Volibris

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Volibris 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga tablett sisaldab 5 mg ambrisentaani.

Abiained

Iga tablett sisaldab laktoosmonohüdraati (umbes 95 mg), letsitiini (soja) (E322) (umbes 0,25 mg) ja

värvainet Allura red AC Aluminium Lake (E129) (umbes 0.11 mg).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Kahvaturoosa, nelinurkne, kumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on märge "GS" ja

teisel "K2C".

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Volibris on näidustatud pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (PAH) WHO II-III funktsionaalse

klassi patsientide raviks, et parandada koormustaluvust (vt lõik 5.1) Efektiivsus on tõestatud

idiopaatilise PAH (IPAH) ja sidekoehaigusega seotud PAH puhul.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama PAH ravis kogenud arst.

Volibris't tuleb manustada suu kaudu annuses 5 mg üks kord ööpäevas. Tablett soovitatakse neelata

tervelt ning ravimit võib manustada koos toiduga või ilma.

Teatavat lisatoimet on täheldatud 10 mg Volibris'e kasutamisel III klassi sümptomitega patsientidel,

kuid samas on täheldatud ka perifeersete tursete sagenemist. Sidekoehaigusega seotud PAH patsiendid

võivad optimaalse toime tagamiseks vajada 10 mg Volibris't. Enne kui kaaluda Volibris'e annuse

suurendamist 10 mg-ni, tuleb nende patsientide puhul kindlaks teha, et 5 mg annus on hästi talutav (vt

lõigud 4.4 ja 4.8).

Piiratud andmed näitavad, et Volibris-ravi järsk lõpetamine ei ole seotud PAH halvenemisega

tagasilöögifenomenina.

Koos tsüklosporiin A-ga manustamisel peab ambrisentaani annus piirduma 5 mg-ga üks kord

ööpäevas ning patsienti tuleb hoolikalt jälgida (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

Lapsed ja noorukid

Volibris't ei soovitata kasutada patsientidel vanuses alla 18 aasta ohutuse ja efektiivsuse andmete

puudumise tõttu.

Eakad patsiendid

Üle 65-aastastel patsientidel ei ole vaja annust muuta (vt lõik 5.2).

Neerukahjustusega patsiendid

Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta (vt lõik 5.2). Raske neerukahjustusega

(kreatiniini kliirens <30 ml/min) isikutel on Volibris'e kasutamiskogemus vähene; nende patsientide

puhul peab olema ettevaatlik ravi alustamisel ning eriti Volibris'e annuse suurendamisel 10 mg-ni.

Maksakahjustusega patsiendid

Raske maksakahjustusega (tsirroosiga või ilma) patsientidel ei ole Volibris'e kasutamist uuritud. Kuna

ambrisentaani metabolism toimub peamiselt glükuronidatsiooni ja oksüdatsiooni teel, millele järgneb

eritumine sapiga, on maksakahjustuse korral oodata ambrisentaani ekspositsiooni (Cmax ja AUC)

suurenemist. Seetõttu ei tohi Volibris-ravi alustada patsientidel, kellel esineb raske maksakahjustus või

maksa aminotransferaaside aktiivsuse kliiniliselt oluline suurenemine (üle 3 korra normivahemiku

ülempiirist (>3xULN); vt lõigud 4.3 ja 4.4).

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine, soja või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes (vt lõigud 4.4 ja 6.1).

• Rasedus (vt lõik 4.6).

• Fertiilses eas naised, kes ei kasuta usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõigud 4.4 ja

4.6).

• Imetamine (vt lõik 4.6).

• Raske maksakahjustus (tsirroosiga või ilma) (vt lõik 4.2).

• Maksaensüümide (aspartaataminotransferaasi (ASAT) ja/või alaniinaminotransferaasi (ALAT))

algväärtused >3xULN (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Volibris't ei ole uuritud piisaval arvul patsientidel, et kindlaks teha riski ja kasu suhet WHO I

funktsionaalse klassi PAH korral.

Volibris'e efektiivsus monoteraapiana ei ole kindlaks tehtud WHO IV funktsionaalse klassi PAH

patsientidel. Kliinilise seisundi halvenemisel tuleb kaaluda haiguse raske staadiumi korral soovitatavat

ravi (nt epoprostenool).

Maksafunktsioon

Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga on seostatud maksafunktsiooni häireid. Volibris’e

kasutamisel on täheldatud autoimmuunse hepatiidi juhtumeid, sh on võimalik olemasoleva

autoimmuunse hepatiidi ägenemine, maksakahjustus ja raviga võimalikult seotud maksaensüümide

aktiivsuse suurenemist. Seetõttu tuleb enne Volibris'ega ravi alustamist hinnata maksaensüümide

(ALAT ja ASAT) aktiivsust ja ravi ei tohi alustada patsientidel, kellel on ALAT ja/või ASAT

algväärtused üle 3 korra kõrgemad normivahemiku ülempiirist (>3xULN) (vt lõik 4.3).

Patsientidel on soovitatav jälgida maksakahjustuse nähtude ilmnemist ja igakuine ALAT ja ASAT

aktiivsuse määramine. Kui patsiendil tekib püsiv ebaselge põhjusega kliiniliselt oluline ALAT ja/või

ASAT aktiivsuse suurenemine või kui ALAT ja/või ASAT aktiivsuse suurenemisega kaasnevad

maksakahjustused sümptomid (nt ikterus), tuleb ravi Volibris'ega lõpetada.

