Valproate sodium sandoz 300mg - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS

Valproate sodium Sandoz 300 mg, toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid.
Valproate sodium Sandoz 500 mg, toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid.


2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Valproate sodium Sandoz 300 mg: üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 200 mg
naatriumvalproaati ja 87 mg valproehapet, mis kokku vastab 300 mg naatriumvalproaadile.

Abiained: 28 mg naatriumi.

Valproate sodium Sandoz 500 mg: üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 333 mg
naatriumvalproaati ja 145 mg valproehapet, mis kokku vastab 500 mg naatriumvalproaadile.

Abiained: 47 mg naatriumi.

INN. Acidum valproicum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett.
Valge, piklik, toimeainet prolongeeritult vabastav tablett, poolitusjoonega.

Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.


4. KLIINILISED
ANDMED

4.1 Näidustused

Generaliseerunud epilepsia primaarne vorm:
- tüüpilised ja atüüpilised absansid (petit mal);
- müokloonilised hood;
- toonilis-kloonilised hood (grand mal);
- toonilis-klooniliste hoogude ja absanside segavormid;
- atoonilised hood.

Partsiaalne epilepsia:
- üksikud (fokaalsed) kui ka komplekssed (psühhomotoorsed) sümptomid;
- generaliseerunud epilepsia sekundaarsed vormid, eelkõige akineetilised ja atoonilised hood.

Generaliseerunud epilepsia primaarse vormi puhul sobib enamasti monoteraapia. Partsiaalsete
hoogude puhul tuleb sagedamini rakendada kombineeritud ravi. Sama kehtib ka generaliseerunud
epilepsia sekundaarse vormi ning primaarselt generaliseerunud ja partsiaalsete hoogude segavormide
puhul.

4.2
Annustamine ja manustamisviis


Tõhus annus ja pikaajalise ravi kestus tuleb välja selgitada individuaalselt. Eesmärk on püsida
hoovaba minimaalseima annusega (see on eriti oluline raseduse ajal). Annuse sobitamise perioodis on
soovitatav patsiente jälgida. Kuigi päevaannuse, plasmasisalduse ja ravitoime vahel ei ole ühest
korrelatsiooni näidatud, on üldjuhul ravi eesmärk saavutada plasmatase vahemikus 40...100
mikrogrammi/ml (300...700 mikromol/l) naatriumvalproaati. Siinjuures ei saa aga välistada soodsamat
toimet väiksema või suurema plasmasisalduse puhul, seda eelkõige lastel.

Kui kasutatakse annuseid 35 mg või enam naatriumvalproaati kg kehakaalu kohta, on soovitatav
ravimi sisaldust plasmas jälgida.

Mõnedel juhtudel saavutatakse täielik ravivastus pärast 4...6-nädalast ravi, mistõttu ei tohi
päevaannuseid väga kiiresti suurendada.

Mitte ületada naatriumvalproaadi maksimaalset ööpäevast annust 60 mg naatriumvalproaati kg
kehakaalu kohta.

Kui toimub üleminek toimeainet kohe vabastavatelt ravimvormidelt Valproate sodium Sandoz 300
mg/500 mg toimeainet prolongeeritult vabastavatele tablettidele, tuleb jälgida, et toimeaine sisaldus
seerumis püsiks piisavana.

Üldjuhul võib kasutada järgmist annustamisskeemi:

Monoteraapia

Algannus
Täiskasvanud ja lapsed
Ravi alustatakse annusega 10...15 mg naatriumvalproaati kg kehakaalu kohta ööpäevas, mida võetakse
kahe või enama annusena toidukorra ajal; annust suurendatakse järk-järgult kord nädalas 5...10 mg
naatriumvalproaati võrra kg kehakaalu kohta ööpäevas, kuni soovitatud ravitoime on saavutatud.

Säilitusannus
Keskmiselt võetakse annus 20...30 mg naatriumvalproaati kg kehakaalu kohta päevas järgmistes
vahemikes:
Täiskasvanud: 9...35 mg naatriumvalproaati kg kehakaalu kohta ööpäevas.
Lapsed: 15...60 mg naatriumvalproaati kg kehakaalu kohta ööpäevas.

Optimaalne ööpäevane säilitusannus võetakse tavaliselt 1...2 annusena toidukordade ajal.

Lapsed kehakaaluga alla 20 kg
Selles patsientide rühmas tuleb kasutada muud valproaadi ravimvormi, sest annust tuleb tiitrida.

Eakad
Valproaadi farmakokineetika võib eakatel patsientidel olla muutunud. Annus tuleb määrata toimest
lähtuvalt (vt lõik 5.2).

Järgmiselt on toodud soovitatavad naatriumvalproaadi keskmised ööpäevased annused (tabel on
mõeldud suunisena):

Vanus
Kehakaal (kg)
Keskmine annus (mg/ööpäevas)
3...6 kuud
5,5...7,5
150
6...12 kuud
7,5...10
150...300
1...3 aastat
10...15
300...450
3...6 aastat
15...20
450...600
7...11 aastat
20...40
600...1200
12...17 aastat
40...60
1000...1500
Täiskasvanud ja eakad
60
1200...2100


Neerukahjustusega patsiendid
Neerukahjustusega patsientidel võib olla vaja annust vähendada, sest vaba valproehappe sisaldus
seerumis võib tõusta (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Annust mg/kg kohta ei ole vaja alati täpselt välja arvutada. Mõnedel patsientidel, kes saavad
väiksemaid annuseid, võib päevaannuse manustada ka ühe korraga, kui patsient talub ravimit hästi.

Kombineeritud ravi

Kui Valproate sodium Sandoz 300 mg/500 mg toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette
lisatakse juba võetavatele ravimitele või asendatakse varasemad ravimid, tuleb kaaluda vajadust
annust vähendada või varasemat ravimit (eelkõige fenobarbitooni puhul) muuta, et ennetada
võimalikke kõrvaltoimeid (vt lõik 4.5). Kui varasem ravim jäetakse ära, tuleb seda teha järk-järgult.

Teiste antiepileptikumide (fenobarbitoon, fenütoiin, primidoon ja karbamasepiini) ensüüme aktiveeriv
toime on pöörduv, mistõttu tuleb valproehappe sisaldust seerumis määrata ligikaudu 4...6 nädala
möödudes eelpool nimetatud antiepileptikumi viimasest annusest ning vajadusel päevaannust
vähendada.

Manustamisviis
Tabletid - või poolitatud tabletid (vajadusel) - tuleb sisse võtta klaasi puhta veega (gaseeritud joogid ei
sobi) ning neelata tervelt alla. Kui ravi alguses või hiljem tekivad seedeelundite ärritusnähud, tuleb
tablette võtta koos toiduga või peale sööki.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus naatriumvalproaadi, valproehappe või ravimi mõne abiaine suhtes.
Maksa- ja/või pankrease funktsiooni häire.
Raske maksafunktsiooni häire esinemine patsiendil või tema perekonnas, eriti ravimite tagajärjel.,
Hepaatiline porfüüria.
Hemorraagiline diatees.

4.4
Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hematoloogia
Enne ravi algust ning enne kirurgilisi või hambaravi protseduure/operatsioone ning spontaansete
hematoomide või verejooksude korral on soovitatav kontrollida verepilti, sh trombotsüütide arvu,
veritsusaega ja hüübimisnäitajaid (vt lõik 4.8).

Luuüdi kahjustus
Varasema luuüdi kahjustusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

Maksafunktsiooni häire
Teatatud on harvadest raske maksakahjustuse juhtudest, mis on tekkinud naatriumvalproaadi võtmise
järel. Mõnedel juhtudel on need lõppenud surmaga.

Suurim maksakahjustuse oht on imikutel ja alla kolme-aastastel lastel, kes põevad rasket epilepsiat,
eelkõige epilepsiat, kombinatsioonis aju väärarengute, vaimse mahajäämuse, pärilike degeneratiivsete
haiguste ja /või teadaolevate ainevahetushäiretega (nagu näiteks karnitiini puudus, uurea tsükli
ensüümide puudus) ja/või anamneesis maksafunktsiooni häirega. Risk on suurim esimesel kuuel
ravikuul. Üle kolme-aastastel risk väheneb vanuse tõustes. Hepatotoksilisuse risk on suurem, kui
kasutatakse kombineeritud ravi teiste antiepileptikumidega, seda eelkõige väga väikestel lastel.
Hepatotoksilisuse ohu tõttu ei soovitata alla kolme-aastastel lastel samaaegselt kasutada salitsülaate.


Alla kolme-aastastel lastel soovitatakse Valproate sodium Sandoz määrata monoteraapiana. Neil
juhtudel tuleb aga enne ravi algust kaaluda oodatava kasu ja võimaliku maksa- ning pankrease
kahjustuse suhet.

Valproate sodium Sandoz"t ei tohi tavaolukorras kasutada alla 3-aasta vanustel lastel esimese rea
preparaadina. Valproate sodium Sandoz"t tuleb väikelastel kasutada ettevaatusega ning ainult juhul kui
saadav kasu ületab võimalikud riskid. Võimalusel tuleb eelistada monoteraapia kasutamist.

Kliinilised sümptomid
Varases diagnoosis on esmatähtsad kliinilised sümptomid. Eelkõige tuleb tähelepanu pöörata
haigusseisunditele, mis võivad eelneda ikterusele:
-
mittespetsiifilised sümptomid, nagu asteenia, anoreksia, apaatia, somnolentsus, millega
mõnikord kaasneb korduv oksendamine ja kõhuvalu;
-
krambihoogude taasteke või ägenemine;
- veritsusaja
pikenemine.
Peale selle on soovitatav patsienti või lapsevanemaid nendest sümptomitest hoiatada ja juhendada, et
nende tekkimisest tuleb viivitamatult teavitada raviarsti.

Maksafunktsiooni jälgimine hepatotoksilisuse suhtes
Maksafunktsiooni tuleb jälgida enne ravi algust ja perioodiliselt esimesel kuuel ravikuul. Eelkõige
tuleb tähelepanu pöörata ebatavaliselt pikale tromboplastiini ajale, mis viitab valgusünteesi häirele.
Oluliselt muutunud maksafunktsiooni näitajate (transaminaasid ja/või bilirubiin ja/või fibrinogeeni
koagulatsioonifaktorid) korral tuleb ravi katkestada. Ettevaatusabinõuna tuleb samuti ära jätta
salitsülaadid (kui neid kasutatakse), sest valproehappest tingitud hepatotoksilisus võib väga meenutada
Reye sündroomi.

Nagu enamike antiepileptikumide puhul ei pruugi mööduv transaminaaside isoleeritud tõus ravi
alguses kliinilisi sümptomeid tekitada.

Sellisel juhul on soovitatav teha lisauuringuid (sh PTT määramine); kaaluda võib annuse muutmist ja
vajadusel korrata uuringuid.

Pankreatiit
Harva on teatatud raskest pankreatiidist, mis võib lõppeda surmaga. See oht on eelkõige väikestel
lastel. Oht väheneb vanuse kasvades. Riskitegurid võivad olla rasked krambihood, neuroloogilised
kõrvalekalded kombineerituna teiste antiepileptikumidega. Maksapuudulikkuse ja pankreatiidi
kombinatsioon suurendab surma riski.

Valproehappe ravi ajal tekkinud ägedat kõhuvalu tuleb seetõttu viivitamatult uurida ning pankreatiidi
korral naatriumvalproaat ära jätta.

Ravi viivitamatut katkestamist tuleb samuti kaaluda, kui ilmneb mõni alltoodud sümptomitest:
seletamatu üldseisundi halvenemine; maksa- ja/ või pankrease kahjustuse kliinilised nähud;
hüübimishäired; ALAT või ASAT analüüside 2- kuni 3-kordne tõus kliiniliste nähtudeta (arvestada
võimalikku maksaensüümide aktivatsiooni, tingituna kaasuvatest ravimitest); ALAT või ASAT
analüüside mõõdukas (1- kuni 1,5-kordne) tõus koos ägeda infektsiooniga, millega kaasneb palavik;
hüübimisnäitajate oluline halvenemine; annusega seotud kõrvaltoimete teke.

Neuroloogiliste sümptomitega hüperammoneemia
Kui kahtlustatakse ensüümihäiret uurea tsüklis, tuleks enne ravi algust teha ainevahetusuuringuid,
pidades silmas valproehappest tingitud hüperammoneemia riski.

Kui valproehappe võtmine tuleb toksilisuse nähtude (süvenev apaatia, somnolentsus, oksendamine,
hüpotensioon, krambihoogude sagenemine) tõttu lõpetada järsku, tuleb ravi ära jättes manustada
piisavas annuses muud antiepileptikumi.

Diabeetikud

Naatriumvalproaat võib anda valepositiivseid reaktsioone, kui uriinis määratakse ketokehasid
standardsel nitroprussiidmeetodil.

Kilpnäärme hormoon
Sõltuvalt valproaadi plasma kontsentratsioonist võib kilpnäärme hormoon asendada plasma proteiini ja
suurendada nende metabolismi, mis võib viia valedele hüpotüreoidismi diagnoosi järeldusteni.

Neerupuudulikkus
Neerupuudulikkusega patsientidel võib olla vaja annust vähendada, sest vaba valproehappe sisaldus
plasmas võib suureneda (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Kehakaalu suurenemine
Patsiente tuleb teavitada, et ravi alguses võib kehakaal suureneda ning selle vähendamiseks tuleb võtta
kasutusele vastavad abimeetmed (vt lõik 4.8). Et see on polütsüstilise munasarja sündroomi riskitegur,
tuleb kehakaalu suurenemist hoolikalt jälgida.

Krambihoogude esilekutsumine
Naatriumvalproaat ei soodusta toonilis-klooniliste või kompleksete hoogude teket, mis on oluline
absansidega patsientidele.
Ravim võib soodustada astaatilis-müoklooniliste hoogude teket, kuigi see on harv.

Immuunsüsteemi reaktsioonid
Kuigi harva, võib valproehape vallandada süsteemse erütematoosse luupuse ja põhjustada selle
ägenemist. Seetõttu tuleb süsteemse erütematoosse luupusega patsientidel kaaluda naatriumvalproaat
tablettide võtmisest saadavat kasu võimalike riskide suhtes.
Lamotrigiini ja valproehappe kombinatsioon suurendab (raskete) nahareaktsioonide riski, seda
eelkõige lastel.

Suitsidaalsete mõtete ja käitumise risk
Suitsiidimõtteid ja suitsiidaalset käitumist on esinenud erinevatel näidustustel antiepileptikume
saavatel patsientidel. Randomiseeritud platseebokontrolliga uuringute meta-analüüs näitas, et
antiepileptikume kasutavate patsientide hulgas on suitsiidimõtete tekkimise ja suitsidaalse käitumise
risk suurenenud. Suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise tekkemehhanism naatriumvalproaati saavatel
patsientidel ei ole teada, kuid olemasolevate andmete põhjal ei saa seda riski ka välistada.
Seega peaks patsiente suitsiidimõtete tekkimise ja suitsidaalse käitumise osas jälgima ja vajadusel
rakendama vastavat ravi. Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada, et suitsiidimõtete või
suitsidaalse käitumise tekke korral peavad nad pöörduma arsti poole.

Iga Valproate sodium Sandoz 300 mg toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 1,227 mmol
(28 mg) naatriumi. Seda tuleb arvestada, kui patsient on piiratud naatriumisisaldusega dieedil.

Iga Valproate sodium Sandoz 500 mg toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 2,045 mmol
(47 mg) naatriumi. Seda tuleb arvestada, kui patsient on piiratud naatriumisisaldusega dieedil.

Märkus:
Valproate sodium Sandoz tableti jäljed on sedastatavad väljaheites.

4.5 Koostoimed
teiste
ravimitega ja muud koostoimed

Valproehappe toime teistele ravimitele

Neuroleptikumid, MAO inhibiitorid, antidepressandid ja bensodiasepiinid
Valproehape võib tugevdada teiste psühhotroopsete ravimite toimeid; siia alla kuuluvad
neuroleptikumid, MAO inhibiitorid, antidepressandid ja bensodiasepiinid. Seetõttu on soovitatav
kliiniline jälgimine. Vajadusel tuleb nende ravimite annuseid kohandada.
Tervetel uuritavatel asendas valproaat diasepaami selle seondumiskohalt plasma albumiinile ja pärssis
diasepaami metabolismi. Kombineeritud ravi puhul võib seondumata diasepaami hulk suureneda ning

vaba diasepaami fraktsiooni plasmakliirens ja jaotusruumala väheneda (25%; 20%). Poolväärtusaeg
siiski ei muutu.

Tervetel isikutele vähenes valproaadi ja lorasepaami samaaegse ravi korral lorasepaami plasmakliirens
kuni 40%.
Kui lastele manustatakse samaaegselt klonasepaami ja valproehapet, võib fenütoiini sisaldus seerumis
suureneda.

Fenobarbitaal
Valproehape suurendab fenobarbitaali sisaldust plasmas (maksa ainevahetuse pärssimise tõttu). Selle
tagajärjel võib, eelkõige lastel, tekkida sedatsioon. Seetõttu on esimesel 15 kombineeritud ravi päeval
vajalik kliiniline jälgimine ja sedatsiooni tekkides tuleb fenobarbitaali annust kohe vähendada.
Vajadusel tuleb määrata fenobarbitaali sisaldust plasmas.

Primidoon
Valproehape suurendab primidooni plasmakontsentratsiooni, millega kaasneb kõrvaltoimete (nt
sedatsiooni) sagenemine/tugevnemine. Need mööduvad pikaajalise ravi käigus. Eelkõige
kombineeritud ravi alguses on soovitatav kliiniline jälgimine. Annust tuleb vajadusel kohandada.

Fenütoiin
Valproehape vähendab fenütoiini üldkontsentratsiooni plasmas. Peale selle suurendab valproehape
fenütoiini vaba vormi sisaldust, mis võib viia üleannustamissümptomite tekkeni (valproehape asendab
fenütoiini selle seondumiskohtadelt plasmavalkudel ja aeglustab maksa katabolismi). Seetõttu on
soovitatav kliiniline jälgimine. Kui fenütoiini sisaldus plasmas on välja selgitatud, tuleks uurida ka
vaba vormi.

Karbamasepiin
Valproaadi ja karbamasepiini kombineeritud ravi korral on teatatud kliinilise toksilisuse tekkest.
Valproehape võib tugevdada karbamasepiini toksilist toimet. Kliiniline jälgimine on soovitatav, seda
eelkõige kombineeritud ravi alguses. Annust tuleb vajadusel kohandada.

Lamotrigiin
Valproehape võib lamotrigiini metabolismi piirata. Vajadusel tuleb annust kohandada (lamotrigiini
annust vähendada).

Lamotrigiini ja valproehappe kombinatsioon suurendab (raskete) nahareaktsioonide riski, seda
eelkõige lastel.

Felbamaat
Valproehape võib suurendada felbamaadi sisaldust seerumis ligikaudu 30-50%.

