Vigrande 100mg - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS

VIGRANDE 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid


2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 100 mg sildenafiili (sildenafiiltsitraadina)
INN. Sildenafilum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.
100 mg tabletid on kollased, ümmargused, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille
ühel poolel on märgis "100"


4. KLIINILISED
ANDMED

4.1 Näidustused

Erektsioonihäirete ravi meestel. Erektsioonihäirete all mõistetaksemis tähendab võimetust saavutada
või säilitada piisavat suguti kõvastumist seksuaalvahekorra rahuldavaks läbiviimiseks.
Sildenafiili efektiivseks toimeks on vajalik seksuaalne stimulatsioon.

4.2
Annustamine ja manustamisviis

Suukaudne

Kasutamine täiskasvanutel
Soovitatav annus on 50 mg, mis võetakse vastavalt vajadusele umbes üks tund enne
seksuaalvahekorda. Sõltuvalt toimest ja taluvusest võib annust suurendada kuni 100 mg-ni või
vähendada 25 mg-ni. Maksimaalne soovitatav ööpäevane annus on 100 mg ja maksimaalne soovitatav
manustamissagedus on üks kord ööpäevas. Kui VIGRANDE"t võetakse koos toiduga, võib preparaadi
toime algus võrreldes tühja kõhuga manustamisega hilineda (vt lõik 5.2).

Kasutamine eakatel
Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Kasutamine neerufunktsiooni häirega patsientidel
Kerge või mõõduka neerufunktsiooni häirega patsientidel (kreatiniini kliirens vahemikus 30...80
ml/min) juhindutakse soovitustest, mis on toodud alalõigus ,,Kasutamine täiskasvanutel". Et raske
neerufunktsiooni häire (kreatiniini kliirens <30 ml/min) korral on sildenafiili kliirens vähenenud, tuleb
ravi alustada 25 mg-se annusega. Sõltuvalt toimest ja taluvusest võib annust suurendada 50 mg-ni ja
100 mg-ni.

Kasutamine maksafunktsiooni häirega patsientidel
Et maksafunktsiooni häirega patsientidel (näiteks maksatsirroosi korral) on sildenafiili kliirens
vähenenud, tuleb ravi alustada sildenafiili 25 mg-se annusega. Sõltuvalt toimest ja taluvusest võib
annust suurendada 50 mg-ni ja 100 mg-ni.

Kasutamine lastel ja noorukitel:
VIGRANDE kasutamine alla 18-aastastel isikutel ei ole näidustatud.

Kasutamine koos teiste ravimitega:
Välja arvatud ritonaviiri korral, mille kasutamine koos sildenafiiliga ei ole soovitatav (vt lõik 4.4), on
sildenafiili samaaegselt koos CYP3A4 inhibiitoritega kasutavatel patsientidel soovitatavaks
algannuseks 25 mg (vt lõik 4.5).

Posturaalse hüpotensiooni võimaliku tekkimise minimeerimiseks peavad patsiendid enne
sildenafiilravi alustamist olema stabiilsel alfa-blokaatorravil. Lisaks sellele tuleks kaaluda
sildenafiilravi alustamist annusega 25 mg (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Kooskõlas sildenafiili teadaolevate toimetega lämmastikoksiidi/tsüklilise guanosiinmonofosfaadi
(cGMP) metabolismiradadele (vt lõik 5.1) on leitud, et sildenafiil tugevdab nitraatide hüpotensiivset
toimet. Seetõttu on sildenafiil vastunäidustatud patsientidele, kes kasutavad lämmastikoksiidi
doonoreid (näiteks amüülnitrit) või mis tahes vormis nitraate.

Erektsioonihäirete raviks mõeldud preparaate (sealhulgas sildenafiili) ei tohi manustada meestele,
kellele seksuaalne tegevus ei ole soovitatav (näiteks raskete südame-veresoonkonna haigustega
patsientidele, nt ebastabiilne stenokardia või raske südamepuudulikkus).

Sildenafiil on vastunäidustatud patsientidel, kellel esineb nägemise kaotus ühes silmas mittearteriitilise
eesmise isheemilise optilise neuropaatia (NAION) tõttu sõltumata sellest, kas see episood oli seotud
eelneva kokkupuutega PDE5 inhibiitoritega või mitte (vt lõik 4.4).

Sildenafiili ohutust ei ole uuritud järgmistes patsientide gruppides, mistõttu selle kasutamine
nimetatud patsientidel on vastunäidustatud: raske maksafunktsiooni häire, hüpotensioon (vererõhk <
90/50 mmHg), anamneesis hiljutine insult või südameinfarkt ja teadaolevad pärilikud degeneratiivsed
silma võrkkesta haigused (näiteks retinitis pigmentosa (vähestel patsientidel võib olla tegemist silma
võrkkesta fosfodiesteraaside geneetilise häirega).

4.4
Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Erektsioonihäire diagnoosimiseks ja selle võimalike põhjuste kindlakstegemiseks tuleb võtta
meditsiiniline anamnees ja teha kehaline läbivaatus, enne kui saab otsustada farmakoloogilise ravi
otstarbekuse üle.

Enne mis tahes ravi määramist erektsioonihäire puhul peab arst eelnevalt hindama patsiendi
südameveresoonkonna seisundit, sest seksuaaltegevusega on alati seotud teatud kardiaalne risk.
Sildenafiilil on vasodilatatoorne toime, mille tulemusena tekib kerge ja mööduv vererõhu langus (vt
lõik 5.1). Enne sildenafiili väljakirjutamist peab arst hindama, kas selline vasodilatatoorne toime, eriti
kombinatsioonis seksuaalse tegevusega, võib teatud haiguste või haigusseisunditega patsientidel
kujutada endast mingit ohtu. Vasodilatatoorse toime suhtes on üldiselt tundlikumad patsiendid, kellel
esineb vere väljavoolu takistus südame vasakust vatsakesest (aordi stenoos, hüpertroofiline
obstruktiivne kardiomüopaatia) ja patsiendid, kellel on tegemist sellise harvaesineva sündroomiga
nagu mitme organsüsteemi atroofia, mis väljendub vererõhu autonoomse kontrollsüsteemi tõsise
häirena.

Sildenafiil tugevdab nitraatide hüpotensiivset toimet (vt lõik 4.3).

Ajalises seoses sildenafiili kasutamisega on turustamisjärgselt teatatud tõsistest kardiovaskulaarsetest
juhtudest, sealhulgas müokardi infarktist, ebastabiilsest stenokardiast, kardiaalsest äkksurmast,
ventrikulaarsest arütmiast, tserebrovaskulaarsest hemorraagiast, transitoorsest isheemilisest atakist,
hüper- ja hüpotensioonist. Enamikul, aga mitte kõigil neist patsientidest olid juba eelnevalt olemas
kardiaalsed riskifaktorid. Paljud nimetatud sündmused leidsid aset kas seksuaalvahekorra ajal või
lühikese aja vältel pärast seda; vaid üksikud juhud leidsid aset lühikese aja vältel pärast sildenafiili
sissevõtmist ja ilma seksuaalse tegevuseta. Ei ole võimalik otsustada, kas nimetatud nähud on seotud
siin mainitud või mõnede muude teguritega.

Erektsioonihäirete raviks mõeldud ravimeid, kaasa arvatud sildenafiili, tuleks ettevaatlikult manustada
patsientidele, kellel on tegemist peenise anatoomilise deformatsiooniga (nt angulatsioon, kavernoosne
fibroos või Peyronie tõbi) või patsientidele, kellel esinevad haigused, mis võivad luua eelsoodumuse
priapismi tekkeks (nt sirprakuline aneemia, hulgimüeloom või leukeemia).

Sildenafiili ohutust ja efektiivsust kasutamisel kombinatsioonis teiste erektsioonihäirete ravimitega ei
ole uuritud, mistõttu säärased kombinatsioonid ei ole soovitatavad.

Sildenafiili ja teiste PDE5 inhibiitorite kasutamisega seoses on teatatud nägemishäiretest ja
mittearteriitilise isheemilise optilise neuropaatia juhtudest. Patsiendile tuleb soovitada äkki tekkiva
nägemishäire korral lõpetada VIGRANDE manustamine ja pöörduda kohe arsti poole (vt lõik 4.3).
Sildenafiili ei ole soovitatav kasutada samaaegselt koos ritonaviiriga (vt lõik 4.5).

Ettevaatusega tuleb sildenafiili manustada patsientidele, kes kasutavad alfa-blokaatoreid, sest
koosmanustamine võib põhjustada mõnedel eelsoodumusega isikutel sümptomaatilist hüpotensiooni
(vt lõik 4.5). See esineb kõige tõenäolisemalt 4 tunni jooksul pärast sildenafiili manustamist.
Posturaalse hüpotensiooni tekkimise võimaluse minimeerimiseks peab patsiente enne sildenafiilravi
alustamist alfa-blokaatorraviga hemodünaamiliselt stabiliseerima. Tuleb kaaluda sildenafiilravi
alustamist annusega 25 mg (vt lõik 4.2). Lisaks peavad arstid ütlema patsiendile, mida teha posturaalse
hüpotensiooni sümptomite tekkimise korral. Inimese trombotsüütide uuringud on näidanud, et
sildenafiil võimendab in vitro naatriumnitroprussiidi (üks lämmastikoksiidi doonoreid)
antiagregatoorset toimet. Sildenafiili manustamise ohutuse kohta veritsushäiretega või aktiivse
peptilise haavandiga patsientidele puuduvad andmed, seetõttu peaks sildenafiili ordineerima sellistele
patsientidele ainult pärast oodatava kasu-riski suhte hoolikat kaalumist.

Sildenafiil ei ole mõeldud kasutamiseks naistel.

4.5 Koostoimed
teiste
ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite mõju sildenafiilile

In vitro uuringud:
Sildenafiili metabolismi vahendavad peamiselt tsütokroom P450 (CYP) isovormid 3A4 (peamine
metabolismirada) ja 2C9 (kõrvalrada). Seetõttu võivad mainitud isoensüümide inhibiitorid vähendada
sildenafiili kliirensit.

In vivo uuringud:
Kliiniliste uuringute andmete populatsioonifarmakokineetiline analüüs näitas sildenafiili kliirensi
vähenemist manustamisel koos CYP3A4 inhibiitoritega (näiteks ketokonasool, erütromütsiin,
tsimetidiin). Kuigi nimetatud patsientide grupis ei täheldatud kõrvaltoimete esinemissageduse
suurenemist, on sildenafiili manustamisel koos CYP3A4 inhibiitoritega siiski soovitatav alustada ravi
sildenafiili 25 mg-se annusega. Sildenafiili (100 mg ühekordse annusena) manustamisel koos HIV
proteaasi inhibiitori ritonaviiriga (äärmiselt tugeva toimega P450 inhibiitor) selle plasma
tasakaalukontsentratsiooni staadiumis (ritonaviiri manustati 500 mg kaks korda päevas) täheldati
sildenafiili Cmax-i 300%-list (4-kordset) ja AUC 1000%-list (11-kordset) suurenemist. 24 tunni
möödudes pärast manustamist oli sildenafiili plasmakontsentratsioon jätkuvalt umbes 200 ng/ml
võrrelduna 5 ng/ml-ga, kui sildenafiili manustati üksinda. Saadud tulemus on kooskõlas ritonaviiri
väljendunud koostoimega paljude P450 substraatidega. Sildenafiil ritonaviiri farmakokineetikat ei
mõjustanud. Farmakokineetilise uuringu tulemustest lähtuvalt ei ole sildenafiili ja ritonaviiri
samaaegne kasutamine soovitatav (vt lõik 4.4), kui seda aga mingil põhjusel on vaja teha, siis ei tohi
sildenafiili maksimaalne annus 48 tunni vältel mitte mingil juhul ületada 25 mg.

Sildenafiili (100 mg ühekordse annusena) manustamisel koos CYP3A4 inhibiitori sakvinaviiriga selle
plasma tasakaalukontsentratsiooni staadiumis (sakvinaviiri manustati 1200 mg kolm korda päevas)
täheldati sildenafiili Cmax-i 140%-list ja AUC 210%-list suurenemist. Sildenafiil sakvinaviiri
farmakokineetikat ei mõjutanud (vt lõik 4.2). Tugevama toimega tsütokroom CYP3A4 inhibiitorid
(näiteks ketokonasool ja itrakonasool) suurendavad sildenafiili plasmakontsentratsiooni veelgi
suuremal määral.

Kui sildenafiili ühekordne 100 mg annus manustati koos spetsiifilise CYP3A4 inhibiitori
erütromütsiiniga viimase plasma tasakaalukontsentratsiooni staadiumis (mis saavutati, manustades
erütromütsiini 5 päeva vältel 500 mg kaks korda ööpäevas), suurenes sildenafiili süsteemne
ekspositsioon (AUC) 182% võrra. Tervetel meessoost vabatahtlikel ei leitud asitromütsiinil (annuses
500 mg kolm korda ööpäevas) olevat mõju sildenafiili või selle peamise tsirkuleeriva metaboliidi
AUC-le, Cmax-le, Tmax-le, eliminatsioonimäära konstandile ega poolväärtusajale. Tsütokroom P450
inhibiitori ja mittespetsiifilise CYP3A4 inhibiitori tsimetidiini (annuses 800 mg) ja sildenafiili
(annuses 50 mg) samaaegsel manustamisel tervetele vabatahtlikele täheldati sildenafiili
plasmakontsentratsiooni 56%-list suurenemist.

Greipfruudimahl kui nõrga toimega CYP3A4 sooleseina metabolismi inhibiitor võib põhjustada
sildenafiili mõõduka plasmakontsentratsiooni tõusu.

Antatsiidi (magneesiumhüdroksiid/alumiinimhüdroksiid) ühekordne annus ei mõjutanud sildenafiili
biosaadavust.

Ehkki spetsiifilisi koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud kõigi allpool nimetatud ravimitega, ei leitud
populatsioonifarmakokineetiliste andmete analüüsimisel mõju sildenafiili farmakokineetikale selle
manustamisel koos CYP2C9 inhibiitoritega (näieks tolbutamiid, varfariin, fenütoiin), CYP2D6
inhibiitoritega (näiteks selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid, tritsüklilised
antidepressandid), tiasiidide ja sarnaste diureetikumidega, lingudiureetikumide ja kaaliumisäästvate
diureetikumidega, AKE-inhibiitoritega, kaltsiumikanali blokaatoritega, beeta-adrenoretseptorite
antagonistidega ja CYP450 metabolismi indutseerijatega (nagu näiteks rifampitsiin, barbituraadid).

Nicorandil sisaldab kaaliumikanali aktivaatorit ja nitraati. Nitraadi sisaldusest tingituna on võimalik
ohtlik koostoime sildenafiiliga.

Sildenafiili mõju teistele ravimitele

In vitro uuringud:
Sildenafiil on tsütokroom P450 isovormide 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4 nõrk inhibiitor (IC50>
150 M). Arvestades asjaolu, et sildenafiili maksimaalsed kontsentratsioonid vereplasmas on
soovitatavate annuste kasutamisel umbes 1 M, on ebatõenäoline, et sildenafiil mõjutaks nimetatud
isoensüümide substraatide kliirensit.
Puuduvad andmed sildenafiili ja mittespetsiifiliste fosfodiesteraasi inhibiitorite (näiteks teofülliin ja
dipüridamool) koostoime kohta.

In vivo uuringud:
Seoses selle ravimi teadaolevate toimetega lämmastikoksiidi/cGMP radadele (vt lõik 5.1) tuvastati, et
sildenafiil võimendab nitraatide hüpotensiivset toimet ja selle koosmanustamine ükskõik millises
vormis lämmastikoksiidi doonorite või nitraatidega on seetõttu vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Sildenafiili samaaegne manustamine patsientidele, kes saavad alfa-adrenoblokaatorravi, võib mõnedel
eelsoodumusega isikutel põhjustada sümptomaatilist hüpotensiooni. See esineb kõige tõenäolisemalt 4
tunni jooksul pärast sildenafiili manustamist (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Kolmes spetsiifilises ravim-ravim
koostoime uuringus manustati alfa-blokaatorit doksasosiini (4 mg ja 8 mg) ja sildenafiili (25 mg, 50
mg või 100 mg) samaaegselt patsientidele, kellel oli healoomuline eesnäärme hüperplaasia (BPH),
mida stabiliseeriti doksasosiinraviga. Nendes uuringugruppides täheldati lamavas asendis vererõhu
täiendavat langust keskmiselt vastavalt 7/7 mm Hg, 9/5 mm Hg ja 8/4 mm Hg ning püsti asendis
täheldati vererõhu täiendavat langust keskmiselt vastavalt 6/6 mm Hg, 11/4 mm Hg ja 4/5 mmHg. Kui
sildenafiili ja doksasosiini manustati samaaegselt stabiilsel doksasosiinravil olevatele patsientidele,
teatati harva patsientidest, kellel esines sümptomaatiline posturaalne hüpotensioon. Selle sümptomid
hõlmasid uimasust ja pearinglust, kuid mitte minestust.

Sildenafiili (annuses 50 mg) manustamisel koos tolbutamiidiga (annuses 250 mg) või varfariiniga
(annuses 40 mg), mida mõlemaid metaboliseerib CYP2C9, ei täheldatud märkimisväärset koostoimet.

Sildenafiil (annuses 50 mg) ei potentseerinud atsetüülsalitsüülhappe (annuses 150 mg) veritsusaega
pikendavat toimet.

Sildenafiil (annuses 50 mg) ei võimendanud tervetel vabatahtlikel 80 mg/dl-se keskmise maksimaalse
vere alkoholisisalduse juures alkoholi hüpotensiivset toimet.

Järgmiste antihüpertensiivsete ravimite klasside andmete summeerimisel, kuhu kuuluvad
diureetikumid, beeta-adrenoblokaatorid, AKE-inhibiitorid, angiotensiin II antagonistid,
vasodilataatorid ja tsentraalse toimega antihüpertensiivsed ravimid, adrenergiliste neuronite
blokaatorid, kaltsiumikanali blokaatorid ja alfa-adrenoretseptorite blokaatorid, ei leitud kõrvaltoimete
profiilis erinevust patsientide vahel, kes said sildenafiili või platseebot. Spetsiifilise koostoime
uuringus, milles sildenafiili (annuses 100 mg) manustati hüpertensiivsetele patsientidele koos
amlodipiiniga, täheldati lamavas asendis süstoolse vererõhu täiendavat langust 8 mmHg võrra ja
diastoolse vererõhu täiendavat langust 7 mmHg võrra. Nimetatud täiendavad süstoolse ja diastoolse
vererõhu langused olid samas suurusjärgus kui vererõhu langused, mida täheldati tervetel
vabatahtlikel, kellele manustati ainult sildenafiili (vt lõik 5.1).

Sildenafiil (annuses 100 mg) ei mõjutanud HIV proteaasi inhibiitorite sakvinaviiri ja ritonaviiri
(CYP3A4 substraadid) tasakaalukontsentratsiooni staadiumi farmakokineetikat.

4.6
Rasedus ja imetamine

VIGRANDE ei ole mõeldud kasutamiseks naistel.
Rottidel ja küülikutel läbi viidud sigivusuuringutes sildenafiili suukaudse manustamisega ei täheldatud
mingeid märkimisväärselt kahjulikke toimeid.

4.7 Toime
reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.
Et sildenafiiliga läbi viidud kliinilistes uuringutes on täheldatud pearinglust ja nägemishäireid, tuleb
patsiente hoiatada, et enne autojuhtimist või masinate käsitsemist peavad nad eelnevalt veenduma,
kuidas nad reageerivad ravile VIGRANDE"ga.

4.8 Kõrvaltoimed

Sildenafiili ohutusprofiil põhineb 8691 patsiendi andmetel, kes said 67-s platseebokontrolliga
kliinilises uuringus ravimit soovitatava annustamisreziimi kohaselt. Kõige sagedamini täheldatud
kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes sildenafiili saanud patsientidel olid peavalu, punetus, düspepsia,
nägemishäired, ninakinnisus, pearinglus ja värvinägemise häired.
Turustamisjärgselt on kõrvaltoimeid kogutud hinnanguliselt > 9-aastase perioodi kohta. Et kõigist
kõrvaltoimetest ei ole müügiloa hoidjale teatatud ja neid ei ole märgitud ohutusandmebaasi, siis ei saa
nende esinemissagedust usaldusväärselt määratleda.

Allolevas tabelis on organsüsteemi klasside ja esinemissageduse kaupa (väga sage (1/10), sage
(1/100 kuni 1/10), aeg-ajalt (1/1000 kuni <1/100), harv (1/10 000 kuni<1/1000)) ära toodud kõik
meditsiiniliselt olulised kõrvaltoimed, mida kliinilistes uuringutes täheldati sildenafiilirühmas
sagedamini kui platseeborühmas.
Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Turustamisjärgselt registreeritud meditsiiniliselt olulised kõrvaltoimed mille esinemissagedus on
suurem kui platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes ja turustamisjärgselt meditsiiniliselt olulised
kõrvaltoimed.

Esinemissagedus
Kõrvaltoime
MedDRA organsüsteemi klass
Uuringud Aeg-ajalt
Südame
löögisageduse
kiirenemine
Südame häired
Aeg-ajalt
Palpitatsioonid,
tahhükardia

Harv
Müokardi infarkt, kodade
virvendus
Teadmata
Ventrikulaarne
arütmia,
ebastabiilne stenokardia,
kardiaalne äkksurm
Närvisüsteemi häired
Väga sage
Peavalu
Sage
Pearinglus
Aeg-ajalt
Uimasus,
hüpesteesia
Harv
Tserebrovaskulaarne
atakk, minestus
Teadmata
Transitoorne
ajuisheemia,
krambid, korduvad
krambid
Silma kahjustused
Sage Nägemishäired,
värvinägemise häired
Aeg-ajalt Konjunktiivi
kahjustused,
silma kahjustused,
pisaravoolu
häired, muud silma
kahjustused
Teadmata Mittearteriitiline
eesmine
isheemiline optiline
neuropaatia (NAION),
reetina vaskulaarne
oklusioon,
nägemisvälja defekt
Kõrva ja labürindi kahjustused
Aeg-ajalt Vertiigo,
tinnitus
Harv Kurtus*
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi Sage Ninakinnisus
häired
Harv Ninaverejooks
Seedetraktihäired
Sage Düspepsia
Aeg-ajalt Oksendamine,
iiveldus,
suukuivus
Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt
Nahalööve
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Aeg-ajalt
Müalgia
Vaskulaarsed häired
Sage Õhetus
Harv Hüpertensioon,
hüpotensioon
Üldised häired ja manustamiskoha
Aeg-ajalt Valu
rinnus,
väsimus
reaktsioonid
Immuunsüsteemi häired
Harv Ülitundlikkusreaktsioonid
Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme
Teadmata Priapism,
kestev
häired
erektsioon
* Kõrva ja labürindi kahjustus: äkiline kurtus. Üksikjuhtudel on turustamisjärgselt ja kliinilistes
uuringutes PDE5 inhibiitorite, sealhulgas sildenafiili kasutamisel täheldatud äkilist kurtust või
kuulmise kaotust.

4.9 Üleannustamine

Uuringutes, milles tervetele vabatahtlikele manustati ühekordse annusena kuni 800 mg sildenafiili,
täheldati samu kõrvaltoimeid kui väiksemate annuste kasutamisel, üksnes kõrvaltoimete
esinemissagedus ja raskusaste olid suuremad. Sildenafiili annus 200 mg ei suurendanud preparaadi
tõhusust, küll aga tõi endaga kaasa kõrvaltoimete (peavalu, kuumahood, pearinglus, düspepsia,
ninakinnisus, nägemishäire) esinemissageduse tõusu.
Üleannustamise korral rakendatakse vastavalt vajadusele standardseid üldtoetavaid ravivõtteid.
Hemodialüüs ei kiirenda sildenafiili eritumist organismist, sest suur osa sildenafiilist on seondunud
vereplasma valkudega ja ei eritu uriiniga.


5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED

5.1
Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Erektsioonihäirete korral kasutatavad ained. ATC kood: G04BE03

Sildenafiil on suukaudne preparaat erektsioonihäirete raviks, mis koostoimes seksuaalse
stimulatsiooniga taastab häirunud erektiilse funktsiooni suguti verevoolu suurendamise teel.

Erektsiooni esilekutsuvasse füsioloogilisse mehhanismi kuulub lämmastikoksiidi (NO) vabanemine
kavernooskehasse seksuaalse erutuse ajal. Seejärel aktiveerib lämmastikoksiid ensüüm
guanülaattsüklaasi, mis põhjustab tsüklilise guanosiinmonofosfaadi (cGMP) taseme tõusu, tekitades
kavernooskeha silelihaste lõõgastuse ja võimaldades vere sissevoolu kavernooskehasse.

Sildenafiil on cGMP spetsiifilise 5. tüübi fosfodiesteraasi (PDE5) tugevatoimeline ja spetsiifiline
inhibiitor. PDE5 on vastutav cGMP lagundamise eest kavernooskehas. Sildenafiilil on erektsiooni
tekkes perifeerne toimekoht. Sildenafiilil puudub otsene lõõgastav toime inimese isoleeritud
kavernooskehale, samas suurendab ta oluliselt lämmastikoksiidi kavernooskeha lõõgastavat toimet.
Kui NO/cGMP metabolismirada aktiveerub (näiteks seksuaalse stimulatsiooni korral), suurendab
sildenafiil PDE5 inhibeerimise teel olulisel määral cGMP sisaldust kavernooskehas. Seetõttu on
sildenafiili soovitavate farmakoloogiliste toimete ilmnemiseks vajalik eelnev seksuaalne
stimulatsioon.

In vitro uuringud on näidanud, et sildenafiil on erektsiooni tekke protsessis osaleva PDE5 selektiivne
inhibiitor. Sildenafiili toime PDE5 suhtes on oluliselt tugevam kui teiste teadaolevate
fosfodiesteraaside suhtes. Näiteks on sildenafiil PDE5 suhtes 10 korda selektiivsem kui PDE6 suhtes,
mis osaleb silma võrkkesta fototransduktsiooni protsessis. Maksimaalses soovitatavas annuses on
sildenafiil PDE5 suhtes 80 korda selektiivsem kui PDE1 ja enam kui 700 korda selektiivsem kui
PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 ja 11 suhtes. Peale selle on sildenafiilil enam kui 4000-kordne selektiivsus
PDE5 suhtes võrreldes PDE3-ga (cAMP-spetsiifilise fosfodiesteraasi isovorm, mis on seotud südame
kontraktiilsuse kontrollimisega).

Et hinnata ajalisi piire, mille vältel sildenafiil pärast sissevõtmist vastusena seksuaalsele
stimulatsioonile esile kutsub erektsiooni, viidi läbi kaks spetsiaalselt kavandatud kliinilist uuringut.
Suguti pletüsmograafilises uuringus (RigiScan) oli keskmine aeg, mille vältel saavutati tühja kõhuga
uurimisalustel vähemalt 60%-lise suguti kõvastumise astmega erektsioon (piisav seksuaalvahekorraks)
25 minutit (kõikumine 12...37 minutit). Paralleelses RigiScani uuringus oli sildenafiil võimeline
vastusena seksuaalsele stimulatsioonile erektsiooni esile kutsuma ka veel 4...5 tundi pärast
manustamist.

Sildenafiil kutsub esile mõõduka ja mööduva vererõhu languse, millel enamikul juhtudest puudub
kliiniline tähendus. Pärast 100 mg sildenafiili suukaudset manustamist täheldati lamavas asendis
keskmise maksimaalse süstoolse vererõhu langust 8,4 mmHg võrra ning keskmise maksimaalse
diastoolse vererõhu langust 5,5 mmHg võrra. Sildenafiili vererõhku langetav toime on kooskõlas
sildenafiili vasodilatatoorse toimega, tõenäoliselt veresoonte silelihaste cGMP sisalduse suurendamise
y
perimeetria ja fotostress).

Pärast 100 mg sildenafiili suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikele ei täheldatud muutusi
spermatosoidide liikuvuses ega morfoloogias.

Täiendav informatsioon kliiniliste uuringute kohta
Kliinilistes uuringutes on sildenafiili manustatud enam kui 8000 patsiendile vanuses 19...87 aastat.
Neis uuringutes olid esindatud järgmised patsientide grupid: eakad patsiendid (19,9%),
hüpertensiooniga patsiendid (30,9%), diabeetikud (20,3%), südame isheemiatõvega patsiendid (5,8%),
hüperlipideemiga patsiendid (19,8%), seljaajuvigastustega haiged (0,6%), depressiooniga patsiendid
(5,2%) ning patsiendid, kellel oli teostatud transuretraalne eesnäärme resektsioon (3,7%) või
eesnäärme radikaalne eemaldamine (3,3%). Allpool mainitud patsientide grupid ei olnud piisaval
määral esindatud või neid ei lülitatud üldse uuringutesse: patsiendid, kellel oli anamneesis vaagnaõõne
operatsioon või kiiritusravi, tõsise neeru- või maksafunktsiooni häirega patsiendid ning teatud südame-
veresoonkonna haigustega või haigusseisunditega patsiendid (vt lõik 4.3).
Fikseeritud annusega uuringutes oli patsientide osakaal, kelle hinnangul sildenafiil parandas nende
erektsiooni, vastavalt 62% (25 mg), 74% (50 mg) ja 82% (100 mg) võrreldes 25%-ga platseebogrupis.
Kontrollitud uuringutes katkestas ravi sildenafiili kõrvaltoimete tõttu väike arv patsientidest, ravi
katkestamise määr sildenafiili- ja platseebogrupis olulisel määral ei erinenud. Kõigi uuringute
summaarsetel andmetel teatas sildenafiili kasutamisel paranenud erektsioonist 84% psühhogeense
erektsioonihäirega patsientidest, 77% segatüüpi erektsioonihäirega patsientidest, 68% orgaanililise
erektsioonihäirega patsientidest, 67% eakatest patsientidest, 59% diabeedihaigetest, 69% südame
isheemiatõvega haigetest, 68% hüpertensiooniga patsientidest, 61% transuretraalse prostata
resektsiooniga patsientidest, 43% radikaalse prostatektoomiaga patsientidest, 83% seljaaju vigastusega
haigetest ja 75% depressiooniga patsientidest. Sildenafiili efektiivsus ja ohutus leidis kinnitust ka
pikaaegsetes uuringutes.

5.2 Farmakokineetilised
omadused

Imendumine:
Sildenafiil imendub kiiresti. Tühja kõhu korral saabub sildenafiili maksimaalne
plasmakontsentratsioon 30...120 minuti (mediaan 60 minutit) jooksul. Keskmine absoluutne
biosaadavus on 41% (kõikumine 25...63%). Soovitatavas annustevahemikus (25...100 mg) suurenevad
sildenafiili AUC ja Cmax proportsionaalselt annuse suurenemisega.
Kui sildenafiili võetakse koos toiduga, väheneb tema imendumise kiirus: Tmax-i saabumise aeg
hilineb keskmiselt 60 minutit ja Cmax väheneb keskmiselt 29%.

Jaotumine:
Sildenafiili keskmine jaotusruumala (Vd) plasma püsikontsentratsiooni staadiumis on 105 l, mis viitab
jaotumisele kudedesse. Pärast ühekordset sildenafiili 100 mg-se annuse suukaudset manustamist on
keskmine maksimaalne summaarne sildenafiili plasmakontsentratsioon umbes 440 ng/ml (CV 40%).
Et nii sildenafiil kui ka tema peamine veres tsirkuleeriv N-demetüleeritud metaboliit seonduvad umbes
96%-liselt plasmavalkudega, on vaba sildenafiili keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon 18
ng/ml (38 nM). Valkudega seonduvus ei sõltu ravimi üldkontsentratsioonist plasmas.
Sildenafiili (100 mg ühekordse annusena) saanud tervetel vabatahtlikel meestel sedastati 90 minutit
pärast manustamist seemnevedelikus vähem kui 0,0002% (keskmiselt 188 ng) manustatud sildenafiili
annusest.

Metabolism:
Sildenafiili metaboliseerivad peamiselt maksa mikrosomaalsed isoensüümid CYP3A4 ("peatee") ja
CYP2C9 ("kõrvaltee"). Peamine veres tsirkuleeriv metaboliit tekib sildenafiili N-demetüleerimisel.
Nimetatud metaboliidil on sildenafiiliga sarnane fosfodiesteraaside selektiivsuse profiil ning toime
PDE5-le in vitro on umbes 50% võrra nõrgem kui sildenafiilil. Metaboliidi kontsentratsioon plasmas
on umbes 40% sildenafiili puhul täheldatust. Metaboliit N-demetüül metaboliseerub ka ise terminaalse
poolväärtusajaga umbes 4 tundi.

Eliminatsioon:
Sildenafiili kogukeha kliirens on 41 l/h, mis annab terminaalse faasi poolväärtusajaks 3...5 tundi. Nii
suukaudse kui intravenoosse manustamise järgselt eritub sildenafiil metaboliitidena peamiselt
väljaheitega (umbes 80% suukaudselt manustatud annusest) ning vähemal määral uriiniga (umbes
13% suukaudselt manustatud annusest).

Farmakokineetika erinevates patsientide gruppides
Eakad:
Tervetel vabatahtlikel eakatel (65-aastased või vanemad) täheldati sildenafiili kliirensi vähenemist,
mille väljenduseks oli sildenafiili ja tema aktiivse N-demetüleeritud metaboliidi umbkaudu 90% võrra
kõrgem plasmakontsentratsioon kui noorematel tervetel vabatahtlikel (18...45-aastased). Tulenevalt
verevalkudega seondumise ealistest iseärasustest oli vaba sildenafiili plasmakontsentratsiooni tõus
eakatel patsientidel umbes 40%.

Neerupuudulikkusega patsiendid:
Kerge ja mõõduka (kreatiniini kliirens vahemikus 30...80 ml/min) neerufunktsiooni häirega
vabatahtlikel ei täheldatud sildenafiili ühekordse suukaudse annuse (50 mg) manustamisel muutusi
selle farmakokineetikas. Nimetatud patsientide grupis täheldati küll N-demetüleeritud metaboliidi
AUC ja Cmax-i suurenemist vastavalt 126% ja 73%, võrreldes sama vanade normaalse
neerutalitlusega vabatahtlikega, kuid tingituna uurimisaluste andmete suurest kõikuvusest ei olnud
need erinevused statistiliselt olulised. Raske neerufunktsiooni häirega (kreatiniini kliirens < 30
ml/min) vabatahtlikel sildenafiili kliirens vähenes, mille tulemuseks oli AUC ja Cmax-i keskmine
suurenemine vastavalt 100% ja 88% võrreldes samaealiste neerufunktsiooni häireta vabatahtlikega.
Samuti täheldati raske neerufunktsiooni häirega patsientidel N-demetüleeritud metaboliidi AUC ja
Cmax-i suurenemist vastavalt 79% ja 200%.

Maksapuudulikkusega patsiendid:
Maksatsirroosiga vabatahtlikel (A- ja B-klass Child-Pugh klassifikatsiooni järgi) täheldati sildenafiili
kliirensi vähenemist, mille tulemusel samaealiste maksafunktsiooni häireta vabatahtlikega võrreldes
tõusis AUC 84% ja Cmax 47%. Raske maksafunktsiooni puudulikkusega patsientidel ei ole sildenafiili
farmakokineetikat uuritud.

5.3 Prekliinilised
ohutusandmed

Konventsionaalsetes farmakoloogilise ohutuse, korduva manustamise toksilisuse, genotoksilisuse,
kartsinogeensuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilistes uuringutes katseloomadel ei ole
näidatud kahjulikku toimet inimesele.


6. FARMATSEUTILISED
ANDMED

6.1 Abiainete
loetelu

Tableti sisu:
Kaltsiumvesinikfosfaat, veevaba
Mikrokristalne tselluloos, (E 460)
Kroskarmelloosnaatrium
Magneesiumstearaat

Tableti kate:
Sepifilm 3048 kollane:
Hüpromelloos (E 464)
Mikrokristalne tselluloos,
Makrogool 40 stearaat
Titaandioksiid (E 171),
Kinoliinkollane (E 104)
Makrogool 6000

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise
eritingimused


See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5
Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PVDC/alumiinum foolium blister pappkarbis.
Pakendi suurus: 1, 4 või 8 õhukese polümeerikattega tabletti. Ühes blistris on 1 või 4 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6
Erihoiatused ravimi hävitamiseks <käsitlemiseks>

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.


7. MÜÜGILOA
HOIDJA

ZENTIVA, a.s.,
Nitrianska 100
92027 Hlohovec,
Slovakkia Vabariik


8.
MÜÜGILOA NUMBER

666109


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

22.12.2009


10.
TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud detsembris 2009.