviir eritub rinnapiima.

Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada.

Tuleb otsustada, kas lõpetada rinnaga toitmine või lõpetada/peatada ravi Victrelisega, võttes arvesse imetamise kasu lapsele ning ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Victrelise mõju kohta inimeste fertiilsusele andmed puuduvad. Mõju fertiilsusele ja Sertoli rakkudele on uuritud rottidel, aga mitte hiirtel ja ahvidel. Kliinilised andmed (sperma analüüsid ja inhibiin B tasemed – (Sertoli rakkude poolt produtseeritud glükoproteiin – kasutatakse testikulaarse funktsiooni surrogaatmarkerina)) ei näidanud muudatusi testikulaarses funktsioonis. Olemasolevad rotte puudutavad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed on näidanud botsepreviiri/metaboliitide mõju fertiislusele, mis emastel on pöörduv (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Victrelise, alfapeginterferooni ja ribaviriini kombineeritud ravi võib mõjutada mõnede patsientide autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiente tuleb teavitada asjaolust, et esinenud on väsimust, pearinglust, minestust, vererõhu kõikumist ja nägemise ähmastumist (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ligikaudu 1500 patsienti hõlmav ohutusprofiil Victrelise kombinatsiooni kohta alfa-2b-peginterferooni ja ribaviriiniga põhines kogutud ohutusandmetel kahest kliinilisest uuringust: ühest varem ravi mittesaanud patsientidega ja ühest eelnevale ravile mitteallunud patsientidega (vt lõik 5.1).

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed olid väsimus, aneemia (vt lõik 4.4), iiveldus, peavalu ja düsgeusia.

Annuse vähendamise kõige sagedasemaks põhjuseks oli aneemia, mis esines sagedamini patsientide hulgas, kes said Victrelise ning alfa-2b-peginterferooni ja ribaviriini kombinatsiooni, võrreldes patsientidega, kes said ainult alfa-2b-peginterferooni ja ribaviriini.

Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klasside lõikes (vt tabel 3). Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed loetletud sagedusastmete alusel, rakendades alljärgnevaid kategooriaid: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 3

Kõrvaltoimed Victrelise ning alfa-2b-peginterferooni ja ribaviriini kombinatsiooni korral kliinilistes uuringutes† ja ‡

Organsüsteemi klass

Kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid

Sage

bronhiit*, tselluliit*, herpes simplex, gripp, suu seennakkus, sinusiit

Aeg-ajalt

gastroenteriit*, kopsupõletik*, stafülokokkinfektsioon*, kandidoos, kõrvapõletik, naha seennakkus, nasofarüngiit, onühhomükoos, farüngiit, hingamisteede infektsioon, riniit, nahainfektsioon, kuseteede infektsioon

Harv

epiglotiit*, keskkõrvapõletik, sepsis

Healoomulised, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Harv

kilpnäärmekasvaja (sõlmed)

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga sage

aneemia*, neutropeenia*

Sage

leukopeenia*, trombotsütopeenia*

Organsüsteemi klass

Kõrvaltoimed

Aeg-ajalt

hemorraagiline diatees, lümfadenopaatia, lümfopeenia

Harv

hemolüüs

Immuunsüsteemi häired

Harv

sarkoidoos*, mitteakuutne porfüüria

Endokriinsüsteemi häired

Sage

struuma, hüpotüreoidism

Aeg-ajalt

hüpertüreoidism

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage

söögiisu vähenemine*

Sage

dehüdratsioon*, hüperglükeemia*, hüpertriglütserideemia, hüperurikeemia

Aeg-ajalt

hüpokaleemia*, söögiisu häire, suhkurtõbi, podagra, hüperkaltseemia

Psühhiaatrilised häired

Väga sage

ärevus*, depressioon*, unetus, ärrituvus

Sage

labiilsus, erutus, libiidohäired, meeleolumuutused, unehäire

Aeg-ajalt

agressiivsus*, mõrvamõtted*, paanikahäire*, paranoia*, ainete kuritarvitamine*, suitsiidimõtted*, ebanormaalne käitumine, viha, apaatia, segasus, vaimse seisundi muutused, rahutus

Harv

bipolaarne häire*, suitsiid*, suitsiidikatse*, kuulmishallutsinatsioon, visuaalne hallutsinatsioon, psühhootiline häire

Närvisüsteemi häired

Väga sage

pearinglus*, peavalu*

Sage

hüpesteesia*, paresteesia*, minestus*, amneesia, tähelepanuhäire, mälukahjustus, migreen, parosmia, treemor, peapööritus

Aeg-ajalt

perifeerne neuropaatia*, kognitiivne häire, hüperesteesia, letargia, teadvusekaotus, vaimse töö häired, neuralgia, presünkoop

Harv

ajuisheemia*, entsefalopaatia

Silmakahjustused

Sage

silmade kuivus, võrkkesta eksudaadid, ähmane nägemine, nägemise halvenemine

Aeg-ajalt

võrkkesta isheemia*, retinopaatia*, ebanormaalne tunne silmas, sidekesta verejooks, konjunktiviit, silmavalu, silma sügelus, silmapaistetus, silmalau turse, pisaratevoolu suurenemine, okulaarne hüpereemia, fotofoobia

Harv

papillödeem

Kõrva ja labürindi kahjustused

Sage

tinnitus

Aeg-ajalt

kurtus*, ebamugavustunne kõrvas, kuulmise halvenemine

Südamehäired

Sage

südamepekslemine

Aeg-ajalt

tahhükardia*, arütmia, kardiovaskulaarhaigus

Harv

äge müokardiinfarkt*, kodade fibrillatsioon*, südame isheemiatõbi*, perikardiit*, perikardi efusioon

Vaskulaarsed häired

Sage

üpotensioon*, hüpertensioon

Aeg-ajalt

süvaveenitromboos*, õhetus, kahvatus, perifeerne külmus

Harv

veenitromboos

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Väga sage

köha*, hingeldus*

Sage

ninaverejooks, ninakinnisus, orofarüngeaalne valu, hingamisteede ummistus, põsekoopaturse, vilisev hingamine

Aeg-ajalt

pleuriitiline valu*, kopsuemboolia*, kuiv kurk, hääle kähedus, ülemiste hingamisteede sekretsiooni suurenemine, orofarüngeaalsed villid

Harv

pleurafibroos*, ortopnoe, hingamispuudulikkus

Organsüsteemi klass

Kõrvaltoimed

Seedetrakti häired

Väga sage

kõhulahtisus*, iiveldus*, oksendamine*, suu kuivus, düsgeusia

Sage

kõhuvalu*, valu ülakõhus*, kõhukinnisus*, gastroösofageaalne reflukshaigus*, hemorroidid*, ebamugavustunne kõhus, kõhu paisumine, anorektaalne düskomfort, aftoosne stomatiit, keiliit, düspepsia, kõhupuhitus, glossodüünia, suuhaavandid, suuvalu, stomatiit, hambahaigused

Aeg-ajalt

valu alakõhus*, gastriit*, pankreatiit*, anaalne kihelus, koliit, düsfaagia, väljaheite värvi muutumine, sagedane sooletegevus, igemete veritsemine, igemevalu, igemepõletik, glossiit, huulte kuivus, odünofaagia, proktalgia, rektaalne verejooks, sülje liigeritus, hammaste tundlikkus, keele värvi muutumine, keelehaavandid

Harv

kõhunäärmepuudulikkus

Maksa- ja sapiteede häired

Aeg-ajalt

hüperbilirubineemia

Harv

koletsüstiit*

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage

alopeetsia, naha kuivus, kihelus, lööve

Sage

dermatiit, ekseem, erüteem, hüperhidroos, öine higistamine, perifeerne turse, psoriaas, erütematoosne lööve, makulaarne lööve, makulopapuloosne lööve, papuloosne lööve, kihelev lööve, nahakahjustus

Aeg-ajalt

fotosensitiivsusreaktsioon, nahahaavand, urtikaaria (vt lõik 4.4)

Teadmata

angioödeem (vt lõik 4.4); sündroom DRESS, mis on ravimist tingitud nahalööve koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Väga sage

artralgia, müalgia

Sage

seljavalu*, valu jäsemetes*, lihasespasmid, lihaste nõrkus, kaelavalu

Aeg-ajalt

lihas-skeleti valu rindkerepiirkonnas*, artriit, luuvalu, liigesepaistetus, lihas-skeleti valu

Neeru- ja kuseteede häired

Sage

pollakisuuria

Aeg-ajalt

düsuuria, noktuuria

Reproduktiivsüsteemi ja rinnanäärmete häired

Sage

erektsioonihäired

Aeg-ajalt

amenorröa, menorraagia, metroraagia

Harv

aspermia

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage

asteenia*, külmavärinad, väsimus*, palavik*, gripilaadne haigus

Sage

ebamugavustunne rinnus*, valu rindkeres*, halb enesetunne*, kehatemperatuuri muutuste tunne, limaskesta kuivus, valu

Aeg-ajalt

halb enesetunne, aeglane paranemine, mittekardiaalne rindkerevalu

Uuringud

Väga sage

kehakaalulangus

Aeg-ajalt

südamekahin, südame löögisageduse suurenemine

* Kaasa arvatud kõrvaltoimed, mis võivad kliinilise uuringu osalisi hinnanud uurija arvates olla tõsised.

† Kuna Victrelis on ette nähtud kasutamiseks koos alfapeginterferooni ja ribaviriiniga, siis vt ka vastavaid alfapeginterferooni ja ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtteid.

‡ Süstekoha reaktsioone ei ole arvestatud, sest Victrelist manustatakse ainult suukaudselt.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Aneemia (vt lõik 4.4)

Aneemiat täheldati 49% patsientidest, keda raviti Victrelise ning alfa-2b-peginterferooni ja ribaviriini kombinatsiooniga, võrreldes 29% patsientidega, keda raviti ainult alfa-2b-peginterferooni ja

ribaviriiniga. Victrelis oli seotud hemoglobiini kontsentratsiooni täiendava vähenemisega ligikaudu 1 g/dl (vt 4 lõik 4.4). Hemoglobiini väärtuste keskmine langus võrreldes algväärtusega oli varem ravi saanud patsientide hulgas suurem, võrreldes patsientidega, kes ei olnud kunagi varem ravi saanud. Annuse muutmine aneemia/hemolüütilise aneemia tõttu toimus Victrelise ning alfa-2b-peginterferooni ja ribaviriini kombinatsiooniga ravitud patsientide hulgas kaks korda sagedamini (26%) kui patsientide hulgas, keda raviti ainult alfa-2b-peginterferooni ja ribaviriiniga (13%). Kliinilistes uuringutes oli patsientide osakaal, kellele anti aneemia kontrolli all hoidmiseks erütropoetiini, 43% (667/1548) Victrelise haru patsientidest, võrreldes 24% (131/547) patsientidega, kes said ainult alfa-2b-peginterferooni ja ribaviriini. Enamus aneemiaga patsientidest said erütropoetiini, kui hemoglobiini tasemed olid < 10 g/dl (või 6,2 mmol/l). Patsientide osakaal, kellele tehti aneemia kontrolli all hoidmiseks vereülekanne, oli 3% Victrelise haru patsientidest, võrreldes < 1% patsientidega, kes said ainult alfa-2b-peginterferooni ja ribaviriini.

Neutrofiilid (vt lõik 4.4)

Vähenenud neutrofiilide arvuga patsientide osakaal oli Victrelise haru patsientide hulgas suurem, võrreldes patsientidega, kes said ainult alfa-2b-peginterferooni ja ribaviriini. Patsientide protsent, kellel oli 3. kuni 4. astme neutropeenia (neutrofiilide arv < 0,75 x 109/l), oli kõrgem botsepreviiriga ravitud patsientide seas (29%) kui platseeboga ravitud patsientide seas (17%), kombinatsioonis alfa-2b-peginterferooni ja ribaviriiniga. Seitsmel protsendil patsientidest, kes said Victrelise ning alfa-2b-peginterferooni ja ribaviriini kombinatsiooni, oli neutrofiilide arv < 0,5 x 109/l (4. astme neutropeenia) võrreldes 4% patsientidega, kes said ainult alfa-2b-peginterferooni ja ribaviriini.

Kombineeritud kasutamist alfa-2a-peginterferooniga vt lõik 4.4 erilõigust.

Trombotsüüdid

Trombotsüütide arv vähenes Victrelise harude patsientidel (3%), võrreldes patsientidega, kes said ainult alfa-2b-peginterferooni ja ribaviriini (1%). Mõlemates ravi harudes oli võrreldes tsirroosita patsientidega tsirroosiga patsientidel suurem oht 3. kuni 4. astme trombotsütopeenia tekkeks.

Teised analüüside leiud

Victrelise lisamist alfa-2b-peginterferoonile ja ribaviriinile seostati sagedamini kusihappe, triglütseriidide ja kogu kolesterooli tasemete tõusuga võrreldes ainult alfa-2b-peginterferooni ja ribaviriiniga.

HIV-i koinfektsiooniga patsiendid

Victrelise ohutusprofiil HCV/HIV-1 koinfektsiooniga patsientidel (n = 64) oli üldiselt sarnane ohutusprofiiliga ainult HCV infektsiooniga patsientidel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Terved vabatahtlikud uuritavad on manustanud 5 päeva jooksul ööpäevaseid annuseid kuni 3600 mg ilma, et see oleks tekitanud ebasoovitavaid sümptomaatilisi mõjusid. Victrelise üleannustamise vastu puudub spetsiifiline antidoot. Victrelise üleannustamise ravi peab hõlmama üldisi toetavaid abinõusid, sealhulgas elutähtsate näitajate jälgimist ja patsiendi kliinilise seisundi jälgimist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, proteaasi inhibiitorid, ATC-kood: J05AE12

Toimemehhanism

Botsepreviir on HCV NS3 proteaasi inhibiitor. Botsepreviir loob kovalentse, kuid pöörduva sideme NS3 proteaasi aktiivse piirkonna seriiniga (Ser139) (alfa)-ketoamiidi funktsionaalse rühma kaudu, et inhibeerida viiruse replikatsiooni HCV-ga nakatunud peremeesrakkudes.

Viirusevastane toime rakukultuuris

Botsepreviiri viirusevastast toimet hinnati biokeemilises katses, mis käsitles NS3 proteaasi aeglaselt siduvaid inhibiitoreid ja genotüübi 1a ja 1b HCV replikonsüsteemi. Erinevate genotüübi 1b replikonide vastu olid botsepreviiri IC50 ja IC90 väärtused 72-tunnises rakukultuuri proovis vastavalt 200…600 nM ja 400…900 nM. Replikon-RNA vähenemine näib olevat esmaselt seotud töötlemisajaga. Töötlemine IC90 juures 72 tunni vältel andis tulemuseks replikon-RNA 1-log10 vähenemise. Pikemaajalise mõju tulemuseks oli RNA taseme 2-log langus 15. päevaks. Genotüübi 1a replikoni korral olid botsepreviiri IC50 ja IC90 väärtused vastavalt 900 nM ja 1400 nM.

Erinevate botsepreviiri ja alfa-2b-interferooni kombinatsioonide hindamine, mille tulemuseks oli replikon-RNA vähenemine 90% võrra, näitas aditiivset toimet; mingeid sünergia või antagonismi tunnuseid ei tuvastatud.

Resistentsus

Botsepreviiri aktiivsust HCV genotüübi 1a replikoni suhtes vähendati (2…6-kordselt) järgmiste aminohappe asendustega NS3 proteaasi domeenis: V36A/L/M, Q41R, T54A/S, V55A, R155K ja V158I. Rohkem kui 10-kordne vähenemine tundlikkuses botsepreviirile saavutati aminohappe asendustega R155T ja A156S. V55I ja D168N üksikasendus ei vähendanud tundlikkust botsepreviirile. Järgmiste paaris tehtud aminohappe asenduste korral saavutati rohkem kui 10 korda väiksem tundlikkus botsepreviirile: V55A + I170V, T54S + R155K, R155K + D168N, R155T + D168N ja V36M + R155K.

Botsepreviiri aktiivsust HCV genotüübi 1b replikoni suhtes vähendati (2…8-kordselt) järgmiste aminohappe asendustega NS3 proteaasi domeenis: V36A/M, F43S, T54A/G/S, V55A, R155K/G, V158I, V170M ja M175L. Rohkem kui 10-kordne vähenemine tundlikkuses botsepreviirile saavutati aminohappe asendustega A156S/T/V, V170A, R155W + A156G ja V36M + R155K. D168V asendus üksinda ei vähendanud tundlikkust botsepreviirile.

Koondanalüüsis, mis hõlmas varem ravi mittesaanud patsiente ja eelnevale ravile mitteallunud patsiente, kes said nelja nädala jooksul alfa-2b-peginterferooni ja ribaviriini, millele järgnes Victrelis 800 mg kolm korda ööpäevas kombinatsioonis alfa-2b-peginterferooni ja ribaviriiniga kahes III faasi uuringus, tuvastati algväärtusega võrreldes RAV-e (resistant associated amino acid variant, RAV) 15%-l patsientidest. Victrelisega ravitud patsientide hulgas, kellel ei esinenud püsivat viroloogilist ravivastust (sustained virological response, SVR), mille osas proove analüüsiti, tuvastati 53% algväärtusega võrreldes RAV-e.