Zidovudiin
Valproehape võib suurendada zidovudiini sisaldust plasmas, mis viib toksilisusnähtude tekkele. Võib
tekkida vajadus vähendada zidovudiini annust.

Teiste ravimite toime valproehappele
Ensüüme aktiveeriva toimega antiepileptikumid (sh fenütoiin, fenobarbitaal, karbamasepiin)
vähendavad valproehappe sisaldust seerumis. Kombineeritud ravi korral tuleb annuseid vähendada
ettenähtud plasmakontsentratsioonideni.

Felbamaat suurendab vaba valproehappe seerumikontsentratsiooni annusega võrreldes lineaarselt
18%. Valproehappe annused tuleb üle kontrollida.

Meflokiin suurendab valproehappe metabolismi ja on krampe tekitava toimega. Selle tulemusel võib
kombineeritud ravi korral tekkida epileptiline hoog.


Maksa ensümaatilist süsteemi pärssiva toimega ravimite (nt tsimetidiin ja erütromütsiin) samaaegsel
kasutusel võib valproehappe seerumisisaldus suureneda.

Karbapeneem-antibiootikumid, nt meropeneem, panipeneem ja imipeneem: kui valproehappega
samaaegselt on võetud panipeneemi ja meropeneemi, on täheldatud valproehappe sisalduse
vähenemist seerumis, millega mõnikord kaasnevad krambihood. Neid antibiootikume kasutades on
soovitatav valproehappe sisaldust plasmas hoolikalt jälgida.

Antikoagulandid, trombolüütikumid
Vitamiin K antagonisti samaaegsel kasutamisel tuleb jälgida tromboplastiini aega (toime tugevneb).
Valproehape võib samuti tugevdada atsetüülsalitsüülhappe toimet. Need koostoimed võivad
suurendada hemorraagilist diateesi.

Kolestüramiin
Valproaadi imendumine võib väheneda.

Muud koostoimed
Valproehappel ei ole tavaliselt ensüüme aktiveerivat toimet. Naistel, kes kasutavad hormonaalseid
rasestumisvastaseid vahendeid, ei ole seetõttu oodata östro-progestogeensete ainete tõhususe langust.

Valproaadi ja tugevalt valkudele seonduvate ainete (nt atsetüülsalitsüülhape) samaaegsel kasutusel
võib suureneda valkudele seondumata valproaadi sisaldus seerumis. Valu ja palaviku korral tuleks
vältida valproehapet sisaldavate ravimite ja atsetüülsalitsüülhappe samaaegset kasutamist, see kehtib
eelkõige laste ja imikute kohta.

Varasemast anamneesist teada absansi-tüüpi hoogudega patsientidel tekkisid absansid, kui võeti
samaaegselt valproehapet ja klonasepaami.

Alkohol
Valporaat võib tugevdada alkoholi toimet.

4.6
Rasedus ja imetamine

Rasedus
Kui naine plaanib rasestuda, tuleb antiepileptiline ravi üle vaadata. Antiepileptikumidega ravitud
emade lastel on suurem võimalus kaasasündinud väärarengute tekkeks, mistõttu peab rasestuda
soovijaid või fertiilses eas naisi nõustama vastava eriala spetsialist.
Vaatlusandmed inimeste kohta on näidanud, et valproehape võib olla kahjulik sündimata lootele, eriti
raseduse esimesel kolmandikul. On teada, et antiepileptikume võtvatel emadel sündinud
vastsündinutel tekkis arenguhäireid sagedamini kui teistel imikutel. Valproehappe monoteraapia korral
on kõrvalekallete risk 2...3 korda suurem kui ravi mittesaavatel, epilepsiat mittepõdevatel rasedatel.
Seda arvestades seostatakse inimestel valproehapet eelkõige spina bifida (arvutuslik risk 1..2%) ja
teiste väärarendite tekkega (sh kraniofatsiaalsed kõrvalekalded ja südame ning jalgade-käte
väärarengud). Sündimata lootele kahjulike toimete tekke võimalus tundub olevat suurem juhtudel, kui
patsient saab ravi kombineerituna teiste epilepsiavastaste ravimitega.

Kui valproehapet kasutada kuni raseduse lõpuni, võib vastsündinul tekkida ärajätunähte.

Üldiselt ei ole soovitatav raseduse ajal krambivastast ravi katkestada, kuna see võib esile kutsuda
läbimurde krampide teket, millel võivad olla tõsised tagajärjed nii emale kui lapsele. Võimaluse korral
tuleks raseduse ajal eelistada monoteraapiat. Kasutada tuleb valproehappe väikseimat tõhusat annust,
jaotatuna mitmeks, ja võimalusel pika toimeajaga ravimvormi, et vältida suuri kontsentratsioone
seerumis. Jälgida tuleb plasmakontsentratsioone. Väärarengud on olnud sagedasemad, kui
plasmasisaldus on olnud üle 70 mikrogrammi/ml ja annused suuremad kui 1000 mg ööpäevas.

Mõned epilepsiaravimid võivad põhjustada folaadi puudust. Soovitatav on võtta folaadi preparaate
annuses, mis sobivad kõigile rasedatele naistele (5 mg foolhapet päevas). Raseduse ajal on vajalikud

prenataalsed uuringud, et lootekahjustusi võimalikult vara avastada (ultraheliuuring ja alfafetoproteiini
määramine).
Väga harva on raseduse ajal valproehapet võtnud emade vastsündinutel täheldatud hemoraagilise
sündroomi teket, mida on seostatud hüpofibrinogeemiaga. Teatatud on ka afibrinogeemiast, mis võib
lõppeda surmaga. Mõlemad on tõenäoliselt seotud koagulatsioonifaktorite vähenemisega. Sündroomi
tuleb eristada vitamiin K faktorite vähenemisest, mis on tingitud fenobarbitoonist ja teistest ensüüme
aktiveerivatest ravimitest.
Seetõttu tuleb vastsündinutel jälgida trombotsüütide arvu, fibrinogeeni sisaldust plasmas,
hüübimisteste ja koagulatsioonifaktoreid.

Imetamine
Valproehape imendub väikestes kogustes rinnapiima. Rinnapiimatoidust saadavat kasu tuleb kaaluda,
arvestades (väikest) kõrvaltoimete ohtu imikule. Valproehapet saanud emad võivad last rinnaga toita,
kui on tagatud jälgimine kõrvaltoimete (nt unisus, imemisraskused, oksendamine, petehhiad) tekke
suhtes.

4.7
Toime reaktsioonikiirusele

Valproate sodium Sandoz 300 mg/500 mg omab tugevat toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise
võimele.
Arvestades kõrvaltoimete profiili (vertiigo, väsimus ja somnolentsus), võib oodata negatiivset mõju.
Seda tuleb arvestada, kui te juhite ise autot või töötate masinatega.
Ka epilepsia ise on põhjus olla ettevaatlik nende tegevuste korral, eriti kui puudub pikk krambivaba
periood.
Kombineeritud ravi, sh bensodiasepiinide kasutamine, võib seda toimet tugevdada (vt lõik 4.5).

4.8 Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimed on klassifitseeritud esinemissageduse alusel. Sageduste jaotus on järgmine:

Väga sage (>1/10)
Sage (>1/100, <1/10)
Aeg-ajalt (>1/1000, <1/100)
Harv (>1/10 000, <1/1000)
Väga harv (<1/10 000), sh üksikjuhud

Vere ja lümfisüsteemi häired
Sage: kerge, täielikult pöörduv müelosupressioon, trombotsütopeenia.
Aeg-ajalt: verejooks.
Harv: fibrinogeeni vähenemine. Enamasti ei ole kaasnenud kliinilisi sümptome ja patsient on võtnud
suuri annuseid (naatriumvalporaadil on pärssiv toime trombotsüütide agregatsiooni sekundaarsesse
faasi).
Väga harv: aeg-ajalt avaldub müelosupressioon raske vormina, progresseerudes agranulotsütoosiks,
aneemiaks ja pantsütopeeniaks (lümfopeenia, trombotsütopeenia, leukopeenia). Lümfotsütoos.
VIII/Von Willebrandi faktori puudusest tingitud trombotsüütide agregatsiooni ja/või trombotsütopaatia
tagajärjel tekkinud veritsusaja pikenemine (vt lõik 4.4).

Immuunsüsteemi häired
Harv: süsteemne erütematoosne luupus.

Ainevahetus- ja toitumishäired
Väga sage: isoleeritud hüperammoneemia, st sümptomiteta maksafunktsiooni häire. Ravi ei ole vaja
katkestada. Mitte-isoleeritud hüperammoneemia kohta vt lõik 4.4.
Harv: Fanconi sündroom (toimemehhanism ei ole veel lõplikult selge), testosterooni taseme tõus.

Närvisüsteemi häired
Sage. kätevärin, paresteesiad, peavalu.

Teiste antiepileptikumidega kombineeritud ravi ajal on täheldatud väsimust, somnolentsust, apaatiat ja
ataksiat.
Aeg-ajalt: hüperaktiivsus, ärrituvus. Naatriumvalproaat-ravi ajal on kirjeldatud segasuse tekkest ning
stuupori või letargia juhtudest, mis on progresseerunud ajutise koomani (entsefalopaatia). Need olid
üksikud isoleeritud juhud või ravi ajal tekkinud krampidega juhud. Mainitud sümptomid kadusid ravi
lõppedes või annuse vähendamisel. Enamustest juhtudest on teatatud kombineeritud ravi korral
(eelkõige fenobarbitaali kohta) või annust järsku tõstes.
Harv: nüstagm ja vertiigo. Teatatud on ka hüperammoneemiast koos neuroloogiliste sümptomitega.
Neil juhtudel tuleb kaaluda lisauuringute vajadust.
Väga harv: öine enurees, hallutsinatsioonid.
On teatatud pöörduvast dementsusest seoses pöörduva ajuatroofiaga. Teatatud on üksikutest
parkinsonismi juhtudest.

Kõrva ja labürindi kahjustused
Harv: kuulmiskadu (pöörduv ja pöördumatu, põhjuslik seos ei ole veel selge).
Väga harv: tinnitus.

Seedetrakti häired
Aeg-ajalt: iiveldus, oksendamine, hüpersalivatsioon ja seedetrakti häired (ajutised, ilmnevad ravi
alguses).
Harv: pankreatiit (mõnikord on lõppenud surmaga).

Maksa- ja sapiteede häired
Aeg-ajalt: maksafunktsiooni häired, millega mõnikord on kaasnenud hüperammoneemia ja
somnolentsus. Eelkõige lastel võib see olla väga tõsine ja lõppeda surmaga. See võib tekkida esimesel
kuuel ravikuul.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Sage: ajutine juuste väljalangemine, juuste hõrenemine.
Harv: nahareaktsioonid, nagu näiteks eksantematoosne lööve; naha vaskuliit, multiformne erüteem.
Väga harv: toksliline epidermaalne nekrolüüs (Lyelli sündroom), Stevens-Johnsoni sündroom.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Sage: menstruatsioonitsükli häired.
Harv: amenorröa, polütsüstilised ovaariumid.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Sage: kehakaalu tõus (vt lõik 4.4) või langus, söögiisu tõus või -puudus.
Aeg-ajalt: kergekujulised perifeersed tursed.
Harv: täheldatud on stomatiiti ja porfüüriat.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid
Ägeda, ulatusliku (st 10...20 korda üle maksimaalse terapeutilise plasmakontsentratsiooni)
üleannustamise kliinilised sümptomid avalduvad tavaliselt koomana, millega kaasneb lihastoonuse
langus, hüporefleksia, mioos, segasus, sedatsioon, südame-veresoonkonna ja hingamisfunktsiooni
häired, metaboolne atsidoos ja hüpernatreemia.
Need sümptomid võivad aga varieeruda. Väga suurte plasmakontsentratsioonide puhul on teatatud
insultide tekkest. Mõnel juhtul on suur üleannustamine lõppenud surmaga.
Nii lastel kui ka täiskasvanutel on suured plasmakontsentratsioonid põhjustanud neuroloogilisi häireid,
nagu kalduvus krampide tekkeks ja käitumuslikud muutused.

Ravi
Mürgistuse puhul tuleb rakendada üldtoetavat ravi ning tagada piisav diurees. Et üleannustamise puhul
imendumine aeglustub, võib aktiveeritud söe manustamine või maoloputus anda kasu ka juhul, kui

ravimi võtmisest on möödunud pikem aeg (6...12 tundi). Tähelepanu tuleb pöörata aspiratsiooni
ennetamisele. Mõnel juhtudest võib olla vajalik intubatsioon või bronhilavaaz.
Rasketel juhtudel võib teha hemodialüüsi või hemoperfusiooni.
Mõnel juhtul on osutunud edukaks naloksooni kasutus.


5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised
omadused

Farmakoterapeutiline grupp: epilepsiavastased ained, rasvhappe derivaadid
ATC-kood: N03AG01

Valproehappel ja selle soolal, naatriumvalproaadil, on krambivastane toime.
Toimemehhanism ei ole veel lõplikult selge.
Loomkatsetele tuginedes võib suure tõenäosusega arvata, et osa toimest on selgitatav ajus ja väikeajus
neurotransmitteri gamma-aminovõihappe (GABA) sisalduse tõusuga ainevahetuse pärssimise
tulemusel. Võimalik on GABA retseptori mõjutamine.
Ravitoime ilmneb mõne päeva, kuid mitte kauem kui ühe nädala möödudes ravi algusest.

5.2 Farmakokineetilised
omadused

Imendumine
Valproehape imendub peensoolest hästi. Suukaudsel manustamisel on biosaadavus ligi 100%.
Maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub 12 tundi (vahemik 3...24 tundi) pärast suu kaudu
manustamist. Pärast suu kaudu manustamist saavutatakse püsikontsentratsioon plasmas 3...4 päevaga.
Plasma poolväärtusaeg on täiskasvanutel 10...15 tundi. Laste puhul on see märkimisväärselt lühem:
6...10 tundi. Vastsündinutel, imikutel ja kuni 18 kuu vanustel lastel on plasma poolväärtusajad
vahemikus 10 kuni 67 tundi. Pikimad poolväärusajad on kindlaks tehtud vahetult pärast sündi. Üle
kahe kuu vanustel lastel vastavad poolväärtusajad täiskasvanute näitajatele.

Üleannustamise korral on teatatud poolväärtusaja pikenemisest kuni 30 tunnini.

Kolmandal rasedustrimestril jaotusruumala suureneb ning vastavalt kiireneb ka toimeaine väljutamine
neerude ning maksa kaudu, mistõttu võib püsiva annuse juures seerumisisaldus väheneda.

Arvestada tuleb ka sellega, et plasmavalkudele seonduvus võib raseduse ajal muutuda ning vaba
(farmatseutiliselt aktiive) valproehappe fraktsioon suureneda.

Jaotumine
Seonduvus seerumi valkudega on 80...95%. Kui plasmakontsentratsioon ületab 100 mg/l, suureneb
vaba fraktsiooni osakaal. Annustega kaasnevates plasmakontsentratsioonides on eri patsientidel suured
erinevused. Samal isikul võivad need näitajad 24 tunni jooksul samuti suures ulatuses kõikuda.
Ravim jaotub ainult veres, imendudes kiiresti ektratsellulaarselt.
Valproehappe kontsentratsioon tserebrospinaalses vedelikus on praktiliselt sama, mis vaba
valproehappe sisaldus plasmas.
Valproehape läbib platsenta. Väga väike kogus eritub rinnapiima (1...10% üldkontsentratsioonist).

Metabolism
Valproehappe ainevahetus toimub ulatuslikult maksas beeta-oksüdatsiooni (üle 40% annusest) ja
glükuronidatsiooni (kuni 50% annusest) teel.
Valproehape pärsib UDP-gükuroontransferaase ja tsütokroom P450 ensümaatilist süsteemi (eelkõige
isoensüümi CYP2C9).
Puuduvad viited, et valproehape aktiveeriks maksaensüüme.


Eritumine
Glükuronidatsiooni ja beeta-transformatsiooni teel konversiooni järgselt eritatakse
biotransformatsiooni produktid peamiselt uriiniga.

Patsientide erirühmad
Eakad: suurenenud jaotusruumala ja valkudele seondumise vähenemise tõttu võib valproehappe
farmakokineetika olla muutunud, millest on tingitud ravimi vaba fraktsiooni osakaalu suurenemine.

Neerupuudulikkusega patsiendid: valkudele seondumise vähenemise tõttu võib valproehappe
farmakokineetika olla muutunud, millest on tingitud ravimi vaba fraktsiooni osakaalu suurenemine.

Maksafunktsioonihäirega patsiendid: tsirroosiga ja ägedast hepatiidist tervenevatel patsientidel olid
eliminatsiooni poolväärtusajad oluliselt pikemad kui kontrollrühmas, mis viitas kliirensi mõjutamisele
maksafunktsiooni häire korral.

Valproate sodium Sandoz 300 mg/500 mg eriomadused
Naatriumvalproaadi gastroresistentsete vormidega võrreldes on toimeainet prolongeeritult vabastava
Valproate sodium Sandoz 300 mg/500 mg omadused samasuguste annuste juures järgmised:
- puudub manustamisjärgne viivitusaeg;
- imendumine pikeneb;
- võrreldav biosaadavus;
- üld- ja maksimaalne plasmakontsentratsioon on väiksem (Cmax ligikaudu 25 % väiksem, kuid
suhteliselt püsiv platoofaas 4 kuni 14 tundi pärast manustamist). Sellise platoofaasi juures on
valproehappe kontsentratsioonid ühtlasemad ja 24 tunni jaotumine samuti ühtlasem;
- annuste ja plasmakontsentratsioonide vaheline korrelatsioon on lineaarsem (üldine ja vaba
fraktsioon).

5.3 Prekliinilised
ohutusandmed

Valproehappe teratogeensus on tõestatud mitmetes loomuuringutes.
Puudavad olulised prekliinilised andmed, mida ei oleks käesoleva ravimi omaduste kokkuvõtte
muudes lõikudes juba käsitletud.


6. FARMATSEUTILISED
ANDMED

6.1 Abiainete
loetelu

Tableti sisu:
Kolloidne veevaba ränidioksiid
Kolloidne hüdreeritud ränidioksiid
Etüültselluloos
Hüpromelloos
Sahhariinnaatrium (E 954)

Tableti kate:
Hüpromelloos
Makrogool 6000
Metakrülaadi-etüülakrülaadi kopolümeeri (1:1) 30% dispersioon
Titaandioksiid (E171)
Talk

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg


3 aastat

6.4 Säilitamise
eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5
Pakendi iseloomustus ja sisu

Tabletid on pakendatud alumiinium/alumiinium blisterribadesse, mis asuvad karbis.

Pakendi suurused:
20, 30, 50, 60, 90, 100, 200 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6
Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.


7. MÜÜGILOA
HOIDJA

Sandoz d.d.
Verovskova 57
Sl-1000 Ljubljana
Sloveenia


8. MÜÜGILOA
NUMBRID

Valproate sodium Sandoz 300 mg: 517406
Valproate sodium Sandoz 500 mg: 517306


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

16.06.2006


10.
TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud mais 2009