Valsartan hydrochlorothiazide liconsa 80mg12.5mg - õhukese polümeerikattega tablett (80mg +12,5mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Valsartan hydrochlorothiazide Liconsa 80 mg/12,5 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga tablett sisaldab 80 mg valsartaani ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi.

INN. Valsartanum, hydrochlorothiazidum

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 1,15 mg laktoosmonohüdraati, 9,25 mg sorbitooli ja 0,31 mg (0,01mmol) naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Silindriline, kaksikkumer, kaetud roosa tablett.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Essentsiaalne hüpertensioon täiskasvanutel.

Fikseeritud annusega kombinatsioonpreparaat on näidustatud patsientidele, kellel valsartaani või hüdroklorotiasiidi monoteraapia ei taga piisavat vererõhu alanemist.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Valsartan hydrochlorothiazide Liconsa soovitatav annus on üks õhukese polümeerikattega tablett üks kord ööpäevas. Soovitatav on üksikkomponentide annuse tiitrimine. Kõikidel juhtudel tuleb üksikkomponentide annust suurendada järk-järgult järgmise annuseni, et vähendada hüpotensiooni ja teiste kõrvaltoimete riski.

Kui see on kliiniliselt näidustatud, võib kaaluda otsest üleminekut monoteraapialt fikseeritud kombinatsioonile patsientidel, kellel ei saavutata vererõhu piisavat langust valsartaani või hüdroklorotiasiidi monoteraapiaga, tingimusel, et järgitakse soovitatavat üksikkomponentide annuse tiitrimise järjekorda.

Valsartan hydrochlorothiazide Liconsa toimel saavutatud kliinilist ravivastust tuleb hinnata pärast ravi alustamist ja kui ei saavutata vererõhu langust, võib annust suurendada ükskõik kumma komponendi annuse suurendamise teel maksimaalse valsartaan/hüdroklorotiasiidi annuseni 320 mg/25 mg.

Antihüpertensiivne toime avaldub põhiliselt 2 nädala jooksul.

Enamikel patsientidel saabub maksimaalne toime 4 nädala jooksul. Kuid mõned patsiendid võivad selleks vajada 4...8 nädalat kestvat ravi. Sellega tuleb annuse tiitrimise ajal arvestada.

Manustamisviis

Valsartan hydrochlorothiazide Liconsa’t võib võtta koos toiduga või ilma ning see tuleb neelata alla koos veega.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus

Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens ≥30 ml/min) ei ole vaja annust muuta. Hüdroklorotiasiidi sisalduse tõttu on Valsartan hydrochlorothiazide Liconsa vastunäidustatud raske maksakahjustuse korral (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus

Kerge kuni keskmise maksakahjustusega ilma kolestaasita patsientidel ei tohi valsartaani annus ületada 80 mg (vt lõik 4.4). Valsartan hydrochlorothiazide Liconsa on vastunäidustatud raske maksakahjustuse korral (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Eakad

Annuse kohandamine eakatel patsientidel ei ole vajalik.

Lapsed

Valsartan hydrochlorothiazide Liconsa’t ei soovitata kasutada lastel vanuses alla 18 aasta ohutuse ja efektiivsuse andmete puudumise tõttu.

Vastunäidustused

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

• Ülitundlikkus valsartaani, hüdroklorotiasiidi, teiste sulfoonamiidi derivaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6).
• Raske maksakahjustus, biliaarne maksatsirroos ja kolestaas.
• Raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens <30 ml/min), anuuria.
• Refraktaarne hüpokaleemia, hüponatreemia, hüperkaltseemia ja sümptomaatiline hüperurikeemia.
• Valsartan hydrochlorothiazide Liconsa samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega on vastunäidustatud suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Seerumi elektrolüütide sisalduse muutused

Valsartaan

Kaaliumi sisaldavate toidulisandite, kaaliumi säästvate diureetikumide, kaaliumi sisaldavate soolaasendajate või muude kaaliumisisaldust suurendada võivate ravimitega (hepariin jt) samaaegne kasutamine ei ole soovitatav.

Vajaduse korral tuleb jälgida kaaliumisisaldust.

Hüdroklorotiasiid

Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidiga ravi ajal on kirjeldatud hüpokaleemiat. Soovitatav on seerumi kaaliumisisalduse sage kontroll.

Ravi tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidiga on seostatud hüponatreemia ja hüpokloreemilise alkaloosiga. Tiasiidid (sh hüdroklorotiasiid) suurendavad magneesiumi eritumist uriiniga, mis võib põhjustada hüpomagneseemiat. Tiasiiddiureetikumid vähendavad kaltsiumi eritumist. Selle tagajärjel võib tekkida hüperkaltseemia.

Nagu kõikidel diureetilist ravi saavatel patsientidel, tuleb regulaarsete intervallide järel määrata seerumi elektrolüütide sisaldust.

Vähenenud naatriumisisalduse ja/või vedelikumahuga patsiendid

Tiasiiddiureetikume, sh hüdroklorotiasiidi saavaid patsiente tuleb jälgida vedeliku- või elektrolüütide tasakaalu häirete kliiniliste nähtude suhtes.

Raskekujulise naatriumi- ja/või vedelikuvaegusega patsientidel, nt kes saavad diureetikume suurtes annustes, võib Valsartan hydrochlorothiazide Liconsa’ga ravi alustamisel harvadel juhtudel tekkida sümptomaatiline hüpotensioon. Organismi naatriumi- ja/või vedelikuvaegus tuleb korrigeerida enne ravi alustamist Valsartan hydrochlorothiazide Liconsa’ga.

Patsiendid raske kroonilise südamepuudulikkuse või muude seisunditega, millega kaasneb reniin- angiotensiin-aldosterooni süsteemi stimulatsioon

Patsiendid, kelle neerufunktsioon võib sõltuda reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi aktiivsusest (nt raskekujulise südame paispuudulikkusega patsiendid), on ravi angiotensiinkonvertaasi inhibiitoritega seostatud oliguuria ja/või progresseeruva asoteemiaga ning harvadel juhtudel ägeda neerupuudulikkusega. Valsartan hydrochlorothiazide Liconsa kasutamist ei ole uuritud raske kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel.

Seepärast ei saa välistada, et reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi inhibeerimise tõttu võib ka Valsartan hydrochlorothiazide Liconsa kasutamine olla seotud neerufunktsiooni häiretega. Valsartan hydrochlorothiazide Liconsa’t ei tohi nendel patsientidel kasutada.

Neeruarteri stenoos

Valsartan hydrochlorothiazide Liconsa’t ei tohi kasutada hüpertensiooni raviks ühe- või kahepoolse neeruarteri stenoosiga või ainsat neeru varustava neeruarteri stenoosiga patsientidel, sest neil võib suureneda vere uurea- ja seerumi kreatiniinisisaldus.

Primaarne hüperaldosteronism

Primaarse hüperaldosteronismiga patsiente ei tohi Valsartan hydrochlorothiazide Liconsa’ga ravida, sest nende reniin-angiotensiini süsteem ei ole aktiveeritud.

Aordi- ja mitraalklapi stenoos, hüpertroofiline obstruktiivne kardiomüopaatia

Nagu kõigi teistegi vasodilataatorite puhul, peab eriti ettevaatlik olema aordi- või mitraalklapi stenoosi või hüpertroofilise obstruktiivse kardiomüopaatiaga patsientidega.

Neerukahjustus

Annust ei ole vaja muuta neerukahjustusega patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on ≥ 30 ml/min (vt lõik 4.2). Valsartan hydrochlorothiazide Liconsa kasutamisel neerukahjustusega patsientidel soovitatakse regulaarselt määrata seerumi kaaliumi-, kreatiniini- ja kusihappesisaldust.

Neeru siirdamine

Valsartan hydrochlorothiazide Liconsa kasutamise ohutuse kohta hiljuti siirdatud neeruga patsientidele kogemused puuduvad.

Maksakahjustus

Valsartan hydrochlorothiazide Liconsa kasutamisel kerge kuni keskmise maksakahjustusega ilma kolestaasita patsientidel peab olema ettevaatlik (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Süsteemne erütematoosne luupus

Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi kasutamisel on kirjeldatud süsteemse erütematoosse luupuse ägenemist või aktiveerumist.

Muud ainevahetushäired

Tiasiiddiureetikumid (sh hüdroklorotiasiid) võivad muuta glükoositaluvust ning põhjustada kolesterooli, triglütseriidide ja kusihappe sisalduse suurenemist seerumis. Diabeediga patsientidel võib olla vaja korrigeerida insuliini või suukaudsete hüpoglükeemiliste ravimite annuseid.

Tiasiidid võivad vähendada kaltsiumi eritumist uriiniga ning põhjustada seerumi kaltsiumisisalduse vahelduvat ja kerget suurenemist teadaolevate kaltsiumi ainevahetushäirete puudumisel. Väljendunud hüperkaltseemia võib olla hüperparatüreoidismi ilminguks. Tiasiidravi tuleb katkestada enne kõrvalkilpnäärme funktsiooni uuringuid.

Valgustundlikkus

Tiasiiddiureetikumide kasutamisel on kirjeldatud valgustundlikkusreaktsioonide teket (vt lõik 4.8). Kui valgustundlikkusreaktsioon tekib ravi ajal, soovitatakse ravi lõpetada. Kui vajalikuks peetakse diureetikumi uuesti manustamist, on soovitatav kaitsta varjamata kehaosi päikese või kunstliku UVA kiirguse eest.

Rasedus

Ravi angiotensiin II retseptorite antagonistidega (AIIRA-d) ei tohi alustada raseduse ajal. Rasedust planeerivad patsiendid tuleb viia üle alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille ohutusprofiil kasutamiseks raseduse ajal on kindlaks määratud, välja arvatud, kui ravi jätkamist AIIRA-ga peetakse vajalikuks. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi AIIRA-ga kohe katkestada ja vajaduse korral alustada alternatiivset ravi (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Üldine

Ettevaatlik peab olema patsientide puhul, kellel on varem esinenud ülitundlikkust teiste angiotensiin II retseptorite antagonistide suhtes. Ülitundlikkusreaktsioonid hüdroklorotiasiidi suhtes tekivad suurema tõenäosusega allergia või astmaga patsientidel.

Galaktoositalumatus, laktaasipuudulikkus, glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon See ravimpreparaat sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega,

laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada(vt lõik 6.1).

See ravim sisaldab sorbitooli. Harvaesineva päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

See ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) ühes õhukese polümeerikattega tabletis, st põhimõtteliselt "naatriumivaba".

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad

On tõendeid, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge neerupuudulikkus) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelvalve all, jälgides hoolikalt neerutalitlust, elektrolüüte ja vererõhku.

AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Valsartaani ja hüdroklorotiasiidiga seotud koostoimed

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

Liitium

Liitiumi kasutamisel koos AKE inhibiitorite ja tiasiidiga (sh hüdroklorotiasiid) on esinenud seerumi liitiumikontsentratsioonide pöörduvat tõusu ja toksilisust. Selle kombinatsiooni kasutamine ei ole soovitatav, kuna valsartaani ja liitiumi samaaegse kasutamise kohta kogemused puuduvad. Kui osutub vajalikuks seda kombinatsiooni kasutada, on soovitatav hoolikalt jälgida seerumi liitiumisisaldust.

Samaaegsel kasutamisel peab olema ettevaatlik

Teised antihüpertensiivsed ravimid

Valsartan hydrochlorothiazide Liconsa võib suurendada teiste antihüpertensiivsete ravimite toimet (nt AKE inhibiitorid, beetablokaatorid, kaltsiumikanali blokaatorid).

Pressoorsed amiinid (nt noradrenaliin, adrenaliin)

Võimalik on pressoorsete amiinide toime nõrgenemine, mis siiski ei takista nende kasutamist.

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d), kaasa arvatud selektiivsed COX-2 inhibiitorid,

atsetüülsalitsüülhape > 3 g ööpäevas) ja mitteselektiivsed MSPVA-d

MSPVA-de toimel võib nõrgeneda nii angiotensiin II antagonistide kui ka hüdroklorotiasiidi antihüpertensiivne toime, kuid neid kasutatakse samaaegselt. Peale selle võib Valsartan hydrochlorothiazide Liconsa ja MSPVA-de samaaegne kasutamine viia neerufunktsiooni halvenemise ja seerumi kaaliumisisalduse suurenemiseni. Seepärast on soovitatav jälgida neerufunktsiooni ravi algul, samuti tagada patsiendi piisav hüdratsioon.

Valsartaaniga seotud koostoimed

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad ARB-ide, AKE inhibiitorite või

aliskireeniga

Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeniga on seotud kõrvalnähtude, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge neerupuudulikkus) sagenemisega, võrreldes monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

Kaaliumi säästvad diureetikumid, kaaliumilisandid, kaaliumi sisaldavad soolaasendajad ja muud ained, mis võivad suurendada kaaliumisisaldust

Kui osutub vajalikuks kasutada koos valsartaaniga kaaliumisisaldust mõjutavat ravimit, on soovitatav jälgida vereplasma kaaliumisisaldust.

Koostoimed puuduvad

Valsartaani koostoime uuringutes ei ole valsartaanil leitud kliiniliselt olulisi koostoimeid järgmiste ainetega: tsimetidiin, varfariin, furosemiid, digoksiin, atenolool, indometatsiin, hüdroklorotiasiid, amlodipiin, glibenklamiid. Digoksiinil ja indometatsiinil võivad esineda koostoimed Valsartan hydrochlorothiazide Liconsa’s sisalduva hüdroklorotiasiidiga (vt hüdroklorotiasiidiga seotud koostoimeid).

Hüdroklorotiasiidiga seotud koostoimed

Samaaegsel kasutamisel peab olema ettevaatlik

Ravimid, mis on seotud kaaliumi kaotuse ja hüpokaleemiaga (nt kaliureetilised diureetikumid, kortikosteroidid, lahtistid, AKTH, amfoteritsiin, karbenoksoloon, penitsilliin G, salitsüülhape ja derivaadid)

Kui neid ravimeid määratakse koos hüdroklorotiasiidi-valsartaani kombinatsiooniga, on soovitatav plasma kaaliumisisalduse jälgimine. Need ravimid võivad tugevdada hüdroklorotiasiidi toimet seerumi kaaliumisisaldusele (vt lõik 4.4).

Ravimid, mille manustamise tagajärjel võib tekkida torsade de pointes

•Ia klassi antiarütmikumid (nt kinidiin, hüdrokinidiin, disopüramiid)

•III klassi antiarütmikumid (nt amiodaroon, sotalool, dofetiliid, ibutiliid)

•Mõned psühhoosivastased ravimid (nt tioridasiin, kloorpromasiin, levomepromasiin, trifluoperasiin, tsüamemasiin, sulpiriid, sultopriid, amisulpriid, tiapriid, pimosiid, haloperidool, droperidool)

•Muud (nt bepridiil, tsisapriid, difemaniil, i.v. erütromütsiin, halofantriin, ketanseriin, misolastiin,

pentamidiin, sparfloksatsiin, terfenadiin, i.v. vinkamiin)

Hüpokaleemia ohu tõttu tuleb hüdroklorotiasiidi ettevaatlikult manustada koos ravimitega, mis võivad esile kutsuda torsade de pointes’i tekke.

Digitaalise glükosiidid

Tiasiididest põhjustatud hüpokaleemia või hüpomagneseemia võivad soodustada digitaalisest põhjustatud südame rütmihäirete teket.

Kaltsiumisoolad ja D-vitamiin

Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi manustamine koos D-vitamiini või kaltsiumisooladega võib potentseerida seerumi kaltsiumisisalduse suurenemist.

Diabeedivastased ravimid (suukaudsed preparaadid ja insuliin)

Tiasiidravi võib mõjutada glükoositaluvust. Vajalikuks võib osutuda diabeedivastase ravimi annuse korrigeerimine.

Metformiini tuleb kasutada ettevaatlikult, sest hüdroklorotiasiidiga seotud võimaliku funktsionaalse neerupuudulikkuse tagajärjel esineb laktatsidoosi tekkerisk.

Beetablokaatorid ja diasoksiid

Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi kasutamisel koos beetablokaatoritega võib suureneda hüperglükeemia tekkerisk. Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi mõjul võib suureneda diasoksiini hüperglükeemiline toime.

Podagra raviks kasutatavad preparaadid (probenetsiid, sulfiinpürasoon, allopurinool) Urikosuuriliste preparaatide annuse kohandamine võib olla vajalik, sest hüdroklorotiasiid võib suurendada seerumi kusihappesisaldust. Vajalik võib olla probenetsiidi või sulfiinpürasooni annuse suurendamine. Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi samaaegne manustamine võib suurendada allopurinooli ülitundlikkusreaktsioonide esinemissagedust.

Antikolinergilised ravimid (nt atropiin, biperideen)

Antikolinergiliste ravimite toimel võib tiasiidi-tüüpi diureetikumide biosaadavus suureneda seedetrakti motoorika vähenemise ja mao tühjenemise aeglustumise tõttu.

Amantadiin

Tiasiidid (sh hüdroklorotiasiid) võivad suurendada amantadiini kõrvatoimete riski.

Kolestüramiin ja kolestipoolvaigud

Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi imendumine väheneb ioonvahetusvaikude juuresolekul.

Tsütotoksilised ravimid (nt tsüklofosfamiid, metotreksaat)

Tiasiidid (sh hüdroklorotiasiid) võivad vähendada tsütotoksiliste ravimite eritumist neerude kaudu ja tugevdada nende müoelosupressiivset toimet.

Mittedepolariseerivad lihasrelaksandid (nt tubokurariin)

Tiasiidid (sh hüdroklorotiasiid) võivad tugevdada kuraare derivaatide toimet.

Tsüklosporiin

Tsüklosporiini samaaegne kasutamine võib suurendada hüperurikeemia ja podagra-tüüpi tüsistuste riski.

Alkohol, anesteetikumid ja rahustid

Ortostaatiline hüpotensioon võib tugevneda.

Metüüldopa

Metüüldopa ja hüdroklorotiasiidi samaaegsel kasutamisel on esinenud hemolüütilise aneemia üksikjuhte.

Karbamasepiin

Hüdroklorotiasiidi koos karbamasepiiniga saavatel patsientidel võib tekkida hüponatreemia.

Neid patsiente tuleb seetõttu informeerida hüponatreemiliste reaktsioonide tekkevõimalusest ning neid vastavalt jälgida.

Joodi sisaldavad kontrastained

Diureetikumidest põhjustatud dehüdratsiooni korral on suurenenud ägeda neerupuudulikkuse tekkerisk, eriti suuri joodiannuseid sisaldavate preparaatide kasutamisel. Enne manustamist on vajalik patsientide rehüdreerimine.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Valsartan hydrochlorothiazide Liconsa’t ei ole soovitatav kasutada raseduse esimesel trimestril (vt lõik 4.4), arvestades ravimikombinatsioooni üksikkomponentide toimet rasedusele. Valsartan hydrochlorothiazide Liconsa kasutamine raseduse 2. ja 3. trimestril on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Valsartaan

Angiotensiin II retseptorite antagoniste (AIIRA-d) ei ole soovitatav kasutada raseduse esimesel trimestril (vt lõik 4.4). AIIRA-de kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Epidemioloogilised andmed teratogeensuse tekkimise ohu kohta pärast AKE inhibiitorite kasutamist raseduse esimesel trimestril ei ole lõplikud; riski vähest suurenemist ei saa siiski välistada. Kuigi angiotensiin II retseptorite inhibiitorite (AIIRA-d) kasutamisega seotud ohu kohta puuduvad kontrollitud epidemioloogilised andmed, võib samasuguseid riske esineda ka selle ravimirühma puhul. Rasedust planeerivad patsiendid tuleb viia üle alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille ohutusprofiil kasutamiseks raseduse ajal on tõestatud, välja arvatud, kui ravi jätkamist AIIRA-dega peetakse oluliseks. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi AIIRA-dega kohe katkestada ja vajaduse korral alustada alternatiivset ravi.

AIIRA kasutamine teisel ja kolmandal trimestril tekitab teadaolevalt fetotoksilisust (neerufunktsiooni langus, oligohüdramnioos, kolju aeglasem luustumine) ja neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt ka lõik 5.3).

Kui AIIRA-d on kasutatud alates raseduse teisest trimestrist, on soovitatav kontrollida ultraheliga neerufunktsiooni ja koljut.

Imikuid, kelle emad on kasutanud AIIRA-d, tuleb hoolikalt jälgida hüpotensiooni suhtes (vt ka lõigud 4.3 ja 4.4).

Hüdroklorotiasiid

Hüdroklorotiasiidi kasutamise kogemus raseduse, eriti esimese trimestri ajal on piiratud. Loomkatsed ei ole piisavad. Hüdroklorotiasiid läbib platsentat. Hüdroklorotiasiidi farmakoloogilise toimemehhanismi põhjal võib selle kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril mõjutada fetoplatsentaarset perfusiooni ning põhjustada lootel ja vastsündinul selliseid toimeid, nagu ikterus, elektrolüütide tasakaalu häired ja trombotsütopeenia.

Hüdroklorotiasiidi ei tohi kasutada rasedusaegse turse, - hüpertensiooni või preeklampsia raviks vähenenud plasmamahu ja platsenta hüpoperfusiooni riski ja positiivse toime puudumise tõttu haigusele. Hüdroklorotiasiidi ei tohi kasutada essentsiaalse hüpertensiooniga rasedatel, välja arvatud harvadel juhtudel, kui ei saa kasutada mingit muud ravi.

Imetamine

Valsartaan

Kuna puudub teave valsartaani kasutamise kohta rinnaga toitmise ajal, ei soovitata valsartaani imetamise ajal kasutada. Imetamise ajal on parem kasutada teisi ravimeid, mille ohutusprofiil on paremini tõestatud, eriti kui rinnaga toidetakse vastsündinut või enneaegset imikut.

Hüdroklorotiasiid

Hüdroklorotiasiid eritub rinnapiima väikestes kogustes. Tiasiid suurtes annustes põhjustab intensiivset diureesi ja võib takistada piima produtseerimist. Valsartan hydrochlorothiazide Liconsa kasutamine imetamise ajal ei ole soovitatav. Kui Valsartan hydrochlorothiazide Liconsa’t kasutatakse imetamise ajal, tuleb annused hoida nii väiksena kui võimalik.

Toime reaktsioonikiirusele

Valsartan hydrochlorothiazide Liconsa toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel tuleb võtta arvesse, et aeg-ajalt võib tekkida pearinglus või väsimus.

Kõrvaltoimed

Järgnevalt on organsüsteemi klasside kaupa toodud kliinilistes uuringutes kirjeldatud kõrvaltoimed ja laboratoorsed leiud, mida esineb sagedamini valsartaani pluss hüdroklorotiasiidi kasutamisel võrreldes platseeboga, ning üksikud turuletulekujärgsed teated. Ravi ajal valsartaani/ hüdroklorotiasiidiga võivad tekkida kõrvaltoimed, mida teadaolevalt esineb kummagi komponendi eraldi kasutamisel, kuid mida ei ole täheldatud kliinilistes uuringutes.

Kõrvaltoimed on loetletud esinemissageduse järgi, kõige sagedasem esimesena, järgmise klassifikatsiooni alusel: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Table 1. Valsartaan/hüdroklorotiasiidi kõrvaltoimete esinemissagedus

hüponatreemia, vere uurealämmastiku taseme tõus, neutropeenia

Lisainformatsioon üksikkomponentide kohta

Kummagi üksikkomponendi puhul eelnevalt kirjeldatud kõrvaltoimed võivad olla ka Valsartan hydrochlorothiazide Liconsa võimalikud kõrvaltoimed, isegi kui neid ei ole täheldatud kliinilistes uuringutes või ravimi turuletulekujärgsel perioodil.

Table 2. Valsartaani kõrvaltoimete esinemissagedus

Table 3. Hüdroklorotiasiidi kõrvaltoimete esinemissagedus

Hüdroklorotiasiidi on laialdaselt kasutatud palju aastaid, sageli suuremates annustes kui sisaldus Valsartan hydrochlorothiazide Liconsa’s. Järgmisi kõrvaltoimeid on kirjeldatud tiasiiddiureetikume (sh hüdroklorotiasiid) monoteraapiana saanud patsientidel:

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Sümptomid

Valsartaani üleannustamine võib põhjustada väljendunud hüpotensiooni, mis võib viia teadvuse hägunemise, tsirkulatoorse kollapsi ja/või šoki tekkeni. Lisaks võivad tekkida järgmised hüdroklorotiasiid-komponendi üleannustamisest tingitud nähud ja sümptomid: iiveldus, somnolentsus, hüpovoleemia ja elektrolüütide tasakaalu häired, mis on seotud südame rütmihäirete ja lihasspasmidega.

Ravi

Ravimeetmed sõltuvad manustamisajast ning sümptomite liigist ja raskusastmest, millest tähtsaim on vereringe stabiliseerimine.

Hüpotensiooni tekkimisel tuleb patsient panna lamavasse asendisse ning asendada kiiresti soola- ja vedelikukaotus.

Suure seonduvuse tõttu plasmavalkudega ei ole valsartaan eemaldatav hemodialüüsi teel, samal ajal kui hüdroklorotiasiid on dialüüsitav.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Angiotensiin II antagonistid ja diureetikumid, valsartaan ja diureetikumid; ATC-kood: C09DA03.

Valsartaan/hüdroklorotiasiid

Topeltpimedas, randomiseeritud, aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud uuringus patsientidel, kellel ei saavutatud 12,5 mg hüdroklorotiasiidi kasutamisel piisavat vererõhu langust, täheldati oluliselt suuremat keskmist süstoolse/diastoolse vererõhu langust valsartaani/hüdroklorotiasiidi 80/12,5 mg kombinatsiooni kasutamisel (14,9/11,3 mmHg) võrreldes 12,5 mg hüdroklorotiasiidi (5,2/2,9 mmHg) ja 25 mg hüdroklorotiasiidiga (6,8/5,7 mmHg). Lisaks saavutas ravivastuse (diastoolne vererõhk <90 mmHg või langus ≥10 mmHg) oluliselt suurem protsent patsiente 80/12,5 mg valsartaani/hüdroklorotiasiidi (60%) kui 12,5 mg hüdroklorotiasiidi (25%) ja 25 mg hüdroklorotiasiidi (27%) kasutamisel.

Topeltpimedas, randomiseeritud, aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud uuringus patsientidel, kellel ei saavutatud 80 mg valsartaani kasutamisel piisavat vererõhu langust, täheldati oluliselt suuremat keskmist süstoolse/diastoolse vererõhu langust valsartaani/hüdroklorotiasiidi 80/12,5 mg kombinatsiooni kasutamisel (9,8/8,2 mmHg) võrreldes 80 mg valsartaani (3,9/5,1 mmHg) ja 160 mg valsartaaniga (6,5/6,2 mmHg). Lisaks saavutas ravivastuse (diastoolne vererõhk <90 mmHg või langus ≥10 mmHg) oluliselt suurem protsent patsiente 80/12,5 mg valsartaani/hüdroklorotiasiidi (51%) kui 80 mg valsartaani (36%) ja 160 mg valsartaani (37%) kasutamisel.

Topeltpimedas, randomiseeritud, platseebokontrollitud faktoriaalse ülesehitusega uuringus, kus võrreldi valsartaani/hüdroklorotiasiidi erinevaid annusekombinatsioone vastavate üksikkomponentidega, täheldati oluliselt suuremat keskmist süstoolse/diastoolse vererõhu langust valsartaani/hüdroklorotiasiidi 80/12,5 mg kombinatsiooni (16,5/11,8 mmHg) kasutamisel võrreldes platseebo (1,9/4,1 mmHg) ning nii 12,5 mg hüdroklorotiasiidi (7,3/7,2 mmHg) kui ka 80 mg valsartaaniga (8,8/8,6 mmHg). Lisaks saavutas ravivastuse (diastoolne vererõhk <90 mmHg või langus ≥10 mmHg) oluliselt suurem protsent patsiente 80/12,5 mg valsartaani/hüdroklorotiasiidi kasutamisel (64%) võrreldes platseebo (29%) ja hüdroklorotiasiidiga (41%).

Valsartaani + hüdroklorotiasiidi kontrollitud kliinilistes uuringutes tekkis seerumi kaaliumisisalduse annusest sõltuv vähenemine. Seerumi kaaliumisisalduse vähenemine tekkis sagedamini hüdroklorotiasiidi annuses 25 mg kui 12,5 mg saanud patsientidel. Valsartaani/hüdroklorotiasiidi kontrollitud kliinilistes uuringutes nõrgenes hüdroklorotiasiidi kaaliumisisaldust langetav toime valsartaani kaaliumi säästva toime mõjul.

Valsartaani ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni kasulik toime kardiovaskulaarsele suremusele ja haigestumusele on praegu teadmata.

Epidemioloogilised uuringud on näidanud, et pikaajaline ravi hüdroklorotiasiidiga vähendab kardiovaskulaarse suremuse ja haigestumuse riski.

Valsartaan

Valsartaan on suukaudselt aktiivne, tugevatoimeline ja spetsiifiline angiotensiin II retseptorite antagonist. See avaldab selektiivset toimet -retseptoriAT alatüübile, millest tulenevad angiotensiin II teadaolevad toimed. Valsartaani poolt põhjustatud -retseptoriteAT blokaadile järgnev angiotensiin II sisalduse tõus plasmas võib stimuleerida blokeerimata -retseptoreid,AT mis ilmselt tasakaalustab -retseptoriteAT toime. Valsartaanil puudub osaline agonistlik toime -retseptoriteleAT ja on tunduvalt suurem afiinsus (ligikaudu 20 000 korda) -retseptoriteAT suhtes kui -retseptoriteAT suhtes. Teadaolevalt ei inhibeeri ega blokeeri valsartaan teisi hormoonretseptoreid ega ioonkanaleid, mis on olulised südame ja veresoonkonna regulatsioonis.

Valsartaan ei inhibeeri angiotensiini konverteerivat ensüümi (kininaas II), mis konverteerib angiotensiin I angiotensiin II-ks ja degradeerib bradükiniini. Kuna puudub toime AKE-le ja bradükiniini või substants P toime tugevnemisele, ei ole tõenäoline, et angiotensiin II antagonistid põhjustaksid köha. Kliinilistes uuringutes, kus valsartaani võrreldi AKE inhibiitoriga, oli valsartaani kasutamisel kuiva köha esinemissagedus märkimisväärselt väiksem (P < 0,05) kui AKE inhibiitoriga ravitud patsientidel (vastavalt 2,6% ja 7,9%). Kliinilises uuringus patsientidega, kellel AKE inhibiitoriga ravi ajal oli esinenud kuiv köha, tekkis köha 19,5% valsartaani saanud patsientidest ja 19% tiasiiddiureetikumi saanud patsientidest, võrreldes 68,5% AKE inhibiitorit saanud patsientidega (P < 0,05).

Kahes suures randomiseeritud, kontrollitud uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori antagonistiga.

ONTARGET uuring hõlmas eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente.

Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi. AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE-inhibiitori või angiotensiin II retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvi pakkuvatest tõsistest kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerutalitluse häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

Valsartaani manustamise tulemusena hüpertensiooniga patsientidele langeb vererõhk, kuid pulsisagedus ei muutu. Enamikul patsientidel avaldub antihüpertensiivne toime 2 tunni jooksul pärast ühekordse suukaudse annuse manustamist ning vererõhu maksimaalne langus saavutatakse 4…6 tunni jooksul. Antihüpertensiivne toime püsib rohkem kui 24 tunni jooksul pärast manustamist. Korduval

manustamisel saavutatakse maksimaalne vererõhu langus ükskõik milliste annuste toimel üldiselt 2…4 nädala jooksul ja see püsib pikaajalise ravi käigus. Hüdroklorotiasiidiga kombineerimisel saavutatakse oluline täiendav vererõhu langus.

Valsartaani järsku katkestamist ei ole seostatud tagasilöögina tekkiva hüpertensiooni ega muude kõrvaltoimetega.

II tüüpi diabeediga ja mikroalbuminuuriaga hüpertensiivsetel patsientidel vähendas valsartaan albumiini eritumist uriiniga. Uuringus MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan, mikroalbuminuuria vähendamine valsartaaniga) hinnati albumiini uriiniga eritumise vähenemist valsartaani kasutamisel (80…160 mg üks kord ööpäevas), võrreldes amlodipiiniga (5…10 mg üks kord ööpäevas) 332-l II tüüpi diabeediga patsiendil (keskmine vanus: 58 aastat; 265 meest), kellel oli mikroalbuminuuria (valsartaan: 58 mikrogrammi/min; amlodipiin: 55,4 mikrogrammi/min), normaalne või kõrge vererõhk ning neerufunktsioon säilinud (vere kreatiniinitase < 120 mikromooli/l). Pärast 24-nädalast ravi oli albumiini uriiniga eritumine vähenenud valsartaani kasutamisel (p < 0,001) 42% (-24,2 mikrogrammi/min; 95% usaldusvahemik: -40,4 kuni –19,1) võrra ja amlopidiini kasutamisel ligikaudu 3% (-1,7 mikrogrammi/min; 95% Cl: -5,6 kuni 14,9) võrra, kuigi vererõhu langus oli mõlemas rühmas sarnane. Uuringus DROP (Diovan Reduction of Proteinuria, proteinuuria vähendamine Diovan’iga) uuriti täiendavalt valsartaani efektiivsust albumiini uriiniga eritumise vähendamisel 391 hüpertensiivsel patsiendil (vererõhk = 150/88 mm Hg), kellel oli II tüüpi diabeet ja albuminuuria (keskmiselt = 102 mikrogrammi/min; 20...700 mikrogrammi/min) ning neerufunktsioon säilinud (keskmine seerumi kreatiniinitase = 80 mikromooli/l). Patsiendid randomiseeriti valsartaani 3 annuse järgi (160, 320 või 640 mg üks kord ööpäevas) rühmadesse ja said ravi 30 nädalat. Uuringu eesmärk oli määrata kindlaks valsartaani optimaalne annus albumiini uriiniga eritumise vähendamiseks hüpertensiivsetel patsientidel, kellel oli II tüüpi diabeet. 30 nädala möödumisel vähenes albumiini uriiniga eritumine protsentides oluliselt: valsartaan 160 mg kasutamisel 36%, võrreldes uuringu algusega (95% usaldusvahemik: 22…47%) ja valsartaan 320 mg kasutamisel 44% võrra (95% usaldusvahemik: 31…54%). Järeldati, et 160…320 mg valsartaani vähendas II tüüpi diabeediga hüpertensiivsetel patsientidel albumiini eritumist uriiniga kliiniliselt olulisel määral.

Hüdroklorotiasiid

Farmakokineetilised omadused

• Tiasiiddiureetikumide põhiline toimekoht on distaalsed neerutorukesed. On tõestatud, et neerukoores on suure afiinsusega retseptor, mis on põhiline seondumiskoht tiasiiddiureetikumi toimeks ja NaCl transpordi inhibeerimiseks distaalses vääntorukeses. Tiasiidide toime avaldub läbi Na+Cl sümporteri inhibeerimise, konkureerides Cl saidi pärast ning mõjutades sel viisil elektrolüütide tagasiimendumise mehhanisme: suurendades otseselt naatriumi ja kloriidi eritumist ligikaudu võrdsel määral ning vähendades kaudselt diureetilise toime kaudu plasmamahtu, mille tagajärjel suureneb plasma reniini aktiivsus, aldosterooni sekretsioon ja kaaliumi kaotus uriiniga ning väheneb seerumi kaaliumisisaldus. Reniinialdosterooni lüli vahendab angiotensiin II, seega on valsartaani samaaegsel manustamisel seerumi kaaliumisisalduse langus vähem väljendunud kui hüdroklorotiasiidi monoteraapia puhul.

Valsartaan/hüdroklorotiasiid

Koos valsartaaniga manustamisel väheneb hüdroklorotiasiidi süsteemne saadavus ligikaudu 30%. Hüdroklorotiasiidi samaaegne manustamine ei mõjuta märkimisväärselt valsartaani kineetikat. Täheldatud koostoimel ei ole mõju valsartaani ja hüdroklorotiasiidi kombineeritud kasutamisele, sest kontrollitud kliinilistes uuringutes on tõestust leidnud ilmne antihüpertensiivne toime, mis on suurem kui kummagi toimeaine eraldi kasutamisel või platseebo puhul.

Valsartaan

Imendumine

Maksimaalseid kontsentratsioone vereplasmas täheldati 2…4 tunni jooksul pärast valsartaani suukaudset manustamist ainsa ravimina. Keskmine absoluutne biosaadavus on 23%. Valsartaani manustamisel koos toiduga väheneb valsartaani kontsentratsioonikõvera alune piirkond (AUC) ligikaudu 40% ja maksimaalne kontsentratsioon (Cmax) plasmas ligikaudu 50%, kuigi 8 tundi pärast manustamist ei erine valsartaani plasmakontsentratsioonid patsientide gruppides, kes võtsid ravimit

toiduga või tühja kõhuga. See AUC vähenemine ei ole seotud toime kliiniliselt olulise vähenemisega, seetõttu võib valsartaani manustada kas toiduga või ilma.

Jaotumine

Intravenoosse manustamise järgselt on valsartaani püsiseisundi jaotusruumala ligikaudu 17 liitrit, mis näitab, et valsartaan ei jaotu ulatuslikult kudedesse. Valsartaan seondub ulatuslikult seerumi valkudega (94…97%), põhiliselt seerumi albumiiniga.

Biotransformatsioon

Valsartaan ei läbi olulist biotransformatsiooni, sest metaboliitidena väljub vaid ligikaudu 20% annusest. Plasmas on leitud väheses kontsentratsioonis hüdroksümetaboliiti (alla 10% valsartaani AUC-st). See metaboliit on farmakoloogiliselt inaktiivne.

Eritumine

Valsartaanil on multieksponentsiaalne lagunemiskineetika (t½α < 1 tund ja t½ß ligikaudu 9 tundi). Valsartaan elimineerub eelkõige roojaga (ligikaudu 83% annusest) ja uriiniga (ligikaudu 13% annusest), põhiliselt muutumatul kujul. Pärast intravenoosset manustamist on valsartaani plasmakliirens ligikaudu 2 l tunnis ja neerukliirens 0,62 l tunnis (ligikaudu 30% kogukliirensist). Valsartaani poolväärtusaeg on 6 tundi.

Hüdroklorotiasiid

Imendumine

Pärast suukaudse annuse manustamist imendub hüdroklorotiasiid kiiresti (tmax ligikaudu 2 tundi), imendumine on sarnane pärast suspensiooni ja tablettide manustamist. Pärast suukaudset manustamist on hüdroklorotiasiidi absoluutne biosaadavus 60...80%. Toidu samaaegsel manustamisel on kirjeldatud nii hüdroklorotiasiidi süsteemse saadavuse suurenemist kui ka vähenemist võrreldes tühja kõhuga manustamisega. Need toimed on vähe väljendunud ja neil on minimaalne kliiniline tähtsus. Terapeutilise annusevahemiku piirides on keskmise AUC suurenemine lineaarne ja proportsionaalne annusega. Korduval manustamisel hüdroklorotiasiidi kineetika ei muutu ja üks kord ööpäevas manustamisel on kuhjumine minimaalne.

Jaotumine

Jaotumise ja eritumise osas on üldjuhul kirjeldatud kahefaasilist kineetikat. Jaotusruumala on 4...8 l/kg.

Ringlev hüdroklorotiasiid on seondunud plasmavalkudega (40...70%), peamiselt albumiiniga. Hüdroklorotiasiid kuhjub ka erütrotsüütides, kus selles sisaldus on 1,8 korda suurem kui plasmas.

Eritumine

Üle 95% hüdroklorotiasiidi imendunud annusest eritub muutumatul kujul uriiniga. Renaalne kliirens koosneb passiivsest filtratsioonist ja aktiivsest sekretsioonist neerutorukesse.

Terminaalne poolväärtusaeg on 6...15 tundi.

Patsientide erirühmad

Eakad

Mõnel eakal uuringus osalejal täheldati valsartaani mõnevõrra suuremat süsteemset ekspositsiooni kui noortel uuringus osalejatel; see ei olnud siiski kliiniliselt oluline.

Piiratud andmed näitavad, et hüdroklorotiasiidi süsteemne kliirens on vähenenud nii tervetel kui ka hüpertensiooniga eakatel isikutel noorte tervete vabatahtlikega võrreldes.

Neerukahjustus

Valsartan hydrochlorothiazide Liconsa soovitatavat annust ei ole vaja muuta patsientidel kreatiniini kliirensiga 30…70 ml/min.

Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens <30 ml/min) ja dialüüsi saavatel patsientidel puuduvad andmed Valsartan hydrochlorothiazide Liconsa kasutamise kohta. Valsartaan seondub ulatuslikult plasmavalkudega ning ei ole dialüüsi teel eemaldatav, samal ajal kui hüdroklorotiasiid on dialüüsitav.

Hüdroklorotiasiidi renaalne kliirens koosneb passiivsest filtratsioonist ja aktiivsest sekretsioonist neerutorukesse. Nagu on oodata peamiselt neerude kaudu erituva ravimi puhul, on neerufunktsioonil märkimisväärne mõju hüdroklorotiasiidi kineetikale (vt lõik 4.3).

Maksakahjustus

Farmakokineetika uuringus, kus osalesid kerge (n=6) kuni mõõduka (n=5) maksafunktsiooni häirega patsiendid, suurenes valsartaani ekspositsioon ligikaudu 2 korda tervete vabatahtlikega võrreldes. Puuduvad andmed valsartaani kasutamise kohta raske maksafunktsiooni häirega patsientidel (vt lõik 4.3). Maksahaigusel ei ole olulist mõju hüdroklorotiasiidi farmakokineetikale.

Prekliinilised ohutusandmed

Suukaudselt manustatud valsartaani-hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni potentsiaalset toksilisust uuriti rottide ja küünisahvidega läbi viidud kuni kuus kuud kestnud uuringutes. Ei ilmnenud leide, mis välistaksid terapeutiliste annuste kasutamist inimestel.

1. Kombinatsiooni poolt korduvtoksilisuse uuringutes esile kutsutud muutused on suure tõenäosusega põhjustatud valsartaanist. Toksilisuse sihtorgan oli neer, reaktsioon oli enam väljendunud küünisahvil kui rotil. Kombinatsioon põhjustas neerukahjustust (nefropaatia koos tubulaarse basofiiliaga, plasma uurea- ja kreatiniini- ning seerumi kaaliumisisalduse suurenemine, uriinimahu suurenemine ja elektrolüütide sisalduse tõus uriinis 30 mg/kg ööpäevas valsartaani + 9 mg/kg ööpäevas hüdroklorotiasiidi manustamisel rottidele ja 10 + 3 mg/kg ööpäevas manustamisel küünisahvidele), arvatavasti neerude hemodünaamika muutmise teel. Rottidel kasutatud annused on vastavalt 0,9 ja 3,5 korda suuremad valsartaani ja hüdroklorotiasiidi maksimaalsest inimesele soovitatavast annusest mg/m2 baasil. Küünisahvidel kasutatud annused on vastavalt 0,3 ja 1,2 korda suuremad valsartaani ja hüdroklorotiasiidi maksimaalsest inimesele soovitatavast annusest mg/m2 baasil. (Arvutused eeldavad valsartaani suukaudset annust 320 mg ööpäevas kombinatsioonis hüdroklorotiasiidi 25 mg ööpäevase annusega 60 kg kaaluval patsiendil.)
2. Valsartaani-hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni suured annused põhjustasid punavere näitajate langust (erütrotsüütide arv, hemoglobiin, hematokrit alates annusest 100 + 31 mg/kg ööpäevas rottidel ja 30 + 9 mg/kg ööpäevas küünisahvidel). Rottidel kasutatud annused on vastavalt 3,0 ja 12 korda suuremad valsartaani ja hüdroklorotiasiidi maksimaalsest inimesele soovitatavast annusest mg/m2 baasil. Küünisahvidel kasutatud annused on vastavalt 0,9 ja 3,5 korda suuremad valsartaani ja hüdroklorotiasiidi maksimaalsest inimesele soovitatavast annusest mg/m2 baasil. (Arvutused eeldavad valsartaani suukaudset annust 320 mg ööpäevas kombinatsioonis hüdroklorotiasiidi 25 mg ööpäevase annusega 60 kg kaaluval patsiendil.)
3. Küünisahvidel täheldati maolimaskesta kahjustust (alates annusest 30 + 9 mg/kg ööpäevas). Kombinatsioon viis ka neerudes aferentsete arterioolide hüperplaasia tekkimiseni (annuses 600 + 188 mg/kg ööpäevas rottidel ja alates annusest 30 + 9 mg/kg ööpäevas küünisahvidel). Küünisahvidel kasutatud annused on vastavalt 0,9 ja 3,5 korda suuremad valsartaani ja hüdroklorotiasiidi maksimaalsest inimesele soovitatavast annusest mg/m2 baasil. Rottidel kasutatud annused on vastavalt 18 ja 73 korda suuremad valsartaani ja hüdroklorotiasiidi maksimaalsest inimesele soovitatavast annusest mg/m2 baasil. (Arvutused eeldavad valsartaani suukaudset annust 320 mg ööpäevas kombinatsioonis hüdroklorotiasiidi 25 mg ööpäevase annusega 60 kg kaaluval patsiendil.)

Ülalmainitud toimed tunduvad olevat tingitud valsartaani suurte annuste farmakoloogilisest toimest (angiotensiin II poolt indutseeritud reniini vabanemise inhibeerimise blokaad koos reniini produtseerivate rakkude stimulatsiooniga) ning neid esineb ka AKE inhibiitorite kasutamisel. Nendel leidudel ei tundu olevat tähtsust valsartaani terapeutiliste annuste kasutamisel inimestel.

Valsartaani-hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni ei ole uuritud mutageensuse, kromosoomi aberratsioonide või kartsinogeensuse suhtes, kuna puuduvad andmed koostoimete kohta kahe toimeaine vahel. Kuid nimetatud uuringud on läbi viidud valsartaani ja hüdroklorotiasiidiga eraldi ning ei ole täheldatud mutageensuse, kromosoomi aberratsioonide või kartsinogeensuse ilminguid.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

1. Rottidel, kes said emasloomale toksilisi annuseid 600 mg/kg ööpäevas gestatsiooni viimastel päevadel ja laktatsiooni ajal, ilmnes järglaste elulemuse vähenemine, kehakaalu suurenemise aeglustumine ja arengu hilinemine (kõrvalesta irdumine ja kõrvakanali avanemine) (vt lõik 4.6). Need rottide annused (600 mg/kg ööpäevas) on ligikaudu 18 korda suuremad maksimaalsest inimesele soovitatud annusest mg/m2 alusel (arvutustes eeldatakse, et suukaudne annus on 320 mg ööpäevas ja patsiendi kehakaal 60 kg). Sarnaseid leide on täheldatud valsartaani/hüdroklorotiasiidi kasutamisel rottidel ja küülikutel. Embrüo/loote arengu (II segmendi) uuringutes, kus valsartaani/hüdroklorotiasiidi kasutati rottidel ja küülikutel, ei täheldatud teratogeensuse ilminguid; siiski on täheldatud emaslooma mürgistusega seotud fetotoksilisust.

Tableti sisu:

Mikrokristalliline tselluloos

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Sorbitool

Magneesiumkarbonaat

Preželatiniseeritud maisitärklis

Povidoon K-30

Naatriumstearüülfumaraat

Naatriumlaurüülsulfaat

Krospovidoon, tüüp A

Tableti kate:

Laktoosmonohüdraat

Hüpromelloos

Makrogool 4000

Titaandioksiid (E 171)

Punane raudoksiid (E 172)

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 ° C.

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PE/PVDC/alumiinium blisterpakend.

Pakendis 14, 28, 30, 56, 98, 280 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Laboratorios LICONSA, S.A.

Gran Via Carlos III, 98, 7.

08028 Barcelona

Hispaania

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 29.06.2010

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 04.06.2018

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

juuni 2018