Patsientidel, kellel puuduvad maksakahjustuse kliinilised sümptomid või ikterus, võib pärast

maksaensüümide aktiivsuse normaliseerumist kaaluda Volibris-ravi taasalustamist. Soovitatav on nõu

pidada maksahaiguste ravile spetsialiseerunud arstiga.

Hemoglobiinisisaldus

ERAsid, sh Volibris't on seostatud hemoglobiini kontsentratsiooni ja hematokriti langusega (vt lõik

4.8). Enamik neist langustest avastati esimese 4 ravinädala jooksul ning seejärel hemoglobiinisisaldus

üldjuhul stabiliseerus.

Kliiniliselt olulise aneemiaga patsientidel ei soovitata Volibris-ravi alustada. Soovitatav on

hemoglobiini ja/või hematokriti määramine Volibris-ravi ajal, näiteks 1 kuu ja 3 kuu möödudes ning

seejärel regulaarselt vastavalt kliinilisele praktikale. Kui täheldatakse hemoglobiini või hematokriti

kliiniliselt olulist langust ning muud põhjused on välistatud, tuleb kaaluda annuse vähendamist või

ravi katkestamist.

Vedelikupeetus

ERAde (sh ambrisentaani) kasutamisel on täheldatud perifeersete tursete teket. Enamik ambrisentaani

kliinilistes uuringutes täheldatud perifeerseid turseid olid kerge või keskmise raskusega, kuigi neid

tundus esinevat suurema esinemissageduse ja raskusega ≥65-aastastel patsientidel. Perifeerseid turseid

kirjeldati sagedamini 10 mg ambrisentaani kasutamisel (vt lõik 4.8).

Müügiletuleku järgselt on saadud teateid esimestel ravinädalatel ilmnenud vedelikupeetusest, mis

mõnedel juhtudel on vajanud diureetikumi kasutamist või haiglaravi vedelikutasakaalu taastamiseks

või dekompenseeritud südamepuudulikkuse raviks. Kui patsiendil on olemasolev vedeliku

ülekoormus, tuleb see korrigeerida kliiniliselt sobival viisil enne ambrisentaaniga ravi alustamist.

Kui ambrisentaanravi ajal tekib kliiniliselt oluline vedelikupeetus koos sellega seotud kehakaalu

suurenemisega või ilma, tuleb teha täiendavad uuringud põhjuse kindlaks tegemiseks (ambrisentaan

või kaasuv südamepuudulikkus) ning hinnata võimalikku vajadust spetsiifilise ravi või

ambrisentaanravi lõpetamise järele.

Fertiilses eas naised

Volibris-ravi tohib fertiilses eas naistel alustada ainult juhul, kui ravieelne rasedustest on andnud

negatiivse vastuse ja kasutatakse usaldusväärset rasestumisvastast meetodit. Kahtluse korral, millist

rasestumisvastast meetodit vastavale patsiendile soovitada, tuleks kaaluda konsulteerimist

günekoloogiga. Volibris-ravi ajal soovitatakse teha igakuine rasedustest (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Pulmonaalne venooklusiivne haigus

Vasodilataatorite, nagu näiteks endoteliini retseptori antagonistid, kasutamisel pulmonaalse

venooklusiivse haigusega patsientidel on kirjeldatud kopsuturse juhtusid. Seega, kui PAH patsiendil

tekib ambrisentaanravi ajal äge kopsuturse, tuleb arvestada pulmonaalse venooklusiivse haiguse

võimalusega.

Kasutamine koos teiste ravimitega

Rifampitsiin: ambrisentaanravi saavaid patsiente tuleb hoolega jälgida, kui alustatakse ravi

rifampitsiiniga (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

Abiained

Volibris tabletid sisaldavad laktoosmonohüdraati. Seda ravimit ei tohi kasutada patsiendid, kellel on

harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi

imendumishäire.

Volibris tabletid sisaldavad asovärvainet Allura red AC Aluminium Lake (E129), mis võib põhjustada

allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vitro ja in vivo mittekliinilistes uuringutes ei inhibeerinud ega indutseerinud ambrisentaan

kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides ravimite metabolismi I või II faasis toimivaid ensüüme, mis

näitab, et ambrisentaan ei muuda tõenäoliselt nende ensüümide vahendusel metaboliseeruvate ravimite

profiili.

Ambrisentaani võimalikku CYP3A4 aktiivsust indutseerivat toimet uuriti tervetel vabatahtlikel, mille

tulemused näitasid ambrisentaani indutseeriva toime puudumist CYP3A4 isoensüümile.

Ambrisentaani ja fosfodiesteraasi inhibiitori, kas sildenafiili või tadalafiili (mõlemad CYP3A4

substraadid), koosmanustamine tervetele vabatahtlikele ei mõjutanud oluliselt fosfodiesteraasi

inhibiitori või ambrisentaani farmakokineetikat (vt lõik 5.2).

Ketokonasooli (tugev CYP3A4 inhibiitor) manustamine püsikontsentratsiooni faasis ei viinud

ambrisentaani ekspositsiooni kliiniliselt olulise suurenemiseni (vt lõik 5.2).

Tervete vabatahtlikega läbi viidud uuringus ei mõjutanud ambrisentaan varfariini

püsikontsentratsiooni faasi farmakokineetikat ja hüübimisvastast toimet (vt lõik 5.2). Varfariinil

puudus samuti kliiniliselt oluline toime ambrisentaani farmakokineetikale. Lisaks ei olnud

ambrisentaanil patsientidele manustatuna üldist toimet varfariini tüüpi antikoagulandi nädalaannusele,

protrombiiniajale (PT) või rahvusvahelisele normaliseeritud suhtele (INR).

Ambrisentaani ja tsüklosporiini koosmanustamine püsikontsentratsiooni faasis viis ambrisentaani

ekspositsiooni 2-kordse suurenemiseni tervetel vabatahtlikel. See võib olla tingitud ambrisentaani

farmakokineetikas osalevate transportsüsteemide ja metaboolsete ensüümide inhibeerimisest

tsüklosporiin A poolt. Seetõttu peab ambrisentaani annus piirduma 5 mg-ga üks kord ööpäevas, kui

seda manustatakse koos tsüklosporiin A-ga (vt lõik 4.2). Ambrisentaani korduvatel annustel puudus

toime tsüklosporiin A ekspositsioonile ning tsüklosporiin A annust ei ole vaja muuta.

Rifampitsiini (OATP inhibiitor, CYP3A ja 2C19 tugev indutseerija ning P-glükoproteiini ja

uridiindifosfoglükuronosüültransferaaside [UGTd] indutseerija) samaaegset manustamist seostati

ambrisentaani ekspositsiooni mööduva (ligikaudu 2-kordse) suurenemisega pärast esialgsete annuste

manustamist tervetele vabatahtlikele. Samas puudus 8. päevaks rifampitsiini korduvate annuste

manustamisel kliiniliselt oluline toime ambrisentaani ekspositsioonile. Ambrisentaanravi saavaid

patsiente tuleb rifampitsiiniga ravi alustamise ajal hoolikalt jälgida (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Tervete vabatahtlikega läbi viidud kliinilises uuringus ei mõjutanud 10 mg ambrisentaani korduv

manustamine üks kord päevas oluliselt kombineeritud suukaudsetes kontratseptiivides sisalduvate

etinüülöstradiooli ja noretindrooni ühekordse annuse farmakokineetikat (vt lõik 5.2). Selle

farmakokineetika uuringu põhjal ei tohiks ambrisentaan oluliselt mõjutada östrogeeni või

progestogeeni sisaldavate kontratseptiivide ekspositsiooni.

Kontrollitud kliinilistes uuringutes ei ole spetsiifiliselt uuritud Volibris'e efektiivsust ja ohutust teiste

PAH ravimite (nt prostanoidide ja 5. tüüpi fosfodiesteraasi inhibiitorite) samaaegsel manustamisel (vt

lõik 5.1). Seetõttu peab koosmanustamisel olema ettevaatlik.

Ambrisentaani toime ksenobiootilistele transporteritele

In vitro puudub ambrisentaanil P-glükoproteiini (Pgp) poolt vahendatud digoksiini väljavoolu

inhibeeriv toime ning ta on nõrk Pgp poolt vahendatud väljavoolu substraat. Täiendavad in vitro

uuringud roti ja inimese hepatotsüütidega näitasid, et ambrisentaan ei inhibeeri naatriumtaurokolaadi

kotransporterit (NTCP), orgaaniliste anioonide väljavoolu pumpa (OATP), sapisoolade väljavoolu

pumpa (BSEP) ja mitmete ravimite resistentsusvalgu isovorm-2 (MRP2). In vitro uuringud roti

hepatotsüütidega näitasid ka seda, et ambrisentaanil puudub Pgp, BSEP või MRP2 indutseeriv toime.

Ambrisentaani manustamine püsikontsentratsiooni faasis tervetele vabatahtlikele ei avaldanud

kliiniliselt olulist mõju digoksiini (Pgp substraat) ühekordse annuse farmakokineetikale (vt lõik 5.2).

4.6 Rasedus ja imetamine

Rasedus

Volibris on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Loomkatsed on näidanud, et ambrisentaan on

teratogeenne. Inimestel vastav kogemus puudub.

Volibris-ravi tohib fertiilses eas naistel alustada ainult juhul, kui ravieelne rasedustest on andnud

negatiivse vastuse ja kasutatakse usaldusväärset rasestumisvastast meetodit. Volibris-ravi ajal

soovitatakse teha igakuine rasedustest.

Volibris-ravi saavaid naisi tuleb teavitada lootekahjustuse ohust ja raseduse korral alustada muud ravi

(vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.3).

Imetamine

Ei ole teada, kas ambrisentaan eritub inimese rinnapiima. Ambrisentaani eritumist loomade piima ei

ole uuritud. Seetõttu on imetamine Volibris't kasutavatel patsientidel vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Meeste viljakus

ERAde (sh ambrisentaani) pikaajalise manustamisega on seostatud seemnetorukeste atroofia teket

isastel loomadel (vt lõik 5.3). Toime meeste viljakusele on teadmata. Kliinilistes uuringutes ei olnud

ambrisentaani pikaajaline manustamine seotud plasma testosteroonisisalduse muutusega.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8 Kõrvaltoimed

Kliiniliste uuringute andmed

Volibris'e ohutust on hinnatud enam kui 483 PAH haige osalusega kliinilistes uuringutes (vt lõik 5.1).

Järgnevalt on organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi loetletud 12-nädalastes

platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed. Pikemaajalistes (keskmine

jälgimisperiood 79 nädalat) kontrollimata uuringutes oli ohutusprofiil sarnane lühiajalistes uuringutes

täheldatuga. Esinemissagedused on määratletud kui: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10);

aeg-ajalt (≥1/1000 kuni 1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000). Annusega

seotud kõrvaltoimete puhul kehtib esinemissageduse kategooria Volibris'e suurema annuse kohta.

Esinemissageduse kategooriate määramisel ei arvestata muid tegureid, sh uuringute erinevat kestust,

eelnevalt olemasolevaid haigusseisundeid ja patsiendi ravieelseid tunnuseid. Kliinilistest uuringutest

saadud andmete põhjal määratud kõrvaltoimete esinemissageduse kategooriad ei pruugi näidata

kõrvaltoimete esinemissagedust kliinilises tavapraktikas. Igas esinemissageduse grupis on

kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Südame häired

Südamepekslemine Sage

Vere ja lümfisüsteemi häired

Aneemia (hemoglobiinisisalduse vähenemine, hematokriti langus) Sage

Närvisüsteemi häired

Peavalu (sh valu ninakõrvalkoobaste piirkonnas, migreen)1 Väga sage

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Ninakinnisus2, survetunne ninakõrvalkoobastes, sinusiit,

nasofarüngiit, riniit

Sage

Seedetrakti häired

Kõhuvalu Sage

Kõhukinnisus Sage

Vaskulaarsed häired

Õhetus Sage

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Perifeersed tursed, vedelikupeetus3 Väga sage

Valu / ebamugavustunne rinnus Sage

Immuunsüsteemi häired

Ülitundlikkusreaktsioonid (nt angioödeem, lööve, kihelus) Aeg-ajalt

1 Peavalu esinemissagedus oli suurem 10 mg Volibris'e kasutamisel.

2 Ninakinnisuse esinemissagedus oli Volibris-ravi ajal annusega seotud.

3 Perifeerseid turseid kirjeldati sagedamini 10 mg Volibris'e kasutamisel. Kliinilistes uuringutes

kirjeldati perifeerseid turseid sagedamini ≥65 aasta vanustel patsientidel, kellel need kaldusid olema

raskekujulisemad (vt lõik 4.4).

Laboratoorsed kõrvalekalded

Hemoglobiinisisalduse vähenemine (vt lõik 4.4).

Hemoglobiinisisalduse vähenemise (aneemia) esinemissagedus oli suurem 10 mg Volibris'e

kasutamisel. 12-nädalastes platseebokontrollitud III faasi kliinilistes uuringutes vähenes Volibris't

saanud patsientidel keskmine hemoglobiinisisaldus, mis avastati juba 4. nädalal (langus 0,83 g/dl);

keskmised muutused algväärtusest stabiliseerusid järgneva 8 nädala jooksul. Kokku 17 patsiendil

(6,5%) Volibris-ravi rühmades tekkis hemoglobiinisisalduse vähenemine ≥15% algväärtusest ning

allapoole normivahemiku alumist piiri.

Müügiloa saamise järgsed andmed

Lisaks kliinilistes uuringutes kirjeldatud kõrvaltoimetele on Volibriśe müügiletuleku järgsel perioodil

täheldatud järgmisi kõrvaltoimeid. Esinemissagedused on defineeritud kui: "teadmata" (ei saa hinnata

olemasolevate andmete alusel).

Närvisüsteemi häired

Pearinglus Teadmata

Südame häired

Südamepuudulikkus4) Teadmata

Vaskulaarsed häired

Minestus, hüpotensioon Teadmata

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Hingeldus5 Teadmata

Seedetrakti häired

Iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus Teadmata

Maksa ja sapiteede häired

Maksa transaminaaside aktiivsuse tõus Sage

Maksakahjustus (vt lõik 4.4)6 Aeg-ajalt

Autoimmuunne hepatiit (vt lõik 4.4)6 Aeg-ajalt

4Enamus kirjeldatud südamepuudulikkuse juhtudest olid seotud vedelikupeetusega.

5Vahetult pärast Volibris-ravi alustamist on kirjeldatud ebaselge etioloogiaga hingelduse süvenemise

juhtusid.

6Ambrisentaan-ravi ajal on teatatud autoimmuunse hepatiidi esinemisest, sh olemasoleva

autoimmuunse hepatiidi ägenemisest ja maksakahjustuse tekkest.

4.9 Üleannustamine

Puudub Volibris'e 10 mg ületavate ööpäevaste annuste kasutamise kogemus PAH haigetel. Tervetel

vabatahtlikel seostati 50 mg ja 100 mg ühekordseid annuseid (5...10 korda suuremad maksimaalsest

soovitatavast annusest) peavalu, õhetuse, pearingluse, iivelduse ja ninakinnisuse tekkega.

Toimemehhanismi tõttu võib Volibris'e üleannustamine viia hüpotensiooni tekkeni (vt lõik 5.3).

Väljendunud hüpotensiooni korral võib vajalikuks osutuda aktiivne südame-veresoonkonda toetav

ravi. Spetsiifiline antidoot puudub.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: teised hüpertensioonivastased ravimid, ATC-kood: C02KX02

Toimemehhanism

Ambrisentaan on suukaudselt toimiv propioonhappe klassi ERA, mis on selektiivne endoteliin A

(ETA) retseptori suhtes. Endoteliinil on tähtis roll PAH patofüsioloogias.

 Ambrisentaan on tugevatoimeline (Ki 0,016 nM) ja väga selektiivne ETA antagonist (ligikaudu

4000 korda selektiivsem ETA kui ETB suhtes).

 Ambrisentaan blokeerib ETA retseptorite alatüübi, mis paikneb peamiselt veresoonte

silelihasrakkudel ja südamelihasrakkudel. See hoiab ära teiseste signaalsüsteemide endoteliini

poolt vahendatud aktivatsiooni, mis põhjustab vasokonstriktsiooni ja silelihasrakkude

proliferatsiooni.

 Ambrisentaani selektiivsus ETA retseptori suhtes üle ETB retseptori peaks säilitama ETB

retseptorite poolt vahendatud vasodilataatorite lämmastikoksiidi ja prostatsükliini

produktsiooni.

Efektiivsus

Viidi läbi kaks randomiseeritud, topeltpimedat, mitmekeskuselist, platseebokontrollitud III faasi

keskset uuringut (ARIES-1 ja 2). Uuringus ARIES-1 osales 201 patsienti ja selles võrreldi Volibris'e 5

mg ja 10 mg annuseid platseeboga. Uuringus ARIES-2 osales 192 patsienti ja selles võrreldi Volibris'e

2,5 mg ja 5 mg annuseid platseeboga. Mõlemas uuringus lisati Volibris patsientide baasravile, mis

võis sisaldada kombineeritult digoksiini, antikoagulante, diureetikume, hapnikravi ja vasodilataatoreid

(kaltsiumikanalite blokaatorid, AKE inhibiitorid). Uuringutesse kaasatud patsientidel esines IPAH või

sidekoehaigusega seotud PAH. Enamikel patsientidel esinesid WHO II (38,4%) või III funktsionaalse

klassi (55,0%) sümptomid. Uuringutesse ei kaasatud olemasoleva maksahaigusega (tsirroos või

kliiniliselt oluline maksaensüümide aktiivsuse suurenemine) ja muud spetsiifilist PAH ravi (nt

prostanoide) saavaid patsiente. Nendes uuringutes hemodünaamilisi näitajaid ei hinnatud.

III faasi uuringutes oli esmaseks tulemusnäitajaks koormustaluvuse paranemine, mida hinnati muutuse

järgi algväärtusest kuue minuti käimistesti (6MWD) põhjal 12 nädala möödudes. Mõlemas uuringus

ilmnes Volibris'ega ravitud patsientidel käimistesti tulemuste oluline paranemine Volibris'e mõlema

annuse puhul.

Uuringutes ARIES 1 ja 2 oli 5 mg rühmas keskmise 6MWD platseebo järgi kohandatud paranemine

12. nädalal algväärtusega võrreldes vastavalt 30,6 m (95% CI: 2,9...58,3; p=0,008) ja 59,4 m (95% CI:

29,6...89,3; p<0,001). Uuringus ARIES-1 oli 10 mg rühmas keskmise 6MWD platseebo järgi

kohandatud paranemine 12. nädalal 51,4 m (95% CI: 26,6...76,2; p <0,001).

Viidi läbi III faasi uuringute eelnevalt kindlaksmääratud kombineeritud analüüs (ARIES-C). 6MWD

platseebo järgi kohandatud keskmine paranemine oli 44,6 m (95% CI: 24,3...64,9; p<0,001) 5 mg

annuse ja 52,5 m (95% CI: 28,8...76,2; p<0,001) 10 mg annuse puhul.

Uuringus ARIES-2 pikenes Volibris'e toimel (kombineeritud annuse rühm) oluliselt aeg PAH kliinilise

halvenemiseni platseeboga võrreldes (p<0,001); demonstreeriti riskisuhte 80% vähenemist (95% CI:

47...92%). Näitaja hõlmas: surm, kopsusiirdamine, hospitaliseerimine PAH tõttu, kodade

septostoomia, teiste PAH ravimite lisamine ja varajase katkestamise kriteeriumid. Kombineeritud

annuse rühmas täheldati SF-36 terviseküsimustiku füüsilise aktiivsuse skaalal näitajate statistiliselt

olulist suurenemist (3,41 ± 6,96) platseeboga võrreldes (-0,20 ± 8,14, p=0,005). Ravi Volibris'ega viis

Borgi düspnoe indeksi (BDI) statistiliselt olulise paranemiseni 12. nädalal (platseebo järgi kohandatud

BDI -1,1 (95% CI: -1,8...-0,4; p=0,019; kombineeritud annuse rühm)).

Pikaajalised andmed

Uuringutesse ARIES 1 ja 2 kaasatud patsiendid olid sobilikud liituma pikaajalise avatud jätkuuuringuga

ARIES E (n=383).

Volibris'e toime haiguse lõpptulemusele on teadmata. Volibris't saanud isikutel (Volibris'e

kombineeritud annuse rühm) oli 1-aasta elulemuse tõenäosus 95% ja 2-aasta elulemuse tõenäosus

84%.

Avatud uuringus (AMB222) uuriti Volibris'e kasutamist 36 patsiendil, et hinnata seerumi

aminotransferaaside aktiivsuse suurenemise esinemissagedust patsientidel, kes olid eelnevalt muu

ERA-ravi katkestanud aminotransferaaside kõrvalekallete tõttu. Keskmiselt 53 nädalat kestnud

Volibris-ravi jooksul ei täheldatud ühelgi uuringusse kaasatud patsiendil kinnitatud ALAT aktiivsuse

tõusu seerumis >3xULN, mis vajanuks ravi püsivat lõpetamist. 50% patsientidest suurendati selle aja

jooksul Volibris'e annust 5 mg-lt 10 mg-ni.

Seerumi aminotransferaaside aktiivsuse suurenemise (>3xULN) kumulatiivne esinemissagedus kõigis

II ja III faasi uuringutes (sh vastavad avatud jätku-uuringud) oli 17/483 keskmiselt 79,5 nädalat

kestnud ravi vältel. See tähendab 2,3 juhtu Volibris-ravi 100 patsiendiaasta kohta.

Muud kliinilised andmed

II faasi uuringus (AMB220) täheldati PAH haigetel 12 nädala möödudes (n=29) hemodünaamiliste

näitajate paranemist. Ravi Volibris'ega viis keskmise südameindeksi suurenemise, kopsuarteri

keskmise rõhu languse ja keskmise pulmonaalse vaskulaarse resistentsuse vähenemiseni.

Tervete vabatahtlikega läbi viidud ravimite koostoimeuuringus ei täheldatud kliiniliselt olulisi toimeid

ambrisentaani või sildenafiili farmakokineetikale ning ravimite kombinatsioon oli hästi talutav.

Patsientide arv, kes said uuringutes ARIES-E ja AMB222 samaaegselt Volibris't ja sildenafiili, oli

vastavalt 22 (5,7%) ja 17 (47%). Nendel patsientidel ei ole muid ohutusprobleeme täheldatud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Inimorganismis imendub ambrisentaan kiiresti. Suukaudse manustamise järgselt saabub ambrisentaani

maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) tüüpiliselt umbes 1,5 tundi pärast ravimi manustamist nii

täis kui tühja kõhuga. Terapeutilise annusevahemiku piires suurenevad Cmax ja kontsentratsioonikõvera

alune pindala (AUC) proportsionaalselt annusega. Püsikontsentratsioon saabub üldjuhul pärast 4 päeva

kestnud korduvat annustamist.

Toidu mõju hindav uuring, mille käigus manustati tervetele vabatahtlikele ambrisentaani nii tühja

kõhuga kui koos rasvarikka einega, näitas Cmax vähenemist 12% võrra, samal ajal kui AUC ei

muutunud. See maksimaalse plasmakontsentratsiooni vähenemine ei ole kliiniliselt oluline ning

seetõttu võib ambrisentaani võtta koos toiduga või ilma.

Jaotumine

Ambrisentaan seondub ulatuslikult plasmavalkudega. Ambrisentaani seonduvus plasmavalkudega in

vitro oli keskmiselt 98,8% ning ei sõltunud kontsentratsioonist vahemikus 0,2...20 mikrogrammi/ml.

Ambrisentaan seondub peamiselt albumiiniga (96,5%) ning vähemal määral alfa1-happelise

glükoproteiiniga.

Ambrisentaani jaotumine erütrotsüütidesse on vähene; keskmine vere:plasma suhe on 0,57 ja 0,61

vastavalt meestel ja naistel.

Metabolism

Ambrisentaan on mitte-sulfoonamiid (propioonhape) ERA.

Ambrisentaani glükuronidatsioon toimub mitme UGT isoensüümi (UGT1A9S, UGT2B7S ja

UGT1A3S) kaudu ning moodustub ambrisentaanglükuroniid (13%). Ambrisentaan läbib ka

oksüdatiivse metabolismi peamiselt CYP3A4 ning vähemal määral CYP3A5 ja CYP2C19 vahendusel

ning moodustub 4-hüdroksümetüülambrisentaan (21%), mis glükuroniseerub edasi 4-

hüdroksümetüülambrisentaani glükuroniidiks (5%). 4-hüdroksümetüülambrisentaani afiinsus inimese

endoteliini retseptori suhtes on 65 korda väiksem kui ambrisentaanil. Seetõttu ei suurenda 4-

hüdroksümetüülambrisentaan plasmas saavutatavate kontsentratsioonide puhul (umbes 4%

ambrisentaani suhtes) ambrisentaani farmakoloogilist toimet.

In vitro andmed näitavad, et terapeutilistes kontsentratsioonides ei inhibeeri ambrisentaan UGT1A1,

UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 või tsütokroom P450 ensüüme 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6,

2E1 ja 3A4. Täiendavad in vitro uuringud näitavad, et ambrisentaan ei inhibeeri NTCP, OATP või

BSEP. Peale selle ei indutseeri ambrisentaan MRP2, Pgp või BSEP.

20 tervel vabatahtlikul uuriti püsikontsentratsiooni faasis ambrisentaani (10 mg üks kord päevas)

toimet varfariini ühekordse annuse (25 mg) farmakokineetikale ja farmakodünaamikale, mida mõõdeti

PT ja INR järgi. Ambrisentaanil ei olnud kliiniliselt olulist toimet varfariini farmakokineetikale või

farmakodünaamikale. Sarnaselt ei mõjutanud varfariini samaaegne manustamine ambrisentaani

farmakokineetikat (vt lõik 4.5).

19 tervel vabatahtlikul uuriti 7 päeva vältel manustatud sildenafiili (20 mg kolm korda päevas) toimet

ambrisentaani ühekordse annuse farmakokineetikale ja 7 päeva vältel manustatud ambrisentaani

(10 mg üks kord päevas) toimet sildenafiili ühekordse annuse farmakokineetikale. Peale ambrisentaani

manustamisele järgnenud sildenafiili Cmax 13% suurenemise ei täheldatud muid sildenafiili, Ndesmetüülsildenafiili

ja ambrisentaani farmakokineetiliste näitajate muutusi. Sildenafiili Cmax vähest

suurenemist ei loeta kliiniliselt oluliseks (vt lõik 4.5).

Korduvalt manustatud ambrisentaani (10 mg üks kord päevas) toimet tadalafiili ühekordse annuse

farmakokineetikale ja korduvalt manustatud tadalafiili (40 mg üks kord päevas) toimet ambrisentaani

ühekordse annuse farmakokineetikale uuriti 23 tervel vabatahtlikul. Ambrisentaanil puudus kliiniliselt

oluline toime tadalafiili farmakokineetikale. Sarnaselt ei mõjutanud tadalafiili samaaegne

manustamine ambrisentaani farmakokineetikat (vt lõik 4.5).

16 tervel vabatahtlikul uuriti ketokonasooli korduva manustamise (400 mg üks kord päevas) mõju

ambrisentaani ühekordse 10 mg annuse farmakokineetikale. Ambrisentaani ekspositsioon, mõõdetuna

AUC(0-inf) ja Cmax järgi, suurenes vastavalt 35% ja 20%. See ekspositsiooni muutus ei ole tõenäoliselt

kliiniliselt oluline ning seetõttu võib Volibris't manustada koos ketokonasooliga.

Tervetel vabatahtlikel hinnati tsüklosporiin A korduva manustamise (100...150 mg kaks korda päevas)

toimet ambrisentaani (5 mg üks kord päevas) püsiseisundi farmakokineetikale ning ambrisentaani

korduva manustamise (5 mg üks kord päevas) toimet tsüklosporiin A (100...150 mg kaks korda

päevas) püsiseisundi farmakokineetikale. Tsüklosporiin A korduvate annuste manustamisel suurenesid

ambrisentaani Cmax ja AUC(0-t) (vastavalt 48% ja 121%). Nende muutuste põhjal peab ambrisentaani

annus piirduma 5 mg-ga üks kord päevas, kui seda manustatakse koos tsüklosporiin A-ga (vt lõik 4.2).

Samas puudus ambrisentaani korduvatel annustel kliiniliselt oluline toime tsüklosporiin A

ekspositsioonile ning tsüklosporiin A annust ei ole vaja muuta.

Tervetel vabatahtlikel uuriti rifampitsiini (600 mg üks kord ööpäevas) ühekordse ja korduva

manustamise toimet ambrisentaani (10 mg üks kord ööpäevas) püsiseisundi farmakokineetikale. Pärast

rifampitsiini esialgsete annuste manustamist täheldati ambrisentaani AUC(0-τ) mööduvat suurenemist

(121% ja 116% vastavalt pärast rifampitsiini esimese ja teise annuse manustamist), eeldatavasti

rifampitsiini poolt esile kutsutud OATP pärssimise tõttu. Samas puudus pärast rifampitsiini korduvate

annuste manustamist 8. päevaks kliiniliselt oluline mõju ambrisentaani ekspositsioonile.

Ambrisentaanravi saavaid patsiente tuleb rifampitsiiniga ravi alustamise ajal hoolikalt jälgida (vt

lõigud 4.4 ja 4.5).

15 tervel vabatahtlikul uuriti ambrisentaani (10 mg) korduva manustamise mõju digoksiini ühekordse

annuse farmakokineetikale. Ambrisentaani korduvate annuste manustamine viis digoksiini AUC0-last ja

minimaalse kontsentratsiooni vähese suurenemiseni ja digoksiini Cmax suurenemiseni 29% võrra.

Ambrisentaani korduvate annuste puhul täheldatud digoksiini ekspositsiooni suurenemist ei loetud

kliiniliselt oluliseks ning digoksiini annust ei ole vaja muuta (vt lõik 4.5).

Tervetel vabatahtlikel naistel uuriti 12 päeva jooksul manustatud ambrisentaani (10 mg üks kord

päevas) toimet etinüülöstradiooli (35 μg) ja noretindrooni (1 mg) sisaldava suukaudse kontratseptiivi

ühekordse annuse farmakokineetikale. Cmax ja AUC(0–∞) vähenesid veidi etinüülöstradiooli (vastavalt

8% ja 4%) ning suurenesid veidi noretindrooni puhul (vastavalt 13% ja 14%). Need etinüülöstradiooli

või noretindrooni ekspositsiooni muutused olid väikesed ning ei ole suure tõenäosusega kliiniliselt

olulised (vt lõik 4.5).

Eliminatsioon

Ambrisentaan ja tema metaboliidid erituvad peamiselt sapiga pärast maksas ja/või väljaspool maksa

toimunud metabolismi. Pärast suukaudset manustamist eritub umbes 22% manustatud annusest

uriiniga, millest muutumatul kujul ambrisentaan moodustab 3,3%. Inimestel jääb plasma

eliminatsiooni poolväärtusaeg vahemikku 13,6...16,5 tundi.

Patsientide erigrupid

Tervete vabatahtlike ja PAH haigete populatsiooni farmakokineetilise analüüsi tulemuste põhjal

puudus vanusel või sool oluline mõju ambrisentaani farmakokineetikale (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus

Ambrisentaan ei metaboliseeru olulisel määral neerudes ega eritu neerude kaudu. Populatsiooni

farmakokineetilise analüüsi põhjal leiti, et kreatiniini kliirens on statistiliselt oluline muutuja, mis

mõjutab ambrisentaani oraalset kliirensit. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel on oraalse kliirensi

vähenemine mõõdukas (20...40%) ning seetõttu puudub sellel tõenäoliselt kliiniline tähtsus. Kuid

raske neerukahjustusega patsientide puhul peab olema ettevaatlik (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus

Ambrisentaani metabolism toimub peamiselt glükuronidatsiooni ja oksüdatsiooni teel, millele järgneb

eritumine sapiga ning seetõttu on maksakahjustuse korral oodata ambrisentaani ekspositsiooni (Cmax ja

AUC) suurenemist. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et oraalne kliirens vähenes

bilirubiinisisalduse suurenemise tagajärjel. Kuid bilirubiini toime on mõõdukas (võrreldes tüüpilise

patsiendiga, kelle bilirubiinisisaldus on 0,6 mg/dl, on suurenenud bilirubiinisisaldusega (4,5 mg/dl)

patsiendil ligikaudu 30% väiksem ambrisentaani oraalne kliirens). Raske maksakahjustusega

(tsirroosiga või ilma) patsientidel ei ole ambrisentaani farmakokineetikat uuritud. Seetõttu ei tohi

Volibris-ravi alustada raske maksakahjustuse või kliiniliselt olulise maksa aminotransferaaside

aktiivsuse suurenemisega (>3xULN) patsientidel (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ravimrühmale iseloomuliku esmase farmakoloogilise toime tõttu võib ambrisentaani suur ühekordne

annus (st üleannustamine) alandada arteriaalset rõhku ning põhjustada hüpotensiooni ja

vasodilatatsiooniga seotud sümptomeid.

Ambrisentaan ei ole sapphapete transpordi inhibiitor ega põhjusta väljendunud maksakahjustust.

Ninaõõne epiteeli põletikku ja muutusi on täheldatud närilistel pärast pikaajalist manustamist

ekspositsiooni väärtuste juures, mis on madalamad inimestel saavutatavast terapeutilisest tasemest.

Koertel täheldati ambrisentaani suurte annuste pikaajalise manustamise järgselt (ekspositsioon üle 20

korra suurem kui patsientidel) vähest põletikulist reaktsiooni.

Ninaluu hüperplaasiat on täheldatud rottidel, kellel saavutatud ambrisentaani ekspositsiooni väärtused

olid 3 korda suuremad kliinilisest AUC-st. Ninaluu hüperplaasiat ei ole täheldatud ambrisentaaniga

ravitud hiirtel või koertel. Teiste ravimite kasutamiskogemuse põhjal on rottidel täheldatud ninaluu

hüperplaasia teadaolev reaktsioon ninapõletikule.

Ambrisentaan oli klastogeenne, kui seda testiti suurtes kontsentratsioonides imetajarakkudes in vitro.

Bakterites ja kahes in vivo näriliste uuringus ei leitud tõendeid ambrisentaani mutageensest või

genotoksilisest toimest.

2-aastase kestusega suukaudse manustamise uuringutes rottidel ja hiirtel ei esinenud kartsinogeenset

potentsiaali. Isastel rottidel täheldati vaid kerget piimanäärme fibroadenoomi, healoomulise kasvaja,

esiemissageduse tõusu ainult kõige suuremate annuste manustamisel. Ambrisentaani selle annuse

(põhineb tasakaaluseisundi AUC-l) süsteemne ekspositsioon isastel rottidel oli 6-kordne võrreldes

sellega, mis saavutatakse 10 mg/päevas kliinilise annuse manustamisega.

Seemnetorukeste atroofiat, mis oli mõnikord seotud aspermiaga, täheldati suukaudsete korduvate

annuste toksilisuse ja fertiilsuse uuringutes isastel rottidel ja hiirtel ilma ohutuse piirväärtusteta.

Muutused munandites ei olnud uuringute ravivabadel perioodidel täielikult taanduvad. Samas ei

täheldatud munandite muutusi kuni 39-nädalase kestusega uuringutes koertel, kus ravimi

ekspositsioon oli AUC põhjal 35 korda suurem kui inimestel. Isastel rottidel ei avaldanud

ambrisentaan kõikides testitud annustes (kuni 300 mg/kg/päevas) toimet spermatasoidide

liikuvusele. Annuses 300 mg/kg/päevas täheldati kerget morfoloogiliselt normaalsete spermatosoidide

arvu langust (9-korda

kliiniliselt kasutatava annuse 10 mg/päevas). Ambrisentaani toime meeste viljakusele on teadmata.

Rottidel ja küülikutel on ambrisentaan olnud teratogeenne. Kõigi uuritud annuste puhul täheldati

alalõualuu, keele ja/või suulae muutusi. Lisaks täheldati rottide uuringus vatsakeste vaheseina defekte,

suurte veresoonte defekte, kilpnäärme ja tüümuse arenguhäireid, basisfenoidluu luustumist ning

vasaku nabaarteri sulguse suuremat esinemissagedust. Teratogeensus on ERAde kahtlustatav

klassiefekt.

Ambrisentaani manustamine emastele rottidele tiinuse lõpust kuni imetamise lõpuni põhjustas muutusi

emaslooma käitumises, poegade elulemuse lühenemist ja järglaste reproduktiivsushäireid (lahangul

täheldati väikeseid munandeid) ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid 3 korda suuremad kui AUC

maksimaalse inimesele soovitatava annuse kasutamisel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Laktoosmonohüdraat

Mikrokristalne tselluloos

Kroskarmelloosnaatrium

Magneesiumstearaat

Tableti kate

Polüvinüülalkohol (osaliselt hüdrolüüsitud)

Talk (E553b)

Titaandioksiid (E171)

Makrogool / PEG 3350

Letsitiin (soja) (E322)

Allura red AC Aluminium Lake (E129)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PVDC/alumiiniumfoolium blistrid. Pakendis 10 või 30 õhukese polümeerikattega tabletti. Kõik

pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Glaxo Group Ltd

Greenford

Middlesex

UB6 0NN

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/08/451/001

EU/1/08/451/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa kuupäev: 21. aprill 2008

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Kõlblik kuni {KK/AAAA}

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMEA) kodulehel