Vanatex HCT - Vanatex HCT ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vanatex HCT, 80 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Vanatex HCT, 160 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Vanatex HCT, 160 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

80 mg/12,5 mg: Üks tablett sisaldab 80 mg valsartaani ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi.
Abiained: Üks tablett sisaldab 44 mg laktoosmonohüdraati. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
160 mg/12,5 mg: Üks tablett sisaldab 160 mg valsartaani ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi.
Abiained: Üks tablett sisaldab 100,5 mg laktoosmonohüdraati. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
160 mg/25 mg: Üks tablett sisaldab 160 mg valsartaani ja 25 mg hüdroklorotiasiidi.
Abiained: Üks tablett sisaldab 88 mg laktoosmonohüdraati. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
INN. Valsartanum, hydrochlorothiazidum

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.
80 mg/12,5 mg: Roosa piklik kaksikkumer tablett. 160 mg/12,5 mg: Roostepruun piklik kaksikkumer tablett. 160 mg/25 mg: Helepruun piklik kaksikkumer tablett.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused
Essentsiaalse hüpertensiooni ravi täiskasvanud patsientidel, kellel valsartaani või hüdroklorotiasiidi monoteraapia ei taga piisavat vererõhu kontrolli.

4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine Vanatex HCT 80 mg/12,5 mg (160 mg/12,5 mg 160 mg/25 mg) soovitatav annus on üks õhukese polümeerikattega tablett üks kord ööpäevas. Soovitatav on üksikkomponentide annuse tiitrimine. Kõikidel juhtudel tuleb üksikkomponentide annust suurendada järk-järgult järgmise annuseni, et vähendada hüpotensiooni ja teiste kõrvaltoimete riski.  Kui see on kliiniliselt näidustatud, võib kaaluda otsest üleminekut monoteraapialt fikseeritud kombinatsioonile patsientidel, kellel ei saavutata vererõhu piisavat langust valsartaani või hüdroklorotiasiidi monoteraapiaga, tingimusel, et järgitakse soovitatavat üksikkomponentide annuse tiitrimise järjekorda.
Vanatex HCT toimel saavutatud kliinilist ravivastust tuleb hinnata pärast ravi alustamist ja kui ei
saavutata vererõhu langust, võib annust suurendada ükskõik kumma komponendi annuse
suurendamise teel maksimaalse annuseni valsartaan/hüdroklorotiasiid 320 mg/25 mg.

Antihüpertensiivne toime avaldub põhiliselt 2 nädala jooksul. 
Enamikel patsientidel saabub maksimaalne toime 4 nädala jooksul. Kuid mõned patsiendid võivad
selleks vajada 4...8 nädalat kestvat ravi. Sellega tuleb annuse tiitrimise ajal arvestada. 

Manustamisviis
Vanatex HCT’d võib võtta koos toiduga või ilma ning see tuleb neelata koos veega. 

Patsientide erirühmad
Neerukahjustus
Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens ≥30 ml/min) ei ole vaja annust muuta. Hüdroklorotiasiidi sisalduse tõttu on Vanatex HCT vastunäidustatud raske neerukahjustusega patsientidele (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).
Maksakahjustus
Kerge kuni keskmise maksakahjustusega ilma kolestaasita patsientidel ei tohi valsartaani annus ületada 80 mg (vt lõik 4.4). Vanatex HCT on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidele (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).
Eakad
Annuse kohandamine eakatel patsientidel ei ole vajalik. 
Lapsed
Vanatex HCT’d ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel ohutuse ja efektiivsuse andmete puudumise tõttu.

4.3     Vastunäidustused
-    Ülitundlikkus valsartaani, hüdroklorotiasiidi, teiste sulfoonamiidi derivaatide või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
-    Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6). 
-    Raske maksakahjustus, biliaarne maksatsirroos ja kolestaas. 
-    Raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens <30 ml/min), anuuria. 
-    Refraktaarne hüpokaleemia, hüponatreemia, hüperkaltseemia ja sümptomaatiline hüperurikeemia.

4.4     Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel 
Seerumi elektrolüütide sisalduse muutused
Valsartaan
Kasutamine samaaegselt kaaliumipreparaatide, kaaliumi säästvate diureetikumide, kaaliumi sisaldavate soolaasendajate või muude kaaliumisisaldust suurendada võivate ravimitega (hepariin jt) ei ole soovitatav. Vajaduse korral tuleb jälgida kaaliumitaset. 
Hüdroklorotiasiid
Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidiga ravi ajal on teatatud hüpokaleemiast. Soovitatav on seerumi kaaliumisisalduse sage kontroll.  Ravi tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidiga on seostatud hüponatreemia ja hüpokloreemilise alkaloosiga. Tiasiidid (sh hüdroklorotiasiid) suurendavad magneesiumi eritumist uriiniga, mis võib põhjustada hüpomagneseemiat. Tiasiiddiureetikumid vähendavad kaltsiumi eritumist. Selle tagajärjel võib tekkida hüperkaltseemia. 
Nagu kõikidel diureetilist ravi saavatel patsientidel, tuleb regulaarsete intervallide järel määrata seerumi elektrolüütide sisaldust. 
Vähenenud naatriumisisalduse ja/või vedelikumahuga patsiendid Tiasiiddiureetikume, sh hüdroklorotiasiidi saavaid patsiente tuleb jälgida vedeliku või elektrolüütide tasakaalu häirete kliiniliste nähtude suhtes. Raskekujulise naatriumi- ja/või vedelikuvaegusega patsientidel, nt kes saavad diureetikume suurtes annustes, võib Vanatex HCT’ga ravi alustamisel harvadel juhtudel tekkida sümptomaatiline hüpotensioon. Organismi naatriumi- ja/või vedelikuvaegus tuleb korrigeerida enne ravi alustamist Vanatex HCT’ga.
Patsiendid raske kroonilise südamepuudulikkuse või muude seisunditega, millega kaasneb reniinangiotensiin-aldosterooni süsteemi stimulatsioon Patsientidel, kelle neerufunktsioon võib sõltuda reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi aktiivsusest (nt raskekujulise südame paispuudulikkusega patsiendid), on ravi angiotensiinkonvertaasi inhibiitoritega seostatud oliguuria ja/või progresseeruva asoteemiaga ning harvadel juhtudel ägeda neerupuudulikkusega. Vanatex HCT kasutamist ei ole uuritud raske kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel. Seepärast ei saa välistada, et reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi inhibeerimise tõttu võib ka Vanatex HCT kasutamine olla seotud neerufunktsiooni häiretega. Vanatex HCT’d ei tohi nendel patsientidel kasutada. 
Neeruarteri stenoos Vanatex HCT’d ei tohi kasutada hüpertensiooni raviks ühe- või kahepoolse neeruarteri stenoosiga või ainsat neeru varustava neeruarteri stenoosiga patsientidel, sest neil võib suureneda vere uurea- ja seerumi kreatiniinisisaldus. 
Primaarne hüperaldosteronism Primaarse hüperaldosteronismiga patsiente ei tohi Vanatex HCT’ga ravida, sest nende reniiniangiotensiini süsteem ei ole aktiveeritud. 
Aordi- ja mitraalklapi stenoos, hüpertroofiline obstruktiivne kardiomüopaatia Nagu kõigi teistegi vasodilataatorite puhul, peab eriti ettevaatlik olema aordi- või mitraalklapi stenoosi või hüpertroofilise obstruktiivse kardiomüopaatiaga patsientidega. 
Neerukahjustus Annust ei ole vaja kohandada neerukahjustusega patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on ≥30 ml/min (vt lõik 4.2). Vanatex HCT kasutamisel neerukahjustusega patsientidel soovitatakse regulaarselt määrata seerumi kaaliumi-, kreatiniini- ja kusihappesisaldust. 
Neeru siirdamine
Vanatex HCT kasutamise ohutuse kohta hiljuti siirdatud neeruga patsientidele kogemused puuduvad. 

Maksafunktsiooni kahjustus Vanatex HCT kasutamisel kerge kuni keskmise maksakahjustusega ilma kolestaasita patsientidel peab olema ettevaatlik (vt lõigud 4.2 ja 5.2). 
Süsteemne erütematoosne luupus Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi kasutamisel on teatatud süsteemse erütematoosse luupuse ägenemist või aktiveerumist. 
Muud ainevahetushäired Tiasiiddiureetikumid (sh hüdroklorotiasiid) võivad muuta glükoositaluvust ning põhjustada kolesterooli, triglütseriidide ja kusihappe sisalduse suurenemist seerumis. Diabeediga patsientidel võib olla vaja kohandada insuliini või suukaudsete hüpoglükeemiliste ravimite annuseid. Tiasiidid võivad vähendada kaltsiumi eritumist uriiniga ning põhjustada seerumi kaltsiumisisalduse vahelduvat ja kerget suurenemist teadaolevate kaltsiumi ainevahetushäirete puudumisel. Väljendunud hüperkaltseemia võib olla hüperparatüreoidismi ilminguks. Tiasiidravi tuleb katkestada enne kõrvalkilpnäärme funktsiooni uuringuid. 
Valgustundlikkus Tiasiiddiureetikumide kasutamisel on kirjeldatud valgustundlikkusreaktsioonide teket (vt lõik 4.8). Kui ravi ajal tekib valgustundlikkusreaktsioon, soovitatakse ravi lõpetada. Kui vajalikuks peetakse diureetikumi uuesti manustamist, on soovitatav kaitsta varjamata kehaosi päikese või kunstliku UVA kiirguse eest.
Rasedus Ravi angiotensiin II retseptorite antagonistidega (AIIRA) ei tohi alustada raseduse ajal. Rasestuda kavatsevad patsiendid tuleb viia üle alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille ohutusprofiil kasutamiseks raseduse ajal on kindlaks tehtud, välja arvatud, kui ravi jätkamist angiotensiin II retseptorite antagonistidega peetakse oluliseks. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi angiotensiin II retseptorite antagonistidega kohe katkestada ja vajaduse korral alustada alternatiivset ravi (vt lõigud 4.3 ja 4.6). 
Sportlased Sportlased peavad arvestama, et see ravim sisaldab toimeainet, mis võib dopingukontrollis anda positiivse tulemuse.
Üldine Ettevaatlik peab olema patsientide puhul, kellel on varem esinenud ülitundlikkust teiste angiotensiin II retseptorite antagonistide suhtes. Ülitundlikkusreaktsioonid hüdroklorotiasiidi suhtes tekivad suurema tõenäosusega allergia ja astmaga patsientidel.
Abiained Harvaesineva päriliku fruktoositalumatuse, galaktoositalumatuse, galaktoseemia või glükoosigalaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed 
Valsartaani ja hüdroklorotiasiidi vastastikkuse mõjuga seotud koostoimed
Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav Liitium
Liitiumi kasutamisel koos AKE inhibiitorite ja tiasiidiga (sh hüdrokloritiasiid) on esinenud seerumi liitiumikontsentratsioonide pöörduvat tõusu ja toksilisust. Selle kombinatsiooni kasutamine ei ole soovitatav, kuna valsartaani ja liitiumi samaaegse kasutamise kohta kogemused puuduvad. Kui osutub vajalikuks seda kombinatsiooni kasutada, on soovitatav hoolikalt jälgida seerumi liitiumitaset. 
Samaaegsel kasutamisel peab olema ettevaatlik Teised antihüpertensiivsed ravimid
Vanatex HCT võib suurendada teiste antihüpertensiivsete ravimite toimet (nt AKE inhibiitorid,
beetablokaatorid, kaltsiumikanali blokaatorid). 

Pressoramiinid (nt noradrenaliin, adrenaliin)
Võimalik on pressoramiinide toime nõrgenemine, mis siiski ei takista nende kasutamist. 

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid, kaasa arvatud selektiivsed COX-2 inhibiitorid, atsetüülsalitsüülhape > 3 g ööpäevas) ja mitteselektiivsed mittesteroidsed põletikuvastased ravimid 
MSPVAde toimel võib nõrgeneda nii angiotensiin II antagonistide kui ka hüdroklorotiasiidi antihüpertensiivne toime, kuid neid kasutatakse samaaegselt. Peale selle võib Vanatex HCT ja MSPVAde samaaegne kasutamine viia neerufunktsiooni halvenemise ja seerumi kaaliumisisalduse suurenemiseni. Seepärast on soovitatav jälgida neerufunktsiooni ravi algul, samuti tagada patsiendi piisav hüdratsioon.
Valsartaaniga seotud koostoimed
Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav Kaaliumi säästvad diureetikumid, kaaliumilisandid, kaaliumi sisaldavad soolaasendajad ja muud ained, mis võivad suurendada kaaliumisisaldust
Kui osutub vajalikuks kasutada koos valsartaaniga kaaliumisisaldust mõjutavat ravimit, on soovitatav jälgida vereplasma kaaliumisisaldust. 
Koostoimed puuduvad
Valsartaani koostoime uuringutes ei ole valsartaanil leitud kliiniliselt olulisi koostoimeid järgmiste ainetega: tsimetidiin, varfariin, furosemiid, digoksiin, atenolool, indometatsiin, hüdroklorotiasiid, amlodipiin, glibenklamiid. Digoksiinil ja indometatsiinil võivad esineda koostoimed Vanatex HCT’s sisalduva hüdroklorotiasiidiga (vt hüdroklorotiasiidiga seotud koostoimed). 
Hüdroklorotiasiidiga seotud koostoimed
Samaaegsel kasutamisel peab olema ettevaatlik Ravimid, mis on seotud kaaliumi kaotuse ja hüpokaleemiaga (nt kaliureetilised diureetikumid, kortikosteroidid, lahtistid, AKTH, amfoteritsiin, karbenoksoloon, penitsilliin G, salitsüülhape ja derivaadid). Kui neid ravimeid määratakse koos hüdroklorotiasiidi ja valsartaani kombinatsiooniga, on soovitatav plasma kaaliumisisalduse jälgimine. Need ravimid võivad tugevdada hüdroklorotiasiidi toimet seerumi kaaliumisisaldusele (vt lõik 4.4). 
Ravimid, mille manustamise tagajärjel võib tekkida torsade de pointes
•     Ia klassi antiarütmikumid (nt kinidiin, hüdrokinidiin, disopüramiid) 

•     III klassi antiarütmikumid (nt amiodaroon, sotalool, dofetiliid, ibutiliid) 

•     Mõned psühhoosivastased ravimid (nt tioridasiin, kloorpromasiin, levomepromasiin, trifluoperasiin, tsüamemasiin, sulpiriid, sultopriid, amisulpriid, tiapriid, pimosiid, haloperidool, droperidool)

•     Muud (nt bepridiil, tsisapriid, difemaniil, i.v. erütromütsiin, halofantriin, ketanseriin,

misolastiin, pentamidiin, sparfloksatsiin, terfenadiin, i.v. vinkamiin)  Hüpokaleemia ohu tõttu tuleb hüdroklorotiasiidi ettevaatlikult manustada koos ravimitega, mis võivad esile kutsuda torsade de pointes’i tekke.
Digitaalise glükosiidid
Tiasiididest põhjustatud hüpokaleemia või hüpomagneseemia võivad soodustada digitaalisest põhjustatud südame rütmihäirete teket. 
Kaltsiumisoolad ja D-vitamiin
Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi manustamine koos D-vitamiini või kaltsiumisooladega võib potentseerida seerumi kaltsiumisisalduse suurenemist. 
Diabeedivastased ravimid (suukaudsed preparaadid ja insuliin)
Tiasiidravi võib mõjutada glükoositaluvust. Vajalikuks võib osutuda diabeedivastase ravimi annuse
kohandamine. 
Metformiini tuleb kasutada ettevaatlikult, sest hüdroklorotiasiidiga seotud võimaliku funktsionaalse
neerupuudulikkuse tagajärjel esineb risk laktatsidoosi tekkeks.

Beetablokaatorid ja diasoksiid
Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi kasutamisel koos beetablokaatoritega võib suureneda risk hüperglükeemia tekkeks. Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi mõjul võib suureneda diasoksiini hüperglükeemiline toime.
Podagra raviks kasutatavad preparaadid (probenetsiid, sulfiinpürasoon ja allopurinool) 
Urikosuuriliste preparaatide annuse kohandamine võib olla vajalik, sest hüdroklorotiasiid võib suurendada seerumi kusihappesisaldust. Vajalik võib olla probenetsiidi või sulfiinpürasooni annuse suurendamine. Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi samaaegne manustamine võib suurendada allopurinooli ülitundlikkusereaktsioonide esinemissagedust. 
Antikolinergilised ravimid (nt atropiin, biperideen) 
Antikolinergiliste ravimite toimel võib tiasiidi-tüüpi diureetikumide biosaadavus suureneda seedetrakti motoorika vähenemise ja mao tühjenemise aeglustumise tõttu. 
Amantadiin
Tiasiidid (sh hüdroklorotiasiid) võivad suurendada riski amantadiini kõrvatoimete tekkeks. 
Kolestüramiin ja kolestipoolvaigud
Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi imendumine väheneb ioonvahetusvaikude juuresolekul. 
Tsütotoksilised ained (nt tsüklofosfamiid, metotreksaat)
Tiasiidid (sh hüdroklorotiasiid) võivad vähendada tsütotoksiliste ravimite eritumist neerude kaudu ja tugevdada nende müelosupressiivset toimet. 
Mittedepolariseerivad lihasrelaksandid (nt tubokurariin) 
Tiasiidid (sh hüdroklorotiasiid) tugevdavad kuraare derivaatide toimet. 
Tsüklosporiin
Tsüklosporiini samaaegne kasutamine võib suurendada hüperurikeemia ja podagra-tüüpi tüsistuste riski.
Alkohol, anesteetikumid ja rahustid
Ortostaatiline hüpotensioon võib tugevneda.
Metüüldopa 
Metüüldopa ja hüdroklorotiasiidi samaaegsel ravil on üksikjuhtudel teatatud hemolüütilisest aneemiast. 
Karbamasepiin
Hüdroklorotiasiidi koos karbamasepiiniga saavatel patsientidel võib tekkida hüponatreemia. Neid patsiente tuleb seetõttu informeerida hüponatreemiliste reaktsioonide tekkimise võimalusest ning neid vastavalt jälgida.
Joodi sisaldavad kontrastained
Diureetikumidest põhjustatud dehüdratsiooni korral on suurenenud risk ägeda neerupuudulikkuse tekkeks, eriti suuri joodiannuseid sisaldavate preparaatide kasutamisel. Enne manustamist on vajalik patsientide rehüdreerimine.

4.6 Rasedus ja imetamine
Rasedus
Valsartaan
Angiotensiin II retseptorite antagoniste (AIIRA) ei ole soovitatav kasutada raseduse esimesel trimestril (vt lõik 4.4). AIIRA-de kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).
Epidemioloogilised andmed teratogeensuse tekkimise ohu kohta pärast AKE inhibiitorite kasutamist raseduse esimesel trimestril ei ole võimaldanud järeldusi teha; riski vähest suurenemist ei saa siiski välistada. Kuigi angiotensiin II retseptorite inhibiitorite (AIIRAd) kasutamisega seotud riski kohta puuduvad kontrollitud epidemioloogilised andmed, võib samasuguseid riske esineda ka selle ravimirühma puhul. Rasestuda kavatsevad patsiendid tuleb viia üle alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille ohutusprofiil kasutamiseks raseduse ajal on kindlaks määratud, välja arvatud, kui ravi jätkamist AIIRA-dega peetakse oluliseks. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi AIIRA-dega kohe katkestada ja vajaduse korral alustada alternatiivset ravi.  AIIRA-ravi teisel ja kolmandal trimestril tekitab teadaolevalt toksilisust inimese lootel (neerufunktsiooni halvenemine, oligohüdramnioos, kolju aeglasem luustumine) ja vastsündinul (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt ka lõik 5.3).  Kui AIIRA-d on kasutatud alates raseduse teisest trimestrist, on soovitatav kontrollida ultraheliga neerufunktsiooni ja koljut. Imikuid, kelle emad on kasutanud AIIRA-d, tuleb hoolikalt jälgida hüpotensiooni suhtes (vt ka lõigud

4.3 ja 4.4).
Hüdroklorotiasiid
Hüdroklorotiasiidi kasutamise kogemus raseduse, eriti esimese trimestri ajal on piiratud. Loomkatsed
ei ole piisavad. Hüdroklorotiasiid läbib platsentat. Hüdroklorotiasiidi farmakoloogilise
toimemehhanismi põhjal võib selle kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril mõjutada
fetoplatsentaarset perfusiooni ning põhjustada lootel ja vastsündinul selliseid toimeid, nagu ikterus,
elektrolüütide tasakaalu häired ja trombotsütopeenia. 

Imetamine
Valsartaani kasutamise kohta imetamise ajal andmed puuduvad. Hüdroklorotiasiid eritub rinnapiima.
Seetõttu ei soovitata Vanatex HCT’d imetamise ajal kasutada. Eelistada tuleb alternatiivseid ravimeid,
mille ohutusprofiil imetamise ajal on paremini välja selgitatud, eriti vastsündinu või enneaegse imiku
imetamisel.


4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Vanatex HCT toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Auto juhtimisel ja masinate käsitsemisel tuleb võtta arvesse, et vahetevahel võib tekkida pearinglust või roidumust.

4.8 Kõrvaltoimed
Järgnevalt on organsüsteemi klasside kaupa toodud kliinilistes uuringutes kirjeldatud kõrvaltoimed ja laboratoorsed leiud, mida esineb sagedamini valsartaani pluss hüdroklorotiasiidi kasutamisel võrreldes platseeboga, ning üksikud turuletulekujärgsed teated. Ravi ajal valsartaani/hüdroklorotiasiidiga võivad tekkida kõrvaltoimed, mida teadaolevalt esineb kummagi toimeaine eraldi kasutamisel, kuid mida ei ole täheldatud kliinilistes uuringutes.
Kõrvaltoimed on loetletud esinemissageduse järgi, kõige sagedasem esimesena, järgmise klassifikatsiooni alusel: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.
Tabel 1. Valsartaan/hüdroklorotiasiidi kõrvaltoimete esinemissagedus
Ainevahetus- ja toitumishäired
Aeg-ajalt: Dehüdratsioon


Närvisüsteemi häired
Väga harv: Pearinglus Aeg-ajalt: Paresteesia Teadmata: Sünkoop
Silma kahjustused
Aeg-ajalt: Hägune nägemine 
Kõrva ja labürindi kahjustused
Aeg-ajalt:     Tinnitus

Vaskulaarsed häired
Aeg-ajalt:     Hüpotensioon

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Aeg-ajalt: Köha Teadmata: Mittekardiogeenne kopsuturse

Seedetrakti häired
Väga harv:     Kõhulahtisus

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Aeg-ajalt: Lihasvalu Väga harv: Liigesevalu

Neerude ja kuseteede häired
Teadmata:     Neerufunktsiooni häired

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Aeg-ajalt:     Väsimus

Uuringud
Teadmata:     Seerumi kusihappesisalduse suurenemine, seerumi bilirubiini- ja kreatiniinisisalduse suurenemine, hüpokaleemia, hüponatreemia, vere uurealämmastiku taseme tõus, neutropeenia 
Lisainformatsioon üksikkomponentide kohta Kummagi üksikkomponendi puhul eelnevalt kirjeldatud kõrvaltoimed võivad olla ka Vanatex HCT võimalikud kõrvaltoimed, isegi kui neid ei ole täheldatud kliinilistes uuringutes või ravimi turuletuleku järgsel perioodil.
Tabel 2. Valsartaani kõrvaltoimete esinemissagedus

Vere ja lümfisüsteemi häired
Teadmata:     Hemoglobiinisisalduse vähenemine, hematokriti langus, trombotsütopeenia 
Immuunsüsteemi häired
Teadmata:     Muud ülitundlikkus-/allergilised reaktsioonid, kaasa arvatud seerumtõbi 
Ainevahetus- ja toitumishäired
Teadmata:     Seerumi kaaliumisisalduse suurenemine 
Kõrva ja labürindi kahjustused
Aeg-ajalt:     Vertiigo
Vaskulaarsed häired
Teadmata:     Vaskuliit
Seedetrakti häired
Aeg-ajalt:     Kõhuvalu
Maksa ja sapiteede häired
Teadmata:     Maksafunktsiooni näitajate aktiivsuse suurenemine 
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Teadmata:     Angioödeem, lööve, sügelus 

Neerude ja kuseteede häired
Teadmata: Neerupuudulikkus
Tabel 3. Hüdroklorotiasiidi kõrvaltoimete esinemissagedus Hüdroklorotiasiidi on laialdaselt kasutatud palju aastaid, sageli suuremates kui Vanatex HTC’s sisalduvates annustes. Järgmistest kõrvaltoimetest on teatatud tiasiiddiureetikume (sh hüdroklorotiasiidi) monoteraapiana saanud patsientidel: 

Vere ja lümfisüsteemi häired
Harv: Trombotsütopeenia, mõnikord koos purpuriga  Väga harv: Agranulotsütoos, leukopeenia, hemolüütiline aneemia, luuüdi supressioon 

Immuunsüsteemi häired
Väga harv: Ülitundlikkusreaktsioonid

Psühhiaatrilised häired
Harv: Depressioon, unehäired

Närvisüsteemi häired
Harv: Peavalu

Südame häired
Harv: Südame rütmihäired 

Vaskulaarsed häired
Sage: Posturaalne hüpotensioon

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Väga harv: Respiratoorne distress, sh pneumoniit ja kopsuturse 

Seedetrakti häired
Sage: Söögiisu kaotus, kerge iiveldus ja oksendamine  Harv: Kõhukinnisus, ebamugavustunne seedetraktis  Väga harv: Pankreatiit

Maksa ja sapiteede häired
Harv: Intrahepaatiline kolestaas või ikterus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Sage: Urtikaaria ja muud lööbe vormid  Harv: Fotosensibilisatsioon Väga harv: Nekrotiseeriv vaskuliit ja toksiline epidermaalne nekrolüüs, naha erütematoosse
luupuse taolised reaktsioonid, naha erütematoosse luupuse reaktiveerumine 

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Sage: Impotentsus.
4.9 Üleannustamine

Sümptomid Valsartaani üleannustamine võib põhjustada märgatavat hüpotensiooni, mis võib viia teadvuse nõrgenemise, vereringe kollapsi ja/või šokiseisundini. Lisaks võivad tekkida järgmised hüdroklorotiasiid-komponendi üleannustamisest tingitud nähud ja sümptomid: iiveldus, somnolentsus, hüpovoleemia ja elektrolüütide tasakaalu häired, mis on seotud südame rütmihäirete ja lihasspasmidega.

Ravi Ravimeetmed sõltuvad manustamisajast ning sümptomite liigist ja raskusastmest, millest tähtsaim on vereringe stabiliseerimine.  Hüpotensiooni tekkimisel tuleb patsient panna lamavasse asendisse ning asendada kiiresti soola- ja vedelikukaotus. Suure seonduvuse tõttu plasmavalkudega ei ole valsartaan eemaldatav hemodialüüsi teel, samal ajal kui hüdroklorotiasiid on dialüüsitav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: Angiotensiin II antagonistid ja diureetikumid, valsartaan ja hüdroklorotiasiid, ATC-kood: C09DA03.
Valsartaan/hüdroklorotiasiid
Topeltpimedas, randomiseeritud, aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud uuringus patsientidel, kellel ei saavutatud 12,5 mg hüdroklorotiasiidi kasutamisel piisavat vererõhu langust, täheldati oluliselt suuremat keskmist süstoolse/diastoolse vererõhu langust valsartaani/hüdroklorotiasiidi 80/12,5 mg kombinatsiooni kasutamisel (14,9/11,3 mmHg) võrreldes 12,5 mg hüdroklorotiasiidi (5,2/2,9 mmHg) ja 25 mg hüdroklorotiasiidiga (6,8/5,7 mmHg). Lisaks saavutas ravivastuse (diastoolne vererõhk < 90 mmHg või langus ≥ 10 mmHg) oluliselt suurem protsent patsiente 80/12,5 mg valsartaani/hüdroklorotiasiidi (60%) kui 12,5 mg hüdroklorotiasiidi (25%) ja 25 mg hüdroklorotiasiidi (27%) kasutamisel. 
Topeltpimedas, randomiseeritud, aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud uuringus patsientidel, kellel ei saavutatud 80 mg valsartaani kasutamisel piisavat vererõhu langust, täheldati oluliselt suuremat keskmist süstoolse/diastoolse vererõhu langust valsartaani/hüdroklorotiasiidi 80/12,5 mg kombinatsiooni kasutamisel (9,8/8,2 mmHg) võrreldes 80 mg valsartaani (3,9/5,1 mmHg) ja 160 mg valsartaaniga (6,5/6,2 mmHg). Lisaks saavutas ravivastuse (diastoolne vererõhk < 90 mmHg või langus ≥ 10 mmHg) oluliselt suurem protsent patsiente 80/12,5 mg valsartaani/hüdroklorotiasiidi (51%) kui 80 mg valsartaani (36%) ja 160 mg valsartaani (37%) kasutamisel. 
Topeltpimedas, randomiseeritud, platseebokontrollitud faktoriaalse ülesehitusega uuringus, kus võrreldi valsartaani/hüdroklorotiasiidi erinevaid annusekombinatsioone vastavate üksikkomponentidega, täheldati oluliselt suuremat keskmist süstoolse/diastoolse vererõhu langust valsartaani/hüdroklorotiasiidi 80/12,5 mg kombinatsiooni (16,5/11,8 mmHg) kasutamisel võrreldes platseebo (1,9/4,1 mmHg) ning nii 12,5 mg hüdroklorotiasiidi (7,3/7,2 mmHg) kui ka 80 mg valsartaaniga (8,8/8,6 mmHg). Lisaks saavutas ravivastuse (diastoolne vererõhk < 90 mmHg või langus ≥ 10 mmHg) oluliselt suurem protsent patsiente 80/12,5 mg valsartaani/hüdroklorotiasiidi kasutamisel (64%) võrreldes platseebo (29%) ja hüdroklorotiasiidiga (41%). 
Topeltpimedas, randomiseeritud, aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud uuringus patsientidel, kellel ei saavutatud 12,5 mg hüdroklorotiasiidi kasutamisel piisavat vererõhu langust, täheldati oluliselt suuremat keskmist süstoolse/diastoolse vererõhu langust valsartaani/hüdroklorotiasiidi 160/12,5 mg kombinatsiooni kasutamisel (12,4/7,5 mmHg) võrreldes 25 mg hüdroklorotiasiidiga (5,6/2,1 mmHg). Lisaks saavutas ravivastuse (vererõhk < 140/90 mmHg või süstoolse vererõhu langus ≥ 20 mmHg või diastoolse vererõhu langus ≥ 10 mmHg) oluliselt suurem protsent patsiente 160/12,5 mg valsartaani/hüdroklorotiasiidi (50%) kui 25 mg hüdroklorotiasiidi (25%) kasutamisel. 
Topeltpimedas, randomiseeritud, aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud uuringus patsientidel, kellel ei saavutatud 160 mg valsartaani kasutamisel piisavat vererõhu langust, täheldati oluliselt suuremat keskmist süstoolse/diastoolse vererõhu langust nii valsartaani/hüdroklorotiasiidi 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg) kui ka 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) kombinatsiooni kasutamisel võrreldes 160 mg valsartaaniga (8,7/8,8 mmHg). Vererõhu languse erinevus 160/25 mg ja 160/12,5 mg annuste vahel oli ka statistiliselt oluline. Lisaks saavutas ravivastuse (diastoolne vererõhk < 90 mmHg või langus ≥ 10 mmHg) oluliselt suurem protsent patsiente 160/25 mg (68%) ja 160/12,5 mg (62%) valsartaani/hüdroklorotiasiidi kui 160 mg valsartaani (49%) kasutamisel. 
Topeltpimedas, randomiseeritud, platseebokontrollitud faktoriaalse ülesehitusega uuringus, kus võrreldi valsartaani/hüdroklorotiasiidi erinevaid annusekombinatsioone vastavate üksikkomponentidega, täheldati oluliselt suuremat keskmist süstoolse/diastoolse vererõhu langust valsartaani/hüdroklorotiasiidi 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) ja 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) kombinatsiooni kasutamisel võrreldes platseebo (1,9/4,1 mmHg) ning vastavate monoteraapiatega, st 12,5 mg hüdroklorotiasiidi (7,3/7,2 mmHg), 25 mg hüdroklorotiasiidi (12,7/9,3 mmHg) ja 160 mg valsartaaniga (12,1/9,4 mmHg). Lisaks saavutas ravivastuse (diastoolne vererõhk <90 mmHg või langus ≥ 10 mmHg) oluliselt suurem protsent patsiente 160/25 mg (81%) ja 160/12,5 mg (76%) valsartaani/hüdroklorotiasiidi kasutamisel võrreldes platseebo (29%) ja vastavate monoteraapiatega, st 12,5 mg hüdroklorotiasiidi (41%), 25 mg hüdroklorotiasiidi (54%) ja 160 mg valsartaaniga (59%). 
Topeltpimedas, randomiseeritud, aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud uuringus patsientidel, kellel ei saavutatud 12,5 mg hüdroklorotiasiidi kasutamisel piisavat vererõhu langust, täheldati oluliselt suuremat keskmist süstoolse/diastoolse vererõhu langust valsartaani/hüdroklorotiasiidi 160/12,5 mg kombinatsiooni kasutamisel (12,4/7,5 mmHg) võrreldes 25 mg hüdroklorotiasiidiga (5,6/2,1 mmHg). Lisaks saavutas ravivastuse (vererõhk <140/90 mmHg või süstoolse vererõhu langus ≥ 20 mmHg või diastoolse vererõhu langus ≥ 10 mmHg) oluliselt suurem protsent patsiente 160/12,5 mg valsartaani/hüdroklorotiasiidi (50%) kui 25 mg hüdroklorotiasiidi (25%) kasutamisel. 
Topeltpimedas, randomiseeritud, aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud uuringus patsientidel, kellel ei saavutatud 160 mg valsartaani kasutamisel piisavat vererõhu langust, täheldati oluliselt suuremat keskmist süstoolse/diastoolse vererõhu langust nii valsartaani/hüdroklorotiasiidi 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg) kui ka 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) kombinatsiooni kasutamisel võrreldes 160 mg valsartaaniga (8,7/8,8 mmHg). Vererõhu languse erinevus 160/25 mg ja 160/12,5 mg annuste vahel oli ka statistiliselt oluline. Lisaks saavutas ravivastuse (diastoolne vererõhk < 90 mmHg või langus ≥ 10 mmHg) oluliselt suurem protsent patsiente 160/25 mg (68%) ja 160/12,5 mg (62%) valsartaani/hüdroklorotiasiidi kui 160 mg valsartaani (49%) kasutamisel. 
Topeltpimedas, randomiseeritud, platseebokontrollitud faktoriaalse ülesehitusega uuringus, kus võrreldi valsartaani/hüdroklorotiasiidi erinevaid annusekombinatsioone vastavate üksikkomponentidega, täheldati oluliselt suuremat keskmist süstoolse/diastoolse vererõhu langust valsartaani/hüdroklorotiasiidi 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) ja 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) kombinatsiooni kasutamisel võrreldes platseebo (1,9/4,1 mmHg) ning vastavate monoteraapiatega, st 12,5 mg hüdroklorotiasiidi (7,3/7,2 mmHg), 25 mg hüdroklorotiasiidi (12,7/9,3 mmHg) ja 160 mg valsartaaniga (12,1/9,4 mmHg). Lisaks saavutas ravivastuse (diastoolne vererõhk < 90 mmHg või langus ≥ 10 mmHg) oluliselt suurem protsent patsiente 160/25 mg (81%) ja 160/12,5 mg (76%) valsartaani/hüdroklorotiasiidi kasutamisel võrreldes platseebo (29%) ja vastavate monoteraapiateg , st 12,5 mg hüdroklorotiasiidi (41%), 25 mg hüdroklorotiasiidi (54%) ja 160 mg valsartaaniga (59%). 
Valsartaani + hüdroklorotiasiidi kontrollitud kliinilistes uuringutes tekkis seerumi kaaliumisisalduse annusest sõltuv vähenemine. Seerumi kaaliumisisalduse vähenemine tekkis sagedamini hüdroklorotiasiidi annuses 25 mg kui 12,5 mg saanud patsientidel. Valsartaani/hüdroklorotiasiidi kontrollitud kliinilistes uuringutes nõrgenes hüdroklorotiasiidi kaaliumisisaldust langetav toime valsartaani kaaliumi säästva toime mõjul.  Valsartaani ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni kasulik toime kardiovaskulaarsele suremusele ja haigestumusele on praegu teadmata.  Epidemioloogilised uuringud on näidanud, et pikaajaline ravi hüdroklorotiasiidiga vähendab kardiovaskulaarse suremuse ja haigestumuse riski. 
Valsartaan
Valsartaan on suukaudselt aktiivne, tugevatoimeline ja spetsiifiline angiotensiin II retseptorite antagonist. See avaldab selektiivset toimet AT1-retseptori alatüübile, millest tulenevad angiotensiin II teadaolevad toimed. Valsartaani poolt põhjustatud AT1-retseptorite blokaadile järgnev angiotensiin II sisalduse tõus plasmas võib stimuleerida blokeerimata AT2-retseptoreid, mis ilmselt tasakaalustab AT1-retseptorite toime. Valsartaanil puudub osaline agonistlik toime AT1-retseptoritele ja on tunduvalt suurem afiinsus (ligikaudu 20 000 korda) AT1-retseptorite suhtes kui AT2-retseptorite suhtes. Valsartaan teadaolevalt ei inhibeeri ega blokeeri teisi hormoonretseptoreid ega ioonikanaleid, mis on olulised südame ja veresoonkonna regulatsioonis. 
Valsartaan ei inhibeeri AKE’t (teatud kui kininaas II), mis konverteerib angiotensiin I-e angiotensiin II-ks ja degradeerib bradükiniini. Kuna puudub toime AKE-le ja bradükiniini või substants P toime tugevnemisele, ei ole tõenäoline, et angiotensiin II antagonistid põhjustaksid köha. Kliinilistes uuringutes, kus valsartaani võrreldi AKE inhibiitoriga, oli valsartaani kasutamisel kuiva köha esinemissagedus märkimisväärselt väiksem (P < 0,05) kui AKE inhibiitoriga ravitud patsientidel (vastavalt 2,6% ja 7,9%). Kliinilises uuringus patsientidega, kellel AKE inhibiitoriga ravi ajal oli esinenud kuiv köha, tekkis köha 19,5% valsartaani saanud patsientidest ja 19% tiasiiddiureetikumi saanud patsientidest, võrreldes 68,5% AKE inhibiitorit saanud patsientidega (P < 0,05). 
Valsartaani manustamise tulemusena hüpertensiooniga patsientidele langeb vererõhk, kuid pulsisagedus ei muutu. Enamikul patsientidel avaldub antihüpertensiivne toime 2 tunni jooksul pärast ühekordse suukaudse annuse manustamist ning vererõhu maksimaalne langus saavutatakse 4…6 tunni jooksul. Antihüpertensiivne toime püsib rohkem kui 24 tunni jooksul pärast annuse manustamist. Korduval manustamisel saavutatakse maksimaalne vererõhu langus ükskõik millise annuse toimel üldjuhul 2…4 nädala jooksul ja see püsib pikaajalise ravi käigus. Hüdroklorotiasiidiga kombineerimisel saavutati oluline täiendav vererõhu langus.  Valsartaani järsk katkestamine ei ole põhjustanud tagasilöögina hüpertensiooni ega teisi kliinilisi kõrvaltoimeid.  II tüüpi diabeediga ja mikroalbuminuuriaga hüpertensiivsetel patsientidel vähendas valsartaan albumiini eritumist uriiniga. Uuringus MARVAL (mikroalbuminuuria vähendamine valsartaaniga) hinnati albumiini uriiniga eritumise vähenemist valsartaani kasutamisel (80…160 mg üks kord päevas) võrreldes amlodipiiniga (5…10 mg üks kord päevas) 332-l II tüüpi diabeediga patsiendil (keskmine vanus: 58 aastat; 265 meest), kellel oli mikroalbuminuuria (valsartaan: 58 µg/min; amlodipiin: 55,4 µg/min), normaalne või kõrge vererõhk ning neerufunktsioon säilinud (vere kreatiniinitase < 120 µmol/l). Pärast 24-nädalast ravi oli albumiini uriiniga eritumine vähenenud valsartaani kasutamisel (p < 0,001) 42% võrra (-24,2 µg/min; 95% usaldusvahemik: -40,4 kuni –19,1) võrra ja amlopidiini kasutamisel ligikaudu 3% (-1,7 µg/min; 95% usaldusvahemik: -5,6 kuni 14,9) võrra, kuigi vererõhu langus oli mõlemas rühmas sarnane. Uuringus DROP (proteinuuria vähendamine Diovaniga) uuriti täiendavalt valsartaani efektiivsust albumiini uriiniga eritumise vähendamisel 391 hüpertensiivsel patsiendil (vererõhk = 150/88 mm Hg), kellel oli II tüüpi diabeet ja albuminuuria (keskmiselt = 102 µg/min; 20…700 µg/min) ning neerufunktsioon säilinud (keskmine seerumi kreatiniinitase = 80 µmol/l). Patsiendid randomiseeriti valsartaani 3 annuse järgi (160, 320 või 640 mg üks kord päevas) rühmadesse ja said ravi 30 nädalat. Uuringu eesmärk oli määrata kindlaks valsartaani optimaalne annus albumiini uriiniga eritumise vähendamiseks hüpertensiivsetel patsientidel, kellel oli II tüüpi diabeet. 30 nädala möödumisel vähenes albumiini uriiniga eritumine protsentides oluliselt: valsartaan 160 mg kasutamisel 36%, võrreldes uuringu algusega (95% usaldusvahemik: 22…47%) ja valsartaan 320 mg kasutamisel 44% võrra (95% usaldusvahemik: 31…54%). Järeldati, et 160…320 mg valsartaani vähendas II tüüpi diabeediga hüpertensiivsetel patsientidel albumiini eritumist uriiniga kliiniliselt olulisel määral. 
Hüdroklorotiasiid
Tiasiiddiureetikumide põhiline toimekoht on distaalsed neerutorukesed. On tõestatud, et neerukoores on suure afiinsusega retseptor, mis on põhiline seondumiskoht tiasiiddiureetikumi toimeks ja NaCl transpordi inhibeerimiseks distaalses vääntorukeses. Tiasiidide toime avaldub läbi Na+Cl- sümporteri inhibeerimise, konkureerides Cl- saidi pärast ning mõjutades sel viisil elektrolüütide tagasiimendumise mehhanisme: suurendades otseselt naatriumi ja kloriidi eritumist ligikaudu võrdsel määral ning vähendades kaudselt diureetilise toime kaudu plasmamahtu, mille tagajärjel suureneb plasma reniini aktiivsus, aldosterooni sekretsioon ja kaaliumi kaotus uriiniga ning väheneb seerumi kaaliumisisaldus. Reniini-aldosterooni lüli vahendab angiotensiin II, seega on valsartaani samaaegsel manustamisel seerumi kaaliumisisalduse langus vähem väljendunud kui hüdroklorotiasiidi monoteraapia puhul. 

5.2 Farmakokineetilised omadused
Valsartaan/hüdroklorotiasiid
Koos valsartaaniga manustamisel väheneb hüdroklorotiasiidi süsteemne saadavus ligikaudu 30%. Hüdroklorotiasiidi samaaegne manustamine ei mõjuta märkimisväärselt valsartaani kineetikat. Täheldatud koostoimel ei ole mõju valsartaani ja hüdroklorotiasiidi kombineeritud kasutamisele, sest kontrollitud kliinilistes uuringutes on tõestust leidnud ilmne antihüpertensiivne toime, mis on suurem kui kummagi toimeaine eraldi kasutamisel või platseebo puhul. 
Valsartaan Imendumine
Maksimaalseid kontsentratsioone vereplasmas täheldati 2…4 tunni jooksul pärast valsartaani suukaudset manustamist ainsa ravimina. Keskmine absoluutne biosaadavus on 23%. Valsartaani manustamisel koos toiduga väheneb valsartaani kontsentratsioonikõvera alune piirkond (AUC) ligikaudu 40% ja maksimaalne kontsentratsioon (Cmax) plasmas ligikaudu 50%, kuigi 8 tundi pärast manustamist ei erine valsartaani plasmakontsentratsioonid patsientide gruppides, kes võtsid ravimit toiduga või tühja kõhuga. See AUC vähenemine ei ole seotud toime kliiniliselt olulise vähenemisega, seetõttu võib valsartaani manustada kas toiduga või ilma. 
Jaotumine
Intravenoosse manustamise järgselt on valsartaani püsiseisundi jaotusruumala ligikaudu 17 liitrit, mis näitab, et valsartaan ei jaotu ulatuslikult kudedesse. Valsartaan seondub ulatuslikult seerumi valkudega (94…97%), põhiliselt seerumi albumiiniga. 
Biotransformatsioon
Valsartaan ei läbi olulist biotransformatsiooni, sest metaboliitidena väljub vaid ligikaudu 20% annusest. Plasmas on leitud väheses kontsentratsioonis hüdroksümetaboliiti (alla 10% valsartaani kõveraalusest pindalast). See metaboliit on farmakoloogiliselt inaktiivne. 
Eritumine
Valsartaanil on multieksponentsiaalne lagunemiskineetika (t½. < 1 tund ja t½ß ligikaudu 9 tundi).
Valsartaan elimineerub eelkõige roojaga (ligikaudu 83% annusest) ja uriiniga (ligikaudu 13%
annusest), põhiliselt muutumatul kujul.
Pärast intravenoosset manustamist on valsartaani plasmakliirens ligikaudu 2 l tunnis ja neerukliirens
0,62 l tunnis (ligikaudu 30% kogukliirensist). Valsartaani poolväärtusaeg on 6 tundi.

Hüdroklorotiasiid Imendumine
Pärast suukaudse annuse manustamist imendub hüdroklorotiasiid kiiresti (tmax ligikaudu 2 tundi), imendumine on sarnane pärast suspensiooni ja tablettide manustamist. Pärast suukaudset manustamist on hüdroklorotiasiidi absoluutne biosaadavus 60...80%. Toidu samaaegsel manustamisel on kirjeldatud nii hüdroklorotiasiidi süsteemse saadavuse suurenemist kui ka vähenemist võrreldes tühja kõhuga manustamisega. Need toimed on vähe väljendunud ja neil on minimaalne kliiniline tähtsus. Terapeutilise annusevahemiku piirides on keskmise AUC suurenemine lineaarne ja proportsionaalne annusega. Korduval manustamisel hüdroklorotiasiidi kineetika ei muutu ja üks kord päevas manustamisel on kuhjumine minimaalne. 
Jaotumine
Jaotumise ja eritumise osas on üldjuhul kirjeldatud kahefaasilist kineetikat. Jaotusruumala on
4...8 l/kg.
Ringlev hüdroklorotiasiid on seondunud plasmavalkudega (40...70%), peamiselt albumiiniga. 
Hüdroklorotiasiid kuhjub ka erütrotsüütides, kus selles sisaldus on ligikaudu 1,8 korda suurem kui
plasmas. 

Eritumine
Üle 95% hüdroklorotiasiidi imendunud annusest eritub muutumatul kujul uriiniga. Renaalne kliirens koosneb passiivsest filtratsioonist ja aktiivsest sekretsioonist neerutorukesse. Terminaalne poolväärtusaeg on 6...15 tundi.
Patsientide erirühmad Eakad
Mõnel eakal uuringus osalejal täheldati valsartaani mõnevõrra suuremat süsteemset ekspositsiooni kui
noortel uuringus osalejatel; see ei olnud siiski kliiniliselt oluline.
Piiratud andmed näitavad, et hüdroklorotiasiidi süsteemne kliirens on vähenenud nii tervetel kui ka
hüpertensiooniga eakatel isikutel noorte tervete vabatahtlikega võrreldes.

Neerukahjustus
Vanatex HCT soovitatavat annust ei ole vaja muuta patsientidel kreatiniini kliirensiga 30...70 ml/min. 
Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens <30 ml/min) ja dialüüsi saavatel patsientidel puuduvad andmed Vanatex HCT kasutamise kohta. Valsartaan seondub ulatuslikult plasmavalkudega ning ei ole dialüüsi teel eemaldatav, samal ajal kui hüdroklorotiasiid on dialüüsitav. 
Hüdroklorotiasiidi renaalne kliirens koosneb passiivsest filtratsioonist ja aktiivsest sekretsioonist neerutorukesse. Nagu on oodata peamiselt neerude kaudu erituva ravimi puhul, on neerufunktsioonil märkimisväärne mõju hüdroklorotiasiidi kineetikale (vt lõik 4.3). 
Maksakahjustus
Farmakokineetika uuringus, kus osalesid kerge (n=6) kuni mõõduka (n=5) maksafunktsiooni häirega patsiendid, suurenes valsartaani ekspositsioon ligikaudu 2 korda tervete vabatahtlikega võrreldes.  Puuduvad andmed valsartaani kasutamise kohta raske maksafunktsiooni häirega patsientidel (vt lõik 4.3). Maksahaigusel ei ole olulist mõju hüdroklorotiasiidi farmakokineetikale.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Suukaudselt manustatud valsartaani-hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni potentsiaalset toksilisust uuriti rottide ja küünisahvidega läbi viidud kuni kuus kuud kestnud uuringutes. Ei ilmnenud leide, mis välistaksid terapeutiliste annuste kasutamist inimestel. 
Kombinatsiooni poolt korduvtoksilisuse uuringutes esile kutsutud muutused on suure tõenäosusega põhjustatud valsartaanist. Toksilisuse sihtorgan oli neer, reaktsioon oli enam väljendunud küünisahvil kui rotil. Kombinatsioon põhjustas neerukahjustust (nefropaatia koos tubulaarse basofiiliaga, plasma uurea- ja kreatiniini- ning seerumi kaaliumisisalduse suurenemine, uriinimahu suurenemine ja elektrolüütide sisalduse tõus uriinis 30 mg/kg/päevas valsartaani + 9 mg/kg/päevas hüdroklorotiasiidi manustamisel rottidele ja 10 + 3 mg/kg/päevas manustamisel küünisahvidele), arvatavasti neerude hemodünaamika muutmise teel. Rottidel kasutatud annused on vastavalt 0,9 ja 3,5 korda suuremad valsartaani ja hüdroklorotiasiidi maksimaalsest inimesele soovitatavast annusest mg/m2 baasil. Küünisahvidel kasutatud annused on vastavalt 0,3 ja 1,2 korda suuremad valsartaani ja hüdroklorotiasiidi maksimaalsest inimesele soovitatavast annusest mg/m2 baasil. (Arvutused eeldavad valsartaani suukaudset annust 320 mg ööpäevas kombinatsioonis hüdroklorotiasiidi 25 mg ööpäevase annusega 60 kg kaaluval patsiendil.)
Valsartaani-hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni suured annused põhjustasid punavere näitajate langust (erütrotsüütide arv, hemoglobiin, hematokrit alates annusest 100 + 31 mg/kg/päevas rottidel ja 30 + 9 mg/kg/päevas küünisahvidel). Rottidel kasutatud annused on vastavalt 3,0 ja 12 korda suuremad valsartaani ja hüdroklorotiasiidi maksimaalsest inimesele soovitatavast annusest mg/m2 baasil. Küünisahvidel kasutatud annused on vastavalt 0,9 ja 3,5 korda suuremad valsartaani ja hüdroklorotiasiidi maksimaalsest inimesele soovitatavast annusest mg/m2 baasil. (Arvutused eeldavad valsartaani suukaudset annust 320 mg ööpäevas kombinatsioonis hüdroklorotiasiidi 25 mg ööpäevase annusega 60 kg kaaluval patsiendil.)
Küünisahvidel täheldati maolimaskesta kahjustust (alates annusest 30 + 9 mg/kg/päevas). Kombinatsioon viis ka neerudes aferentsete arterioolide hüperplaasia tekkimiseni (annuses 600 + 188 mg/kg/päevas rottidel ja alates annusest 30 + 9 mg/kg/päevas küünisahvidel). Küünisahvidel kasutatud annused on vastavalt 0,9 ja 3,5 korda suuremad valsartaani ja hüdroklorotiasiidi maksimaalsest inimesele soovitatavast annusest mg/m2 baasil. Rottidel kasutatud annused on vastavalt 18 ja 73 korda suuremad valsartaani ja hüdroklorotiasiidi maksimaalsest inimesele soovitatavast annusest mg/m2 baasil. (Arvutused eeldavad valsartaani suukaudset annust 320 mg ööpäevas kombinatsioonis hüdroklorotiasiidi 25 mg ööpäevase annusega 60 kg kaaluval patsiendil.) 
Ülalmainitud toimed tunduvad olevat tingitud valsartaani suurte annuste farmakoloogilisest toimest (angiotensiin II poolt indutseeritud reniini vabanemise inhibeerimise blokaad koos reniini produtseerivate rakkude stimulatsiooniga) ning neid esineb ka AKE inhibiitorite kasutamisel. Nendel leidudel ei tundu olevat tähtsust valsartaani terapeutiliste annuste kasutamisel inimestel. 
Valsartaani-hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni ei ole uuritud mutageensuse, kromosoomi aberratsioonide või kartsinogeensuse suhtes, kuna puuduvad andmed koostoimete kohta kahe toimeaine vahel. Kuid nimetatud uuringud on läbi viidud valsartaani ja hüdroklorotiasiidiga eraldi ning ei ole täheldatud mutageensuse, kromosoomi aberratsioonide või kartsinogeensuse ilminguid. 
Rottidel, kes said emasloomale toksilisi annuseid 600 mg/kg päevas gestatsiooni viimastel päevadel ja laktatsiooni ajal, ilmnes järglaste elulemuse vähenemine, kehakaalu suurenemise aeglustumine ja arengu hilinemine (kõrvalesta ja kõrvakanali avanemine) (vt lõik 4.6). Need rottide annused (600 mg/kg päevas) on ligikaudu 18 korda suuremad maksimaalsest inimesele soovitatud annusest mg/m2 alusel (arvutustes eeldatakse, et suukaudne annus on 320 mg päevas ja patsiendi kehakaal 60 kg). Sarnaseid leide on täheldatud valsartaani/hüdroklorotiasiidi kasutamisel rottidel ja küülikutel. Embrüo/loote arengu (II segmendi) uuringutes, kus valsartaani/hüdroklorotiasiidi kasutati rottidel ja küülikutel, ei täheldatud teratogeensuse ilminguid; siiski on täheldatud emaslooma mürgistusega seotud fetotoksilisust.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu
Tableti sisu: Laktoosmonohüdraat Kroskarmelloosnaatrium Veevaba kolloidne ränidioksiid Magneesiumstearaat
Tableti kate: 80 mg/12,5 mg: Advantia Prime, mille koostisse kuuluvad:  Hüpromelloos 6cP Makrogool 400 Titaandioksiid E171 Punane raudoksiid E172
160 mg/12,5 mg: Advantia Prime, mille koostisse kuuluvad: Hüpromelloos 6 cP Makrogool 400 Titaandioksiid E171 Punane raudoksiid E172 Kollane raudoksiid E172 Must raudoksiid E172
160 mg/25 mg: Advantia Prime, mille koostisse kuuluvad: Hüpromelloos 6cP Makrogool 400 Titaandioksiid E171 Punane raudoksiid E172 Kollane raudoksiid E172 Must raudoksiid E172

6.2 Sobimatus
Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg
30 kuud

6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
14 või 28 tabletti alumiinium/PVC/PVDC fooliumblistris ja pappkarbis.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks
Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pharmaceutical Works POLPHARMA SA 19 Pelplińska Street, 83-200 Starogard Gdański Poola

8. MÜÜGILOA NUMBRID

80 mg/12,5 mg: 734611 160 mg/12,5 mg: 734511 160 mg/25 mg: 734811

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

28.02.2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud märtsis 2011.