Kõige sagedamini (> 25%-l uuritavatest) tuvastatud algväärtusega võrreldes tekkinud RAV-id olid nendel patsientidel aminohappeasendused V36M (61%) ja R155K (68%) genotüüp 1a viirustega nakatunud patsientidel ja T54A (42%), T54S (37%), A156S (26%) ja V170A (32%) genotüüp 1b viirustega nakatunud patsientidel.

Victrelisega ravitud patsientide hulgas seostus interferoonitundlikkus (määratletuna viiruskoormuse langusena ≥ 1-log10 4. ravinädalal) väiksema arvu RAV-ide tuvastamisega; RAV-e esines 6%-l neist patsientidest, võrreldes 41% patsientidega, kellel oli viiruskoormuse langus 4. ravinädalal < 1-log10 (nõrga interferoonitundlikkusega).

Victrelisega ravitud patsientide hulgas, kes ei saavutanud SVR-i ja kellel analüüsiti algväärtuse järgseid proove RAV-ide suhtes, seostus interferoonitundlikkus väiksema hulga RAV-ide tuvastamisega; algväärtusega võrreldes tekkinud RAV-e esines 31%-l neist patsientidest, võrreldes 69% patsientidega, kellel oli viiruskoormuse langus 4. ravinädalal < 1-log10.

Populatsiooni sekveneerimisel tuvastati algselt RAV-e 8%-l patsientidest. Üldiselt, algne RAV-ide olemasolu ei olnud olulisel määral seotud ravitundlikkusega patsientide hulgas, kes said Victrelise ning alfa-2b-peginterferooni ja ribaviriini kombinatsiooni.

Kuid 4-nädalase sissejuhatamise perioodi jooksul alfa-2b-peginterferoonile/ribaviriinile interferoon ravile kehvasti vastanud patsientide seas näis Victrelise efektiivsus olevat vähenenud nendel, kellel olid algselt tuvastatud variandid V36M, T54S, V55A või R155K. Nende algsete variantidega ja vähenenud ravivastusega alfa-2b-peginterferoonile/ribaviriinile patsiente oli umbes 1% Victrelisega ravitud patsientide koguarvust.

Järelanalüüs botsepreviiriga ravitud SVR-i mittesaavutanud uuritavatel näitas, et metsiku viirustüvega populatsioon suurenes ja enamus botsepreviiri suhtes resistentsetest variantidest muutusid aja möödudes pärast botsepreviiriga ravi lõppu tuvastamatuks. 314-st varem ravi mitte saanud ja eelnevalt ravi saanud uuritavast, kes ei saavutanud SVR-i II/III faasi uuringutes (P03523, P03659, P05216 ning P05101) ja kellel tekkisid ravi jooksul botsepreviiri suhtes resistentsed variandid, 73%-l (228/314) ei tuvastatud enam mitte ühtegi RAV-i botsepreviiri resistentsusega seotud lookustes populatsiooni sekveneerimisel 3 aasta jooksul pärast ravi. Populatsiooni sekveneerimisel olid tuvastamatud variantide seast 91% V36M-st, 98% T54A-st, 71% T54S-st, 78% V55A-st, 76% R155K-st, 92% A156S-st, 96% I/V170A-st, 77% R155K + T54S-st ja 95% R155K + V36M-st. Kõikide RAVi-de tuvastamatuks muutumise aja mediaan oli 1,11 aastat.

314 uuritavast 230 olid nakatunud HCV genotüübiga 1a ja 87 olid nakatunud HCV genotüübiga 1b. Seitsmekümnel protsendil (70%) (162/230) genotüübiga 1a uuritavast ei tuvastatud enam RAV-e botsepreviiri resistentsusega seotud lookustes populatsiooni sekveneerimisel. Kõikide RAV-ide tuvastamatuks muutumise aja mediaan oli genotüüp 1a korral 1,17 aastat. Genotüübiga 1a patsientidel täheldatud kõige olulisemate botsepreviiri suhtes resistentsete variantide (> 10%) tuvastamatuks muutumise aja mediaanid olid järgmised: R155K + V36M-l 0,69 aastat, V36M-l 0,89 aastat, R155K + T54S-l 1,05 aastat, R155K-l 1,08 aastat ja T54S-l 1,14 aastat. Võrdluseks, populatsiooni sekveneerimisel ei tuvastatud 79%-l (66/84) genotüübiga 1b uuritaval enam RAV-e botsepreviiri resistentsusega seotud lookustes. Kõikide RAV-ide tuvastamatuks muutumise aja mediaan oli genotüübi 1b korral 1,04 aastat. Genotüübiga 1b patsientidel täheldatud kõige olulisemate botsepreviiri suhtes resistentsete variantide (> 10%) tuvastamatuks muutumise aja mediaanid olid järgmised: I/V170A-l 0,46 aastat, T54A-l 0,47 aastat, V55A-l 0,83 aastat, A156S-l 0,89 aastat ja T54S-l 1,11 aastat.

Efektiivsus

Victrelise efektiivsust kroonilise C-hepatiidi genotüüp 1 infektsiooni ravimisel hinnati III faasi kliinilistes uuringutes ligikaudu 1500-l täiskasvanud patsiendil, kes ei olnud varem ravi saanud (SPRINT-2) või ei olnud eelnevale ravile allunud (RESPOND-2). Mõlemas uuringus suurendas Victrelise lisamine praegusele ravistandardile (alfapeginterferoon ja ribaviriin) märkimisväärselt SVR-i võrreldes ainult praeguse ravistandardi rakendamisega. Tuleb tähele panna, et retrospektiivsed analüüsid, mis seovad kahe olulise uuringu andmed, on viinud soovitatava annustamiseni, mis erineb mõnedel patsiendi alamrühmadel uuritud raviskeemist.

Varem ravi mittesaanud patsiendid

SPRINT-2 (P05216) oli randomiseeritud topeltpime platseeboravimiga uuring, milles võrreldi raviskeemi, mille käigus manustati Victrelist 800 mg suukaudselt kolm korda ööpäevas kombinatsioonis PR-iga (alfa-2b-peginterferooni 1,5 μg/kg/nädalas nahaaluselt ja kaalul põhineva annustamisega koos ribaviriiniga (600…1400 mg/ööpäevas suukaudselt jaotatud kahele korrale ööpäevas)), ainult PR-i manustamisega täiskasvanud patsientidel, kellel esines kroonilise C-hepatiidi HCV genotüüp 1 infektsioon tuvastatava HCV-RNA tasemega ja kes ei olnud varem alfainterferoonravi saanud. Patsiendid jagati juhusliku valiku alusel vahekorras 1 : 1 : 1 kahte rühma (Rühm 1 N=938/mittemustanahalised ja Rühm 2 N = 159/mustanahalised) ning stratifitseeriti HCV genotüübi (1a või 1b) ja HCV-RNA viiruskoormuse (≤ 400 000 RÜ/ml vs. > 400 000 RÜ/ml) alusel ühte järgmisest kolmest raviharust:

• alfa-2b-peginterferoon + ribaviriin 48 nädala vältel (PR48);

21

• alfa-2b-peginterferoon + ribaviriin 4 nädala vältel, millele järgnes Victrelis 800 mg kolm korda ööpäevas + alfa-2b-peginterferoon + ribaviriin 24 nädala vältel. Seejärel jätkasid uuritavad erinevates skeemidega 8. ravinädalal vastusepõhise ravi alusel (Victrelise vastusepõhine ravi). Kõik selle raviharu patsiendid said ravi Victrelisega ainult 24 nädalat;

○ patsiendid, kelle HCV-RNA oli 8. ravinädalal tuvastamatu (kiire vastus) ja kellel oli HCV-RNA tuvastamatu ka 24. ravinädalal, lõpetasid ravi ja siirdusid pärast 28. ravinädala visiiti järelkontrolli;

○ patsiendid, kelle HCV-RNA oli 8. või mis tahes hilisemal ravinädalal tuvastatav ja 24. ravinädalal tuvastamatu (hiline vastus), viidi pimemeetodil 28. ravinädala visiidil üle platseeboravimile ja nad jätkasid ravi alfa-2b-peginterferooni + ribaviriiniga veel 20 nädala jooksul, saades kokku ravi 48 nädala vältel;

• alfa-2b-peginterferoon + ribaviriin nelja nädala vältel, millele järgnes Victrelis 800 mg kolm korda ööpäevas + alfa-2b-peginterferoon + ribaviriin 44 nädala vältel (Victrelis-PR48).

Kõik patsiendid, kelle HCV-RNA tase plasmas oli 24. ravinädalal tuvastatav, kõrvaldati ravilt. SVR määratleti tuvastamatu1 plasma HCV-RNA tasemena 24. järelkontrolli nädalal (Follow-up Week, FW).

Victrelise lisamine alfa-2b-peginterferoonile ja ribaviriinile suurendas märkimisväärselt SVR-i määra võrreldes ainult alfa-2b-peginterferooni ja ribaviriiniga kombineeritud rühmas (63% kuni 66% Victrelist sisaldanud harudes vs. 38% PR48 kontrollrühmas) randomiseeritud uuritavate osas, kes said vähemalt ühe annuse mis tahes uuringuravimit (täieliku analüüsihulga populatsioon) ja vähendas ravi kestust 28 nädalale kiire vastuse osas (vt tabel 4). Patsientide sekundaarne analüüs, kes said vähemalt ühe annuse Victrelist või platseeboravimit pärast neljanädalast sissejuhatavat alfa-2b-peginterferooni ja ribaviriini perioodi (modifitseeritud raviplaaniga populatsioon), näitas kombineeritud rühmas SVR-i määra 67% kuni 68% Victrelist sisaldanud harus võrreldes 40%-ga PR48 kontrollrühmas.

1 Kliinilistes uuringutes mõõdeti HCV-RNA taset plasmas Roche COBAS Taqman analüüsiga tuvastamispiiriga 9,3 RÜ/ml ja kvantifikatsioonipiiriga 25 RÜ/ml.

Tabel 4

Püsiv viroloogiline vastus (SVR)*, ravi lõpetamine (End of Treatment, EOT) ja retsidiveerumise† määrad eelnevalt ravi mittesaanud patsientide hulgas

Uuringurühmad

Victrelis-RGT

Victrelis-PR48

PR48

Kõik uuritavad§

n = 368

n = 366

n = 363

SVR‡ % (n/N)

95% CI (Confidence Interval, usaldusvahemik)

63 (233/368)

(58,4; 68,2)

66 (242/366)

(61,3; 71,0)

38 (137/363)

(32,8; 42,7)

EOT (tuvastamatu HCV-RNA) % (n/N)

95% CI

71 (261/368)

(66,3; 75,6)

76 (277/366)

(71,3; 80,1)

53 (191/363)

(47,5; 57,8)

Retsidiivide† % (n/N)

95% CI

9 (24/257)

(5,8; 12,9)

9 (24/265)

(5,6; 12,5)

22 (39/176)

(16,0; 28,3)

* Täielik analüüsihulk (Full Analysis Set, FAS) sisaldas kõiki randomiseeritud uuritavaid (N = 1097), kes said vähemalt ühe annuse mis tahes uuringuravimit (alfa-2b-peginterferoon, ribaviriin või Victrelis). Randomiseeritud uuritavate keskmine vanus oli 49,1 eluaastat. Uuritavate rassiline jaotus oli järgmine: 82% valged, 14% mustanahalised, 2% Aasia päritoluga, 1% mitmerassilised, 1% Ameerika indiaanlased või Alaska põliselanikud. Uuritavate sooline jaotus oli 60% mehi ja 40% naisi.

† Retsidiveerumise määraks loeti uuritavate osakaalu, kellel EOT HCV-RNA oli tuvastamatu ja jälgimisperioodi lõpus (End of Follow-up, EOF) HCV-RNA oli tuvastatav, uuritavate hulgast, kellel EOT HCV-RNA oli tuvastamatu ja kelle kohta olid olemas EOF-i andmed.

‡ SVR määratleti tuvastamatu1 plasma HCV-RNA tasemena 24. FW. Kui pärast 24. FW oli teisi HCV-RNA väärtusi, siis kasutati viimast väärtust pärast 24. FW. Kui selline väärtus puudus 24. FW või pärast seda, siis kasutati 12. FW väärtust. SVR-i määrad põhimõttel "puuduv = nurjunud" olid peaaegu identsed tabelis olevatega: 37% kontroll-, 62% Victrelis-RGT, 65% Victrelis-PR48 rühmas.

§ Tsirroosiga patsientide arv on piiratud (kus kõigist 53 patsiendist raviti Victrelisega 40 patsienti).

Interferoonitundlikkus (määratletuna viiruskoormuse langusena ≥ 1-log10 4. ravinädalal) ennustas SVR-i taset. Patsientidel, kes 4. ravinädalaks olid interferoonitundlikud, olid ravi tulemusel Victrelise alfa-2b-peginterferooni ja ribaviriini kombinatsiooniga SVR-i tasemed 79…81% võrreldes 51%-ga patsientidest, kes said standardravi. Patsientide hulgas viiruskoormuse langusega < 1-log10 4. ravinädalal (nõrk interferoonitundlikkus) andis ravi Victrelise ning alfa-2b-peginterferooni ja ribaviriini kombinatsiooniga tulemuseks vastavalt SVR-i määra 28…38%, võrreldes 4%-ga standardravi saanud patsientide hulgas.

Püsiv viroloogiline vastus (SVR) patsientidel, kes said sarnast ravi 28. nädalani

Tabel 5 näitab SVR-i raviharu kohta eelnevalt ravimata patsientidel, kes vastasid ravile vara ja kes vastasid ravile hilja ning kes said sarnast ravi 28. nädalani. Viiekümne seitsmel protsendil (208/368) patsientidest Victrelis-RGT harus ja 56%-l (204/366) patsientidest Victrelis-PR48 harus oli HCV-RNA tuvastamatu 8. ravinädalal võrreldes 17% (60/363) patsientidega PR harus.

1 Kliinilistes uuringutes mõõdeti HCV-RNA taset plasmas Roche COBAS Taqman analüüsiga tuvastamispiiriga 9,3 RÜ/ml ja kvantifikatsioonipiiriga 25 RÜ/ml.

Tabel 5

Püsiv viroloogiline vastus (SVR), ravi lõpetamine (EOT) ja retsidiveerumine eelnevalt ravi mittesaanud patsientide (vara ja hilja ravile vastanute) hulgas

Victrelis-RGT

Victrelis-PR48

Erinevuse punkthinnang (Victrelis-RGT miinus Victrelis-PR48) (95% CI)

Vara ravile vastanud (N = 323)

SVR %, (n/N)

96,3 (156/162 )

96,3 (155/161 )

0,0 (−4,1; 4,1)

EOT %, (n/N)

100,0 (162/162)

98,8 (159/161)

-

Retsidiiv %, (n/N)

3,1 (5/161)

1,3 (2/157)

-

Hilja ravile vastanud (N = 141)

SVR %, (n/N)

66,2 (45/68)

75,3 (55/73 )

−9,2 (−24,4; 6,3)

EOT %, (n/N)

76,5 (52/68 )

90,4 (66/73 )

Retsidiiv %, (n/N)

13,5 (7/52)

14,1 (9/64)

Pidades silmas andmete piiratust, on konservatiivse meetmena soovitatav pikendada kolmikravi kestust 32 nädalani võrreldes testitud kolmikravi kestusega 24 nädalat, nii et kogu ravi kestus oleks 48 nädalat eelnevalt ravi mittesaanud patsientidel ja hilja ravile vastanutel.

HIV-i koinfektsiooniga patsiendid

P05411 oli II faasi randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga uuring, milles võrreldi Victrelist manustatuna 800 mg suukaudselt kolm korda ööpäevas kombinatsioonis PR-iga (1,5 mikrogrammi/kg/nädalas alfa-2b-peginterferooni subkutaanselt ja kehakaalust lähtuvas annuses (600…1400 mg/ööpäevas suu kaudu) ribaviriini) ainult PR-i manustamisega patsientidel, kellel esines HIV-i ja HCV genotüübi 1 koinfektsioon, kellel ei olnud varem ravitud kroonilist HCV infektsiooni. Patsiente raviti 4 nädalat PR-iga, millele järgnes 44 nädalat ravi Victrelise või platseebo ja PR-iga. Stabiilse HIV-haigusega (HIV-1 viiruskoormus < 50 koopia/ml ja CD4 arv ≥ 200 rakku/mikroliitris) patsiendid said retroviirusvastast ravi. Enamikule patsientidest (87%; 85/98) manustati ritonaviiriga võimendatud HIV-i PI-d kombinatsioonis HIV-i NRTI-dega. Kõige sagedamini manustatud HIV-i PI oli atasanaviir, millele järgnesid lopinaviir ja darunaviir. Patsiendid randomiseeriti vahekorras 1 : 2 ning stratifitseeriti vastavalt tsirroosile/fibroosile ja algsele HCV-RNA-le (< 800 000 RÜ/ml vs. ≥ 800 000 RÜ/ml).

SVR-i määr oli 62,5% (40/64) patsientidel, kellele manustati Victrelist kombinatsioonis PR-iga ja 29,4% (10/34) patsientidel, kellele manustati ainult PR-i (vt tabel 6).

Piiratud arvul koinfektsiooniga patsientidel, kes ei saavutanud SVR-i ja kelle jaoks tehti populatsiooni sekveneerimist, tuvastati algväärtusega võrreldes RAV-e rohkem kui monoinfektsiooniga patsientidel SPRINT-2 uuringus.

Tabel 6

Püsiv viroloogiline vastus (SVR)*, ravi lõpetamine (EOT) ja HCV retsidiveerumise† määrad eelnevalt ravi mittesaanud HIV koinfektsiooniga patsientide hulgas

Victrelis-PR48

PR48

SVR‡ % (n/N)

62,5% (40/64)

29,4% (10/34)

EOT% (n/N)

65,6% (42/64)

29,4% (10/34)

Retsidiveerumise†% (n/N)

4,8% (2/42)

10% (1/10)

* FAS sisaldas kõiki randomiseeritud uuritavaid (N = 98), kes said vähemalt ühe annuse mis tahes uuringuravimit (alfa-2b-peginterferoon, ribaviriin või Victrelis). Randomiseeritud uuritavate keskmine vanus oli 43,6 eluaastat. Uuritavate rassiline jaotus oli järgmine: 82% valgenahalised, 18% mittevalgenahalised, 14% mustanahalised, 3% Aasia päritoluga, 1% mitmerassilised. Uuritavate sooline jaotus oli 69% mehi ja 31% naisi. Uuringus osales 5 tsirroosiga uuritavat ja 4 olid Victrelise harus.

† HCV retsidiveerumise määraks loeti uuritavate osakaalu, kellel EOT HCV-RNA oli tuvastamatu ja EOF HCV-RNA oli tuvastatav, uuritavate hulgast, kelle EOT HCV-RNA oli tuvastamatu ja kelle kohta olid olemas EOF-i andmed.

‡ SVR määratleti tuvastamatu1 plasma HCV-RNA tasemena 24. FW. Viimane väärtus 24. FW või pärast seda. Kui selline väärtus puudub, kanti 12. FW väärtus edasi.

Eelnevale ravile mitteallunud patsiendid: varasemalt ravile osaliselt allunud ning interferooni ja ribaviriini ravi retsidiivid

RESPOND-2 (P05101) oli randomiseeritud paralleelrühmadega topeltpime uuring, milles võrreldi kaht raviskeemi, milles manustati Victrelist 800 mg suukaudselt kolm korda ööpäevas kombinatsioonis PR-iga (alfa-2b-peginterferoon 1,5 μg/kg/nädalas nahaaluselt ja kaalul põhineva annustamisega ribaviriin (600…1400 mg) suukaudselt jaotatud kahele korrale ööpäevas), võrreldes ainult PR-i manustamisega täiskasvanud patsientidel, kellel esines kroonilise C-hepatiidi HCV genotüübi 1 infektsioon koos ilmnenud vastusega interferoonile (määratletuna eelneva raviga HCV-RNA viiruskoormuse langusena ≥ 2 log10 12. nädalaks või tuvastamatu HCV-RNA hulgana eelneva ravi lõpus koos järgneva tuvastatava HCV-RNA tasemega plasmas) ning kes ei olnud allunud eelnevale ravile alfapeginterferooni ja ribaviriiniga. Null-reageerijad (nii on nimetatud HCV-RNA viiruskoormuse langust < 2 log10 eelneva ravi 12. nädalaks) arvati välja. Patsiendid randomiseeriti vahekorras 1 : 2 : 2 ning stratifitseeriti varasema kvalifitseeriva skeemi vastuse (retsidiivsed ja osaliselt ravile allunud) ning HCV alatüübi (1a ja 1b) alusel ühte järgnevatest raviharudest:

• alfa-2b-peginterferoon + ribaviriin 48 nädala vältel (PR48);

• alfa-2b-peginterferoon + ribaviriin 4 nädala vältel, millele järgnes Victrelis 800 mg kolm korda ööpäevas + alfa-2b-peginterferoon + ribaviriin 32 nädala vältel. Seejärel jätkasid uuritavad erinevate skeemidega 8. ravinädala vastusepõhise ravi alusel (Victrelis-RGT). Kõik selle raviharu patsiendid said ainult 32 nädalat Victrelise ravi;

○ patsiendid, kelle HCV-RNA oli tuvastamatu 8. ravinädalal (kiire vastus) ja 12. ravinädalal, lõpetasid ravi 36. ravinädala visiidiga;

○ patsiendid, kelle HCV-RNA oli 8. ravinädalal tuvastatav, kuid hiljem 12. ravinädalal tuvastamatu (hiline vastus), viidi pimemeetodil 36. ravinädala visiidil üle platseeboravimile ja jätkasid ravi alfa-2b-peginterferoon + ribaviriiniga täiendava 12 nädala jooksul, saades kokku ravi 48 nädala vältel;

• alfa-2b-peginterferoon + ribaviriin 4 nädala vältel, millele järgnes Victrelis 800 mg kolm korda ööpäevas + alfa-2b-peginterferoon + ribaviriin 44 nädala vältel (Victrelis-PR48).

Kõik patsiendid, kelle HCV-RNA tase plasmas oli 12. ravinädalal tuvastatav, kõrvaldati ravilt. SVR määratleti tuvastamatu2 plasma HCV-RNA tasemena 24. FW.

1 Kliinilistes uuringutes mõõdeti HCV-RNA taset plasmas Roche COBAS Taqman analüüsiga tuvastamispiiriga 9,3 RÜ/ml ja kvantifikatsioonipiiriga 25 RÜ/ml.

2 Kliinilistes uuringutes mõõdeti HCV-RNA taset plasmas Roche COBAS Taqman analüüsiga tuvastamispiiriga 9,3 RÜ/ml ja kvantifikatsioonipiiriga 25 RÜ/ml.

Victrelise lisamine alfa-2b-peginterferoonile ja ribaviriinile suurendas märkimisväärselt SVR-i määra võrreldes ainult alfa-2b-peginterferooni ja ribaviriiniga kombineeritud rühmas (59% kuni 66% Victrelist sisaldanud harudes vs. 21% PR48 kontrollrühmas) randomiseeritud uuritavate osas, kes said vähemalt ühe annuse mis tahes uuringuravimit (täieliku analüüsihulga populatsioon) ja vähendas ravi kestust 36 nädalale paljude eelnevale ravile mitteallumiste osas (vt tabel 7). Patsientide sekundaarne analüüs, kes said vähemalt ühe annuse Victrelist või platseeboravimit pärast neljanädalast sissejuhatavat alfa-2b-peginterferooni ja ribaviriini perioodi (modifitseeritud raviplaaniga populatsioon), näitas SVR-i määra 61% kuni 67% Victrelist sisaldanud harus võrreldes 22%-ga PR48 kontrollrühmas.

SVR-i saavutamine oli seotud patsiendi vastusega alfa-2b-peginterferooni ja ribaviriini ravile, mille määratles eelneva ravivastuse klassifikatsioon või HCV-RNA vähenemine 4. ravinädalal (vt tabel 7). 4. ravinädala vastus oli tugevam SVR-i prognoosifaktor võrreldes varasema ravivastusega ning võimaldas määrata patsiendi konkreetse raviga seonduvat vastust interferoonile.

26

Tabel 7

Püsiv viroloogiline vastus (SVR)*, ravi lõpetamine (EOT) ja retsidiveerumise** määr eelnevale ravile mitteallunud patsientide hulgas

Victrelis-RGT (N = 162)

Victrelis-PR48 (N = 161)

PR48 (N = 80)

Kõik patsiendid§

SVR‡‡ % (n/N)

95% CI

59 (95/162)

(51,5; 66,2)

66 (107/161)

(59,2; 73,8)

21 (17/80)

(12,3; 30,2)

EOT %, (n/N)

95% CI

70 (114/162)

(63,3; 77,4)

77 (124/161)

(70,5; 83,5)

31 (25/80)

(21,1; 41,4)

Retsidiiv**%, (n/N)

95% CI

15 (17/111)

(8,6; 22,0)

12 (14/121)

(5,9; 17,3)

32 (8/25)

(17,3; 50,3)

Varasem ravivastus

Varem osaliselt ravile allunud***

SVR‡‡%, (n/N)

40 (23/57)

52 (30/58)

7 (2/29)

EOT %, (n/N)

54 (31/57)

60 (35/58)

10 (3/29)

Retsidiiv**%, (n/N)

18 (5/28)

14 (5/35)

33 (1/3)

Varasem retsidiiv†

SVR‡‡%, (n/N)

69 (72/105)

75 (77/103)

29 (15/51)

EOT % (n/N)

79 (83/105)

86 (89/103)

43 (22/51)

Retsidiiv**%, (n/N)

14 (12/83)

10 (9/86)

32 (7/22)

Algperioodi vastus‡ (viirus-koormuse vähenemine)

< 1-log10

langus

SVR‡‡%, (n/N)

33 (15/46)

34 (15/44)

0 (0/12)

EOT %, (n/N)

41 (19/46)

48 (21/44)

0 (0/12)

Retsidiiv**%, (n/N)

12 (2/17)

25 (5/20)

0 (0/0)

≥ 1-log10

langus

SVR‡‡%, (n/N)

73 (80/110)

79 (90/114)

25 (17/67)

EOT %, (n/N)

86 (95/110)

89 (101/114)

37 (25/67)

Retsidiiv**%, (n/N)

16 (15/94)

9 (9/99)

32 (8/25)

* FAS sisaldas kõiki randomiseeritud uuritavaid (N = 403), kes said vähemalt ühe annuse mis tahes uuringuravimit (alfa-2b-peginterferooni, ribaviriini või Victrelist). Randomiseeritud uuritavate keskmine vanus oli 52,7 eluaastat. Uuritavate rassiline jaotus oli järgmine: 85% valged, 12% mustanahalised, 1% Aasia päritoluga, < 1% mitmerassilised, < 1% Havai või muude Vaikse ookeani saarte põliselanikud. Uuritavate sooline jaotus oli 67% mehi ja 33% naisi.

** Retsidiveerumise määraks loeti uuritavate osakaalu, kellel EOT HCV-RNA oli tuvastamatu ja EOF HCV-RNA oli tuvastatav, uuritavate hulgast, kellel EOT HCV-RNA oli tuvastamatu ja kelle kohta olid olemas EOF-i andmed.

*** Varem osaliselt ravile allunu on patsient, kes ei saavutanud SVR-i vähemalt 12 nädala jooksul eelneva ravi korral alfapeginterferooni ja ribaviriiniga, kuid kellel esines ≥ 2 log10HCV-RNA langus 12. ravinädalaks ja EOT HCV-RNA oli tuvastatav.

† Varasem retsidiiv on patsient, kes ei saavutanud SVR-i vähemalt 12 nädala jooksul eelneva ravi korral alfapeginterferooni ja ribaviriiniga, kuid kellel EOT HCV-RNA oli tuvastamatu.

‡ 11 uuritavat puudusid 4. ravinädala (HCV-RNA) kontrollist ja neid ei lisatud algperioodi vastuste tulemuste hulka.

‡‡ SVR määratleti tuvastamatu1 plasma HCV-RNA tasemena 24. FW. Kui pärast 24. FW oli teisi HCV-RNA väärtusi, siis kasutati viimast väärtust pärast 24. FW. Kui selline väärtus puudus 24. FW ja pärast seda, siis kasutati 12. FW väärtust. SVR-i määrad põhimõttel „puudub = nurjunud” olid 17/80 (21,3%) PR48, 94/162 (58,0%) Victrelis-RGT, 106/161 (65,8%) Victrelis-PR48 rühmas.

§ Tsirroosiga patsientide arv on piiratud (kus kõigist 49 patsiendist raviti Victrelisega 39 patsienti).

Püsiv viroloogiline vastus (SVR) patsientidel, kes said sarnast ravi 36 nädalani

Tabel 8 näitab SVR-i iga ravi haru kohta patsientidel, kes ei olnud allunud eelnevale ravile, kes olid vara ravile vastanud (tuvastamatu HCV-RNA 8. ravinädalal) ja hilja ravile vastanud (tuvastatav HCV-RNA 8. ravinädalal, aga edaspidi tuvastamatu) ning kes said sarnast ravi 36. nädalani.

1 Kliinilistes uuringutes mõõdeti HCV-RNA taset plasmas Roche COBAS Taqman analüüsiga tuvastamispiiriga 9,3 RÜ/ml ja kvantifikatsioonipiiriga 25 RÜ/ml.

Tabel 8

Püsiv viroloogiline vastus (SVR), ravi lõpetamine (EOT) ja retsidiveerumise määr eelnevale ravile mitteallunud patsientide (vara ja hilja ravile vastanute) hulgas

Victrelis-RGT

Victrelis-PR48

Erinevuse punkthinnang (Victrelis-RGT miinus Victrelis PR48) (95% CI)

Vara ravile vastanud (N = 144)

SVR %, (n/N)

88,7 (63/71)

97,3 (71/73)

−8,5 (−16,8; −0,3)

EOT %, (n/N)

98,6 (70/71)

98,6 (72/73)

Retsidiiv %, (n/N)

10,1 (7/69)

0 (0/71)

Hilja ravile vastanud (N = 75)

SVR %, (n/N)

80 (28/35)

72,5 (29/40)

7,5 (−11,7; 26,7)

EOT %, (n/N)

97,1 (34/35)

92,5 (37/40)

Retsidiiv %, (n/N)

17,6 (6/34)

19,4 (7/36)

Silmas pidades andmete piiratust on konservatiivse meetmena soovitatav eelnevalt ravi saanud kiire vastusega patsientidel kogu ravi kestust pikendada 48 nädalani, võrreldes testitud kogu ravi kestusega (testitud RGT) 36 nädalat, koos 12-nädalase peginterferooni ja ribaviriini konsolideerumisfaasiga pärast kolmikravi lõppemist 36. nädalal.

Alfa-2a-peginterferooniga uuringu tulemused ravi saanud patsientidel ühtisid uuringu P05101 omadega (vt lõik 4.4).

Eelnevale ravile mitteallunud patsiendid: varasemad null-reageerijad, osaliselt ravile allunud ja interferooni ja ribaviriini ravi retsidiivid

PROVIDE (P05514) oli avatud ühe haruga uuring, milles manustati Victrelist 800 mg suukaudselt kolm korda ööpäevas kombinatsioonis PR-iga (alfa-2b-peginterferooni 1,5 μg/kg/nädalas nahaaluselt ja kaalul põhineva annustamisega ribaviriini (600…1400 mg) suukaudselt jaotatuna kahele korrale ööpäevas) täiskasvanud patsientidele, kellel oli kroonilise C-hepatiidi genotüübi 1 infektsioon ning kes ei olnud saavutanud SVR-i olles PR-i kontrollharudes eelmistes Victrelise kombinatsioonravi II ja III faasi uuringutes. Patsiendid, kes liitusid PROVIDE-iga 2 nädalat pärast viimast PR-i annust peauuringus said 800 mg Victrelist kolm korda ööpäevas + PR-i 44 nädalat. Patsiendid, kes ei saanud selle uuringuga liituda 2 nädala jooksul, said PR-i 4 nädalat, millele järgnes 800 mg Victrelist kolm korda ööpäevas + PR-i 44 nädalat.

62%-l (104/168) patsientidest oli genotüüp 1a ja 38%-l (63/168) genotüüp 1b. Kümme protsenti (17/168) uuritavatest olid tsirroosiga, sealhulgas 3 (6%) varasemat null-reageerijat, 2 (7%) varasema retsidiiviga uuritavat ja 12 (14%) varasemalt osaliselt ravile allunut.

SVR-i määrad uuritavatel, kes said vähemalt ühe annuse mis tahes uuringuravimit (ravikavatsusega populatsioon) on näidatud tabelis 9. SVR-i määrad neil, kes said vähemalt ühe annuse Victrelist (välja arvatud patsiendid, kes uuringu katkestasid selle alguses PR-i saamise ajal), olid 41% null-reageerijatel, 67% osaliselt ravile allunutel ja 96% retsidiiviga uuritavatel.

Tabel 9

Püsiva viroloogilise ravivastuse (SVR)*, ravi lõpetamise (EOT) ja retsidiveerumise** määrad patsientidel, kellel eelnev ravi ebaõnnestus

Peauuringus null-reageerijad***

(52)

Peauuringus osaliselt ravile allunud****

(85)

Peauuringus retsidiiviga uuritavad†

(29)

Kokku

(168)

SVR§ % (n/N)

38% (20/52)

67% (57/85)

93% (27/29)

63% (106/168)

EOT % (n/N)

44% (23/52)

82% (70/85)

97% (28/29)

73% (123/168)

Retsidiiv** %(n/N)

13% (3/23)

15% (10/67)

0% (0/27)

11% (13/119)

* Ravikavatsusega populatsioon koosnes kõigist uuritavatest (N = 168), kes said vähemalt ühe annuse mis tahes uuringuravimit (alfa-2b-peginterferooni, ribaviriini või Victrelist). Uuritavate rassiline jaotus oli järgmine: 84% valged, 13% mustanahalised, 2% Aasia päritoluga, 1% muud. Uuritavate sooline jaotus oli 67% mehi ja 33% naisi.

** Retsidiveerumise määraks loeti uuritavate osakaalu, kellel EOT HCV-RNA oli tuvastamatu ja EOF HCV-RNA oli tuvastatav, uuritavate hulgast, kellel EOT HCV-RNA oli tuvastamatu ja kelle kohta olid olemas EOF-i andmed.

*** Null-reageerija oli uuritav, kellel 12. ravinädalaks alfa-2b-peginterferooni ja ribaviriiniga oli HCV-RNA langus väiksem kui 2 log10.

**** Osaliselt ravile allunu oli uuritav, kes ei saavutanud SVR-i vähemalt 12 nädala jooksul eelneva ravi korral alfa-2b-peginterferooni ja ribaviriiniga, kuid kellel oli ≥ 2 log10HCV-RNA langus 12. ravinädalaks ja EOT HCV-RNA oli tuvastatav.

† Retsidiiviga uuritav ei saavutanud SVR-i vähemalt 12 nädala jooksul eelneva ravi korral alfa-2b-peginterferooni ja ribaviriiniga, kuid kellel EOT HCV-RNA oli tuvastamatu.

§ SVR määratleti tuvastamatu1 plasma HCV-RNA tasemena 24. FW. Kui pärast 24. FW oli teisi HCV-RNA väärtusi, siis kasutati viimast väärtust pärast 24. FW. Kui selline väärtus puudus 24. FW või pärast seda, siis kasutati 12. FW väärtust.

Pikaajalised efektiivsuse andmed

3 aastat kestnud jälgimisuuring näitas, et 99%-l (693/696) uuritavatest, kes saavutasid SVR-i Victrelisel põhineva ravikuuriga, ei tekkinud retsidiivi kogu olemasoleva jälgimisperioodi (mediaanne kestus 3,4 aastat) jooksul.

IL28B avastav farmakogenoomiline analüüs Victrelise III faasi uuringutes

Üks geneetiline variant geeni lähedal, mis kodeerib lambda-3-interferooni (IL28B rs12979860, muutus C-st T-ks) on tugev alfa-2b-peginterferooni/ribaviriini vastuse prognoosifaktor. IL28B rs12979860 genotüpiseeriti 1048-st 653-l (62%) uuritaval SPRINT-2-s (eelnevalt ravimata) ja 394-st 259-l (66%) uuritaval RESPOND-2-s (eelnevalt ravile mitteallunud) (kliiniliste uuringute kirjeldusi vt lõigust 5.1). Selle retrospektiivse alamrühma analüüsi tulemusi tuleb vaadelda ettevaatusega, sest katse suurus oli väike ja võib olla erinevusi alamuuringu populatsioonis võrreldes kogu uuringu populatsiooniga.

Botsepreviirist lisanduv kasumäär selle lisamisel kaksikravile C/C patsientidel hakkab sõltuma tõenäosusest saavutada SVR ainult kaksikraviga. 89%-l kolmikravi mittesaanud C/C patsientidest oli 8. ravinädalaks HCV-RNA tuvastamatu ja nende ravi võis kesta lühemat aega võrreldes 52%-ga ravi mittesaanud mitte-C/C patsientidega.

1 Kliinilistes uuringutes mõõdeti HCV-RNA taset plasmas Roche COBAS Taqman analüüsiga tuvastamispiiriga 9,3 RÜ/ml ja kvantifikatsioonipiiriga 25 RÜ/ml.

Tabel 10

Püsiva viroloogilise vastuse (SVR) määrad genotüübi IL28B rs12979860 järgi

Kliiniline uuring

Genotüüp IL28B rs12979860

PR48*

SVR, % (n/N)

Victrelis-RGT*

SVR, % (n/N)

Victrelis-PR48*

SVR, % (n/N)

SPRINT-2 (eelnevalt ravimata uuritavad)

C/C

78 (50/64)

82 (63/77)

80 (44/55)

C/T

28 (33/116)

65 (67/103)

71 (82/115)

T/T

27 (10/37)

55 (23/42)

59 (26/44)

RESPOND-2 (eelnevalt ravile mitteallunud uuritavad)

C/C

46 (6/13)

79 (22/28)

77 (17/22)

C/T

17 (5/29)

61 (38/62)

73 (48/66)

T/T

50 (5/10)

55 (6/11)

72 (13/18)

* Palun vt lõigust 5.1 kliiniliste uuringute kirjeldusi iga raviharu kohta.

Praegu uuritakse, kas varajane viirusvastus ravile ja/või genotüüp IL28B suudavad usaldusväärselt kindlaks teha patsiendid, kes tõenäoliselt ei saa märkimisväärset kasu botsepreviirist (kõrgemad SVR määrad või lühike ravi kestus), kui see lisada kaksikravile.

Aneemia ravis ribaviriini annuse vähendamine vs. erütropoetiini kasutamine eelnevalt ravimata patsientidel

Randomiseeritud paralleelrühmaga avatud uuring (P06086) viidi läbi, et võrrelda kahte strateegiat aneemia ravis (erütropoetiini kasutamine vs. ribaviriini annuse vähendamine) 687 patsiendil, sealhulgas 60-l maksatsirroosiga patsiendil, kellel oli eelnevalt ravimata CHC genotüüp 1 infektsioon ja kes muutusid aneemiliseks ravi ajal Victrelisega manustatuna 800 mg suu kaudu kolm korda ööpäevas kombinatsioonis koos PR-iga (subkutaanselt alfa-2b-peginterferooni 1,5 mikrogrammi/kg/nädalas ja kehakaalul põhineva annustamisega ribaviriini (600…1400 mg) suu kaudu jagatuna kaheks annuseks).

Kui hemoglobiinisisaldus seerumis vähenes jätkuvalt kuni ≤ 8,5 g/dl, siis patsientide aneemia ravisse sekkuti täiendavate meetmetega, sealhulgas erütropoetiini kasutamisega või ribaviriini annuse vähendamisega.

Patsientidel, keda randomiseeriti saama vähendatud annuses ribaviriini ja keda randomiseeriti saama erütropoetiini, olid SVR-i määrad sarnased.

Tabel 11

Eelnevalt ravimata patsientidel aneemia ravis püsiva viroloogilise ravivastuse (SVR)* ja retsidiveerumise† määrad kasutades ribaviriini annuse vähendamist vs. erütropoetiini kasutamist

Vähendatud annuses ribaviriini saama randomiseeritud uuritavad (N = 249)

Erütropoetiini saama randomiseeritud uuritavad (N = 251)

SVR‡, % (n/N)

71,5% (178/249)

70,9% (178/251)

Retsidiveerumine, % (n/N)

9,7% (19/196)

9,6% (19/197)

* FAS sisaldas kõiki aneemiliseks muutunud patsiente (ravi ajal hemoglobiinisisaldus seerumis ligikaudu ≤ 10 g/dl) ja keda randomiseeriti saama erütropoetiini või vähendatud annuses ribaviriini (N = 500). Randomiseeritud uuritavate keskmine vanus oli 49 eluaastat. Uuritavate rassiline jaotus oli järgmine: 77% valgeid, 19% mustanahalisi ja 4% muud. Uuritavate sooline jaotus oli 37% mehi ja 63% naisi.

† Retsidiveerumise määraks loeti uuritavate osakaalu, kellel EOT HCV-RNA oli tuvastamatu ja EOF HCV-RNA oli tuvastatav, uuritavate hulgast, kellel EOT HCV-RNA oli tuvastamatu ja kelle kohta olid olemas EOF-i andmed.

‡ SVR määratleti tuvastamatu1 plasma HCV-RNA tasemena 24. FW. Kui pärast 24. FW oli teisi HCV-RNA väärtusi, siis kasutati viimast väärtust pärast 24. FW. Kui selline väärtus puudus 24. FW või pärast seda, siis kasutati 12. FW väärtust. SVR-i määrad põhimõttel „puudub = nurjunud” olid

1 Kliinilistes uuringutes mõõdeti HCV-RNA taset plasmas Roche COBAS Taqman analüüsiga tuvastamispiiriga 9,3 RÜ/ml ja kvantifikatsioonipiiriga 25 RÜ/ml.

sarnased tabelis olevatega: 69,9% (174/249) vähendatud annuses ribaviriini saama randomiseeritud uuritavatel; 68,5% (172/251) erütropoetiini saama randomiseeritud uuritavatel.

77 patsiendil vähendati aneemia raviks ribaviriini annust ≥ 5 astet. Enamikul nendest patsientidest (n = 54) oli väikseim ribaviriini annus, mida saadi vähemalt 14 päeva, ≥ 600 mg/päevas. Piiratud arv patsiente (n = 12) said ribaviriini ≤ 200 mg/päevas vähemalt 14 päeva.

Aneemia tõttu lõpetas ravi 2% (5/249) vähendatud annuses ribaviriini saama randomiseeritud patsiente ja 2% (6/251) erütropoetiini saama randomiseeritud patsiente. Vereülekannet tehti 4%-le (10/249) vähendatud annuses ribaviriini saama randomiseeritud patsientidest ja 2%-le (5/251) erütropoetiini saama randomiseeritud patsientidest.

Erütropoeesi stimuleerivate ainete kasutamist seostati suurenenud riskiga trombemboolilistele tüsistustele, sealhulgas kopsuemboolia, äge südamelihaseinfarkt, ajuinfarkt ja süvaveenitromboos.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Victrelisega läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta pediaatriliste uuringute programmi alusel kinnitatud kroonilise viirusliku C-hepatiidi näidustuse korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Botsepreviir imendub pärast suukaudset manustamist mediaanajaga Tmax 2 tundi. Stabiilse seisundi AUC, Cmax ja Cmin suurenesid annuse suhtes proportsionaalsest väiksemas ulatuses ning individuaalne ekspositsioon oli 800 mg ja 1200 mg korral olulisel määral kattuv, viidates väiksemale imendumisele suurema annuse korral. Akumuleerumine on minimaalne ning farmakokineetiliselt stabiilne seisund saavutatakse kolm korda ööpäevas manustamisel ligikaudu 1 päeva pärast.

Tervetel isikutel, kes said 800 mg kolm korda ööpäevas ainult kõnealust ravimit, oli botsepreviiri ekspositsioonile iseloomulik AUC(т) 6,147 ng/h/ml, Cmax 1,913 ng/ml ja Cmin 90 ng/ml. Tervetel isikutel ja CHC-infektsiooniga patsientidel olid farmakokineetilised tulemused sarnased.

Victrelise absoluutset biosaadavust ei ole uuritud.

Toidu mõju imendumisele suukaudsel manustamisel

Victrelist tuleb manustada koos toiduga. Toit tugevdas botsepreviiri ekspositsiooni kuni 60% annuse korral 800 mg kolm korda ööpäevas, kui seda manustati koos toiduga, võrreldes tühja kõhuga. Botsepreviiri biosaadavus ei sõltu toidu tüübist (näiteks kõrge või madala rasvasisaldusega) või sellest, kas seda manustatakse 5 minutit enne sööki, söögi ajal või vahetult pärast sööki.

Jaotumine

Botsepreviiri keskmine jaotusruumala (Vd/F) on ligikaudu 772 l stabiilses olekus. Inimese vereplasma valkudega seondumine on ligikaudu 75% pärast Victrelis 800 mg ühekordset annust. Botsepreviiri manustatakse ligikaudu võrdse kahe diastereomeeri seguna, mis plasmas kiiresti vastastikku teisenevad. Stabiilses olekus on kahe diastereomeeri ekspositsiooni suhe ligikaudu 2 : 1 ja predominantne diastereomeer on farmakoloogiliselt aktiivne.

Biotransformatsioon

In vitro uuringud on näidanud, et botsepreviir metaboliseerub eelkõige AKR-i vahendusel ketoonredutseeritud metaboliitideks, mis on CHC suhtes mitteaktiivsed. Pärast ühekordset 800 mg 14C-botsepreviiri suukaudse annuse manustamist oli kõige suurema ringlusega metaboliidiks ketoonredutseeritud metaboliitide diastereomeerne segu, mille keskmine toime oli botsepreviiri omast ligikaudu 4 korda suurem. Botsepreviir teeb ühtlasi vähemal määral läbi oksüdeeruva metabolismi, mille vahendajaks on CYP3A4/5.

Eritumine

Botsepreviir elimineeritakse keskmise plasma poolestusajaga (t½) ligikaudu 3,4 tundi. Botsepreviiri keskmine üldine kehakliirens on ligikaudu 161 l/h. Pärast ühekordse 800 mg suukaudse 14C-botsepreviiri annuse manustamist väljutati ligikaudu 79% ja 9% annusest vastavalt väljaheites ja uriinis, ligikaudu 8% ja 3% manustatud radiosüsinikust kõrvaldati aga botsepreviirina väljaheites ja uriinis. Andmed näitavad, et botsepreviir elimineeritakse eelkõige maksa kaudu.

Eripopulatsioonid

Maksakahjustus

Uuringu käigus, mis hõlmas erineva raskusastmega stabiilse kroonilise maksakahjustusega patsiente (kerge, mõõdukas ja raske), ei leitud farmakokineetilistes näitajates kliiniliselt märkimisväärseid erinevusi ning annuse muutmine ei ole vajalik.

Neerukahjustus

Lõppstaadiumi neeruhaiguse patsientide ja tervete kontrollisikute vahel ei leitud farmakokineetilistes näitajates kliiniliselt märkimisväärseid erinevusi. Dialüüs ei eemalda botsepreviiri. Nende patsientide ning ükskõik millise raskusastmega neerupuudulikkusega patsientide korral ei ole annuse muutmine vajalik.

Sugu

Täiskasvanud patsientide hulgas ei ole III faasi uuringutes täheldatud sooga seotud farmakokineetilisi erinevusi.

Rass

Victrelise populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et rass ei avaldanud toimele olulist mõju.

Vanus

Victrelise populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et vanus ei avaldanud toimele olulist mõju.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

In vitro koera Purkinje kiu uuringus pikendas botsepreviir madalamal stimulatsioonisagedusel aktsioonipotentsiaali kestust pöördsõltuvalt sagedusest (inverse frequency dependence); kliiniline tähtsus on teadmata.

Korduvtoksilisuse uuringutes leiti, et botsepreviir põhjustab rottidel testikulaarset degeneratsiooni madalama süsteemse ekspositsiooni korral, kui ekspositsioon inimestel soovitatava terapeutilise annuse korral. Seda ei ole täheldatud hiirtel või ahvidel.

Botsepreviir ei olnud genotoksiline mitmetes in vitro või in vivo katsetes, sealhulgas bakteriaalse mutageensuse, inimeste perifeerse vere lümfotsüütide ja hiirte mikrotuuma katsetes.

2 aastat kestnud kartsinogeensuse uuringutes ei täheldatud kartsinogeensust, kuid hepatotsellulaarsete adenoomide esinemissagedus hiirtel suurenes; see ei olnud statistiliselt oluline ning esines süsteemse ekspositsiooni korral, mis oli 5,7 korda kõrgem kui ekspositsioon inimestel soovitatava terapeutilise annuse korral. Rottidel ei täheldatud kartsinoome või adenoome. Hepatotsellulaarseid kasvajaid seostatakse ensüümide induktsiooniga ja seega ei ole see inimestel asjakohane.

Botsepreviir/ravimist saadud ained eritusid imetavate rottide piima. Botsepreviiri ekspositsioon inimeste imikutele on eeldatavalt alla 1% annusest.

Rottidel tekitas botsepreviir pöörduvaid toimeid fertiilsusele ja varasele loote arengule emastel rottidel ekspositsioonil, mis oli 1,2 korda kõrgem kui inimestel soovitatava terapeutilise annuse korral. Fertiilsuse vähenemist täheldati ka isastel rottidel, mis oli tõenäoliselt testikulaarse degeneratsiooni tagajärg (hiirtel või ahvidel ei ole täheldatud testikulaarset degeneratsiooni). Botsepreviiril puudus teratogeenne toime või mõju lootele nii rottidel kui jänestel annuste maternotoksiliste tasemete korral.

Noortelt rottidelt saadud andmete järgi võib arvata, et botsepreviiri farmakokineetilised omadused võivad erineda täiskasvanud rottide omast, mis on tõenäoliselt tingitud mõnede metaboolsete protsesside ebaküpsusest. Andmeid laste kliinilise ekspositsiooni kohta ei ole (vt lõik 4.2).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu:

naatriumlaurüülsulfaat

mikrokristalne tselluloos

laktoosmonohüdraat

kroskarmelloosnaatrium

eelželatineeritud tärklis

magneesiumstearaat

Kapsli kate:

želatiin

titaandioksiid (E171)

kollane raudoksiid (E172)

punane raudoksiid (E172)

Punane trükivärv sisaldab järgmisi aineid:

šellak

punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Säilitamine apteekri juures

Hoida külmkapis (2 °C…8 °C).

Säilitamine patsiendi juures

• Hoida külmkapis (2 °C…8 °C) kuni aegumiseni.

VÕI

• Hoida väljaspool külmkappi temperatuuril kuni 30 °C mitte üle 3 kuu kuni aegumiseni. Pärast seda perioodi tuleb ravim hävitada.

Hoida originaalblistris niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistvad polüklorotrifluoroetüleen/PVC/alumiiniumist blisterpakendid sisaldavad 4 kõvakapslit blistri süvendi kohta. Iga blistri süvend on kuumkinnitatud lahtirebitava kaanega, paigutusega 3 blistri süvendit blistrilehe kohta ja pakitud.

Pakendi suurused: karp 84 kõvakapsliga ja multipakend, milles 336 kõvakapslit (4 karpi 84 kõvakapsliga).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/704/001

EU/1/11/704/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 18/07/2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

{KK/AAAA}

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel