Voriconazole Accord

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Voriconazole Accord 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga tablett sisaldab 50 mg vorikonasooli.

Teadaolevat toimet omav abiaine: üks tablett sisaldab 63 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Valged kuni valkjad ümmargused ligikaudu 7,0 mm diameetriga õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on pressitud tekst “V50” ja teine külg on ühetasane.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Vorikonasool on laia toimespektriga triasooli tüüpi seentevastane ravim, mis on näidustatud täiskasvanutele ja lastele vanuses 2 aastat ja vanemad järgmistel juhtudel:

Invasiivse aspergilloosi ravi.

Kandideemia ravi mitteneutropeenilistel patsientidel.

Flukonasoolile resistentsete raskete invasiivsete Candida–infektsioonide ravis (sealhulgas C. krusei poolt põhjustatud infektsioonid).

Scedosporium spp. ja Fusarium spp. poolt põhjustatud tõsiste seeninfektsioonide ravi.

Voriconazole Accordi tuleb peamiselt manustada nõrgestatud patsientidele, kellel on progresseeruvad ja eluohtlikud infektsioonid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Enne ravi alustamist ja vorikonasoolravi ajal tuleb jälgida ja vajadusel korrigeerida elektrolüütide häired nagu hüpokaleemia, hüpomagneseemia ja hüpokaltseemia (vt lõik 4.4).

Täiskasvanud ja noorukite alagrupp (12...14-aastased ja ≥50 kg, 15...17-aastased sõltumata kehamassist)

Ravi vorikonasooliga alustatakse kas intravenoosse või suukaudse küllastusannusega, et saavutada juba esimesel ravipäeval plasma püsikontsentratsiooni staadiumile lähedane vorikanasooli kontsentratsioon veres. Arvestades preparaadi kõrget biosaadavust (96%; vt lõik 5.2) võib kliinilise vajaduse korral alati üle minna intravenoosselt manustamiselt suukaudsele või vastupidi.

Täpsemad juhised soovitatavate annuste kohta on toodud alljärgnevas tabelis:

Intravenoosne

Suukaudne

Patsiendid kehakaaluga 40 kg ja rohkem

Patsiendid kehakaaluga alla 40 kg*

Küllastusannus (esimesed 24 h)

6 mg/kg iga 12 h järel

400 mg iga 12 h järel

200 mg iga 12 h järel

Säilitusannus

(pärast esimest 24 h)

4 mg/kg kaks korda ööpäevas

200 mg kaks korda ööpäevas

100 mg kaks korda ööpäevas

*Kehtib patsientide kohta vanuses 15 aastat ja üle selle.

Annuse kohandamine

Ebapiisava raviefekti korral võib suukaudsel manustamisel säilitusannust suurendada 300 mg-ni kaks korda ööpäevas. Alla 40 kg kaaluvatel haigetel võib suukaudset säilitusannust tõsta 150 mg-ni kaks korda ööpäevas.

Juhul, kui haige ei talu ravi nii suurte annustega, vähendatakse ööpäevaseid annuseid järk-järgult 50 mg kaupa kuni säilitusannuseni 200 mg kaks korda ööpäevas (või 100 mg-ni kaks korda ööpäevas alla 40 kg kaaluvatel haigetel).

Fenütoiini võib manustada koos vorikonasooliga, kui vorikonasooli säilitusannust on suurendatud 200 mg-lt 400 mg-le kaks korda ööpäevas suukaudse manustamise korral (100 mg-lt 200 mg-le kaks korda ööpäevas suukaudse manustamise korral alla 40 kg kaaluvatele patsientidele), (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Rifabutiini manustamist koos vorikonasooliga tuleb võimalusel vältida. Kui kombinatsioon on väga vajalik, siis vorikonasooli säilitusannust võib suurenda 200 mg-lt 350 mg-le kaks korda ööpäevas suukaudse manustamise korral (100 mg-lt 200 mg-le kaks korda ööpäevas suukaudse manustamise korral alla 40 kg kaaluvatele patsientidele), (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Efavirensit võib manustada koos vorikonasooliga kui vorikonasooli säilitusannust suurendatakse 400 mg-ni iga 12 tunni järel ja efavirensi annust vähendatakse 50% võrra, st 300 mg-ni üks kord ööpäevas. Ravi lõpetamisel vorikonasooliga tuleb algne efavirensi annus taastada (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Kasutamine lastel (2...12-aastased) ja väikese kehakaaluga noorukitel (12...14-aastased ja <50 kg)

Soovitatav annustamisskeem on järgmine:

Veenisisene

Suukaudne

Küllastusannus (esimese 24 tunni jooksul)

9 mg/kg iga 12 tunni järel

Ei ole soovitatav

Säilitusannus

(pärast esimest 24 tundi)

8 mg/kg kaks korda ööpäevas

9 mg/kg kaks korda ööpäevas (maksimaalne annus 350 mg kaks korda ööpäevas)

Märkus: Põhineb populatsiooni farmakokineetilisel analüüsil 112 immuunpuudulikkusega lapsel vanuses 2...<12 aastat ja 26 immuunpuudulikkusega noorukil vanuses 12...<17 aastat.

On soovitatav alustada ravi intravenoosse annustamisskeemiga ning suukaudset annustamist tuleks kaaluda alles pärast märgatavat kliinilist paranemist. Tuleb tähele panna, et intravenoosse annuse 8 mg/kg puhul on vorikonasooli toime ligikaudu 2 korda suurem kui suukaudse annuse 9 mg/kg puhul.

Lastele soovitatavad suukaudsed annused põhinevad uuringutel, milles vorikonasooli manustati pulbrina suukaudse suspensiooni valmistamiseks. Suukaudse suspensiooni valmistamiseks kasutatava pulbri ja tablettide bioekvivalentsust lastel ei ole uuritud. Arvestades eeldatavat piiratud seedetraktist läbimineku aega lastel võib tablettide imendumine lastel täiskasvanute omast erineda. Seetõttu soovitatakse 2...<12-aastastel lastel kasutada suukaudset suspensioonpreparaati.

Kasutamist maksa- või neerupuudulikkusega 2...<12-aastastel lastel ei ole uuritud (vt lõigud 4.8 ja 5.2).

Annuse kohandamine

Ebapiisava raviefekti korral võib annust tõsta järk-järgult 1 mg/kg kaupa (või järk-järgult 50 mg kaupa juhul, kui algannusena kasutati maksimaalselt 350 mg suukaudselt). Patsiendil ravi talumatuse puhul vähendada annust järk-järgult 1 mg/kg kaupa (või järk-järgult 50 mg kaupa juhul, kui algannusena kasutati maksimaalselt 350 mg suukaudselt).

Ravi kestus

Ravi tuleb patsientide kliinilise ja mükoloogilise vastuse alusel määrata lühima vajaliku kestusega.

Üle 6 kuu kestva pikaajalise ravi puhul tuleb hoolikalt hinnata kasu-riski suhet (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Eakad

Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Neerufunktsiooni langus ei mõjuta oluliselt suukaudselt manustatud vorikonasooli farmakokineetikat. Seetõttu ei ole vaja mõõduka kuni raske neerukahjustusega patsientidel vorikonasooli suukaudseid annuseid kohandada (vt lõik 5.2).

Vorikonasooli kliirens hemodialüüsil on 121 ml/min. Neljatunnine hemodialüüs ei eemalda verest nii palju vorikonasooli, mis nõuaks annuse kohandamist.

Maksakahjustus

Ägeda maksakahjustuse korral, mille väljenduseks on maksaensüümide (ALAT, ASAT) aktiivsuse tõus vereseerumis, ei ole vaja vorikonasooli annuseid kohandada (soovitatav on jätkata maksafunktsiooni teste ensüümide aktiivsuse edasist võimalikku tõusu silmas pidades).

Kerge või mõõduka maksatsirroosiga haigetel (Child-Pugh klassifikatsiooni A ja B klass) on soovitatav kasutada vorikonasooli standardseid küllastusannuseid, kuid säilitusannust vähendada poole võrra (vt lõik 5.2).

Raskemaksatsirroosiga haigetel (Child-Pugh klassifikatsiooni C klass) ei ole vorikonasooliga uuringuid tehtud.

Vorikonasooli kasutamisel on täheldatud maksaensüümide aktiivsuse tõusu vereseerumis ja maksakahjustuse kliinilisi tunnuseid, nagu näiteks ikterust, seetõttu tohib raske maksakahjustusega patsientidel Vorikonasoolikasutada üksnes juhul, kui sellest saadav potentsiaalne kasu ületab võimalikud ohud. Maksakahjustusega patsiente tuleb ravimi toksiliste toimete suhtes hoolikalt jälgida (vt lõik 4.8).

Lapsed

Vorikonasooli kasutamise ohutust ja efektiivsust alla 2-aastastel lastel ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8 ja 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis

Voriconazole Accordi õhukese polümeerikattega tablette tuleb võtta vähemalt üks tund enne või vähemalt üks tund pärast sööki.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kasutamine koos ensüümsüsteem CYP3A4 poolt metaboliseeritavate ravimitega (näiteks terfenadiin, astemisool, tsisapriid, pimosiid või kinidiin), sest nimetatud ravimite plasmakontsentratsiooni tõus

võib viia QTc intervalli pikenemisele ja harvadel juhtudel ka torsade de pointes’i tüüpi arütmiale (vt lõik 4.5).

Kasutamine koos rifampitsiini, karbamasepiini ja fenobarbitaaliga, sest nimetatud ravimid võivad oluliselt vähendada vorikonasooli plasmakontsentratsiooni (vt lõik 4.5).

Kasutamine koos suure annuse efavirensiga (400 mg ja üle selle kaks korda ööpäevas), sest efavirens vähendab selles annuses oluliselt vorikonasooli plasmakontsentratsiooni tervetel katseisikutel (vt lõik 4.5, väiksemate annuste kohta vt lõik 4.4).

Kasutamine koos suure annuse ritonaviiriga (400 mg ja üle selle kaks korda ööpäevas ), sest ritonaviir vähendab selles annuses oluliselt vorikonasooli plasmakontsentratsiooni tervetel katseisikutel (vt lõik 4.5, väiksemate annuste kohta vt lõik 4.4).

Kasutamine koos ensüümsüsteem CYP3A4 poolt metaboliseeritavate tungaltera alkaloididega (ergotamiin, dihüdroergotamiin), sest nimetatud ravimite plasmakontsentratsiooni tõus võib viia ergotismile (vt lõik 4.5).

Kasutamine koos siroliimusega, sest vorikonasool võib oluliselt suurendada siroliimuse plasmakontsentratsiooni (vt lõik 4.5).

Kasutamine koos naistepunaga (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkus

Voriconazole Accordi väljakirjutamisel patsientidele, kellel on teada ülitundlikkus teiste asoolrühma seentevastaste preparaatide suhtes, tuleb suhtuda ettevaatusega (vt ka lõik 4.8).

Süda ja veresooned

Vorikonasooli kasutamist on seostatud QT intervalli pikenemisega. Harvadel juhtudel on täheldatud torsade de pointes’i tüüpi arütmiat vorikonasooliga ravitavatel patsientidel, kellel esinesid anamneesis riskitegurid nagu kardiotoksiline kemoteraapia, kardiomüopaatia, hüpokaleemia ning samaaegselt teiste ravimite kasutamine, mis võisid kõrvaltoime tekkimisele kaasa aidata. Vorikonasooli tuleb ettevaatlikult manustada patsientidele, kellel esinevad potentsiaalselt arütmiaeelsed seisundid, sh:

• kaasasündinud või omandatud QT intervalli pikenemine

• kardiomüopaatia, eriti südamepuudulikkuse korral

• siinusbradükardia

• sümptomaatilised arütmiad

• samaaegne ravimite kasutamine, mis teadaolevalt pikendavad QT intervalli.

Enne vorikonasoolravi ja ravi ajal tuleb jälgida ja vajadusel korrigeerida elektrolüütide häired nagu hüpokaleemia, hüpomagneseemia ja hüpokaltseemia (vt lõik 4.2). Tervetel vabatahtlikel tehtud uuringus, kus uuriti ühekordsete, rohkem kui 4 korda tavalist annust ületavate vorikonasooli annuste mõju QT intervallile, ei pikenenud intervall mitte ühelgi uuritaval üle potentsiaalselt kliiniliselt olulise (500 msek) läve (vt lõik 5.1).

Hepatotoksilisus

Kliinilistes uuringutes on vorikonasooli kasutamisel aeg-ajalt täheldatud tõsist maksakahjustust (sealhulgas kliiniliselt väljendunud hepatiiti, kolestaasi ja fulminantse kuluga maksapuudulikkust, millega on kaasnenud surmajuhtumeid). Seda eelkõige patsientidel, kellel on olnud tegemist tõsiste põhihaigustega (eelkõige pahaloomulised hematoloogilised haigused). Mööduva iseloomuga maksakahjustust, mille kliiniliseks väljenduseks on olnud hepatiit ja ikterus, on täheldatud ka patsientidel, kellel muud identifitseeritavad riskifaktorid puudusid. Maksafunktsiooni häired on tavaliselt olnud mööduva iseloomuga ravi katkestamisel (vt lõik 4.8).

Maksafunktsiooni jälgimine

Patsiente, kellel alustatakse ravi vorikonasooliga ja/või kellel ravi ajal Voriconazole Accordiga täheldatakse kõrvalekaldeid maksafunktsiooni testides, tuleb tõsise maksakahjustuse tekke võimalust silmas pidades hoolikalt jälgida. Patsientidel tuleb kontrollida maksafunktsiooni laboratoorseid näitajaid (eriti olulised on maksafunktsiooni testid ja vere bilirubiinisisalduse määramine). Juhul, kui patsiendil ilmnevad Voriconazole Accordi kasutamise ajal maksakahjustusele viitavad kliinilised nähud ja sümptomid, tuleb tõsiselt kaaluda ravi katkestamise vajadust. Maksafunktsiooni tuleb jälgida nii lastel kui ka täiskasvanutel.

Nägemisega seotud kõrvaltoimed

Teatatud on pikaajalistest kõrvaltoimetest nägemisele, sealhulgas ähmane nägemine, nägemisnärvi põletik ja papilli ödeem (vt lõik 4.8).

Renaalsed kõrvaltoimed

Raskes üldseisundis patsientidel on vorikonasoolravi korral täheldatud ägedat neerupuudulikkust. Sageli saavad vorikonasooliga ravitavad patsiendid paralleelselt ka muid nefrotoksilisi ravimeid ja neil võib esineda kaasuvaid haigusseisundeid, mis võivad viia neerufunktsiooni langusele (vt lõik 4.8).

Neerufunktsiooni jälgimine

Neerufunktsiooni kahjustuse tekke võimaluse tõttu tuleb patsiente jälgida, sealhulgas kontrollida neerufunktsiooni kajastavaid laboratoorseid näitajaid, eelkõige seerumi kreatiniinisisaldust.

Pankrease funktsiooni jälgimine

Patsiente, eriti lapsi, kellel esinevad ägeda pankreatiidi riskitegurid (näiteks hiljutine keemiaravi või vereloome tüvirakkude transplantatsioon (haematopoietic stem cell transplantation - HSCT)), tuleb ravi ajal Voriconazole Accordiga hoolikalt jälgida. Sellises kliinilises olukorras tuleb jälgida amülaasi- või lipaasi aktiivsust seerumis.

Dermatoloogilised kõrvaltoimed

Ravi ajal vorikonasooliga on patsientidel harva tekkinud eksfoliatiivseid nahareaktsioone, nagu Stevensi-Johnsoni sündroom. Kui patsiendil tekib lööve, tuleb teda tähelepanelikult jälgida ja kahjustuse progresseerumisel ravi Voriconazole Accordiga katkestada.

Peale selle on vorikonasooli seostatud fototoksilisuse ja pseudoporfüüriaga. Patsientidel soovitatakse ravi ajal Voriconazole Accordiga vältida intensiivset ja pikaajalist kokkupuudet otsese päikesevalgusega ning kasutada vajaduse korral kaitseriietust ja päikesekaitsekreemi.

Pikaajaline ravi

Seoses vorikonasooliga teostatava pikaajalise raviga on teatatud järgmistest tõsistest kõrvaltoimetest, mistõttu arstid peaksid kaaluma kokkupuute piiramist Voriconazole Accordiga (vt lõigud 4.2 ja 5.1):

Fototoksilisuse ja lisariskiteguritega, sealhulgas immunosupressiooniga patsientidel on teatatud naha skvamoosrakulisest vähist. Fototoksiliste reaktsioonide esinemisel tuleb otsida mitmekülgset abi ja patsient suunata dermatoloogi juurde. Kaaluda tuleb ravi lõpetamist Voriconazole Accordiga.

Siirdamise läbinud patsientidel on teatatud mitteinfektsioossest periostiidist koos suurenenud fluoriidi- ja aluselise fosfataasi sisaldusega. Kui patsiendil tekivad skeletivalud ja ilmnevad periostiidiga sobivad radioloogilised leiud, tuleb pärast konsulteerimist mitme valdkonna spetsialistiga kaaluda ravi katkestamist Voriconazole Accordiga.

Lapsed

Efektiivsus ja ohutus alla 2-aastastel lastel pole tõestatud (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Vorikonasool on näidustatud kaheaastastel ja vanematel lastel. Maksafunktsiooni tuleb jälgida nii lastel kui ka täiskasvanutel. Suukaudne biosaadavus võib olla piiratud 2...<12-aastastel lastel, kellel on malabsorptsioon ja oma vanuse kohta väga väike kehamass. Sellisel juhul soovitatakse vorikonasooli manustada intravenoosselt.

Fenütoiin (CYP2C9 poolt metaboliseeritav ravim ja tugev CYP450 indutseerija)

Fenütoiini kasutamisel koos vorikonasooliga on soovitatav hoolikalt jälgida fenütoiini plasmasisaldust. Fenütoiini ja vorikonasooli kooskasutamist tuleks vältida välja arvatud juhul, kui potentsiaalne kasu ületab võimalikud ohud (vt lõik 4.5).

Efavirens (CYP450 indutseerija; CYP3A4 inhibiitor ja substraat)

Vorikonasooli samaaegsel manustamisel koos efavirensiga tuleb vorikonasooli annust suurendada 400 mg-ni iga 12 tunni järel ja efavirensi annust vähendada 300 mg-ni iga 24 tunni järel (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.5).

Rifabutiin (tugev CYP450 indutseerija)

Rifabutiini kasutamisel koos vorikonasooliga on soovitatav hoolikalt jälgida vere vormelementide sisaldust ja rifabutiinist tingitud võimalikke kõrvaltoimeid (näiteks uveiit). Rifabutiini ja vorikonasooli kooskasutamist tuleks vältida välja arvatud juhul, kui sellest saadav potentsiaalne kasu ületab võimalikud ohud (vt lõik 4.5).

Ritonaviir (tugev CYP450 indutseerija; CYP3A4 inhibiitor ja substraat)

Vorikonasooli manustamist koos väikese annuse ritonaviiriga (100 mg kaks korda ööpäevas) tuleb vältida, kui just kasu/riski suhte hindamine ei õigusta vorikonasooli kasutamist (vt lõigud 4.5 ja 4.3).

Everoliimus (CYP3A4 substraat, P-gp substraat)

Vorikonasooli ja everoliimuse koosmanustamine ei ole soovitatav, kuna vorikonasool võib märgatavalt tõsta everoliimuse kontsentratsiooni. Olemasolevad piiratud andmed ei luba anda annustamissoovitusi (vt lõik 4.5).

Metadoon (CYP3A4 substraat)

Samaaegsel manustamisel koos vorikonasooliga on soovitatav metadooniga seotud kõrvaltoimete ja toksilisuse, sealhulgas QTc pikenemise, sage jälgimine, sest metadooni kontsentratsioonid suurenesid vorikonasooli samaaegse manustamise järgselt. Vajalikuks võib osutuda metadooni annuse vähendamine (vt lõik 4.5).

Lühitoimelised opiaadid (CYP3A4 substraat)

Alfentaniili, fentanüüli ja teiste sarnase keemilise struktuuriga CYP3A4 poolt metaboliseeritavate opiaatide (näiteks sulfentaniil) manustamisel koos vorikonasooliga tuleb kaaluda nende annuste vähendamist (vt lõik 4.5).

Avaldatud sõltumatus uuringus pikenes alfentaniili toime neli korda, kui alfentaniili manustati koos vorikonasooliga. Vorikonasooli ja fentanüüli samaaegne kasutamine põhjustas fentanüüli keskmise kõveraaluse pindala (AUC0–∞__________) suurenemist. Seega võib osutuda vajalikuks opiaatide kõrvalnähtude sage jälgimine (sh pikem hingamise jälgimise periood).

Pikatoimelised opiaadid (CYP3A4 substraat)

Oksükodooni ja teiste pikatoimeliste CYP3A4 kaudu metaboliseeritavate opiaatide (nt hüdrokodoon) annuse vähendamist tuleb kaaluda, kui neid manustatakse koos vorikonasooliga. Vajalikuks võib osutuda opiaatidega seotud kõrvalnähtude sage jälgimine (vt lõik 4.5).

Flukonasool (CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 inhibiitor)

Suukaudse vorikonasooli ja flukonasooli manustamine põhjustas tervetel isikutel vorikonasooli maksimaalse kontsentratsiooni (Cmax) ja annustamise ajavahemiku kõveraaluse pindala (AUCτ) olulist suurenemist. Vorikonasooli ja flukonasooli vähendatud annust ja/või sagedust, mis kõrvaldaksid selle toime, ei ole kindlaks tehtud. Vorikonasooliga seotud kõrvalnähtude jälgimine on soovitatav, kui vorikonasooli kasutatakse järjestikku pärast flukonasooli kasutamist (vt lõik 4.5).

Voriconazole Accordi tabletid sisaldavad laktoosi, seetõttu ei tohi neid kasutada patsiendid, kellel on pärilik galaktoositalumatus, laktaasivaegus või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vorikonasool metaboliseerub tsütokroom P450 isoensüümide CYP2C19, CYP2C9 ja CYP3A4

vahendusel ning pärsib ühtlasi nende aktiivsust. Nimetatud isoensüümide pärssijad või indutseerijad võivad vastavalt suurendada või vähendada vorikonasooli plasmasisaldust, samuti võib vorikonasool suurendada CYP450 isoensüümide poolt metaboliseeritavate ainete plasmasisaldust.

Ravimi koostoimeuuringute ajal tervetel täiskasvanud meesisikutel (kui ei ole täpsustatud teisiti) kasutati suukaudse vorikonasooli manustamist annuses 200 mg kaks korda ööpäevas mitme annusena püsikontsentratsiooni saavutamiseni. Need tulemused kehtivad ka teiste populatsioonide ja manustamisteede korral.

Vorikonasooli tuleb ettevaatlikult manustada patsientidele, kes saavad samal ajal ravimeid, mis pikendavad teadaolevalt QT-intervalli. Kui esineb ka võimalus, et vorikonasool suurendab CYP3A4 isoensüümide poolt metaboliseeritavate ainete (teatud antihistamiinikumid, kinidiin, tsisapriid, pimosiid) plasmakontsentratsioone, on samaaegne kasutamine vastunäidustatud (vt allpool ja lõik 4.3).

Koostoimete tabel

Alljärgnevas tabelis on toodud vorikonasooli ja teiste ravimite koostoimed (üks kord ööpäevas, kaks korda ööpäevas, kolm korda ööpäevas ja määramata). Noole suund iga farmakokineetilise parameetri juures põhineb geomeetrilise keskmise 90% usaldusintervallil, kus näitaja jääb vahemikku 80…125% (↔), alla selle (↓) või ületab seda (↑). Tärn (*) viitab mõlemasuunalisele koostoimele. AUCτ, AUCt ja AUC0–∞ viitavad kontsentratsioonikõvera alusele pindalale vastavalt annustamisintervalli kestel, alghetkest kuni registreeritavate mõõtmistulemusteni ja alghetkest lõpmatuseni.

Tabelis esitatud koostoimed on järjestatud järgmiselt: vastunäidustused; koostoimed, mille puhul on vajalik annuse kohandamine ja hoolikas kliiniline ja/või bioloogiline jälgimine; need, millel puudub oluline farmakokineetiline koostoime, ent mis võivad antud ravivaldkonnas pakkuda kliinilist huvi.

Ravim

[Koostoime mehhanism]

Koostoime

Geomeetrilise keskmise muutus (%)

Koosmanustamist

puudutavad soovitused

Astemisool, tsisapriid, pimosiid, kinidiin ja terfenadiin

[CYP3A4 substraadid]

Kuigi vastavaid uuringuid ei ole läbi viidud, võib nende ravimite suurenenud plasmasisaldus põhjustada QTc-intervalli pikenemist ja harvadel juhtudel ka torsades de pointes'i.

Vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Karbamasepiin ja pikatoimelised barbituraadid (nt fenobarbitaal, mefobarbitaal)

[tugevad CYP450 indutseerijad]

Kuigi vastavaid uuringuid ei ole läbi viidud, vähendavad karbamasepiin ja pikatoimelised barbituraadid tõenäoliselt olulisel määral vorikonasooli plasmasisaldust.

Vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Efavirens (mittenukleosiidne pöördtranskriptaasi inhibiitor) [CYP450 indutseerija; CYP3A4 inhibiitor ja substraat]

Suures annuses (400 mg ööpäevas)*

Efavirensi Cmax ↑ 38% Efavirensi AUCτ ↑ 44%

Vorikonasooli Cmax ↓ 61% Vorikonasooli AUCτ ↓ 77%

Vorikonasooli ja efavirensi standardannuste kooskasutamine (400 mg ööpäevas või üle selle) on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Väikeses annuses (300 mg ööpäevas manustatuna koos vorikonasooliga 400 mg kaks korda ööpäevas)*

Võrdluses efavirensiga annuses 600 mg ööpäevas

Efavirensi Cmax ↔ Efavirensi AUCτ ↑ 17%

Võrdluses vorikonasooli annusega 200 mg kaks korda ööpäevas

Vorikonasooli Cmax ↑ 23% Vorikonasooli AUCτ ↓↓ 7%

Vorikonasooli koosmanustamine efavirensiga on lubatud, kui vorikonasooli säilitusannust suurendatakse 400 mg-ni kaks korda ööpäevas ja efavirensi annust vähendatakse 300 mg-ni ööpäevas. Ravi lõpetamisel vorikonasooliga tuleb algne efavirensi annus taastada (vt lõik 4.2).

Tungaltera alkaloidid (nt ergotamiin ja dihüdroergotamiin) [CYP3A4 substraadid]

Kuigi vastavaid uuringuid ei ole läbi viidud, suurendab vorikonasool tõenäoliselt plasmas tungaltera alkaloidide sisaldust ja põhjustab tungalteramürgistust e ergotismi.

Vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Rifabutiin

[tugev CYP450 indutseerija]

300 mg ööpäevas

300 mg ööpäevas (manustatuna koos vorikonasooliga 350 mg kaks korda ööpäevas)*

300 mg ööpäevas (manustatuna koos vorikonasooliga 400 mg kaks korda ööpäevas)*

Vorikonasooli Cmax ↓ 69% Vorikonasooli AUCτ ↓ 78%

Võrdluses vorikonasooli annusega 200 mg BID,

Vorikonasooli Cmax ↓ 4% Vorikonasooli AUCτ ↓ 32%

Rifabutiini Cmax ↑ 195% Rifabutiini AUCτ ↑ 331%

Võrdluses vorikonasooli annusega 200 mg kaks korda ööpäevas,

Vorikonasooli Cmax ↑ 104% Vorikonasooli AUCτ ↑ 87%

Vorikonasooli ja rifabutiini samaaegset kasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui sellest saadav võimalik kasu ületab võimalikud riskid.

Vorikonasooli säilitusannust võib suurendada 5 mg/kg-ni kaks korda ööpäevas intravenoosse või 200 mg-lt 350 mg-le kaks korda ööpäevas suukaudse manustamise korral (100 mg-lt 200 mg-le kaks korda ööpäevas suukaudse manustamise korral alla 40 kg kaaluvatele patsientidele) (vt lõik 4.2).

Rifabutiini ja vorikonasooli kooskasutamisel on soovitatav hoolikalt jälgida kõigi vere vormelementide sisaldust ning rifabutiinist tingitud võimalikke kõrvalnähte (näiteks uveiit).

Rifampitsiin (600 mg ööpäevas) [tugev CYP450 indutseerija]

Vorikonasooli Cmax ↓ 93% Vorikonasooli AUCτ ↓ 96%

Vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Ritonaviir (proteaasi inhibiitor) [tugev CYP450 indutseerija; CYP3A4 inhibiitor ja substraat]

Suures annuses (400 mg kaks korda ööpäevas)

Väikeses annuses (100 mg kaks korda ööpäevas)*

Ritonaviiir Cmax ja AUCτ ↔ Vorikonasooli Cmax ↓ 66% Vorikonasooli AUCτ ↓ 82%

Ritonaviiri Cmax ↓ 25% Ritonaviiri AUCτ ↓ 13% Vorikonasooli Cmax ↓ 24% Vorikonasooli AUCτ ↓ 39%

Vorikonasooli ja suurtes annustes ritonaviiri (400 mg kaks korda ööpäevas või üle selle) koosmanustamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Vorikonasooli ja väikeses annuses ritonaviiri (100 mg kaks korda ööpäevas) koosmanustamist tuleb vältida, välja arvatud juhtudel, kus kasu/riski hindamise alusel on vorikonasooli kasutamine õigustatud.

Naistepuna

[CYP450 indutseerija; P-gp indutseerija]

300 mg kolm korda ööpäevas (manustatuna koos vorikonasooli 400 mg üksikannusega)

Sõltumatu avaldatud uuringu järgi:

vorikonasooli AUC∞ ↓ 59%

Vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Everoliimus

[CYP3A4 substraat, P-gP substraat]

Kuigi vastavaid uuringuid ei ole läbi viidud, suurendab vorikonasool tõenäoliselt olulisel määral everoliimuse plasmasisaldust.

Vorikonasooli ja everoliimuse koosmanustamine ei ole soovitatav, sest vorikonasool suurendab tõenäoliselt olulisel määral everoliimuse kontsentratsiooni (vt lõik 4.4).

Flukonasool (200 mg ööpäevas) [CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 inhibiitor]

Vorikonasooli Cmax ↑ 57% Vorikonasooli AUCτ ↑ 79%

Flukonasooli Cmax ei ole kindlaks tehtud Flukonasooli AUCτ ei ole kindlaks tehtud

Vorikonasooli ja flukonasooli vähendatud annust ja/või sagedust, mis kõrvaldaksid selle toime, ei ole kindlaks tehtud. Vorikonasooliga seotud kõrvalnähtude jälgimine on soovitatav, kui vorikonasooli kasutatakse järjestikku pärast flukonasooli kasutamist.

Fenütoiin[

CYP2C9 substraat ja tugev CYP450 indutseerija]

300 mg ööpäevas

300 mg ööpäevas (manustatuna koos vorikonasooliga 400 mg kaks korda ööpäevas)*

Vorikonasooli Cmax ↓ 49% Vorikonasooli AUCτ ↓ 69%

Fenütoiini Cmax ↑ 67% Fenütoiini AUCτ ↑ 81%

Võrdluses vorikonasooli annusega 200 mg kaks korda ööpäevas

Vorikonasooli Cmax ↑ 34% Vorikonasooli AUCτ ↑ 39%

Vorikonasooli ja fenütoiini kooskasutamist on soovitav vältida, välja arvatud juhtudel, kus saadav kasu ületab võimaliku riski. Soovitatav on fenütoiini plasmasisalduse hoolikas jälgimine.

Fenütoiini koosmanustamine vorikonasooliga on lubatud, kui vorikonasooli säilitusannust suurendatakse kuni 5 mg/kg i.v. kaks korda ööpäevas või suukaudse manustamise korral 200 mg-lt 400 mg-ni kaks korda ööpäevas (patsientidel kehakaaluga alla 40 kg 100 mg-lt 200 mg-le kaks korda ööpäevas) (vt lõik 4.2).

Antikoagulandid

Varfariin (30 mg üksikannus manustatuna koos 300 mg vorikonasooliga kaks korda ööpäevas)

[CYP2C9 substraat]

Teised suukaudsed kumariinid (nt fenprokumoon, atsenokumarool)

[CYP2C9 ja CYP3A4 substraadid]

Protrombiiniaja maksimaalne pikenemine oli ligikaudu kahekordne

Kuigi vastavaid uuringuid ei ole läbi viidud, võib vorikonasool suurendada kumariinide plasmasisaldust, mis omakorda põhjustab protrombiiniaja pikenemist.

Soovitatakse hoolikalt jälgida protrombiiniaega või teisi sobivaid antikoagulatsiooni näitajaid ja vajaduse korral kohandada antikoagulantide annust.

Bensodiasepiinid (nt midasolaam, triasolaam, alprasolaam)

[CYP3A4 substraadid]

Kuigi kliinilised uuringud puuduvad, suurendab vorikonasool tõenäoliselt CYP3A4 poolt metaboliseeritavate bensodiasepiinide plasmasisaldust ja põhjustab sedatiivse toime pikenemist.

Vajaduse korral peab kaaluma bensodiasepiinide annuse vähendamist.

Immunosupressandid

[CYP3A4 substraadid]

Siroliimus (2 mg üksikannus)

Tsüklosporiin (stabiilsetel neerutransplantaadi retsipientidel, kes saavad pikaajalist ravi tsüklosporiiniga)

Takroliimus (0,1 mg/kg üksikannus)

Sõltumatu avaldatud uuringu andmetel:

Siroliimuse Cmax ↑ 6,6 korda Siroliimuse AUC∞ ↑ 11 korda

Tsüklosporiini Cmax ↑ 13% Tsüklosporiini AUCτ ↑ 70%

Takroliimuse Cmax ↑ 117% Takroliimuse AUCt ↑ 221%

Vorikonasooli ja siroliimuse koosmanustamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Vorikonasoolravi alustamisel patsientidel, kes juba saavad ravi tsüklosporiiniga, on soovitatav tsüklosporiini annust poole võrra vähendada ja jälgida hoolikalt tsüklosporiinitaset. Tsüklosporiinitaseme tõusul on seos nefrotoksilisusega. Ravi lõpetamisel vorikonasooliga tuleb tähelepanelikult jälgida tsüklosporiinitaset ning annust vajaduse korral suurendada.

Vorikonasoolravi alustamisel patsientidel, kes juba saavad raviks takroliimust, on viimase annust soovitatav vähendada kolmandikuni algannusest ning jälgida tähelepanelikult takroliimusetaset. Takroliimusetaseme tõusul on seos nefrotoksilisusega. Ravi lõpetamisel vorikonasooliga tuleb tähelepanelikult jälgida takroliimusetaset ning annust vajaduse korral suurendada.

Pikatoimelised opioidid

[CYP3A4 substraadid]

Oksükodoon (10 mg üksikannus)

Sõltumatu avaldatud uuringu järgi:

Oksükodooni Cmax ↑ 1,7 korda Oksükodooni AUC∞ ↑ 3,6 korda

Kaaluda tuleb oksükodooni ja teiste CYP3A4 poolt metaboliseeritavate pikatoimeliste opioidide (nt hüdrokodooni) annuste vähendamist. Vajalikuks võib osutuda opioididega seotud kõrvalnähtude sage jälgimine.

Metadoon (32…100 mg ööpäevas)

[CYP3A4 substraat]

R-metadooni (aktiivne) Cmax ↑ 31% R-metadooni (aktiivne) AUCτ ↑ 47% S-metadooni Cmax ↑ 65% S-metadooni AUCτ ↑ 103%

Soovitatav on metadooniga seotud kõrvaltoimete ja toksilisuse (sh QT-intervalli pikenemine) sage jälgimine. Vajalikuks võib osutuda metadooni annuse vähendamine.

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d) [CYP2C9 substraadid]

Ibuprofeen (400 mg üksikannus)

Diklofenak (50 mg üksikannus)

S-ibuprofeeni Cmax ↑ 20% S-ibuprofeeni AUC∞ ↑ 100%

Diklofenaki Cmax ↑ 114% Diklofenaki AUC∞ ↑ 78%

Soovitatav on MSPVA-dega seotud kõrvaltoimete ja toksilisuse sage jälgimine. Vajalikuks võib osutuda MSPVA-de annuse vähendamine.

Omeprasool (40 mg ööpäevas)* [CYP2C19 inhibiitor; CYP2C19 ja CYP3A4 substraat]

Omeprasooli Cmax ↑ 116% Omeprasooli AUCτ ↑ 280%

Vorikonasooli Cmax ↑ 15% Vorikonasooli AUCτ ↑ 41%

Vorikonasool võib pärssida ka teisi CYP2C19 substraatideks olevaid prootonpumba inhibiitoreid ja suurendada nende ravimite plasmakontsentratsioone.

Vorikonasooli annuse muutmine ei ole soovitatav.

Vorikonasoolravi alustamisel patsientidel, kes juba saavad raviks omeprasooli annuses 40 mg või enam, on soovitatav vähendada omeprasooli annust poole võrra.

Suukaudsed rasestumisvastased vahendid*

[CYP3A4 substraat; CYP2C19 inhibiitor]

Noretisteroon/etünüülöstradiool (1 mg / 0,035 mg ööpäevas)

Etünüülöstradiooli Cmax ↑ 36% Etünüülöstradiooli AUCτ ↑ 61%

Noretisterooni Cmax ↑ 15% Noretisterooni AUCτ ↑ 53%

Vorikonasooli Cmax ↑ 14% Vorikonasooli AUCτ ↑ 46%

Soovitatav on suukaudsete rasestumisvastaste vahenditega ja vorikonasooliga seotud kõrvaltoimete jälgimine.

Lühitoimelised opioidid

[CYP3A4 substraadid]

Alfentaniil (20 mikrogrammi/kg üksikannusena manustatuna koos naloksooniga)

Fentanüül (5 μg/kg üksikannusena)

Sõltumatu avaldatud uuringu järgi:

Alfentaniili AUC∞ ↑ 6 korda

Sõltumatu avaldatud uuringu järgi:

Fentaniili AUC∞ ↑ 1,34 korda

Kaaluda tuleb alfentaniili, fentanüüli ja teiste alfentaniililaadse struktuuriga ja CYP3A4 poolt metaboliseeritavate lühitoimeliste opioidide (nt sulfentanüüli) annuse vähendamist. Soovitatav on ulatuslik ja sage jälgimine pärsitud hingamise ning teiste opioididega seotud kõrvaltoimete suhtes.

Statiinid (nt lovastatiin)

[CYP3A4 substraadid]

Kuigi kliinilised uuringud puuduvad, suurendab vorikonasool tõenäoliselt CYP3A4 poolt metaboliseeritavate statiinide plasmasisaldust ja võib põhjustada rabdomüolüüsi.

Vajaduse korral peab kaaluma statiinide annuse vähendamist.

Sulfonüüluuread (nt tolbutamiid, glipitsiid, glüburiid)

[CYP2C9 substraadid]

Kuigi vastavaid uuringuid ei ole läbi viidud, suurendab vorikonasool tõenäoliselt sulfonüüluureate plasmasisaldust ja põhjustab

Soovitatav on veresuhkru hoolikas jälgimine. Vajaduse korral peab kaaluma sulfonüüluureate annuse vähendamist.

hüpoglükeemiat.

Vinka alkaloidid (nt vinkristiin ja vinblastiin)

[CYP3A4 substraadid]

Kuigi vastavaid uuringuid ei ole läbi viidud, suurendab vorikonasool tõenäoliselt vinka-alkaloidide plasmasisaldust ja põhjustab neurotoksilisust.

Vajaduse korral peab kaaluma vinka-alkaloidide annuse vähendamist.

Teised HIV-proteaaside inhibiitorid (nt sakvinaviir, amprenaviir ja nelfinaviir)* [CYP3A4 substraadid ja inhibiitorid]

Kliinilised uuringud puuduvad. In vitro uuringutes on näidatud, et vorikonasool võib pärssida HIV-proteaasi inhibiitorite metabolismi; samuti võivad HIV-proteaasi inhibiitorid pärssida vorikonasooli metabolismi.

Vajalikuks võib osutuda hoolikas jälgimine ravimitoksilisuse ja/või puuduliku efektiivsuse suhtes ning vajaduse korral annuse kohandamine.

Teised mittenukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid (Non-Nucleoside Reverse

Transcriptase Inhibitors - NNRTI-d) (nt delavirdiin, nevirapiin)*

[CYP3A4 substraadid, inhibiitorid või CYP450 indutseerijad]

Kliinilised uuringud puuduvad. In vitro uuringud näitavad, et NNRTI-d võivad pärssida vorikonasooli metabolismi; samuti võib vorikonasool pärssida NNRTI-de metabolismi.

Andmed efavirensi toime kohta vorikonasoolile viitavad sellele, et NNRTI võib olla vorikonasooli metabolismi indutseerijaks.

Vajalikuks võib osutuda hoolikas jälgimine ravimitoksilisuse ja/või puuduliku efektiivsuse suhtes ning vajaduse korral annuse kohandamine.

Tsimetidiin (400 mg kaks korda ööpäevas)

[mittespetsiifiline CYP450 inhibiitor, tõstab mao pH taset]

Vorikonasooli Cmax ↑ 18% Vorikonasooli AUCτ ↑ 23%

Annust ei ole vaja kohandada

Digoksiin (0,25 mg ööpäevas)

[P-gp substraat]

Digoksiini Cmax ↔ Digoksiini AUCτ ↔

Annust ei ole vaja kohandada

Indinaviir (800 mg kolm korda ööpäevas)

[CYP3A4 inhibiitor ja substraat]

Indinaviiri Cmax ↔ Indinaviiri AUCτ ↔

Vorikonasooli Cmax ↔ Vorikonasooli AUCτ ↔

Annust ei ole vaja kohandada

Makroliidantibiootikumid

Erütromütsiin (1 mg kaks korda ööpäevas)

[CYP3A4 inhibiitor]

Asitromütsiin (500 mg ööpäevas)

Vorikonasooli Cmax ja AUCτ ↔

Vorikonasooli Cmax ja AUCτ ↔

Vorikonasooli toime erütromütsiinile või asitromütsiinile ei ole teada.

Annust ei ole vaja kohandada

Mükofenoolhape (1 g üksikannusena)

[UDP-glükuronüültransferaasi

Mükofenoolhappe Cmax ↔ Mükofenoolhappe AUCt ↔

Annust ei ole vaja kohandada

substraat]

Prednisoloon (60 mg üksikannusena)

[CYP3A4 substraat]

Prednisolooni Cmax ↑ 11% Prednisolooni AUC∞ ↑ 34%

Annust ei ole vaja kohandada

Ranitidiin (150 mg kaks korda ööpäevas) [tõstab mao pH-taset]

Vorikonasooli Cmax ja AUCτ ↔

Annust ei ole vaja kohandada

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Vorikonasool i kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal.

Loomkatsed on näidanud vorikonasooli kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Potentsiaalne risk inimesele ei ole teada.

Voriconazole Accordi ei tohi raseduse ajal kasutada välja arvatud juhul, kui eeldatav kasu emale ületab selgelt võimalikud ohud lootele.

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal vorikonasooliga alati kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit.

Imetamine

Vorikonasooli eritumist rinnapiima ei ole uuritud. Ravi alustamisel Voriconazole Accordiga peab rinnaga toitmise lõpetama.

Fertiilsus

Loomkatsed ei näidanud mõju fertiilsusele isas- ega emasrottidel (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Voriconazole Accordiil on mõõdukas toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

See võib esile kutsuda ajutise iseloomuga ja mööduvaid nägemishäireid, sealhulgas nägemise ähmastumist, nägemisaistingu muutusi või selle tugevnemist ja/või fotofoobiat. Nimetatud sümptomite ilmnemisel peaksid patsiendid masinatega töötamisest või autojuhtimisest hoiduma.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Vorikonasooli ohutusandmed põhinevad enam kui 2000 patsienti (neist 1655 kliinilistes uuringutes osalenud patsienti) hõlmaval integreeritud andmebaasil. Tegemist on heterogeense populatsiooniga, hõlmates hematoloogiliste kasvajatega patsiente, söögitoru kandidoosi ja teiste ravile raskesti alluvate seeninfektsioonidega HIV positiivseid patsiente, ilma neutropeeniata kulgenud kandideemiaga ja aspergilloosiga patsiente ning terveid vabatahtlikke. 561 patsiendil vältas vorikonasoolravi enam kui 12 nädalat, neist 136-l enam kui 6 kuud.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid nägemishäired, püreksia, lööve, oksendamine, iiveldus, kõhulahtisus, peavalu, perifeersed tursed ja kõhuvalu.

Kõrvaltoimed olid tavaliselt kerged kuni mõõdukad. Kliiniliselt olulisi erinevusi ei esinenud andmete analüüsimisel vanuse, rassi või soo alusel.

Kõrvaltoimete koondtabel

Allolevas tabelis on ära toodud organsüsteemi ja sageduse alusel kõik kõrvaltoimed, mis on võib-olla

põhjuslikult seotud, sest enamus uuringuid olid oma iseloomult avatud.

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Vorikonasooli saanud patsientidel esinenud kõrvaltoimed

Organsüsteem

Kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid

Sage

Gastroenteriit, gripitaoline haigus

Harv

Pseudomembranoosne koliit

Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage

Pantsütopeenia, luuüdi depressioon, leukopeenia, trombotsütopeenia, aneemia, purpur

Aeg-ajalt

Dissemineeritud intravaskulaarne koagulatsioon, agranulotsütoos, lümfadenopaatia, eosinofiilia

Immuunsüsteemi häired

Sage

Sinusiit

Aeg-ajalt

Anafülaktoidsed reaktsioonid, ülitundlikkus

Endokriinsed häired

Aeg-ajalt

Neerupealiste puudulikkus

Harv

Hüpertüreoidism, hüpotüreoidism

Ainevahetus- ja toitumishäired

Sage

Hüpoglükeemia, hüpokaleemia

Psühhiaatrilised häired

Sage

Depressioon, hallutsinatioonid, ärevus

Harv

Unetus

Närvisüsteemi häired

Väga sage

Peavalu

Sage

Pearinglus, segasusseisund, treemor, erutus, paresteesia

Aeg-ajalt

Ajuturse, ataksia, diploopia, vertiigo, hüpesteesia

Harv

Krambid, entsefalopaatia, Guillain-Barre sündroom, ekstrapüramidaalsümptomid, perifeerne neuropaatia

Silmakahjustused

Väga sage

Nägemishäired (sealhulgas nägemise ähmastumine (vt lõik 4.4), kromatopsia ja fotofoobia).

Aeg-ajalt

Papilli ödeem (vt lõik 4.4), nägemisnärvi häired, (sealhulgas nägemisnärvi põletik, vt lõik 4.4), nüstagm, skleriit, blefariit

Harv

Nägemisnärvi atroofia, reetina hemorraagia, okulogüratsioon, kornea läbipaistmatus

Kõrva- ja labürindi kahjustused

Harv

Hüpakuusia, tinnitus

Südame häired

Väga sage

Perifeersed tursed

Aeg-ajalt

Ventrikulaarne fibrillatsioon, ventrikulaarne arütmia, minestus, supraventrikulaarne arütmia, supraventrikulaarne tahhükardia, tahhükardia, bradükardia

Harv

Torsade de pointes, ventrikulaarne tahhükardia, atrioventrikulaarne täielik blokaad, Hisi kimbu sääre blokaad, nodaalne rütm

Vaskulaarsed häired

Sage

Tromboflebiit, hüpotensioon, flebiit

Harv

Lümfangiit

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Sage

Ägeda respiratoorse distressi sündroom, kopsuturse, hingamisraskused, valu rinnus

Seedetrakti häired

Väga sage

Kõhuvalu, iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus

Aeg-ajalt

Pankreatiit, peritoniit, duodeniit, gingiviit, glossiit, keeleturse, düspepsia, kõhukinnisus

Harv

Maitsetundlikkuse häired

Maksa ja sapiteede häired

Sage

Ikterus, kolestaatiline ikterus

Aeg-ajalt

Maksapuudulikkus, hepatiit, hepatomegaalia, koletsüstiit, kolelitiaas

Harv

Maksakooma

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage

Lööve

Sage

Eksfoliatiivne dermatiit, näoturse, fototoksiline reaktsioon, makulo-papuloosne lööve, makuloosne lööve, papuloosne lööve, keiliit, sügelus, alopeetsia, erüteem

Aeg-ajalt

Stevensi-Johnsoni sündroom, angioneurootiline turse, allergiline dermatiit, urtikaaria, ravimülitundlikkus, psoriaas

Harv

Toksiline epidermise nekrolüüs, multiformne erüteem, diskoidne erütematoosluupus

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage

Seljavalu

Aeg-ajalt

Artriit

Harv

Hüpertoonia

Teadmata

Periostiit

Neerude ja kuseteede häired

Sage

Äge neerupuudulikkus, hematuuria

Aeg-ajalt

Proteinuuria, nefriit

Harv

Neerude tubulaarne nekroos

Üldised häired ja manustamiskoha seisundid

Väga sage

Püreksia

Sage

Süstekoha reaktsioon / põletik, külmavärinad, asteenia

Laboratoorsed uuringud

Sage

Tõusnud maksafunktsiooni testide tulemused (sealhulgas ASAT, ALAT, aluseline fosfataas, GGT, LDH, bilirubiin), vere kreatiniini sisalduse suurenemine

Aeg-ajalt

Elektrokardiogrammi korrigeeritud QT-intervalli pikenemine, vere uureasisalduse suurenemine, vere kolesteroolisisalduse suurenemine

Valitud kõrvaltoimete kirjeldused

Nägemishäired

Kliinilistes uuringutes olid vorikonasoolraviga seotud nägemishäired väga sagedased. Nendes nii lühi- kui pikaajalistes kliinilistes uuringutes täheldati ligikaudu 30%-l uurimisalustel muutunud/tugevnenud nägemistaju, nägemise ähmastumist, värvide nägemise häireid või fotofoobiat. Need nägemishäired olid ajutised ja täielikult pöörduvad, taandarenedes enamikul inimestest iseeneslikult 60 minuti jooksul ning kliiniliselt olulisi pikaajalisi toimeid nägemisele ei täheldatud. Vorikonasooli korduvate annuste manustamisel täheldati nägemishäirete intensiivsuse järk-järgulist vähenemist. Nägemishäired olid oma raskusastmelt üldiselt kerged, põhjustasid harva ravi katkestamist ega olnud seotud pikaajaliste lõpptulemustega. Nägemishäired võivad olla seotud vorikonasooli suuremate plasmakontsentratsioonidega ja/või annustega.

Nägemishäirete tekkemehhanism on ebaselge, kuid suure tõenäosusega on selle tekkekoht silma võrkkestas. Tervetel vabatahtlikel läbi viidud uuringus, mille eesmärgiks oli selgitada vorikonasooli mõju silma võrkkesta funktsioonidele, kutsus vorikonasool esile laineamplituudi vähenemise elektroretinogrammis. (Nimetatud uuring mõõdab silma võrkkesta elektrilist aktiivsust). 29-päevase raviperioodi vältel ei täheldatud vabatahtlikel elektroretinogrammis täheldatud muutuste progresseerumist ja need taandarenesid täielikult vorikonasoolravi lõpetamisel.

Nahareaktsioonid

Nahareaktsioone täheldati kliinilistes uuringutes osalenud patsientidel sageli, kuid kõigil neil olid tõsised põhihaigused ja nad said paralleelselt ka teisi ravimeid peale vorikonasooli. Enamikul juhtudest olid nahalööbed oma raskusastmelt kerged kuni mõõdukad. Selliseid raskeid nahareaktsioone nagu Stevens-Johnsoni sündroom, toksiline epidermolüüs ja multiformne erüteem on ravi ajal vorikonasooliga täheldatud suhteliselt harva.

Kui vorikonasoolravi ajal tekib nahalööve, tuleb patsienti hoolikalt jälgida ja nahakahjustuse süvenemisel ravi Voriconazole Accordiga kohe katkestada. Täheldatud on ka naha valgustundlikuse muutumist, seda eriti pikemaaegsel kasutamisel (vt lõik 4.4).

Maksafunktsiooni testid

Kliiniliselt olulist transaminaaside aktiivsuse tõusu täheldati vorikonasooliga läbi viidud kliinilistes uuringutes kokku 13,4%-l (200/1493) vorikonasooli saanud uuritavatest. Muutused maksafunktsiooni testides võivad olla seotud vorikonasooli suuremate plasmakontsentratsioonide ja/või annustega. Enamikul juhtudest normaliseerusid maksafunktsiooni testid vorikonasoolravi käigus kas ravimi annust vähendamata või seda vähendades (sealhulgas ravi katkestades).

Raske põhihaigusega patsientidel on vorikonasoolravi ajal harvadel juhtudel täheldatud tõsist maksakahjustust, kaasa arvatud ikterust, hepatiiti ja surmani viinud maksapuudulikkust (vt lõik 4.4).

Lapsed

Vorikonasooli ohutust uuriti 285 lapsel vanuses 2...<12 aastat, keda raviti farmakokineetilistes uuringutes (127 last) ja ravimi tasuta kasutamise programmide raames (158 last) vorikonasooliga. Kõrvaltoimete profiil nendel 285 lapsel oli sarnane täiskasvanute omaga. Turuletulekujärgsed andmed võivad näidata suuremat nahareaktsioonide (eriti erüteemi) esinemist lastel võrreldes täiskasvanutega. Kahekümne kahel alla kaheaastasel patsiendil, kes said vorikonasooli ravimi tasuta kasutamise programmis, teatati järgmistest kõrvaltoimetest (mille puhul ei saa välistada seost vorikonasooliga): fotosensibilisatsiooni reaktsioon (1), arütmia (1), pankreatiit (1), bilirubiini sisalduse tõus veres (1), maksaensüümide aktiivsuse tõus (1), lööve (1) ja papilliödeem (1). Ravimi turuletulekujärgselt on teatatud pankreatiidi esinemisest lastel.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes täheldati kolme vorikonasooli üleannustamise juhtu. Kõik need esinesid lastel, kes said eksikombel soovitatavat annust kuni viis korda ületava intravenoosse annuse. Ainsa kõrvaltoimena esines ühel juhul 10 minutit kestev fotofoobia episood.

Vorikonasooli spetsiifilist antidooti ei ole teada.

Vorikonasool on dialüüsitav kliirensiga 121 ml/min. Üleannustamise korral võib hemodialüüs teataval määral aidata vorikonasooli eemaldamist organismist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: seenevastased ained süsteemseks kasutamiseks, triasooli derivaadid, ATC-kood: J02AC03

Toimemehhanism

Vorikonasool on triasoolide rühma kuuluv seenevastane aine. Vorikonasooli esmaseks toimemehhanismiks on pärssida fungaalse tsütokroom P-450 poolt vahendatud 14 alfa-lanosterooli demetülatsiooni, mis kujutab endast hädavajalikku etappi fungaalse ergosterooli biosünteesis. 14-alfa-metüülsteroolide kuhjumine on vastavuses hilisema ergosteroolisisalduse vähenemisega seeneraku membraanis ning võib olla vastutav vorikonasooli seenevastase toime eest. Vorikonasool on fungaalsete tsütokroom P-450 ensüümide suhtes teadaolevalt selektiivsem kui erinevate imetajate tsütokroom P-450 ensüümisüsteemide suhtes.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed

Kümnes raviuuringus oli üksikute uuritavate keskmiste ja maksimaalsete plasmakontsentratsioonide mediaan kõikide uuringute peale vastavalt 2425 ng/ml (kvartiilidevaheline ulatus 1193…4380 ng/ml) ja 3742 ng/ml (kvartiilidevaheline ulatus 2027…6302 ng/ml). Positiivset seost vorikonasooli keskmise, maksimaalse või minimaalse plasmasisalduse ning efektiivsuse vahel ei ole raviuuringutes leitud.

Kliinilistest uuringutest pärit andmete farmakokineetilis-farmakodünaamiline analüüs on tuvastanud positiivseid seoseid plasma vorikonasoolisisalduse ja maksafunktsiooni näitajate kõrvalekalde ning nägemishäirete vahel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Vorikonasoolil on in vitro laia spektriga seenevastane toime Candida liikide suhtes (sh flukonasoolresistentsed C. krusei ja C. glabrata ning C. albicans’i resistentsed tüved)

ja fungitsiidne toime kõikide testitud Aspergillus’e liikide suhtes. Lisaks on vorikonasoolil in vitro

fungitsiidne toime uute seenpatogeenide suhtes, sh nt Scedosporium või Fusarium, mille tundlikkus olemasolevate seenevastaste preparaatide suhtes on piiratud.

Vorikonasool on osutunud kliiniliselt efektiivseks (täielik või osaline reageerimine ravile, vt allpool Kliiniline kogemus) järgmiste seeninfektsioonide tekitajate suhtes: Aspergillus spp., sealhulgas A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; Candida spp. sealhulgas C. albicans’i , C.

glabrata, C. krusei, C. parapsilosis’e C. tropicalis’e ja C. dublinensis’e mõned tüved, C. glabrata, C. inconspicua,ja C. guillermondii; Scedosporium spp., kaasa arvatud S. apiospermum, S. prolificans, ja Fusarium spp.

Lisaks eelnimetatule on vorikonasooli edukalt kasutatud (täieliku või osalise reageerimisega ravile) veel järgmiste haigustekitajate poolt põhjustatud seeninfektsioonide ravis: Altenaria spp. (üksikjuhtumid), Blastomyces dermatitidis, Blastoshizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fronsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillum spp., kaasa arvatud P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis ja Trichosporum spp., sealhulgas T. beigelii.

In vitro uuringutes on täheldatud efektiivsust Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. ja Histoplasma capsulatum’i suhtes, kusjuures enamiku mikroobitüvede inhibeerimiseks on piisanud vorikonasooli kontsentratsioonist 0,05…2 mikrogrammi/ml.

In vitro on leitud toime ka Curvularia spp. ja Sporothrix spp. suhtes, kuid vastavad kliinilised andmed puuduvad.

Murdepunktid

Proovid mükoloogiliseks uurimiseks ja muudeks laboratoorseteks uuringuteks (seroloogilised uuringud, patohistoloogilised uuringud) tuleb võtta enne ravi alustamist, et kindlaks teha infektsiooni tekitaja. Ravi võib alustada enne mükoloogiliste või teiste laboratoorsete uuringute vastuse saabumist, kuid nende selgumisel tuleb infektsioonivastast ravi vajadusel muuta.

Kõige sagedamini inimesel infektsioone põhjustavad liigid on C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata ja C. krusei, millest enamasti kõigi korral on vorikonasooli minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon (MIC) 1 mg/l.

Vorikonasooli in vitro toime Candida-perekonna liikidele ei ole siiski ühetaoline. Konkreetselt on C. glabrata flukonasooliresistentsete isolaatide korral vorikonasooli minimaalselt inhibeeriv kontsentratsioon suurem kui flukonasoolitundlikel isolaatidel. Sellepärast tuleb Candida korral kindlasti proovida tekitaja määrata liigi täpsusega. Kui seenevastase tundlikkuse määramine on võimalik, siis võib MIC tulemuste tõlgendamisel kasutada Euroopa antimikroobse tundlikkuse määramise komitee (ingl European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) MIC piiri kriteeriume.

Ebapiisav tõendusmaterjal

1 Tüved, mille korral MIC väärtused ületavad tundlikkuse piiri, esinevad harva või ei ole neist seni teatatud. Samastamise ja antibiootikumide tundlikkuse teste tuleb kõigil sellistel isolaatidel korrata ja kui tulemus kinnitub, siis saata isolaat referentlaborisse.

2 Kliinilistes uuringutes oli vastus vorikonasoolile C. glabrata

infektsiooniga patsientidel 21% väiksem kui C. albicans’i, C. parapsilosis’e, ja C. tropicalis’e korral. Vähenenud vastus ei korreleerunud siiski suurenenud MIC väärtustega.

3 Kliinilistes uuringutes oli vastus vorikonasoolile C. krusei infektsiooni korral samasugune nagu C. albicans’i, C. parapsilosis’e, ja C. tropicalis’e korral. Et EUCAST-i analüüsiks oli kasutada ainult üheksa juhtu, siis praegu on tõendusmaterjal siiski ebapiisav C. krusei kliinilise piiri üle otsustamiseks.

4 EUCAST ei ole määranud vorikonasooli suhtes liikidest sõltumatuid piire.

Kliiniline kogemus

Käesolevas lõigus on kliiniline efektiivsus defineeritud kui täielik või osaline reageerimine ravile.

Aspergillus-infektsioonid – efektiivsus halva prognoosiga aspergilloosihaigetel

Vorikonasool avaldab in vitro antifungitsiidset toimet Aspergillus spp. suhtes. Avatud, randomiseeritud, multitsentrilises uuringus 277-l immuunpuudulikkusega ägeda invasiivse aspergilloosi haigel osutus 12-nädalane ravi vorikonasooliga tõhusamaks kui konventsionaalne ravi amfoteritsiin B-ga, samuti täheldati vorikonasooligrupis kõrgemat elulemuse määra.

Vorikonasooli manustati esimese 24 tunni jooksul intravenoosse löökannusena 6 mg/kg kohta iga 12 tunni järel, seejärel säilitusannusena 4 mg/kg kohta iga 12 tunni järel vähemalt 7 päeva. Seejärel võib ravi jätkata suukaudse 200 mg preparaadiga iga 12 tunni järel. Keskmine vorikonasooli intravenoosse ravi kestus oli 10 päeva (vahemikus 2…85 päeva). Keskmine vorikonasooli suukaudse ravi kestus oli 76 päeva (vahemikus 2…232 päeva) pärast intravenoosset ravi.

Rahuldavat üldist reageerivust ravile (haigusnähtude ja radiograafilise/bronhoskoopilise leiu täielik või osaline taandarenemine) täheldati 53% vorikonasooliga ravitud patsientidest võrrelduna 31%-ga amfoteritsiin B-grupis. 84-päeva elulemuse näitaja oli vorikonasooligrupis statistiliselt olulisel määral kõrgem kui amboteritsiin B-grupis, samuti osutus vorikonasool kliiniliselt ja statistiliselt eelistatumaks nii surma saabumise aja kui ka toksilisuse nähtudest tingitud ravi katkestamise näitajate poolest.

Antud uuring kinnitas varasema prospektiivse uuringu tulemusi, milles vorikonasool osutus efektiivseks halva prognoosi ja kõrge riskiastmega patsientidel, sealhulgas siiratud organi või koe äratõukereaktsiooni ajal esinevate infektsioonide ja eriti ajuinfektsioonide korral (millega tavaliselt kaasneb ligemale 100%-line suremus).

Uuringud hõlmasid aju-, siinus-, kopsu- ja dissemineerunud apergilloosiga tüsistunud luuüdi ja parenhümatoossete organite siirdamise, hematoloogiliste ja muude pahaloomuliste kasvajate ning AIDSi juhte.

Kandideemia mitte-neutropeenilistel patsientidel

Vorikonasooli tõhusust kandideemia primaarses ravis võrreldes režiimiga, kus amfoteritsiin B-le järgneb flukonasool, näidati avatud võrdlevas uuringus. Uuringusse kaasati kolmsada seitsekümmend mitteneutropeenilist patsienti (vanuses üle 12 aasta) dokumenteeritud kandideemiaga, kellest 248 raviti vorikonasooliga. Üheksal isikul vorikonasoolirühmast ja viiel rühmast, kus amfoteritsiin B-le järgnes flukonasool, oli mükoloogiliselt tõestatud infektsioon sügavates kudedes. Uuringust arvati välja neerupuudulikkusega patsiendid. Keskmine ravi kestus oli mõlemas ravirühmas 15 päeva. Primaarses analüüsis defineeriti edukat vastust, mida hindas andmete ülevaatuskomitee (DRC) uuritavate ravimite suhtes pimemeetodil, kui kõigi infektsiooninähtude ja -sümptomite lahenemist/paranemist koos Candida hävitamisega veres ja nakatatud sügavates kudedes 12. nädalal pärast ravi lõppu (EOT). Patsiente, kes ei läbinud hindamist 12. nädalal, hinnati edututeks. Selles analüüsis esines edukas vastus 41% patsientidest mõlemas rühmas.

Sekundaarses analüüsis, mis kasutas DRC hinnanguid kõige hilisemal hinnataval ajahetkel (EOT või 2, 6 või 12 nädalat pärast EOT-d) oli ravivastus edukas vorikonasooli kasutamisel ja režiimil, kus amfoteritsiin B-le järgneb flukonasool. Edukusprotsent oli vastavalt 65% ja 71%.

Uurijate eduka vastuse hinnang igal neist ajahetkedest on toodud järgnevas tabelis.

Rasked ravimresistentsed Candida-infektsioonid

Uuringus osales 55 patsienti raske ravimresistentse süsteemse Candida-infektsiooniga (kaasa arvatud kandideemia, dissemineerunud kandidoos ja muud invasiivse kandidoosi vormid), kellel eelnev ravi antimükootiliste preparaatidega, eelkõige flukonasooliga, oli osutunud ebaefektiivseks. 24 patsiendil täheldati edukat reageerivust ravile (15 juhul täielikku ja 9 juhul osalist). Flukonasoolile resistentsete mitte-albicans-kandidoosi vormide korral täheldati reageerivust ravile kolmel juhul kolmest C. krusei-infektsiooni korral (täielik reageerivus) ja kuuel juhul kaheksast C. glabrata-infektsiooni korral (5 täielikku ja üks osaline reageerivus). Kliiniliselt täheldatud efektiivsust toetasid ka mõningad individuaalse tundlikkuse andmed.

Scedosporium- ja Fusarium-infektsioonid

Vorikonasool on osutunud efektiivseks järgmiste harvaesinevate seeninfektsioonide tekitajate suhtes:

Scedosporium spp.: S. apiospermium’i poolt tekitatud infektsioonide ravis osutus vorikonasool efektiivseks 16 haigel 28-st (6 juhul oli tegemist täieliku ja 10 juhul osalise reageerivusega ravile) ja S. prolificans’i poolt tekitatud infektsioonide korral 2 haigel 7-st (mõlemal juhul oli tegemist osalise reageerivusega ravile). Lisaks sellele täheldati ravile reageerivust ühel haigel kolmest, kellel seeninfektsioon oli põhjustatud enam kui ühe tekitaja poolt, sealhulgas Scedosporium spp. poolt.

Fusarium sp.p: Vorikonasool osutus efektiivseks 7 haigel 17-st (3 juhul oli tegemist täieliku ja 4 juhul osalise reageerivusega ravile). Nimetatud seitsmest haigest kolmel oli tegemist silma, ühel siinuse ja kolmel dissemineerunud seeninfektsiooniga. Veel neljal fusarioosihaigel tekitasid infektsiooni enam kui üks tekitajat, neist kahel osutus ravi vorikonasooliga tõhusaks.

Enamus haigetest, kes eelpool mainitud harvaesinevate seeninfektsioonide raviks vorikonasooli said, olid eelneva antimükootilise ravi suhtes kas täiesti tundetud või resistentsed.

Ravi kestus

Kliinilistes uuringutes vältas vorikonasoolravi 561 patsiendil enam kui 12 nädalat, neist 136-l enam kui 6 kuud.

Lapsed

Invasiivsete seeninfektsioonide raviks sai vorikonasooli kokku 61 last vanuses 9 kuud kuni 15 aastat, neist 34 last olid vanuses 2…<12 aastat ja 20 last vanuses 12...15 aastat.

Enamusel lastest (57/61-st) oli eelnev antimükootiline ravi osutunud ebaefektiivseks. Kliinilistes uuringutes osales 5 last vanuses 12...15 aastat, ülejäänud said vorikonasooli ravimi tasuta kasutamise programmide (compassionate use program) vahendusel. Põhihaigusteks olid lastel hematoloogilised

kasvajad ja aplastiline aneemia (27 haigel) ning krooniline granulomatoosne tõbi (14 haigel). Kõige levinumaks seeninfektsiooniks, mille raviks vorikonasooli kasutati, oli aspergilloos (43/61-st; 70%).

QT intervalli käsitlenud kliinilised uuringud

Platseebokontrolliga, randomiseeritud, ühekordse annusega ristuuringus, mille eesmärk oli uurida toimet QT intervallile tervetel vabatahtlikel, kasutati kolme vorikonasooli ja ketokonasooli suukaudset annust. Platseebo suhtes kontrollitud keskmine maksimaalne QTc tõus esialgse tasemega võrreldes vorikonasooli annuste 800, 1200 ja 1600 mg järgselt olid vastavalt 5,1, 4,8 ja 8,2 millisekundit ning 7,0 millisekundit ketokonasooli 800 mg annuse järgselt. Mitte ühelgi patsiendil üheski rühmas ei ilmnenud QTc tõus ≥60 millisekundit esialgse väärtusega võrreldes. Ühelgi uuritaval ei ületanud intervall potentsiaalselt kliiniliselt olulist läve 500 millisekundit.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Üldised farmakokineetilised omadused

Vorikonasooli farmakokineetikat on uuritud tervetel vabatahtlikel, spetsiifilistel patsientide gruppidel ja seeninfektsioonidega haigetel. Vorikonasooli suukaudsel manustamisel 14 päeva vältel aspergilloosist ohustatud patsientidele (eelkõige lümfaatilise ja hemopoeetilise koe pahaloomuliste kasvajatega haiged) annuses 200 mg või 300 mg kaks korda päevas olid vorikonasooli peamised farmakokineetilised karakteristikud – kiire ja peaaegu täielik imendumine, kumuleerumine ja mittelineaarne farmakokineetika – väga sarnased tervetel vabatahtlikel täheldatutele.

Vorikonasooli farmakokineetika on mittelineaarne, tingituna preparaadi küllastuvast metabolismist. Vorikonasooli annuse suurendamisel täheldatakse ravimi plasmakontsentratsiooni ebaproportsionaalset tõusu. Hinnanguliselt suureneb vorikonasooli AUCτ umbes 2,5 korda, kui vorikonasooli suukaudset annust tõstetakse 200 mg-lt kaks korda ööpäevas 300 mg-le kaks korda ööpäevas. 200 mg suukaudne säilitusannus (või 100 mg alla 40 kg kaaluvatel patsientidel) saavutab samasuguse taseme kui intravenoosne annus 3 mg/kg kohta. 300 mg suukaudne säilitusannus (või 150 mg alla 40 kg kaaluvatel patsientidel) saavutab samasuguse taseme kui intravenoosne annus 4 mg/kg kohta. Soovitatavate suukaudsete või intravenoossete küllastusannuste kasutamisel saavutatakse plasma püsikontsentratsiooni lähedane vorikonasooli plasmakontsentratsioon juba esimese 24 tunni jooksul. Kui vorikonasooli ei manustata küllastavas annuses, saavutatakse plasma püsikontsentratsioon (vorikonasooli kaks korda ööpäevas manustades) enamikul inimestest kuuendaks ravipäevaks.

Imendumine

Suukaudsel manustamisel imendub vorikonasool kiiresti ja peaaegu täielikult, maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) saavutatakse 1...2 tunni jooksul. Vorikonasooli suhteline biosaadavus suukaudsel manustamisel on hinnanguliselt 96%. Kui vorikonasooli võetakse korduvalt koos rasvarikka toiduga, vähenevad vorikonasooli Cmax ja AUCτ vastavalt 34% ja 24% võrra. Muutused maomahla happesuses ei mõjuta vorikonasooli imendumist.

Jaotumine

Vorikonasooli jaotusruumala püsikontsentratsiooni staadiumis on hinnanguliselt 4,6 l/kg, mis lubab oletada ulatuslikku jaotumist kudedesse. Plasmavalkudega seondub umbes 58% vorikonasoolist.

Kaheksal ravimi tasuta jagamise programmi vahendusel vorikonasooli saanud haigel leiti vorikonasooli määratavas koguses ka tserebrospinaalvedelikust.

Biotransformatsioon

In vitro uuringud tõestavad, et vorikonasooli metaboliseeritakse maksas tsütokroom P450 isoensüümide CYP2C19, CYP2C9 ja CYP3A4 poolt.

Eri indiviidide vahelised erinevused vorikonasooli farmakokineetikas on äärmiselt suured.

In vivo uuringud lubavad oletada, et CYP2C19 etendab vorikonasooli metabolismis ülitähtsat osa. Nimetatud ensüümile on iseloomulik geneetiline polümorfism. 15...20%-l asiaatidest võib eeldada

vorikonasooli tagasihoidlikku metaboliseerimist, samal ajal kui valge- ja mustanahalistel inimestel on vastav näitaja vaid 3...5%. Kaukaasia rassist ja jaapanlastest tervete vabatahtlike võrdleval uuringul selgus, et tagasihoidlikel metaboliseerijatel on vorikonasooli AUC

τ keskmiselt 4 korda kõrgem kui nende homosügootsetel intensiivsetest metaboliseerijatest vastanditel. Heterosügootsetel intensiivsetel metaboliseerijatel on vorikonasooli AUCτ keskmiselt aga kaks korda kõrgem, kui nende homosügootsetel intensiivsetest metaboliseerijatest vastanditel.

Vorikonasooli peamine metaboliit on N-oksiid, mis moodustab 72% plasmas tsirkuleerivatest radioaktiivselt märgistunud metaboliitidest. Antud metaboliidi antimükootiline toime on äärmiselt tagasihoidlik, mistõttu see ei mõjuta olulisel määral vorikonasooli üldist efektiivsust.

Eritumine

Vorikonasool eritub peamiselt hepaatilise metabolismi teel, üksnes 2% eritub muutumatul kujul uriiniga.

Pärast radioaktiivselt märgistatud vorikonasooli mitmekordset intravenoosset manustamist on uriinis sedastatav 80% radioaktiivsusest, pärast mitmekordset suukaudset manustamist aga 83% radioaktiivsusest. Enamus radioaktiivsusest (>94%) eritatakse nii suukaudse kui ka intravenoosse manustamise korral esimese 96 tunni jooksul pärast manustamist.

Vorikonasooli terminaalne poolväärtusaeg on annusest sõltuv, 200 mg-se suukaudse annuse korral on see ligikaudu 6 tundi. Arvestades vorikonasooli mittelineaarset farmakokineetikat, ei ole terminaalsest poolväärtusajast vorikonasooli kumuleerumisohu ja elimineerumise üle otsustamisel eriti kasu.

Farmakokineetika spetsiifilistel patsientide gruppidel

Soolised erinevused

Mitmekordse suukaudse annustamisega uuringus täheldati noortel tervetel naistel vastavalt 83% ja 113% võrra kõrgemaid Cmax-i ja AUCτ väärtusi kui noortel tervetel meestel (vanuses 18...45 aastat). Samas uuringus ei leitud statistiliselt olulist erinevust eakate tervete naiste ja eakate tervete meeste (≥65 aastased) Cmax-i ja AUCτ väärtuste vahel.

Kliinilistes uuringutes ei kohandatud patsientide soost tulenevalt vorikonasooli annuseid. Meestel ja naistel täheldati võrdlemisi sarnast ohutusprofiili ja ligilähedaselt samu plasmakontsentratsioone. Seetõttu ei ole soost tulenevalt vaja vorikonasooli annuseid kohandada.

Eakad patsiendid

Mitmekordse suukaudse annustamisega uuringus täheldati eakatel tervetel meestel vastavalt 61% ja 86% võrra kõrgemaid Cmax-i ja AUCτ väärtusi kui noortel tervetel meestel (18...45 aastased). Samas uuringus ei leitud statistiliselt olulist erinevust eakate tervete naiste (≥65 aastased) ja noorte tervete naiste (18...45 aastased) Cmax-i ja AUCτ väärtuste vahel.

Kliinilistes uuringutes patsientide vanusest tulenevalt vorikonasooli annuseid ei kohandatud. Siiski täheldati korrelatsiooni vorikonasooli plasmakontsentratsiooni ja patsiendi vanuse vahel. Noortel ja eakatel täheldati võrdlemisi sarnast ohutusprofiili, mistõttu ei ole vanusest tulenevalt vaja vorikonasooli annuseid kohandada (vt lõik 4.2).

Lapsed

Soovitatav suukaudne annus lastel ja noorukitel põhineb 112 immuunpuudulikkusega lapsel vanuses 2...<12 aastat ja 26 immuunpuudulikkusega noorukil vanuses 12...<17 aastat läbi viidud farmakokineetilisest uuringust saadud andmete populatsiooni farmakokineetilisel analüüsil. Kolmes laste farmakokineetilises uuringus hinnati korduva intravenoosse 3, 4, 6, 7 ja 8 mg/kg annuse kaks korda ööpäevas ja korduva suukaudse (kasutades suukaudset suspensiooni pulbrit) 4 mg/kg, 6 mg/kg ja 200 mg annuse kaks korda ööpäevas manustamist. Ühes noorukite farmakokineetilises uuringus hinnati intravenoossele algannusele 6 mg/kg i.v kaks korda ööpäevas esimesel päeval järgnenud 4 mg/kg intravenoosse annuse kaks korda ööpäevas ning 300 mg suukaudsete tablettide kaks korda

ööpäevas manustamist. Laste vahel esines suuremat isikute vahelist varieeruvust võrreldes täiskasvanutega.

Laste ja täiskasvanute farmakokineetiliste andmete võrdlemine näitab, et oodatud üldine ekspositsioon (AUCτ) lastel pärast 9 mg/kg intravenoosse algannuse manustamist oli võrreldav täiskasvanute omaga pärast 6 mg/kg intravenoosse algannuse manustamist. Oodatav üldine ekspositsioon lastel pärast 4 ja 8 mg/kg intravenoosse säilitusannuse manustamist kaks korda ööpäevas oli võrreldav täiskasvanute omaga pärast vastavalt 3 ja 4 mg/kg intravenoosse säilitusannuse manustamist kaks korda ööpäevas. Oodatav üldine ekspositsioon lastel pärast 9 mg/kg (maksimaalselt 350 mg) suukaudse säilitusannuse manustamist kaks korda ööpäevas oli võrreldav täiskasvanute omaga pärast 200 mg suukaudse säilitusannuse manustamist kaks korda ööpäevas. Intravenoosse annuse 8 mg/kg puhul on vorikonasooli toime ligikaudu 2 korda suurem kui suukaudse annuse 9 mg/kg puhul.

Suuremad intravenoossed säilitusannused lastel võrreldes täiskasvanutega näitavad laste suuremat eliminatsioonivõimet, mis on tingitud maksamassi ja kehamassi suuremast suhtest. Siiski võib suukaudne biosaadavus olla malabsorptsiooni ja oma vanuse kohta väga väikese kehamassiga lastel piiratud. Sellisel juhul soovitatakse vorikonasooli manustada intravenoosselt.

Sama annustamisskeemi korral on vorikonasooli ekspositsioon enamikel noorukitel võrreldav täiskasvanute omaga. Siiski, madalamat vorikonasooli ekspositsiooni võrreldes täiskasvanutega täheldati osadel väiksema kehamassiga noorukitel. Tõenäoliselt metaboliseerub vorikonasool nendel isikutel sarnasemalt lastele kui täiskasvanutele. Põhinedes populatsiooni farmakokineetilisele analüüsile peaksid alla 50 kg kaaluvad noorukid vanuses 12...14 aastat saama lastele mõeldud annuse (vt lõik 4.2).

Neerukahjustusega patsiendid

Ühekordse suukaudse annuse (200 mg) manustamisel normaalse neerufunktsiooniga ja kerge (kreatiniini kliirens 41...60 ml/min) kuni tõsise neerufunktsiooni langusega (kreatiniini kliirens <20 ml/min) indiviididele ei täheldatud vorikonasooli farmakokineetikas märkimisväärseid erinevusi. Ka vorikonasooli seonduvus plasmavalkudega oli erineva raskusastmega neekahjustuse korral võrdlemisi sarnane (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksakahjustusega patsiendid

Ühekordse suukaudse annuse (200 mg) manustamisel täheldati kerge kuni mõõduka maksatsirroosi (Child-Pugh A ja B klass) korral 233% võrra kõrgemat AUC väärtust kui normaalse maksafunktsiooniga indiviididel. Samas ei mõjutanud maksafunktsiooni langus oluliselt vereplasma valkude seonduvust vorikonasooliga.

Mitmekordse suukaudse annustamisega uuringus leiti, et mõõduka maksatsirroosiga (Child-Pugh B klass) indiviididel, kelle vorikonasooli säilitusannus oli 100 mg kaks korda ööpäevas ja normaalse maksafunktsiooniga indiviididel, kes kasutasid vorikonasooli annuses 200 mg kaks korda ööpäevas, oli AUCτ väärtus võrdlemisi sarnane. Andmed vorikonasooli farmakokineetika kohta tõsise maksatsirroosiga (Child-Pugh C klass) haigetel puuduvad (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Vorikonasooli korduvtoksilisuse uuringud viitavad sellele, et kõige ohustatumaks organiks on maks. Sarnaselt teiste antimükootiliste preparaatidega ilmnes katseloomadel hepatotoksilisus juba selliste vorikonasooli plasmakontsentratsioonide juures, mida inimestel täheldatakse tavaliste raviannuste kasutamisel. Rottidel, hiirtel ja koertel kutsus vorikonasool esile ka minimaalsed muutused neerupealistes. Üldkasutatavates farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse uuringutes ei täheldatud inimesele erilist ohtu.

Reproduktiivsetes uuringutes on vorikonasool osutunud rottidel teratogeenseks ja küülikutel embrüotoksiliseks, seda plasmakontsentratsioonide juures, mida inimestel täheldatakse tavaliste raviannuste kasutamisel. Rottidel läbi viidud pre- ja postnataalse arengu uuringus pikendas vorikonasool plasmakontsentratsioonide juures, mis olid madalamad, kui inimestel tavaliste

raviannuste kasutamisel täheldatavad plasmakontsentratsioonid, gestatsiooniperioodi ja sünnitegevuse kestvust ja põhjustas düstookiat (tõsist sünnitegevuse häiret) koos sellest tuleneva emasrottide kõrgema suremuse ja järglaste perinataalse elulemuse määra langusega. Vorikonasooli mõju sünnitegevusele on ilmselt seotud teatud liigispetsiifiliste mehhanismidega, hõlmates östrogeenide sisalduse vähenemist plasmas, ja on sarnane teiste asoolirühma kuuluvate antimükootiliste preparaatide kasutamisel täheldatud toimetele. Vorikonasooli manustamine ei mõjutanud isas- ega emasrottide fertiilsust ekspositsioonide juures, mis on saadud inimestel terapeutiliste annuste kasutamisel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Laktoosmonohüdraat

Eelželatiniseeritud tärklis

Naatriumkroskarmelloos

Povidoon

Magneesiumstearaat

Õhuke polümeerikate:

Hüpromelloos

Titaandioksiid

Laktoosmonohüdraat

Triatsetiin

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti PVC/alumiinium blisterpakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare Limited,

Sage House, 319 Pinner Road,

North Harrow,

Middlesex, HA1 4HF,

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/835/001-009

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel