ViraferonPeg - ViraferonPeg toote info LISA I
Artikli sisukord
LISA I
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
ViraferonPeg 50 mikrogrammi pulber ja lahusti süstelahuse valmistamiseks
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Iga ViraferonPeg’i viaal pulbriga sisaldab valgu baasil mõõdetuna 50 mikrogrammi peginterferooni
alfa-2b.
Pärast nõuetekohast lahustamist sisaldab iga viaal 50 mikrogrammi/0,5 ml peginterferooni alfa-2b.
Toimeaine on rekombinantse interferoon alfa-2b* ja monometoksüpolüetüleenglükooli kovalentne
konjugaat. Selle toote potentsust ei tohiks võrrelda teiste sama ravimirühma pegüleeritud või mittepegüleeritud
valkudega (vt lõik 5.1).
*toodetud rDNA tehnoloogia abil E.coli rakkudes, milles on inimese leukotsüüdist pärineva interferoon alfa-2b geeni kandev
geneetiliselt töödeldud plasmiidi hübriid.
Abiained:
ViraferonPeg sisaldab 0,5 ml kohta 40 mg sahharoosi.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Pulber ja lahusti süstelahuse valmistamiseks.
Valge pulber.
Selge ja värvitu lahusti.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1. Näidustused
Täiskasvanud patsiendid:
ViraferonPeg on näidustatud kroonilise hepatiit C raviks täiskasvanutel, kellel on hepatiit C viiruse
RNA (HCV-RNA) positiivne, sealhulgas kompenseeritud tsirroosiga patsiendid, kes on
koinfitseerunud kliiniliselt stabiilse HIV-ga (vt lõik 4.4).
Antud näidustusel saadakse parim ravitulemus ViraferonPeg’i kombineerimisel ribaviriiniga.
Kombinatsioonravi on näidustatud varem ravi mittesaanud patsientidele, sealhulgas patsientidele,
kellel esineb kliiniliselt stabiilne HIV koinfektsioon ja patsientidele, kellel eelnev interferoon alfa
(pegüleeritud või mittepegüleeritud) ja ribaviriini kombinatsioonravi või interferoon alfa monoravi on
ebaõnnestunud (vt. lõik 5.1).
Monoteraapia interferooni, sh ViraferonPeg’iga, on näidustatud peamiselt ribaviriini talumatuse või
vastunäidustuse puhul.
3-aastased ja vanemad pediaatrilised patsiendid:
ViraferonPeg on näidustatud kombinatsioonravis koos ribaviriiniga kroonilise hepatiit C raviks
eelnevalt ravimata 3-aastastel ja vanematel lastel ja noorukitel, kui ei esine maksafunktsiooni
dekompensatsiooni ja kui HCV-RNA on positiivne.
Kui otsustatakse ravi mitte edasi lükata täiskasvanueani, on tähtis arvestada, et kombinatsioonravi on
põhjustanud kasvu pärssimist. Kasvu pärssumise pöörduvus ei ole kindlaks tehtud. Otsus ravi
alustamiseks tuleb teha iga juhtumi puhul eraldi (vt lõik 4.4).
Kasutades ViraferonPeg’i kombinatsioonis ribaviriiniga, tutvuge ka ribaviriini kapslite või suukaudse
lahuse ravimi omaduste kokkuvõttega.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Ravi võib alustada ja jälgida ainult arst, kellel on kogemusi C-hepatiidi patsientidega tegelemisel.
• Manustatav annus
ViraferonPeg’i manustatakse nahaaluse süstina üks kord nädalas. Täiskasvanutele manustatav annus
sõltub sellest, kas kasutatakse kombinatsiooni ribaviriiniga või monoteraapiat.
ViraferonPeg’i ja ribaviriini kombinatsioonravi
- Täiskasvanud patsiendid:
ViraferonPeg 1,5 μg/kg/nädalas kombinatsioonis ribaviriini kapslitega.
ViraferonPeg’i 1,5 μg/kg ja kombinatsioonis kasutatava ribaviriini annused võib manustada patsiendi
kehakaalule vastavate süsteli/viaali tugevuste kaupa kooskõlas. Ribaviriini kapsleid
manustatakse suukaudselt iga päev kaheks annuseks jagatuna koos toiduga (hommikul ja õhtul).
Ravi kestvus – eelnevalt ravimata patsiendid
Püsiva viroloogilise ravivastuse ennustatavus: genotüüp 1 viirusega infitseeritud patsientidel, kellel ei
ole saavutatud HCV-RNA allpool määramispiiri või kellel ei avaldu adekvaatset viroloogilist
ravivastust 4-ndaks või 12-ndaks ravinädalaks, ei õnnestu püsivat viroloogilist ravivastust tõenäoliselt
saavutada ja neil tuleks kaaluda ravi katkestamist (vt ka lõik 5.1).
• Genotüüp 1:
- Patsientidel, kellel on HCV-RNA allpool määramispiiri 12-ndal ravinädalal jätkatakse ravi
täiendavalt 9 kuu vältel (st kokku 48 nädalat).
- Patsientidel, kellel on 12-ndal ravinädalal määratav, kuid algtasemega võrreldes ≥ 2 log võrra
vähenenud HCV-RNA tase, peab seda uuesti määrama 24. ravinädalal ja juhul kui HCV-RNA
on allpool määramispiiri, tuleb jätkata täieliku ravikuuriga (st kokku 48 nädalat). Kui HCVRNA
on 24. ravinädalal siiski veel määratav, peab kaaluma ravi lõpetamist.
- Genotüüp 1 viirusega infitseeritud ja madala viiruskoopiate arvuga (< 600000 RÜ/ml)
patsientide alagrupi, kelle HCV-RNA muutub negatiivseks 4-ndal ravinädalal ja püsib HCVRNA
negatiivne 24-ndal nädalal, ravi võib peatada pärast 24-ndat ravinädalat või jätkata
täiendavalt 24 nädalat (st ravi kestab kokku 48 nädalat). 24 nädalat kestev ravi võib olla seotud
suurenenud retsidiivide esinemise riskiga kui 48 nädalalt kestev ravi (vt lõik 5.1).
• Genotüübid 2 või 3:
soovitav on ravida kõiki patsiente 24 nädalat, väljaarvatud HCV/HIV koinfitseerunud
patsiendid, kes peaksid saama ravi 48 nädalat.
• Genotüüp 4:
genotüüp 4 viirusega infitseeritud patsiente on üldiselt raske ravida ja vähesed uuringuandmed
(n=66) viitavad, et sobivaim ravi kestvus on sarnane genotüübile 1.
Ravi kestvus - HCV/HIV koinfektsioon
Soovitatav ravikuuri pikkus HCV/HIV koinfitseerunud patsientide puhul on 48 nädalat, sõltumata
genotüübist.
Ravivastuse saavutamise ja mitte-saavutamise ennustatavus HCV/HIV koinfektsiooni korral
Varane viroloogiline ravivastus 12-ndaks nädalaks, mis on defineeritud kui viiruskoopiate arvu
vähenemine kahe astme võrra logaritmilisel skaalal või HCV-RNA muutumine negatiivseks (allpool
määramispiiri), ennustab püsiva ravivastuse saamise tõenäosuslikkust. HIV/HCV koinfitseerunud
patsientidel, kes said ViraferonPeg’i kombinatsioonis ribaviriiniga, oli püsiva ravivastuse negatiivne
ennustatavuse määr 99 % (67/68; Uuring 1) (vt lõik 5.1). HIV/HCV koinfitseerunud patsientidel, kes
said kombinatsioonravi, täheldati positiivset ennustatavuse määra 50 % (52/104; Uuring 1).
Ravi kestvus – korduv ravi
Püsiva viroloogilise ravivastuse ennustatavus: kõik patsiendid, sõltumata genotüübist, kelle seerumi
HCV-RNA on allpool määramispiiri 12-ndal ravinädalal peavad saama ravi 48 nädalat. Korduvat ravi
saavatel patsientidel, kes ei ole saanud viroloogilist ravivastust (st HCV-RNA allpool määramispiiri)
12-ndaks ravinädalaks, tõenäoliselt ei õnnestu püsivat viroloogilist ravivastust saavutada pärast
48 nädalat (vt ka lõik 5.1).
Korduva ravi efektiivsust kestusega enam kui 48 nädalat pegüleeritud interferon alfa-2b ja ribaviriini
kombinatsiooniga eelnevalt ravile mitteallunud genotüübiga 1 patsientidel ei ole uuritud.
- 3-aastased ja vanemad pediaatrilised patsiendid:
ViraferonPeg’i annus lapse- ja noorukieas patsientidele määratakse keha pindala järgi ning ribaviriini
annus kehakaalu järgi. ViraferonPeg’i soovitatav annus on 60 μg/m2/nädalas nahaalusi
kombinatsioonis ribaviriini annusega 15 mg/kg/ööpäevas suu kaudu, manustatuna koos toiduga
jagatuna kaheks annuseks (hommikul ja õhtul).
Ravi kestus
- Genotüüp 1:
Ravi soovitatav kestus on 1 aasta. Pediaatrilistelt patsientidelt, kes said kombinatsioonravi
standard-interferooniga (interferoon alfa-2b/ribaviriini negatiivne oodatav tulemus 96%), pärit
kliiniliste andmete ekstrapolatsiooni järgi ei õnnestu patsientidel, kel ei ole saavutatud
viroloogilist ravivastust 12 nädalaga, püsivat viroloogilist ravivastust tõenäoliselt saavutada.
Seetõttu on soovitatav, et lapse- ja noorukieas patsientidel, kes saavad ViraferonPeg’i/ribaviriini
kombinatsiooni, katkestataks ravi, kui neil 12. ravinädalal HCV-RNA on langenud < 2 log10
võrreldes ravieelsega, või kui 24. ravinädalal on neil HCV-RNA tuvastatav.
- Genotüüp 2 või 3:
Ravi soovitatav kestus on 24 nädalat.
- Genotüüp 4:
ViraferonPeg’i/ribaviriini kliinilises uuringus said ravi ainult 5 last ja noorukit, kellel oli
genotüüp 4. Ravi soovitatav kestus on 1 aasta. On soovitatav, et lapse- ja noorukieas
patsientidel, kes saavad ViraferonPeg’i/ribaviriini kombinatsiooni, katkestataks ravi, kui neil 12.
ravinädalal HCV-RNA on langenud < 2 log10 võrreldes ravieelsega, või kui 24. ravinädalal on
neil HCV-RNA tuvastatav.
ViraferonPeg monoteraapia - täiskasvanud
Monoteraapiana manustatakse ViraferonPeg nahaalusi annuses 0,5 või 1,0 μg/kg/nädalas. Olemasolev
väikseima tugevusega viaal või süstel on 50 μg/0,5 ml, seetõttu tuleb välja kirjutatud 0,5 μg/kg/nädalas
annust kohandada vastavalt . Annusele 1,0 μg/kg/nädalas tuleb kohaldada samasugust
muutmist või kasutada alternatiivse tugevusega viaale vastavalt. ViraferonPeg’i
monoteraapiat HCV/HIV koinfitseerunud patsientidel ei uuritud.
Ravi kestvus
Patsientidel, kes said viroloogilise ravivastuse 12-ndaks ravinädalaks, jätkatakse ravi täiendava 3 kuu
vältel (st ravi kestab kokku 6 kuud). Otsus ravi pikendamise kohta ühe aastani peaks põhinema teistel
prognostlistel faktoritel (nt genotüüp, vanus > 40 aasta, meessugu, sildfibroos).
• Annuse korrigeerimine kõigi patsientide puhul
Kui ViraferonPeg’i monoteraapia või ViraferonPeg’i ja ribaviriini kombinatsioonravi ajal ilmneb
tõsiseid kõrvaltoimeid või kõrvalekaldeid laboratoorsetes näitajates, tuleb mõlema ravimi annust
korrigeerida kõrvaltoimete taandumiseni. Kuna ravivastuse saavutamisel võib olla oluline osa
raviskeemist kinnipidamisel, peab manustatav annus olema võimalikult sarnane soovitatud
standardannusele. Juhendid annuse muutmiseks on välja töötatud kliinilistes uuringutes.
Annuse vähendamise juhend kombinatsioonravi korral
Märkus 1: Ribaviriini annust täiskasvanud patsientidele vähendatakse esimesel korral 200 mg võrra
ööpäevas (välja arvatud patsientidel, kes saavad 1400 mg, kellel tuleb annust vähendada
400 mg võrra ööpäevas). Vajadusel vähendatakse ribaviriini teist annust täiendavalt
200 mg võrra ööpäevas. Patsiendid, kelle ribaviriini ööpäevane annus on vähendatud kuni
600 mg-ni, saavad ühe 200 mg kapsli hommikul ja kaks 200 mg kapslit õhtul.
Lapse- ja noorukieas patsientidel vähendada ribaviirini annust 1. korral kuni
12 mg/kg/ööpäevas, 2. korral vähendada ribaviirini annust kuni 8 mg/kg/ööpäevas.
Märkus 2: ViraferonPeg’i annust täiskasvanud patsientidele vähendatakse esimesel korral kuni
1 μg/kg-ni nädalas. Vajadusel vähendatakse ViraferonPeg’i teist annust kuni 0,5 μg/kg-ni
nädalas. ViraferonPeg’i monoteraapiat saavate patsientide jaoks: annuse vähendamise
kohta vt lõiku annuse vähendamise juhend monoteraapia korral.
Lapse- ja noorukieas patsientidel vähendada ViraferonPeg’i annust 1. korral kuni
40 μg/m2/nädalas, 2. korral vähendada ViraferonPeg’i annust kuni 20 μg/m2/nädalas.
Täiskasvanutel võib ViraferonPeg’i annust alandada vähendades välja kirjutatud annust või kasutades
madalamat annust, nagu näidatud. ViraferonPeg’i annuse vähendamine lastel ja noorukitel
saavutatakse, kohandades soovitatud annust kaheastmelises protsessis esialgselt algannuselt
60 μg/m2/nädalas kuni annuseni 40 μg/m2/nädalas ja siis vajadusel annuseni 20 μg/m2/nädalas.
Annuse vähendamise juhend ViraferonPeg’i monoteraapia korral täiskasvanutel
ViraferonPeg monoteraapiat saavate patsientide annuse korrigeerimise juhendid täiskasvanutel on
näidatud .
Kasutamine neerukahjustuse korral:
Monoteraapia:
ViraferonPeg’i tuleb ettevaatusega kasutada mõõduka kuni raske neerukahjustusega patsientidel.
Patsientidel, kellel esineb mõõdukas neeru funktsioonihäire (kreatiniini kliirens 30-50 ml/minutis),
tuleb ViraferonPeg’i algannust vähendada 25 %. Raske neeru funktsioonihäirega patsientidel
(kreatiniini kliirens 15-29 ml/minutis), tuleb ViraferonPeg’i algannust vähendada 50 %. Puuduvad
andmed ViraferonPeg’i kasutamise kohta patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/minutis (vt
lõik 5.2). Raske neerukahjustusega patsiente, sealhulgas hemodialüüsil olevaid, tuleb hoolikalt jälgida.
Juhul, kui neerufunktsioon langeb ravi ajal, tuleb ViraferonPeg ravi katkestada.
Kombinatsioonravi:
Patsiente, kelle kreatiniini kliirens on < 50 ml/minutis, ei tohi ravida kombineerides ViraferonPeg’i
ribaviriiniga (vt ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõte). Koosmanustamisel ribaviriiniga tuleb
neerukahjustusega patsiente hoolikamalt jälgida aneemia tekkimise suhtes.
Kasutamine maksakahjustuse korral:
ViraferonPeg’iga ravimise ohutust ja efektiivsust ei ole veel uuritud raske maksa düsfunktsiooniga
patsientidel, seetõttu ei tohi ViraferonPeg’i nende patsientide puhul kasutada.
Kasutamine eakatel (≥ 65 aasta vanused):
Ilmsed vanusest sõltuvad ViraferonPeg’i farmakokineetika muutused puuduvad. Andmete põhjal, mis
pärinevad ViraferonPeg’i ühekordse annuse manustamisest eakatele inimestele, ei ole vaja
ViraferonPeg’i annust vanuse tõttu muuta (vt lõik 5.2).
Kasutamine pediaatrilistel patsientidel:
ViraferonPeg’i võib kasutada kombinatsioonis ribaviriiniga 3-aastastel ja vanematel pediaatrilistel
patsientidel.
4.3 Vastunäidustused
- Ülitundlikkus toimeaine, mõne interferooni või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes;
- Eelnevalt esinenud raske südamehaigus, kaasa arvatud ebastabiilne või ravile allumatu
südamehaigus viimase 6 kuu jooksul (vt lõik 4.4);
- Rasked ja nõrgendavad meditsiinilised seisundid;
- Autoimmuunne hepatiit või anamneesis esinev autoimmuunne haigus;
- Raske maksafunktsiooni häire või dekompenseeritud maksatsirroos;
- Ravile allumatu kilpnäärme haigus;
- Epilepsia ja/või kesknärvisüsteemi (KNS) funktsioonihäire;
- HCV/HIV-ga patsiendid, kellel esineb tsirroos ja Child-Pugh’ skoor on ≥ 6.
Pediaatrilised patsiendid:
- Raske psühhiaatriline haigus, eeskätt raske depressioon, enesetapumõtted või enesetapukatse
(ka anamneesis).
Kombinatsioonravi ribaviriiniga: Kui ViraferonPeg tuleb manustada kombinatsioonis ribaviriiniga
patsientidele, kellel on krooniline hepatiit C, tutvuge ka ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõttega.
4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Psühhiaatrilised seisundid ja kesknärvisüsteem (KNS):
Mõnede patsientide puhul on ViraferonPeg’iga ravimise ajal ning isegi pärast ravi katkestamist
järgneva üldjuhul 6-kuulise perioodi jooksul täheldatud tõsiseid KNS häireid, eeskätt depressiooni,
suitsiidimõtteid ja enesetapukatseid. Alfa- interferoonide kasutamisel on täheldatud ka teisi KNS
efekte nagu agressiivne käitumine (mõnikord suunatud teiste inimeste vastu, näiteks mõrvamõtted),
bipolaarsed häired, maania, segasusseisund, vaimse seisundi häired. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida
psühhiaatriliste häirete sümptomite tekke suhtes. Selliste sümptomite ilmnemisel peab raviarst, võttes
arvesse nende soovimatute kõrvaltoimete potentsiaalset ohtlikkust, kaaluma vajadusel ravi muutmist.
Juhul, kui psühhiaatrilised sümptomid on püsivad või süvenevad, või kui on täheldatud
suitsiidimõtteid, on soovitatav ravi ViraferonPeg’iga katkestada ning patsienti jälgida, vajadusel koos
psühhiaatrilise sekkumisega.
Patsiendid, kellel esineb või anamnestiliselt on esinenud raskeid psühhiaatrilisi häireid: Kui ravi
peginterferooniga alfa-2b on osutunud vajalikuks patsientidel, kellel esineb või on varem esinenud
raskekujulisi psühhiaatrilisi häireid, tohib seda alustada ainult pärast psühhiaatrilise häire
individualiseeritud diagnoosimist ja ravi.
- ViraferonPeg’i kasutamine on vastunäidustatud lastel ja noorukitel, kellel esineb või on anamneesis
raskeid psühhiaatrilisi seisundeid (vt lõik 4.3). Laste ja noorukite hulgas, keda raviti interferooniga
alfa-2b kombinatsioonis ribaviriiniga teatati ravi jooksul ja 6-kuulise jälgimisperioodi jooksul pärast
ravi suitsiidimõtetest või –katsetest palju sagedamini, võrreldes täiskasvanud patsientidega (2,4 % vs.
1 %). Nagu täiskasvanud patsientidel, esines lastel ja noorukitel teisi psühhiaatrilisi kõrvaltoimeid (nt
depressioon, emotsionaalne labiilsus ja unisus)
Kasvamine ja areng (lapsed ja noorukid):
Ravikuuri jooksul 3 kuni 17-aastastel patsientidel, mis kestis kuni 48 nädalat, olid sagedased
kaalukaotus ja kasvu pärssumine (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Olemasolevad pikemaajalised andmed laste
kohta, keda raviti standard-interferoon/ribaviriin kombinatsioonraviga, viitavad samuti olulisele
kasvupeetusele (> 15-protsentiilne langus pikkuse protsentiilis võrreldes ravieelsega) 21 % lastest,
vaatamata sellele, et ravist oli möödunud enam kui 5 aastat.
Kasu/riski hindamine lastel iga juhtumi puhul eraldi:
Ravist oodatavat kasu tuleb hoolikalt hinnata kliinilistes uuringutes lastel ja noorukitel täheldatud
ohutusalaste andmete suhtes (vt lõigud 4.8 ja 5.1).
- On tähtis arvestada, et kombinatsioonravi on põhjustanud kasvu pärssimist, mille pöörduvus ei
ole kindlaks tehtud.
- Seda riski hinnates tuleb arvestada lapse haiguse iseloomuga, nt haiguse progresseerumise
märkidega (märkimisväärne fibroos), komorbiidsustega, mis võivad negatiivselt mõjutada
haiguse progresseerumist (nt kaasnev HIV infektsioon), ja samuti ravivastuse prognostilisi
faktoreid (HCV genotüüpi ja viiruse hulka).
Kui vähegi võimalik, tuleks last ravida pärast puberteediea kasvuspurti, et vähendada kasvu
pidurdumise riski. Puuduvad andmed pikaajalise toime kohta seksuaalsele küpsemisele.
Tõsisemaid teadvushäireid ja koomat, sh entsefalopaatiat, on kirjeldatud mõnedel enamasti vanematel
patsientidel, kes on saanud onkoloogilistel näidustustel ravi kõrgetes annustes. Kuigi need nähud on
suuremas osas pöörduvad, võib mõnedel patsientidel sümptomite täielik kadumine võtta aega kuni
kolm nädalat. Väga harvadel juhtudel on kõrgete interferoon alfa annuste tarvitamisel esinenud
krampe.
Valitud kroonilise C-hepatiidi uuringutes tehti kõigile patsientidele enne uuringusse lülitumist maksa
biopsia, kuid teatud juhtudel (sh patsiendid genotüübiga 2 ja 3) võib ravi olla näidustatud ka ilma
histoloogilise kinnituseta. Vastavalt kehtivatele ravijuhenditele tuleks otsustada, kas maksa biopsia on
enne ravi alustamist vajalik.
Äge ülitundlikkus: Ägedaid ülitundlikkusreaktsioone (nt urtikaaria, angioödeem, bronhospasm,
anafülaksia) alfa-2b interferooni suhtes on täheldatud harva. Sellise reaktsiooni ilmnemisel
ViraferonPeg’i ravi ajal tuleb ravi katkestada ja rakendada koheselt vastav meditsiiniline ravi. Mööduv
lööve ei vaja ravi katkestamist.
Südame-veresoonkond: Sarnaselt alfa-2b interferoonile on vaja hoolikalt jälgida neid ViraferonPeg ravi
saavaid täiskasvanud patsiente, kellel on anamneesis südame paispuudulikkus, müokardiinfarkt ja/või
varasemad või kestvad rütmihäired. Olemasolevate südamekahjustuste korral on soovitatav, et
patsiendile teostataks enne ravikuuri ja selle ajal elektrokardiograafiline uuring. Südame rütmihäired
(eriti supraventrikulaarsed) alluvad tavaliselt konventsionaalsele ravile, aga võivad vajada ka
ViraferonPeg-ravi lõpetamist. Puuduvad andmed kasutamise kohta lastel või noorukitel, kellel on
anamneesis südamehaigus.
Maksafunktsioon: Sarnaselt kõikide interferoonidega tuleb ViraferonPeg’iga ravi katkestada nendel
patsientidel, kellel tekib koagulatsioonimarkerite prolongeerumine, mis võib viidata maksa
dekompensatsioonile.
Püreksia: Kuna püreksiat saab seostada interferoonravi puhul sageli ette tuleva gripitaolise
sündroomiga, tuleb välistada muud püsiva püreksia põhjused.
Hüdreerimine: ViraferonPeg-ravi ajal on oluline hoida adekvaatset vedelikubilanssi, kuna mõnedel
alfa-interferoonidega ravitud patsientidel on täheldatud vedelikukaotusest tingitud hüpotensiooni.
Vajalikuks võib osutuda kaotatud vedelikumahu asendamine.
Muutused kopsudes: Kopsuinfiltraate, pneumoniiti ja mõnikord fataalset pneumooniat on alfainterferoonravi
saavatel patsientidel täheldatud harva. Kõiki patsiente, kellel tekivad püreksia, köha,
hingeldus või muud hingamiselundkonnaga seotud sümptomid, tuleb teha röntgenülesvõte rindkerest.
Kui röntgenoloogiliselt ilmnevad kopsuinfiltraadid või kui on märke kopsu funktsioonihäirest, tuleb
patsienti hoolikalt jälgida ja vajadusel alfa-interferoonravi katkestada. Kohene alfa-interferooni
manustamise katkestamine ja ravi kortikosteroididega viib kopsudes ilmnevate kõrvaltoimete
kadumiseni.
Autoimmuunsed häired: Alfa-interferooniga ravimise ajal on täheldatud autoantikehade teket ja
autoimmuunseid häireid. Suurenenud oht selleks on patsientidel, kellel on eelsoodumus
autoimmuunsete häirete tekkeks. Autoimmuunsetele häiretele viitavate sümptomitega patsiente tuleb
hoolikalt jälgida ja kaaluda interferoonravi jätkamise kasu ja võimalikku kaasuvat ohtu (vt ka lõik 4.4
Muutused kilpnäärmes ja lõik 4.8).
Kroonilise C-hepatiidiga patsientidel, kes said interferoon-ravi, täheldati Vogt-Koyanagi-Harada
(VKH) sündroomi juhtude ilmnemist. See sündroom kujutab endast granulomatoosset põletikulist
häiret, mis kahjustab silmi, kuulmiselundeid, ajukelmeid ja nahka. Kui on tekkinud VHK sündroomi
kahtlus, tuleb antiviraalne ravi katkestada ning kaaluda kortikosteroid-ravi alustamist (vt lõik 4.8).
Muutused silmas: Harvadel juhtudel on pärast alfa-interferoonravi täheldatud oftalmoloogilisi häireid,
sh reetina hemorraagiat, reetina eksudaate ja silma võrkkesta arteri või veeni oklusiooni (vt lõik 4.8).
Kõigil patsientidel tuleb ravi alustades läbi viia silmade kontroll. Patsientidel, kes kaebavad silma
sümptomeid, sh nägemisteravuse langust või muutusi nägemisväljas, tuleb läbida silmade täielik
kontroll. ViraferonPeg-ravi ajal on soovitav perioodiliselt läbi viia silmade kontroll, eriti patsientidel,
kes põevad haigusi, mis võivad retinopaatiat esile kutsuda, nagu diabeet või hüpertensioon.
Patsientidel, kellel tekib uus või halveneb olemasolev oftalmoloogiline kahjustus, tuleks kaaluda
ViraferonPeg-ravi katkestamist.
Muutused kilpnäärmes: Kilpnäärme funktsioonihäireid, kas hüpo- või hüpertüreoidismi, on alfainterferooni
saavate kroonilise C-hepatiidiga täiskasvanud haigetel tekkinud harva. Ligikaudu 21 %
ViraferonPeg’i/ribaviriini kombinatsiooniga ravitud lastest tekkis kilpnääret stimuleeriva hormooni
(TSH) taseme tõus. Ligikaudu 2 % lastest esines TSH väärtuse ajutine langemine alla normaalse
taseme piiri. Enne ViraferonPeg’i ravi alustamist peab TSH tase olema määratud ja mistahes
kõrvalekallet kilpnäärme normaalses talitluses tuleb konventsionaalselt ravida. TSH taset tuleb
kontrollida kui ravikuuri ajal tekivad patsiendil kilpnäärme talitushäirele viitavad sümptomid.
Kilpnäärme funktsioonihäire olemasolu korral võib ViraferonPeg’iga ravimist jätkata juhul kui TSH
tase on ravimitega kontrollitav. Lapsi ja noorukeid tuleb kilpnäärme funktsiooni osas iga 3 kuu järel
uurida (nt TSH).
Metaboolsed häired: Täheldatud on hüprtriglütserideemia teket või ägenemist, mis võib vahel olla
tõsine. Seetõttu on soovitatav jälgida lipiidide taset.
HCV/HIV koinfektsioon
Mitokondriaalne toksilisus ja laktatsidoos:
HIV-positiivsetel C-hepatiidi patsientidel, kes saavad HAART ravi (Highly Active Anti-Retroviral
Therapy), on kõrgenenud oht laktatsidoosi tekkeks. ViraferonPeg’i ja ribaviriini lisamisel HAART
ravile tuleb olla ettevaatlik (vt ribaviriini omaduste kokkuvõtet).
Maksa dekompensatsioon laialdase tsirroosiga HCV/HIV koinfitseerunud patsientidel:
Koinfitseerunud patsiendid, kellel esineb laialdane maksatsirroos ning kes saavad kõrgaktiivset
retroviiruste vastast ravi (HAART), võib esineda kõrgenenud oht maksa dekompensatsiooni tekkeks ja
surmaks. Ainult alfa-interferooni või kombineerituna ribaviriini lisamine nende patsientide raviskeemi
võib seda ohtu suurendada. Teised faktorid, mida koinfitseerunud patsientidel võib seostada
kõrgenenud ohuga maksa dekompensatsiooni tekkeks, on ravi didanosiiniga ja bilirubiini
kontsentratsiooni tõus seerumis.
Koinfitseerunud patsiente, kes saavad nii antiretroviraalset (ARV) kui ka hepatiidivastast ravi, tuleb
hoolikalt jälgida, hinnates ravi käigus nende Child-Pugh’ skoori. Patsientidel, kellel tekib maksa
dekompensatsioon, tuleb hepatiidivastane ravi koheselt katkestada ning antiretroviraalne ravi ümber
hinnata.
Hematoloogilised kõrvalekalded HCV/HIV koinfitseerunud patsientidel:
HCV/HIV koinfitseerunud patsientidel, kes saavad peginterferoon alfa-2b/ribaviriin ravi ning
kõrgaktiivset retroviiruste vastast ravi (HAART), võib esineda suurenenud oht hematoloogiliste
kõrvalekallete (nagu neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia) tekkeks võrreldes ainult HCV-ga
infitseerunud patsientidega. Kuigi enamus neist kõrvalekalletest taanduvad annuse vähendamise
järgselt, tuleb sellisel patsientide rühmal hematoloogilisi parameetreid hoolikalt jälgida (vt lõik 4.2 ja
allpool „Laboratoorsed uuringud” ning lõik 4.8).
Patsientidel, kes saavad ViraferonPeg’i ja ribaviriini kombinatsioonravi ning zidovudiini, esineb
suurenenud oht aneemia tekkeks ning seetõttu ei ole sellise kombinatsiooni kooskasutamine
zidovudiiniga soovitatav (vt lõik 4.5).
Patsiendid madala CD4-rakkude arvuga:
HCV/HIV koinfitseerunud patsientide puhul on efektiivuse ja ohutuse andmed piiratud (N = 25)
selliste patsientide kohta, kelle CD4-rakkude arv on vähem kui 200 rakku/μl. Seetõttu tuleb madala
CD4-rakkude arvuga patsiente ravida ettevaatusega.
Kui samaaegselt HCV raviga kasutatakse ka antiretroviraalseid ravimeid, vaadake palun
lisainformatsiooni igale ravimile omase spetsiifilise toksilisuse kohta ravimi omaduste kokkuvõttest, et
vältida toksilisuse kattumist ViraferonPeg’i ja ribaviriiniga.
Hamba ja hambajuureümbrise kahjustused: Patsientidel, kes on saanud ViraferonPeg’i ja ribaviriini
kombinatsioonravi, on esinenud hamba ja hambajuureümbrise kahjustusi, mis võivad viia hammaste
väljalangemiseni. Lisaks võib ViraferonPeg’i ja ribaviriini pikaajalise kombinatsioonravi ajal esinev
suukuivus kahjustavalt mõjuda hammastele ja suu limaskestale. Patsiendid peavad oma hambaid
hoolikalt harjama kaks korda päevas ning külastama regulaarselt hambaarsti. Lisaks võib mõningatel
patsientidel esineda oksendamist. Juhul, kui selline reaktsioon tekib, tuleb patsiente teavitada
vajadusest loputada hoolikalt suu pärast oksendamist.
Organtransplantaadi retsipiendid: ViraferonPeg’i ohutust ja efektiivsust C-hepatiidi raviks kas üksinda
või kombinatsioonis ribaviriiniga ei ole maksa või teiste organite transplantatsiooni läbinud
patsientidel uuritud. Esialgsed andmed viitavad võimalusele, et interferoon alfa ravi võib olla seotud
neerude suurenenud äratõukereakstiooniga. Teatatud on ka maksa äratõukereaktsioonidest.
Muu: Kuna psoriaasi- ja sarkoidoosihaigetel on kirjeldatud alfa-interferooni toimel haiguse ägenemist,
on ViraferonPeg’i kasutamine psoriaasi ja sarkoidoosi korral soovitatav ainult siis, kui oodatav kasu
õigustab potentsiaalset riski.
Laboratoorsed uuringud: Enne ravi alustamist peab kõikidel patsientidel teostama standardsed
hematoloogilised uuringud, vere biokeemilise uuringu ja kilpnäärme funktsiooniuuringu.
Juhtnööridena aktsepteeritavad baasväärtused enne ViraferonPeg’iga ravi alustamist on järgmised:
• Trombotsüüdid ≥ 100000/mm3
• Neutrofiilid ≥ 1500/mm3
• TSH tase peab olema normi piires
Laboratoorsed uuringud tuleb teostada 2. ja 4. ravinädalal ning seejärel perioodiliselt vastavalt
kliinilisele vajadusele. HCV-RNA tuleb määrata ravi jooksul perioodiliselt (vt lõik 4.2).
Oluline teave mõningate ViraferonPeg’i koostisainete suhtes:
Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik fruktoositalumatus, glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon või
sukraasi-isomaltaasi puudulikkus ei tohiks seda ravimit kasutada.
See ravim sisaldab alla 1 mmol naatriumit (23 mg) 0,7 ml kohta, st on sisuliselt “naatriumivaba”.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Põhjaliku mitmeannuselise uuringu tulemused P450 substraatide hindamiseks kroonilise C-hepatiidi
patsientidel, kes said üks kord nädalas 4 nädala vältel ViraferonPeg’i (1,5 μg/kg), näitasid CYP2D6 ja
CYP2C8/9 aktiivsuse tõusu. CYP1A2, CYP3A4 või N-atsetüültransferaasi aktiivsuses mingit muutust
ei täheldatud.
Peginterferooni alfa-2b tuleb koos CYP2D6 ja CYP2C8/9 vahendusel metaboliseeruvate ravimitega
manustada ettevaatlikult ning eriti selliste ravimitega, millel on kitsas terapeutiline indeks, nagu
varfariin ja fenütoiin (CYP2C9) ning flekainiid (CYP2D6).
Need ilmingud võivad osaliselt olla põhjustatud ViraferonPeg ravi saavate patsientide maksa
põletikuliste protsesside vähenemisest ning seeläbi metaboolse funktsiooni paranemisest. Seetõttu
tuleb olla ettevaatlik kui ViraferonPeg ravi alustatakse kroonilise hepatiidi raviks patsientidel, kes
samaaegselt saavad kitsa terapeutilise indeksiga ning maksa metaboolse funktsiooni kerge kahjustuse
suhtes tundlikke ravimeid.
Farmakokineetilises uuringus ei täheldatud mitmekordse annustamise korral ViraferonPeg’i ja
ribaviriini vahel farmakokineetilisi koostoimeid.
Metadoon:
Patsientidel kroonilise C hepatiidiga, kes olid pideval metadooni asendusravil ja polnud varem
kasutanud peginterferoon alfa-2b, tõusis pärast ViraferonPegi nahaalust manustamist 1.5
mikrogramm/kg/nädalas, neljaks nädalaks R-metadooni AUC umbes 15 % ( 95% Cl AUC
prognoositava vahemiku 103- 128 % jaoks). Antud leiu kliiniline olulisus ei ole teada, siiski tuleks
patsiente jälgida suurenenud sedatiivse efekti ning respiratoorse depressiooni suhtes. Eriti kõrges
annuses metadooni saavatel patsientidel tuleks tähelepanu pöörata QTc intervalli pikenemise riskile.
HCV/HIV koinfektsioon:
Nukleosiidide analoogid: Nukleosiidide analoogide kasutamine üksi või kombinatsioonis teiste
nukleosiididega on põhjustanud laktatsidoosi teket. Farmakoloogiliselt suurendab ribaviriin in vitro
puriini nukleosiidide fosforüleeritud metaboliitide hulka. Nimetatud aktiivsus võib potentseerida
puriini nukleosiidide analoogide (nt didanosiin või abakaviir) poolt indutseeritud laktatsidoosi tekke
ohtu. Ribaviriini ja didanosiini koosmanustamine ei ole soovitatav. On esinenud teateid
mitokondriaalse toksilisuse tekkest, eriti laktatsidoosist ja pankreatiidist, mis on mõningatel juhtudel
osutunud fataalseks (vaata ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtet).
Aneemia ägenemist ribaviriini tõttu on täheldatud, kui zidovudiini on kasutatud HIV raviskeemis,
kuigi täpne mehanism on väljaselgitamata. Ribaviriini kooskasutamine zidovudiiniga ei ole soovitatav
suurenenud aneemia ohu tõttu (vt lõik 4.4). Tuleb kaaluda zidovudiini asendamist juba välja töötatud
antiretroviraalse ravi (ART) skeemis. See on eriti oluline neil patsientidel, kellel on varasemalt
esinenud zidovudiini poolt põhjustatud aneemiat.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasestuda võivad naised/kontratseptsioon meestel ja naistel
Fertiilses eas naised peavad ViraferonPeg ravi ajal kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit.
Kombinatsioonravi ribaviriiniga:
Erilise ettevaatusega tuleb vältida rasedaks jäämist naispatsientidel või ViraferonPeg’i ja ribaviriini
kombinatsioonravi saavate meespatsientide partneritel. Fertiilses eas naised ja nende partnerid peavad
mõlemad kasutama efektiivset kontratseptsiooni kogu ravi vältel ja 4 kuud pärast ravi lõpetamist.
Meespatsiendid ning nende naissoost partnerid peavad mõlemad kasutama efektiivset
kontratseptsiooni kogu ravi vältel ja 7 kuud pärast ravi lõpetamist (vt ribaviriini ravimi omaduste
kokkuvõte).
Rasedus
Interferoon alfa-2b kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud
kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Primaatidel soodustab interferoon alfa-2b abordi
teket. On tõenäoline, et ka ViraferonPeg võib sama toimet esile kutsuda.
Võimalik risk inimesele ei ole teada. ViraferonPeg’i ei tohi kasutada raseduse ajal kui see ei ole
hädavajalik.
Kombinatsioonravi ribaviriiniga:
Ribaviriini kasutamine raseduse ajal põhjustab tõsiseid sünnidefekte, seetõttu ei tohi ribaviriin-ravi
kasutada rasedatel naistel.
Imetamine
Andmed ravimi komponentide eritumise kohta rinnapiima puuduvad. Võimalike kõrvaltoimete tõttu
rinnaga toidetavale lapsele tuleks enne ravi alustamist rinnaga toitmine lõpetada.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Patsientidel, kellel tekib ViraferonPeg’iga ravimise ajal väsimus, unisus või meeltesegadus, tuleks
vältida autojuhtimist või masinate käsitsemist.
4.8 Kõrvaltoimed
Täiskasvanud
ViraferonPeg’i ja ribaviriini kombinatsioonravi kliinilistes uuringutes täiskasvanutel olid kõige
sagedamini esinevateks raviga seostatud kõrvaltoimeteks, mida täheldati enam kui pooltel uuringus
osalejatel, väsimus, peavalu ja süstekoha reaktsioon. Teised kõrvaltoimed, mida täheldati enam kui
25 %-l uuringus osalejatel, olid iiveldus, külmavärinad, unetus, aneemia, püreksia, müalgia, asteenia,
valu, alopeetsia, anoreksia, kehakaalu langus, depressioon, lööve ja ärrituvus. Kõige sagedamini
esinenud kõrvaltoimed olid enamasti kerge kuni mõõduka tugevusega ning kontrollitavad, mistõttu
puudus vajadus annuste modifitseerimiseks või ravi katkestamiseks. Väsimus, alopeetsia, sügelus,
iiveldus, anoreksia, kehakaalu langus, ärrituvus ja unetus ilmnesid märkimisväärselt vähem neil
patsientidel, kes said ViraferonPeg’i monoteraapiat võrreldes patsientidega, kes said
kombinatsioonravi
Kliinilistes uuringutes või turustamisjärgse seire käigus täheldati peginterferooniga alfa-2b, sh
ViraferonPeg’i monoteraapiaga või ViraferonPeg’i/ribaviriiniga ravitud patsientidel järgnevaid raviga
seostatud kõrvaltoimeid. Toimed on loetletud organsüsteemi klasside ja esinemissageduse
järgi (väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv
(≥ 1/10000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10000) või teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete
alusel)).
Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.
Tabel 4 Kliinilistes uuringutes või turuletuleku järgselt esinenud kõrvaltoimed patsientidel, keda raviti peginterferooniga alfa-2b, sealhulgas ViraferonPeg’i monoteraapia või ViraferonPeg + ribaviriin.
Infektsioonid ja infestatsioonid
Väga sage: Viirusinfektsioon*, farüngiit*
Sage: Bakteriaalne infektsioon (sh sepsis), seeninfektsioon, gripp, ülemiste
hingamisteede infektsioon, bronhiit, herpes simplex, sinusiit,
keskkõrvapõletik, riniit
Aeg-ajalt: Süstekoha infektsioon, alumiste hingamisteede infektsioon
Vere ja lümfisüsteemi häired
Väga sage: Aneemia, neutropeenia
Sage: Hemolüütiline aneemia, leukopeenia, trombotsütopeenia,
lümfadenopaatia
Väga harv: Aplastiline aneemia
Teadmata: Isoleeritud erütrotsütaarne aplaasia
Immuunsüsteemi häired
Aeg-ajalt: Ülitundlikkus ravimi suhtes
Harv: Sarkoidoos
Teadmata: Ägedad ülitundlikkusreaktsioonid, sh angioödeem, anafülaksia ja
anafülaktilised reaktsioonid, sh anafülaktiline šokk, idiopaatiline
trombotsütopeeniline purpur, trombootiline trombotsütopeeniline
purpur, süsteemne erütematoosne luupus
Endokriinsüsteemi häired
Sage: Hüpotüreoidism, hüpertüreoidism
Ainevahetus- ja toitumishäired
Väga sage: Anoreksia
Sage: Hüpokaltseemia, hüperurikeemia, dehüdratsioon, suurenenud söögiisu
Aeg-ajalt: Melliitdiabeet, hüpertriglütserideemia
Harv: Diabeetiline ketoatsidoos
Psühhiaatrilised häired
Väga sage: Depressioon, ärevus*, emotsionaalne labiilsus*, halvenenud
keskendumisvõime, unetus
Sage: Agressiivne käitumine, agitatsioon, viha, meeleolu muutus, ebatavaline
käitumine, närvilisus, unehäire, libiido langus, apaatia, ebatavalised
unenäod, nutmine
Aeg-ajalt: Enesetapp, suitsiidikatse, suitsiidimõtted, psühhoos, hallutsinatsioon,
paanikahoog
Harv: Bipolaarsed häired
Teadmata: Mõrvamõtted, maania
Närvisüsteemi häired
Väga sage: Peavalu, pearinglus
Sage: Amneesia, mäluhäired, minestus, migreen, ataksia, segasus, neuralgia,
paresteesia, hüpesteesia, hüperesteesia, hüpertoonia, unisus, tähelepanu
häire, treemor, düsgeusia
Aeg-ajalt: Neuropaatia, perifeerne neuropaatia
Harv: Konvulsioon
Väga harv: Tserebrovaskulaarne verejooks, tserebrovaskulaarne isheemia,
entsefalopaatia
Teadmata: Näo halvatus, mononeuropaatiad
Silma kahjustused
Sage: Nägemishäire, hägune nägemine, fotofoobia, konjunktiviit, silma
ärritus, pisarakanali häire, silma valu, kuiv silm
Aeg-ajalt: Reetina eksudaadid
Harv: Nägemisteravuse või nägemisvälja kadu, võrkkesta verejooksud,
retinopaatiad, võrkkesta arteri oklusioon, võrkkesta veeni oklusioon,
optiline neuriit, papillödeem, makulaarne ödeem
Kõrva ja labürindi kahjustused
Sage: Kuulmise kahjustus/kadu, tinnitus, peapööritus
Aeg-ajalt: Kõrvavalu
Südame häired
Sage: Palpitatsioonid, tahhükardia
Aeg-ajalt: Müokardi infarkt
Harv: Südame paispuudulikkus, kardiomüopaatia, südame rütmihäire,
perikardiit
Väga harv: Südame isheemia
Teadmata: Perikardi efusioon
Vaskulaarsed häired
Sage: Hüpotensioon, hüpertensioon, õhetus
Harv: Vaskuliit
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Väga sage: Düspnoe*, köha*
Sage: Düsfoonia, ninaverejooks, hingamisraskused, hingamisteede turse,
siinuste turse, ninakinnisus, rinorröa, suurenenud sekretsioon ülemistes
hingamisteedes, neelu- ja kõripiirkonna valu
Väga harv: Interstitsiaalne kopsuhaigus
Seedetrakti häired
Väga sage: Oksendamine*, iiveldus, kõhuvalu, kõhulahtisus, suukuivus*
Sage: Düspepsia, gastroösofageaalne reflukshaigus, stomatiit, haavandid suus,
keelevalu, igemete veritsus, kõhukinnisus, kõhupuhitus, hemorroidid,
keiliit, pingetunne kõhus, gingiviit, glossiit, hamba kahjustus
Aeg-ajalt: Pankreatiit, valu suus
Harv: Isheemiline koliit
Väga harv: Haavandiline koliit
Maksa ja sapiteede häired
Sage: Hüperbilirubineemia, hepatomegaalia
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Väga sage: Alopeetsia, kihelus*, nahakuivus*, lööve*
Sage:
Psoriaas, valgustundlikkusreaktsioon, makulopapuloosne lööve,
dermatiit, erütematoosne lööve, ekseem, öine higistamine,
hüperhidroos, akne, furunkul, erüteem, urtikaaria, ebanormaalne juuste
tekstuur, küüne kahjustus
Harv: Naha sarkoidoos
Väga harv: Stevens-Johnsoni sündroom, toksiline epidermise nekrolüüs,
multiformne erüteem
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Väga sage: Müalgia, artralgia, lihas-skeleti valu
Sage: Artriit, seljavalu, lihasspasmid, valu jäsemes
Aeg-ajalt: Luuvalu, lihasnõrkus
Harv: Rabdomüolüüs, müosiit, reumatoidartriit
Neerude ja kuseteede häired
Sage: Sagenenud urineerimine, polüuuria, muutused uriinis
Harv: Neerupuudulikkus, neerufunktsiooni puudulikkus
Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Sage: Amenorröoa, valu rinnas, menorraagia, menstruatsioonihäire,
munasarjade kahjustus, tupe kahjustus, seksuaalfunktsiooni häire,
prostatiit, erektsioonihäire
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Väga sage: Süstekoha reaktsioon*, süstekoha põletik, väsimus, asteenia, ärrituvus,
külmavärinad, püreksia, gripitaoline haigus, valu
Sage: Valu rinnus, ebamugavustunne rinnus, valu süstekohal, halb
enesetunne, näo ödeem, perifeerne ödeem, enesetunde muutused, janu
Harv: Süstekoha nekroos
Uuringud
Väga sage: Kehakaalu langus
*Need kõrvaltoimed esinesid sageli (≥1/100 kuni < 1/10) kliinilistes uuringutes osalenud patsientidel, kes said ViraferonPeg’i
monoteraapiat.
Enamus neutropeenia ja trombotsütopeenia juhte olid nõrgad (WHO astmed 1 või 2). Mõned raskemad
neutropeenia juhud esinesid soovitatud annuses ViraferonPeg’i ja ribaviriini kombinatsioonravi
saanud patsientidel (WHO aste 3: 39 patsienti 186-st [21 %] ja WHO aste 4: 13 patsienti 186-st [7 %]).
Umbes 1,2 % patsientidest, kes said ViraferonPeg’i või interferoon alfa-2b kombinatsioonravi
ribaviriiniga, esines kliinilistes uuringutes ravi ajal eluohtlikke psühhiaatrilisi häireid, sh
suitsiidimõtted ja enesetapukatsed (vt lõik 4.4).
Südame-veresoonkonna kõrvaltoimed, eriti rütmihäired, on olnud seoses eelnevalt olemasoleva
südamehaigusega või kardiotoksiliste ravimite eelnenud kasutamisega (vt lõik 4.4). Eelneva
südamehaiguseta patsiendil on harva kirjeldatud kardiomüopaatiat, mis võib alfa-interferoonravi
katkestamisel olla pöörduv.
Alfa-interferoonide kasutamise ajal on harva teatatud järgmisetest oftalmoloogilistest häiretest:
retinopaatiad (sh makulaarne ödeem), võrkkesta hemorraagia, võrkkesta arteri või veeni oklusioon,
reetina eksudaadid, nägemisteravuse langus või muutused nägemisväljas, optiline neuriit ja
papillödeem (vt lõik 4.4).
Alfa-interferoonide puhul on teatatud mitmetest autoimmuunsetest ja immuun-vahendatud häiretest,
nagu kilpnäärme häired, dissemineerunud erütematoosluupus, reumatoidartriit (esmane või ägenenud),
idiopaatiline ja trombootiline trombotsütopeeniline purpura, vaskuliit, neuropaatiad, sh
mononeuropaatia ja Vogt-Koyanagi-Harada sündroom (vt ka lõik 4.4, Autoimmuunsed häired).
HCV/HIV koinfitseerunud patsiendid
HCV/HIV koinfitseerunud patsientidel, kes said ViraferonPeg’i kombineerituna ribaviriiniga, täheldati
uuringutes esinemissagedusega > 5 % teiste kõrvaltoimetena (toimed, mida ei täheldatud
monoinfitseeritud patsientide puhul) järgmisi toimeid: suu kandidoos (14 %), omandatud
lipodüstroofia (13 %), CD4 lümfotsüütide arvu langus (8 %), söögiisu langus (8 %),
gammaglutamüültransferaasi sisalduse tõus (9 %), seljavalu (5 %), vere amülaasi sisalduse tõus (6 %),
vere piimhappe sisalduse tõus (5 %), tsütolüütiline hepatiit (6 %), lipaasi sisalduse tõus (6 %),
jäsemevalu (6 %).
Mitokondriaalne toksilisus:
HIV-positiivsetel HCV-ga koinfitseerunud patsientidel, kes on NRTI-režiimil ning saavad lisaks
ribaviriini, on täheldatud mitokondriaalset toksilisust ja laktatsidoosi (vt lõik 4.4).
Laboratoorsed näitajad HCV/HIV koinfitseerunud patsientidel:
Kuigi hematoloogilised toksilisused, nagu neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia, ilmnesid
sagedamini HCV/HIV koinfitseerunud patsientidel, taandus enamus neist annuse modifitseerimise
järgselt ning ravi enneaegne katkestamine oli vajalik harva (vt lõik 4.4). Hematoloogilisi
kõrvalekaldeid esines sagedamini patsientidel, kes said ViraferonPeg’i kombinatsioonis ribaviriiniga
võrreldes patsientidega, kes said interferooni alfa-2b kombinatsioonis ribaviriiniga. Uuringus 1 (vt
lõik 5.1) täheldati absoluutse neutrofiilide arvu langust madalamale kui 500 rakku/mm3 4 %-l (8/194)
patsientidest ning vereliistakute arvu langust madalamale kui 50 000/mm3 4 %-l (8/194) patsientidest,
kes said ViraferonPeg’i kombinatsioonis ribaviriiniga. Aneemiat (hemoglobiini < 9,4 g/dl) täheldati
12 %-l (23/194) patsientidest, kes said ViraferonPeg’i kombinatsioonis ribaviriiniga.
CD4 lümfotsüütide arvu langus:
ViraferonPeg’i ja ribaviriini kombinatsioonravi seostati CD4+ rakkude absoluutarvu vähenemisega
esimese 4 nädala jooksul ilma CD4+ rakkude protsentuaalse vähenemiseta. CD4+ rakkude hulga
langus oli pöörduv annuse vähendamise või ravi katkestamise järgselt. ViraferonPeg’i kasutamine
kombinatsioonis ribaviriiniga ei avaldanud negatiivset mõju HIV-vireemia seisundi kontrollile ravi
käigus või ravi järgselt. Koinfitseerunud patsientide kohta, kelle CD4+ rakkude arv on < 200/μl, on
ohutuse andmed piiratud (N = 25) (vt lõik 4.4).
Kui samaaegselt HCV raviga kasutatakse ka antiretroviraalseid ravimeid, vaadake palun
lisainformatsiooni igale ravimile omase spetsiifilise toksilisuse kohta ravimi omaduste kokkuvõttest, et
vältida toksilisuse kattumist ViraferonPeg’iga kombinatsioonis ribaviriiniga.
Pediaatrilised patsiendid
Kliinilises uuringus 107 lapse- ja noorukieas patsiendil (vanuses 3 kuni 17 aastat), keda raviti
ViraferonPeg’i ja ribaviriini kombinatsioonraviga, oli 25 %-l patsientidest vajalik annust kohandada,
kõige sagedamini aneemia, neutropeenia ja kaalukaotuse tõttu. Üldiselt oli kõrvaltoimete profiil lastel
ja noorukitel sarnane täiskasvanutel täheldatuga, kuigi lastele spetsiifilise mööndusega kasvu
pärssimise osas. Kuni 48 nädalat kestnud ViraferonPeg’i ja ribaviriini kombinatsioonravi jooksul
täheldati kasvu pärssumist, mille pöörduvus ei ole kindlaks tehtud (vt lõik 4.4). Ravi jooksul esines
väga sageli kaalukaotust ja kasvu pärssumist (ravi lõpus oli ravieelsega võrreldes keskmine kehakaalu
ja pikkuskasvu protsentiili vähenemine vastavalt 15 protsentiili ja 8 protsentiili) ja kasvukiiruse
pärssumist (< 3. protsentiil 70 %-l patsientidest).
24-nädalase ravijärgse jälgimisperioodi lõpuks olid keskmised kehakaalu ja pikkuse protsentiilsed
langused esialgsega võrreldes vastavalt 3 protsentiili ja 7 protsentiili ja 20 %-l lastest jätkus kasvu
langus (kasvukiirus < 3. protsentiili). Selle uuringu pikaajalise jälgimisperioodi vaheandmete alusel
esines pikkuse protsentiilne vähenemine > 15 protsentiili 22 % (16/74) lastest, kellest 3 (4 %) lapsel
esines vähenemine > 30 protsentiili vaatamata sellele, et ravist oli möödunud rohkem kui 1 aasta.
Keskmise pikkuse protsentiilne vähenemine pikaajalise jälgimisperioodi 1. aastal oli enim märgatav
eeskätt puberteedieelses eas lastel (vt lõik 4.4).
Selles uuringus olid kõige valdavamad kõrvaltoimed kõigil isikutel püreksia (80 %), peavalu (62 %),
neutropeenia (33 %), väsimus (30 %), isutus (29 %) ja punetus süstekohas (29 %). Ainult 1 isik
katkestas ravi kõrvaltoime tõttu (trombotsütopeenia). Enamik selles uuringus teatatud kõrvaltoimetest
olid raskuselt kerged või mõõdukad. Rasketest kõrvaltoimetest teatati 7 %-l (8/107) kõigist isikutest ja
nende hulka kuulusid valu süstekohas (1 %), valu jäsemetes (1 %), peavalu (1 %), neutropeenia (1 %)
ja püreksia (4 %). Sellel patsientide populatsioonil ilmnenud tähtsad ravinõudvad kõrvaltoimed olid
närvilisus (8 %), agressioon (3 %), viha (2 %), depressioon/depressiivne meeleolu (4 %) ja
hüpotüreoidism (3 %) ning 5 isikut said hüpotüreoidismi/tõusnud TSH taseme raviks
levotüroksiinravi.
Järgmistest raviga seotud kõrvaltoimetest teatati uuringus lapse- või noorukieas patsientidel, keda
raviti ViraferonPeg’iga kombinatsioonis ribaviriiniga. Need kõrvaltoimed on loetletud tabelis 5
organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi (väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aegajalt
(≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10000) või teadmata (ei
saa hinnata olemasolevate andmete alusel)).
Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.
Tabel 5 Kõrvaltoimed, millest teatati väga sageli, sageli või aeg-ajalt kliinilises uuringus lapse- või noorukieas patsientidel, keda raviti ViraferonPeg’iga kombinatsioonis ribaviriiniga
Infektsioonid ja infestatsioonid
Sage: Seeninfektsioon, gripp, suu herpes, keskkõrvapõletik, streptokokiline
farüngiit, nasofarüngiit, sinusiit
Aeg-ajalt: Pneumoonia, askariaas, enterobiaas, herpes zoster, tselluliit, kuseteede
infektsioon, gastroenteriit
Vere ja lümfisüsteemi häired
Väga sage: Aneemia, leukopeenia, neutropeenia
Sage: Trombotsütopeenia, lümfadenopaatia
Endokriinsüsteemi häired
Sage: Hüpotüreoidism
Ainevahetus- ja toitumishäired
Väga sage: Isutus, vähenenud söögiisu
Psühhiaatrilised häired
Sage: Depressioon, ärritus, emotsionaalne labiilsus, viha, agitatsioon, ärevus,
meeleolu muutus, rahutus, närvilisus, unetus
Aeg-ajalt: Ebatavaline käitumine, masendunud meeleolu, emotsionaalne häire,
hirm, õudusunenägu
Närvisüsteemi häired
Väga sage: Peavalu, pearinglus
Sage: Düsgeusia, minestus, tähelepanuhäire, unisus, halb unekvaliteet
Aeg-ajalt: Neuralgia, letargia, paresteesia, hüpoesteesia, psühhomotoorne
hüperaktiivsus, treemor
Silma kahjustused
Sage: Silma valu
Aeg-ajalt: Konjunktiivi veritsus, silma kihelus, keratiit, hägune nägemine, fotofoobia
Kõrva ja labürindi kahjustused
Sage: Peapööritus
Südame häired
Sage: Palpitatsioonid, tahhükardia
Vaskulaarsed häired
Sage: Õhetus
Aeg-ajalt: Hüpotensioon, kahvatus
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Sage: Köha, ninaverejooks, farüngolarüngeaalne valu
Aeg-ajalt: Vilisev hingamine, ebamugavustunne ninas, rinorröa
Seedetrakti häired
Väga sage: Kõhuvalu, ülakõhuvalu, oksendamine, iiveldus
Sage: Kõhulahtisus, aftoosne stomatiit, keiloos, haavandid suus,
ebamugavustunne maos, valu suus
Aeg-ajalt: Düspepsia, gingiviit
Maksa ja sapiteede häired
Aeg-ajalt: Hepatomegaalia
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Väga sage: Alopeetsia, naha kuivus
Sage:
Kihelus, lööve, erütematoosne lööve, ekseem, akne, erüteem
Aeg-ajalt: Valgusülitundlikkusreaktsioon, makulopapuloosne lööve,
nahaketendus, pigmentatsioonihäire, atoopiline dermatiit, naha värvuse
muutus
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Väga sage: Müalgia, artralgia
Sage: Lihas-skeleti valu, valu jäsemes, seljavalu
Aeg-ajalt: Lihaskontraktuur, lihastõmblus
Neerude ja kuseteede häired
Aeg-ajalt: Proteinuuria
Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Aeg-ajalt: Naistel: Düsmenorröa
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Väga sage: Süstekoha erüteem, väsimus, püreksia, külmavärinad, gripitaoline
haigus, asteenia, valu, halb enesetunne, ärrituvus
Sage: Süstekoha reaktsioon, süstekoha kihelus, süstekoha lööve, süstekoha
kuivus, süstekoha valu, külmatunne
Aeg-ajalt: Valu rinnus, ebamugavustunne rinnus, näo valu
Uuringud
Väga sage: Kehakaalu langus
Sage: Kilpnääret stimuleeriva hormooni taseme tõus veres, türeoglobuliini
taseme tõus
Aeg-ajalt: Positiivsed kilpnäärmevastased antikehad
Vigastus ja mürgistus
Aeg-ajalt: Põrutus
ViraferonPeg’i/ribaviriini kliinilises uuringus oli enamik muutusi laboratoorsetes väärtustes kerged või
mõõdukad. Hemoglobiini, valgete vererakkude arvu, vereliistakute, neutrofiilide arvu vähenemise ja
bilirubiini taseme tõusu tõttu võib olla vajalik annuse vähendamine või ravi püsiv lõpetamine (vt lõik
4.2). Kui mõnedel ViraferonPeg’i ja ribaviriini kombinatsiooniga ravitud patsientidel täheldati
kliinilises uuringus laboratoorsete väärtuste muutusi, taastusid väärtused esialgsele tasemele paari
nädala jooksul pärast ravi lõpetamist.
4.9 Üleannustamine
Teatatud on kuni 10,5 korda soovitatud annuseid ületavatest annustest. Maksimaalne teatatud
ööpäevane annus on 1200 mikrogrammi üheks ööpäevaks. Üldiselt vastavad ViraferonPeg’iga seotud
üleannustamise juhtudel nähtud kõrvaltoimed ViraferonPeg’i teadaolevale ohutusprofiilile; siiski võib
kõrvaltoimete raskusaste olla suurenenud. Standardmeetodid ravimi eliminatsiooni suurendamiseks, nt
dialüüs, ei ole osutunud efektiivseks. ViraferonPeg’ile ei ole saadaval ühtegi spetsiifilist antidooti;
seetõttu on üleannustamise juhtude korral soovitatav sümptomaatiline ravi ja patsiendi hoolikas
jälgimine. Ravimi väljakirjutajatel on soovitav pidada nõu mürgistuskontrolli keskusega (PCC), kui
see on olemas.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: interferoonid, ATC-kood: L03AB10.
Rekombinantne interferoon alfa-2b on kovalentselt konjugeeritud
monometoksüpolüetüleenglükooliga, keskmise asendatusega 1 mool polümeeri/1 mool valku.
Keskmine molekulkaal on ligikaudu 31300 daltonit, millest umbes 19300 moodustab valguline
koostisosa.
• Interferoon alfa-2b
In vitro ja in vivo uuringud näitavad, et ViraferonPeg’i bioloogiline aktiivsus tuleneb preparaadi
interferoon alfa-2b osast.
Interferoonid toimivad rakuaktiivsusele, seondudes raku pinnal asetsevate spetsiifiliste
membraaniretseptoritega. Teiste interferoonidega läbi viidud uuringud on näidanud liigispetsiifilisuse
olemasolu. Siiski on mõned ahviliigid, nt reesusahvid, vastuvõtlikud farmakodünaamilisele
stimulatsioonile inimese I tüüpi interferoonidega.
Pärast seostumist rakumembraaniga algatab interferoon komplekse intratsellulaarsete protsesside jada,
mille hulka kuulub teatud ensüümide indutseerimine. Arvatakse, et see protsess on vähemalt osaliselt
vastutav erinevate interferooni rakuliste vastuste eest, sh viiruse replikatsiooni inhibitsioon viirusega
nakatunud rakkudes, rakkude proliferatsiooni pidurdumine ja selliseid immunomoduleerivad
protsessid nagu makrofaagide fagotsütoosivõime suurenemine ja lümfotsüütide spetsiifilise
tsütotoksilisuse võimendumine märklaudrakkude suhtes. Interferooni ravitoime võivad määrata kõik
ülalnimetatud protsessid või ka üksainus neist.
Rekombinantne alfa-2b interferoon inhibeerib viiruse replikatsiooni nii in vitro kui ka in vivo. Kuigi
täpset rekombinantse alfa-2b interferooni viirusevastast toimemehhanismi ei tunta, on see ilmselt
seotud peremeesraku ainevahetuse muutmisega. See toime inhibeerib viiruse replikatsiooni ja isegi kui
replikatsioon toimub, pole progeensed virioonid võimelised rakust lahkuma.
• ViraferonPeg
ViraferonPeg’i farmakodünaamikat hinnati uuringus suurenevate ühekordsete annustega tervetel
vabatahtlikel. Määrati suuõõne temperatuuri muutused, efektorproteiinide, nagu seerumi neopteriini ja
2'5'-oligoadenülaadi süntetaasi (2'5' -OAS) kontsentratsioon ning leukotsüütide ja neutrofiilide arv.
ViraferonPeg’iga ravitud patsientidel esines kerge annusest sõltuv kehatemperatuuri tõus. Pärast
ühekordset ViraferonPeg’i annust, mis oli vahemikus 0,25 ja 2,0 mikrogrammi/kg/nädalas, suurenes
seerumi neopteriini kontsentratsioon annusest sõltuvalt. 4-nda nädala lõpus vähenes neutrofiilide ja
leukotsüütide arv korrelatsioonis ViraferonPeg’i annusega.
ViraferonPeg’i kliinilised uuringud – täiskasvanud
- Eelnevalt ravimata patsiendid
On läbi viidud 2 olulist uuringut: üks (C/I97-010) ViraferonPeg monoteraapiaga ja teine (C/I98-580)
ViraferonPeg’i ja ribaviriini kombinatsiooniga. Nende uuringute jaoks valiti kroonilise C-hepatiidiga
patsiendid, kelle HCV-RNA oli PCR-analüüsil (polümeraasi ahelreaktsioon) positiivne (> 30 RÜ/ml),
maksabiopsia sobis kroonilise hepatiidi histoloogilise diagnoosiga ilma teiste kroonilise hepatiidi
põhjusteta ja ALT väärtused ei olnud normis.
ViraferonPeg monoteraapia uuringus raviti kokku 916 varem ravi mittesaanud kroonilise C-hepatiidi
patsienti ViraferonPeg’iga (0,5; 1,0 või 1,5 μg/kg/nädalas) ühe aasta jooksul, millele järgnes 6-kuuline
jälgimisperiood. Lisaks said 303 patsienti võrdluseks interferoon alfa-2b ravi (3 miljonit
rahvusvahelist toimeühikut [TÜ] 3 korda nädalas). See uuring näitas, et ViraferonPeg oli efektiivsem
kui interferoon alfa-2b.
ViraferonPeg’i kombinatsiooniuuringus raviti 1530 varem ravi mittesaanud patsienti 1 aasta jooksul
ühega järgnevatest kombinatsioonidest:
- ViraferonPeg (1,5 μg/kg/nädalas) + ribaviriin (800 mg/päevas), (n = 511).
- ViraferonPeg (1,5 μg/kg/nädalas ühe kuu jooksul, seejärel 0,5 μg/kg/nädalas 11 kuu jooksul)
+ ribaviriin (1000/1200 mg/päevas), (n = 514).
- Interferoon alfa-2b (3 miljonit TÜ 3 korda nädalas) + ribaviriin (1000/1200 mg/päevas)
(n = 505).
Selles uuringus oli ViraferonPeg’i (1,5 μg/kg/nädalas) kombinatsioon ribaviriiniga märkimisväärselt
efektiivsem kui interferoon alfa-2b ja ribaviriini kombinatsioon, eriti genotüüp 1 patsientide
puhul. 6 kuud pärast ravi lõppu hinnati ravivastus püsivaks.
Ravivastust mõjutavateks ennustavateks teguriteks on HCV genotüüp ja algne viiruskoopiate hulk.
Antud uuringus näidati, et ravivastus sõltub ka ViraferonPeg’i või alfa-2b interferooniga
kombinatsioonis manustatud ribaviriini annusest. Patsientidel, kes said ribaviriini annuses
> 10,6 mg/kg (800 mg-ne annus tüüpilisele 75 kg patsiendile), oli sõltumata genotüübist või
viiruskoopiate arvust märgatavalt parem ravivastus võrreldes patsientidega, kes said ribaviriini
annuses ≤ 10,6 mg/kg (tabel 7). Annuses > 13,2 mg/kg ribaviriiniga ravitud patsientid said veelgi
kõrgema ravivastuse.
ViraferonPeg’i monoteraapia uuringus mõjutas elukvaliteeti üldiselt vähem ViraferonPeg 0,5 μg/kg
kui ViraferonPeg 1,0 μg/kg 1 kord nädalas või interferoon alfa-2b 3 miljonit TÜ kolm korda nädalas.
Eraldi uuringus said 224 patsienti, genotüübiga 2 või 3, ViraferonPeg’i 1,5 mikrogrammi/kg nahaalusi
üks kord nädalas, kombinatsioonis ribaviriiniga 800…1400 mg suukaudselt 6 kuud (vastavalt
kehakaalule, kusjuures ainult 3 patsienti kehakaaluga > 105 kg said 1400 mg). 24 %
patsientidest olid sildfibroosi või tsirroosiga (Knodell 3/4).
6-kuuline ravi pikkus selles uuringus oli paremini talutav kui 1-aastane ravi peamises
kombinatsioonravi uuringus; ravi katkestas 5 % vs. 14 %, annust oli vaja muuta 18 % vs. 49 %.
Mitte võrdlevas uuringus said 235 patsienti genotüübiga 1 ning madala viiruskoopiate arvuga
(< 600000 RÜ/ml) ViraferonPeg’i 1,5 mikrogrammi/kg nahaalusi üks kord nädalas, kombinatsioonis
kehakaalule kohandatud ribaviriiniga. Üldine püsiva ravivastuse määr pärast 24-ndat ravinädalat oli
50 %. Neljakümne ühel protsendil patsientidest (97/235) oli HCV-RNA 4-ndal ja 24-ndal ravinädalal
allpool määramispiiri. Selle alagrupi patsientidel oli püsiv viroloogiline ravivastuse määr 92 %
(89/97). Kõrge püsiva ravivastuse määr nimetatud patsientide grupis tehti kindlaks vaheanalüüsi
käigus (n=49) ning see leidis oodatud kinnitust (n=48).
Limiteeritud ajaloolised andmed näitavad, et 48 nädalat kestev ravi võib olla seotud kõrgema püsiva
ravivastuse määraga (11/11) ning madalama retsidiivide esinemise riskiga (0/11 võrreldes 7/96 pärast
24-ndat ravinädalat).
Laiaulatuslikus randomiseeritud uuringus võrreldi 48-nädalase ravi ohutust ja efektiivsust kahe
ViraferonPeg’i/ribaviriini raviskeemi [ViraferonPeg 1,5 μg/kg ja 1 μg/kg nahaalusi üks kord nädalas,
mõlemad kombinatsioonis 800 kuni 1400 mg ribaviriiniga ööpäevas suu kaudu (jagatuna kaheks
annuseks)] ja peginterferoon alfa-2a 180 μg nahaalusi üks kord nädalas koos 1000 kuni 1200 mg
ribaviriiniga ööpäevas suu kaudu (jagatuna kaheks annuseks) raviskeemi korral 3070-l varem ravi
mitte saanud täiskasvanul, kellel oli 1. genotüübiga krooniline hepatiit C. Ravi tulemuslikkust mõõdeti
püsiva viroloogilise ravivastuse (PVR) abil, mis on defineeritud kui HCV-RNA allpool määramispiiri
24 nädalat pärast ravi.
Kõigis kolmes ravigrupis olid püsiva viroloogilise ravivastuse näitajad sarnased. Afroameerika
päritolu patsientidel (mis on teadaolevalt halb prognostiline tingimus HCV eradikatsiooniks) viis ravi
ViraferonPeg’i (1,5 μg/kg)/ribaviriini kombinatsiooniga suuremate püsiva viroloogilise ravivastuse
näitajateni võrreldes ViraferonPeg’i annusega 1 μg/kg. ViraferonPeg’i 1,5 μg/kg pluss ribaviriini
annuse korral olid püsiva viroloogilise ravivastuse näitajad madalamad tsirroosiga patsientidel,
normaalse ALAT tasemega patsientidel, patsientidel, kelle esialgne viiruskoopiate arv oli
> 600000 IU/ml, ja > 40-aastastel patsientidel. Kaukaasia rassi patsientidel olid kõrgemad püsiva
viroloogilise ravivastuse näitajad võrreldes afroameeriklastega. Patsientide hulgas, kelle HCV-RNA
oli ravi lõpus allpool määramispiiri, oli retsidiivide määr 24 %.
Püsiva viroloogilise ravivastuse ennustatavus – eelnevalt ravimata patsiendid
Viroloogiline ravivastus 12-ndal nädalal on defineeritud kui viiruskoopiate arvu vähenemine vähemalt
kahe astme võrra logaritmilisel skaalal või HCV-RNA allpool määramispiiri. Viroloogiline ravivastus
4-ndal nädalal on defineeritud kui viiruskoopiate arvu vähenemine vähemalt ühe astme võrra
logaritmilisel skaalal või HCV-RNA allpool määramispiiri. Need ajapunktid (4. ravinädal ja 12.
ravinädal) on osutunud ennustuslikuks püsiva ravivastuse saamise tõenäosuslikkuse osas
ViraferonPeg monoteraapiat saavatel patsientidel oli negatiivse püsiva ravivastuse saamise
ennustatavuse määr 98 %.
HCV/HIV koinfitseerunud patsiendid
HIV- ja HCV-ga koinfitseerunud patsientidel on läbiviidud kaks kliinilist uuringut. Ravivastus, mida
täheldati mõlemas uuringus, on toodud . Uuring 1 (RIBAVIC; P01017) oli randomiseeritud
mitmekeskuseline uuring, kuhu kaasati 412 eelnevalt ravi mitte-saanud kroonilise C-hepatiidiga
täiskasvanud patsienti, kellel esines samaaegselt HIV-infektsioon. Patsiendid randomiseeriti saama kas
ViraferonPeg’i (1,5 μg/kg/nädalas) pluss ribaviriini (800 mg/ööpäevas) või interferooni alfa-2b
(3 milj. RÜ TIW) pluss ribaviriini (800 mg/ööpäevas) 48 nädala jooksul, millele järgnes 6-kuuline
jälgimisperiood. Uuring 2 (P02080) oli randomiseeritud, ühekeskuseline uuring, kuhu kaasati
95 eelnevalt ravi mitte-saanud kroonilise C-hepatiidiga täiskasvanud patsienti, kellel esines
samaaegselt HIV-infektsioon. Patsiendid randomiseeriti saama kas ViraferonPeg’i (100 või
150 μg/nädalas sõltuvalt kehakaalust) pluss ribaviriini (800-1200 mg/ööpäevas sõltuvalt kehakaalust)
või interferooni alfa-2b (3 milj. RÜ TIW) pluss ribaviriini (800-1200 mg/ööpäevas sõltuvalt
kehakaalust). Ravi kestus oli 48 nädalat, millele järgnes 6-kuuline jälgimisperiood väljaarvatud
patsiendid genotüüpidega 2 või 3 ja viiruskoopiate arvuga < 800 000 RÜ/ml (Amplicor), keda raviti
24 nädalat, millele järgnes 6-kuuline jälgimisperiood.
Histoloogiline ravivastus
Uuringus 1 võeti maksa biopsiad enne ja pärast ravi 210-lt patsiendilt 420-st (51 %). Nii Metavir skoor
kui ka Ishak aste vähenesid patsientidel, kes said ViraferonPeg’i kombinatsioonis ribaviriiniga.
Langus oli märkimisväärne ravivastuse saavutanud patsientidel (-0,3 Metavir ja -1,2 Ishak) ning
stabiilne (-0,1 Metavir ja -0,2 Ishak) ravivastust mittesaavutanud patsientide seas. Umbes ühel
kolmandikul püsiva ravivastuse saanutel täheldati seisundi paranemist ning seisundi halvenemist ei
täheldatud kellelgi. Fibroosi osas selles uuringus paranemist ei täheldatud. HCV genotüüp 3-ga
infitseerunud patsientidel täheldati steatoosi märkimisväärset paranemist.
- ViraferonPeg/ribaviriini korduv ravi patsientidel, kellel eelnev ravi on ebaõnnestunud
Mittevõrdlevas uuringus, kus osales 2293 mõõduka kuni raskekujulise fibroosiga patsienti, kellel
eelnev ravi alfa interferooni/ribaviriiniga oli ebaõnnestunud, manustati patsientidele korduva ravi
käigus üks kord nädalas subkutaanselt ViraferonPeg’i 1,5 mikrogrammi/kg kohta, kombineerituna
kehakaalu järgi kohandatud ribaviriiniga. Eelneva ravi ebaõnnestumist defineeriti kui retsidiivi või
ravivastuse mittesaavutamist (HCV-RNA positiivne minimaalselt 12 nädalase ravikuuri lõpuks).
Patsiendid, kelle HCV-RNA oli negatiivne 12.-ks ravinädalaks jätkasid ravi kuni 48 nädalani ning
neid jälgiti 24 nädalat pärast ravi lõppu. 12. ravinädala vastusena defineeriti olukord, kus HCV-RNA
oli allpool määramispiiri pärast 12. ravinädalat. Püsiva viroloogilise ravivastusena (PVR)
defineeritakse olukord, kus HCV-RNA on allpool määramispiiri 24.-ks nädalaks pärast ravi lõppu
Teadusliku analüüsi tulemusena (tuvastamise piir 125 RÜ/ml) leiti, et kokkuvõttes oli ligikaudu 36 %
(821/2286)-l patsientidest 12-ndaks ravinädalaks plasma HCV/RNA tase allpool määramispiiri. Selles
alagrupis oli püsiva viroloogilise ravivastuse määr 56 % (463/823). Patsientidel, kellel eelnev ravi
mittepegüleeritud interferooniga või pegüleeritud interferooniga oli ebaõnnestunud ja kelle seerumi
HCV-RNA oli negatiivne 12-ndaks nädalaks, olid püsiva ravivastuse määrad vastavalt 59 % ja 50 %.
480 patsiendist, kellel esines viiruskoopiate arvu vähenemine > 2 astme võrra, kuid kellel oli
12. nädalal määratavas koguses viiruskoopiaid, jätkas ravi kokku 188 patsienti. Nendel patsientidel oli
SVR 12 %.
Eelnenud pegüleeritud interferoon alfa/ribaviriini ravile mitteallunud patsientide puhul oli ravivastuse
saavutamine korduva ravi 12. ravinädalal vähem tõenäoline kui mittepegüleeritud interferoon
alfa/ribaviriini ravile mitteallunud patsientide puhul (12,4 % vs. 28,6 %). Kui siiski saavutati vastus
12. ravinädalal, oli erinevus PVR-is väike, sõltumata eelnevast ravist või eelnevast vastusest.
- Pika-ajalise efektiivsuse andmed
Laiaulatuslikku pikaajalisse ravijärgsesse jälgimisuuringusse kaasati 567 patsienti, kes olid eelnevas
uuringus saanud ViraferonPeg ravi (koos ribaviriiniga või ilma). Uuringu eesmärgiks oli jälgida
püsiva viroloogilise ravivastuse (PVR) kestust ning hinnata jätkuva negatiivse vireemia mõju
kliinilisele ravivastusele. Vähemalt 5 aastat kestnud pika-ajaline ravijärgne jälgimisperiood viidi läbi
327 patsiendil ning 366-st püsiva ravivastusega patsiendist ainult 3-l esines uuringu jooksul retsidiiv.
Kaplan-Meieri hinnang üle 5 aasta kestva püsiva ravivastuse kohta kõikidel patsientidel on 99 %
(95 % CI: 98-100 %). Kroonilise HCV ravi järgselt ViraferonPeg’iga (koos ribaviriiniga või ilma)
saavutatud püsiva viroloogilise ravivastusega kaasneva pikaajalise viirusevaba perioodi tulemusena
paraneb maks infektsioonist ning täheldatakse kliinililist ”paranemist” kroonilisest HCV-st. Siiski, see
ei välista maksanähtude ilmnemist tsirroosiga patsientidel (sealhulgas hepatokartsinoom).
ViraferonPeg’i kliinilised uuringud – Pediaatrilised patsiendid
Kompenseeritud kroonilise C-hepatiidiga ja tuvastatava HCV-RNA-ga 3- kuni 17-aastased lapsed ja
noorukid osalesid multitsentrilises uuringus ja said HCV genotüübi ja esialgse viiruskoormuse alusel
24 või 48 nädala jooksul ravi ribaviriiniga 15 mg/kg ööpäevas pluss ViraferonPeg’iga 60 μg/m2 üks
kord nädalas. Kõiki patsiente jälgiti pärast ravi 24 nädala jooksul. Ravi sai kokku 107 patsienti, kellest
52% olid naissoost, 89% heledanahalised, 67%-l oli HCV genotüüp 1 ja 63% olid < 12-aastased.
Uuritav populatsioon koosnes peamiselt kerge kuni mõõduka C-hepatiidiga lastest. Kuna puuduvad
andmed raske progresseeruva haigusega laste ja võimalike kõrvaltoimete kohta, tuleb selle
populatsiooni puhul ViraferonPeg’i ja ribaviriini kombinatsiooni kasu ja ohu vahekorda hoolikalt
hinnata (vt lõigud 4.1, 4.4 ja 4.8). Uuringu tulemused on kokku võetud
5.2 Farmakokineetilised omadused
ViraferonPeg on hästi kirjeldatud polüetüleenglükool-modifitseeritud ("pegüleeritud") interferooni
alfa-2b derivaat, mis koosneb peamiselt monopegüleeritud elementidest. ViraferonPeg’i plasma
poolväärtusaeg on võrreldes mittepegüleeritud interferooniga alfa-2b pikem. ViraferonPeg’il on võime
depegüleeruda vabaks alfa-2b interferooniks. Pegüleeritud isomeeride bioloogiline aktiivsus on
kvalitatiivselt sarnane, ent nõrgem kui vabal interferoonil alfa-2b.
Pärast nahaalust manustamist saavutab ravim maksimaalse seerumikontsentratsiooni 15…44 tunniga
ja püsib 48…72 annustamisjärgse tunnini.
ViraferonPeg’i Cmax ja AUC tasemete tõus on annus-sõltuvad. Keskmiseks jaotusruumalaks on
0,99 l/kg.
Mitmekordse annuse järgselt tekib immunoreaktiivsete interferoonide kumulatsioon. Bioloogilise
aktiivsuse tõus on vastavalt biomaterjalil uuritule siiski mõõdukas.
ViraferonPeg’i eliminatsiooni keskmine (SD) poolväärtusaeg on ligikaudu 40 tundi (13,3 tundi),
sedastatav kliirens on 22,0 ml/h/kg. Interferooni kliirensiga seotud mehhanismid inimesel pole veel
täielikult selged. Neerude kaudu eritumine moodustab siiski väiksema osa (ligikaudu 30 %)
ViraferonPeg’i sedastatavast kliirensist.
Neerufunktsioon: Renaalne kliirens moodustab ilmselt 30 % kogu ViraferonPeg’i kliirensist.
Üksikannusel (1,0 μg/kg) põhineval ja kahjustunud neerufunktsiooniga patsientidel läbiviidud
uuringus olid Cmax, AUC ja poolväärtusaja suurenemine sõltuvuses neerukahjustuse astmest.
ViraferonPeg’i mitmekordse annuse järgselt (1,0 mikrogrammi/kg kohta manustatuna nahaalusi kord
nädalas nelja nädala vältel), vähenes ViraferonPeg’i kliirens 17 % võrra mõõduka neerukahjustusega
patsientidel (kreatiniini kliirens 30-49 ml/minutis) ning 44 % võrra raske neerukahjustusega
patsientidel (kreatiniini kliirens 15-29 ml/minutis) võrrelduna normaalse neerufunktsiooniga isikutega.
Üksikannusel põhinevate andmete põhjal oli kliirens sarnane neil raske neerukahjustusega patsientidel,
kellel hemodialüüsi ei teostatud, kui ka neil, kellel seda tehti. ViraferonPeg’i annust monoteraapia
korral tuleb mõõduka või raske neerukahjustusega patsientide puhul vähendada (vt lõik 4.2 ja 4.4).
Patsiente, kelle kreatiniini kliirens on < 50 ml/minutis, ei tohi ravida kombineerides ViraferonPeg’i
ribaviriiniga (vt lõik 4.3).
Kuna interferooni farmakokineetika omab märkimisväärset individuaalset variaablust, on soovitatav,
et ViraferonPeg’i ravil olevaid raske neerukahjustusega patsiente jälgitaks ravi käigus hoolikalt (vt
lõik 4.2).
Maksafunktsioon: Raske maksa funktsioonihäirega patsientidel pole ViraferonPeg’i farmakokineetikat
uuritud.
Eakad patsiendid vanuses 65 aastat või enam: Nahaalusi manustatud ühekordse ViraferonPeg’i annuse
1,0 μg/kg farmakokineetikat vanus ei mõjutanud. Andmed näitavad, et ViraferonPeg’i annuse
reguleerimine vastavalt vanuse tõusule ei ole vajalik.
Pediaatrilised patsiendid: ViraferonPeg’i ja ribaviriini (kapslid ja suukaudne lahus) mitmeannuselist
farmakokineetilist profiili kroonilise C-hepatiidiga lastel ja noorukitel on hinnatud ühe kliinilise
uuringu käigus. Lapse- ja noorukieas patsientidel, kes saavad keha pindala järgi kohandatud
ViraferonPeg’i annuseid 60 μg/m2 nädalas, on annustamisintervalli jooksul oodata 58 % (90 %
usaldusvahemik: 141…177 %) suuremat logaritmiliselt teisendatud ekspositsiooni teguri väärtust, kui
täheldati täiskasvanutel, kes said 1,5 μg/kg nädalas.
Interferooni neutraliseerivad faktorid: Kliiniliste uuringute käigus ViraferonPeg’i saanud patsientide
seerumiproove testiti ka interferooni neutraliseerivate faktorite suhtes. Interferooni neutraliseerivateks
faktoriteks on antikehad, mis neutraliseerivad interferooni viirusevastase toime. Neutraliseerivate
faktorite esinemissagedus oli 1,1 % nendel patsientidel, kes said ViraferonPeg’i annuses 0,5 μg/kg.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
ViraferonPeg: Ahvidel läbi viidud toksilisuse uuringutes ei ilmnenud kõrvaltoimeid, mida ei
täheldatud kliinilistes uuringutes. Need uuringud piirdusid 4 nädalaga, sest enamikul ahvidest tekkisid
interferoonivastased antikehad.
Reproduktsiooniuuringuid ei ole ViraferonPeg’iga teostatud. Interferoon alfa-2b kutsub primaatidel
esile abordi. ViraferonPeg on tõenäoliselt sama toimega. Toimet fertiilsusele pole kindlaks määratud.
Ei ole teada, kas selle preparaadi koostisained erituvad lakteerivate katseloomade piima või inimese
rinnapiima (vt lõik 4.6 vastavad andmed inimese kohta kasutamisel raseduse ja imetamise ajal).
Genotoksilist potentsiaali ei ole ViraferonPeg’i puhul täheldatud.
Närilistel ja ahvidel läbi viidud prekliinilistes akuutse ja subkroonilise toksilisuse uuringutes on
selgunud ViraferonPeg’ist in vivo ainevahetuse käigus vabaneva monometoksüpolüetüleenglükooli
(mPEG) suhteline mittetoksilisus. Sama tulemust on näidanud ka standardsed embrüofetaalse arengu
uuringud ja mutageensuse konstruktid in vitro.
ViraferonPeg pluss ribaviriin: Kombinatsioonis ribaviriiniga ei ilmnenud ViraferonPeg’il ühtegi
toimet, mida ei oleks eelnevalt monoteraapias täheldatud. Tähtsaim raviga seotud muutus oli pöörduv,
nõrk kuni keskmine aneemia, mille raskusaste oli suurem kui see, mida põhjustas kumbki aktiivne aine
üksi.
Noorloomadel ei ole teostatud uuringuid hindamaks ViraferonPeg-ravi toimeid kasvule, arengule,
seksuaalsele küpsemisele ja käitumisele. Prekliinilised toksilisuse tulemused noorloomadel on
näidanud vähest annusest sõltuvat üldise kasvu langust vastsündinud rottidel, kellele manustati
ribaviriini (vt Rebetol’i ravimi omaduste kokkuvõtte lõik 5.3, kui ViraferonPeg’i on vaja manustada
kombinatsioonis ribaviriiniga).
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Pulber süstelahuse valmistamiseks:
- kahealuseline naatriumfosfaat (veevaba)
- ühealuseline naatriumfosfaat
- sahharoos
- polüsorbaat 80
Lahusti:
- süstevesi
6.2 Sobimatus
Seda ravimit võib lahustada ainult kaasasoleva lahustiga (vt lõik 6.6). Seda ravimpreparaati ei tohi
segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.
6.3 Kõlblikkusaeg
Enne lahustamist:
3 aastat.
Pärast lahustamist:
- on ravim keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilne kuni 24 tundi temperatuuril 2°C…8°C.
- Mikrobioloogilisest aspektist tuleks toode kasutada otsekohe. Kui valmis lahust ei kasutata
koheselt, on lahuse säilitamise aeg ja tingimused enne kasutamist kasutaja vastutusel ja ei tohiks
ületada 24 tundi temperatuuril 2°C…8°C.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida külmkapis (2°C...8°C).
Manustamiskõlblikuks muudetud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Pulber on 2 ml (I tüüpi flintklaasist) viaalis, millel on butüülkummist kork, mis on kaetud
alumiiniumtihendi ja polüpropüleenist kaitsekattega. Lahusti on 2 ml ampullis(I tüüpi flintklaasist).
ViraferonPeg 50 μg on saadaval järgmistes komplektides:
- 1 viaal pulbriga süstelahuse valmistamiseks ja 1 ampull lahustiga parenteraalse ravimvormi
valmistamiseks;
- 1 viaal pulbriga süstelahuse valmistamiseks, 1 ampull lahustiga parenteraalse ravimvormi
valmistamiseks, 1 süstal, 2 süstlanõela ja 1 puhastustampoon;
- 4 viaali pulbriga süstelahuse valmistamiseks ja 4 ampulli lahustiga parenteraalse ravimvormi
valmistamiseks;
- 4 viaali pulbriga süstelahuse valmistamiseks, 4 ampulli lahustiga parenteraalse ravimvormi
valmistamiseks, 4 süstalt, 8 süstlanõela ja 4 puhastustampooni;
- 6 viaali pulbriga süstelahuse valmistamiseks ja 6 ampulli lahustiga parenteraalse ravimvormi
valmistamiseks;
- 12 viaali pulbriga süstelahuse valmistamiseks, 12 ampulli lahustiga parenteraalse ravimvormi
valmistamiseks, 12 süstalt, 24 süstlanõela ja 12 puhastustampooni.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Viaalis sisalduv pulber lahustatakse 0,7 ml süstevees, mis on ette nähtud kuni 0,5 ml manustamiseks.
Väike kogus ravimit läheb kaotsi ViraferonPeg’i ettevalmistamisel süstimiseks, kui annust
mõõdetakse, ja süstimisel. Seetõttu sisaldab iga viaal pisut suuremat kogust lahustit ja ViraferonPeg
pulbrit, et kindlustada märgitud annuse olemasolu 0,5 ml-s ViraferonPeg’i süstelahuses. Valmis lahuse
kontsentratsioon on 50 μg/0,5 ml.
Steriliseeritud süstalt ja süstlanõela kasutades süstitakse ViraferonPeg’i viaali 0,7 ml süstevett. Pulbri
täielikuks lahustumiseks loksutatakse seda kergelt. Seejärel saate tõmmata soovitud annuse
steriliseeritud süstlasse ja süstida. Täpsed juhised on toodud pakendi infolehe lisas.
Nagu kõikide parenteraalseks kasutamiseks mõeldud meditsiinitoodete korral, on ka siin vajalik
valmis lahuse manustamiseelne visuaalne kontrollimine. Valmislahus peab olema selge ja värvitu.
Värvimuutuse ja sademe olemasolu korral mitte kasutada. Igasugune allesjäänud materjal tuleb
kasutuselt kõrvaldada.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
SP Europe
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
Belgia
8. MÜÜGILOA NUMBRID
EU/1/00/132/001
EU/1/00/132/002
EU/1/00/132/003
EU/1/00/132/004
EU/1/00/132/005
EU/1/00/132/026
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Esmase müügiloa kuupäev: 29. mai 2000
Müügiloa uuendamise kuupäev:
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel